CN1902191A - 酰胺基吡唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供无COX－1及COX－2抑制作用的血小板凝集抑制剂，它是通式(I)表示的化合物，式中，Ar₁和Ar₂各自独立地表示可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或可具有1～3个取代基的苯基，R1表示低级酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、可具有1或2个取代基的草氨酰基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的4～7元脂环族杂环基、可具有1～3个取代基的苯基或可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基，R2表示氢原子、卤素原子等。

Description

酰胺基吡唑衍生物

技术领域

本发明涉及具有血小板凝集抑制作用的吡唑衍生物。

背景技术

血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，如动脉硬化所见，在血管内皮损伤或血管变窄时发生凝集，则会诱发血栓和栓塞，导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍或外周血管障碍等局部缺血性疾病。因此，在局部缺血性疾病的预防和治疗中给患者使用血小板凝集抑制药物。其中，阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被给10万名患者使用的多个临床试验结果的meta分析APT(Anti-platelet Trialists’Collaboration)所证明(参照非专利文献1)。但是，众所周知阿司匹林会引发胃肠出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用并不依赖于给药量，在100人中有1人会出现这种现象(参照非专利文献2)。

众所周知，阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低剂量的阿司匹林可选择性地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(参照非专利文献3及4)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。

如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。

另一方面，作为目前具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(参照专利文献1及非专利文献5)或化合物(B)(参照专利文献2)。

专利文献1：日本专利第2586713号说明书

专利文献2：WO97/29774

非专利文献1：BMJ，308卷，81-106页，1994年

非专利文献2：BMJ，321卷，1183-1187页，2000年

非专利文献3：Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年

非专利文献4：Drugs Today，35卷，251-265页，1999年

非专利文献5：Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年

发明的揭示

但是，化合物(A)对胶原诱发的血小板凝集的IC₅₀值为5.3×10^-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC₅₀值2.4×10^-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性，如前所述，由于COX-2的抑制作用与抗炎作用有关，所以具有COX-2抑制活性的物质作为血小板凝集抑制药物未必合适。因此，本发明的目的是提供无抑制COX-1及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。

本发明者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(1)表示的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本发明。

即，本发明提供了通式(I)

表示的化合物、其盐或其溶剂合物，

式中，Ar₁和Ar₂各自独立地表示可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或可具有1～3个取代基的苯基，其中，Ar₁为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基时，Ar₂为可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基，Ar₁为不具有取代基的5或6元芳香族杂环基时，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或包含作为取代基的具有1或2个取代基的氨基甲酰基或具有1或2个取代基的低级烷基的苯基，Ar₁为可具有1或3个取代基的苯基时，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基；

R1表示低级酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、可具有1或2个取代基的草氨酰基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的4～7元脂环族杂环基、可具有1～3个取代基的苯基或可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基；

R2表示氢原子或可具有1或2个取代基的低级烷基。

此外，本发明提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物的医药品。

本发明还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物的局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂。

本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物或其盐的溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有很强的抑制血栓形成的作用。因此，作为心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、局部缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、外周血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的预防及/或治疗药有用。或者，例如作为伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。

实施发明的最佳方式

以下，对上述通式(I)中的取代基进行说明。

Ar₁及Ar₂表示的芳香族杂环基是5或6元芳香族杂环基，具体可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基等。

作为Ar₁及Ar₂表示的芳香族杂环基及苯基中的取代基，可例举(1)可具有1或2个取代基的低级烷基，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)可具有取代基的低级烷氧基，(6)芳烷氧基，(7)低级烷硫基，(8)低级烷氧基羰基，(9)羧基，(10)低级烷基磺酰基，(11)可具有1或2个取代基的氨基，(12)可具有1或2个取代基的氨基甲酰基，(13)可被1或2个低级烷基取代的氨基磺酰基，(14)可具有1或2个取代基的4～7元脂环族杂环基，(15)可具有取代基的低级链烯基，(16)可具有取代基的低级炔基，(17)可具有取代基的低级烷酰基等。以下对这些取代基进行说明。

作为(1)芳香族杂环基及苯基上的取代基的可具有1或2个取代基的低级烷基是指可被选自(a)羟基，(b)卤素原子，(c)碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基，(d)可具有1或2个取代基的氨基，(e)可被碳原子数1～6的烷基取代的氨基甲酰基，(f)总碳原子数2～7的烷氧基羰基，(g)羧基及(h)脂环族羰基的1个基团或相同或不同的2个基团取代的碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基。这里，环状烷基的碳原子数为3～6。

上述(b)卤素原子可例举氟原子、氯原子及溴原子。(c)碳原子数1～6的烷氧基可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。

作为(d)可具有1或2个取代基的氨基，除了无取代的氨基之外，可例举被选自(i)碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，(ii)碳原子数2～7的烷酰基，(iii)芳基羰基，(iv)脂环族杂环-羰基，(v)总碳原子数2～7的烷氧基羰基，(vi)芳氧基羰基，(vii)可被碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基或脂环族杂环基取代的氨基甲酰基，(viii)羟基，(ix)碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基，(x)碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基磺酰基及(xi)芳基磺酰基的1或2个取代基取代了的氨基。

这里，(i)碳原子数1～6的烷基可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、伯～叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。(ii)碳原子数2～7的烷酰基可例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。(iii)芳基羰基是指总碳原子数7～15的芳基羰基，可例举苯甲酰基、萘基羰基等。(iv)脂环族杂环-羰基是指4～7元脂环族杂环-羰基，可例举氮杂环丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、哌嗪羰基、六氢哒嗪羰基、四氢嘧啶羰基、吡唑烷羰基、咪唑烷羰基、高哌嗪羰基、吗啉羰基、硫代吗啉羰基等。

(v)总碳原子数2～7的烷氧基羰基可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。(vi)芳氧基羰基是指碳原子数6～14的芳氧基羰基，可例举苯氧基羰基、萘氧基羰基等。

作为(vii)可被烷基或脂环族杂环基取代的氨基甲酰基，除了无取代的氨基甲酰基之外，可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、伯～叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环丙基甲基氨基甲酰基、环戊基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、甲基异丙基氨基甲酰基、甲基环丙基氨基甲酰基、甲基环丙基甲基氨基甲酰基，还可例举氮杂环丁烷氨基甲酰基、吡咯烷氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、哌嗪氨基甲酰基、六氢哒嗪氨基甲酰基、四氢嘧啶氨基甲酰基、吡唑烷氨基甲酰基、咪唑烷氨基甲酰基、高哌嗪氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基、硫代吗啉氨基甲酰基等4～7元脂环族杂环氨基甲酰基。(ix)烷氧基可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。(x)烷基磺酰基可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、戊基磺酰基、环戊基磺酰基等。(xi)芳基磺酰基是指碳原子数6～14的芳基磺酰基，可例举苯磺酰基、对甲苯磺酰基、萘磺酰基等。

作为可被这些(i)～(xi)的基团取代的烷基，可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、伯～叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。

(1)的具体例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、伯～叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、2-氟环丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、1-(甲基乙基氨基)乙基、1-氨基环丙基、1-(甲基氨基)环丙基、1-(乙基氨基)环丙基、1-(二甲基氨基)环丙基、1-(二乙基氨基)环丙基、1-(甲基乙基氨基)环丙基、乙酰基氨基甲基、2-乙酰基氨基乙基、丙酰基氨基甲基、2-丙酰基氨基乙基、苯甲酰基氨基甲基、2-(苯甲酰基氨基)乙基、吡咯烷羰基氨基甲基、哌啶羰基氨基甲基、2-(吡咯烷羰基氨基)乙基、2-(哌啶羰基氨基)乙基、甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、2-(甲氧基羰基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、苯氧基羰基氨基甲基、2-(苯氧基羰基)乙基、氨基甲酰基氨基甲基、N-甲基氨基甲酰基氨基甲基、N-乙基氨基甲酰基氨基甲基、2-(氨基甲酰基氨基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氨基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基氨基)乙基、羟基氨基甲基、2-(羟基氨基)乙基、甲氧基氨基甲基、2-(甲氧基氨基)乙基、2-(乙氧基氨基)乙基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲基、2-(N-甲基-N-甲氧基氨基)乙基、甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、2-(乙基磺酰基氨基)乙基、苯磺酰基氨基甲基、对甲苯磺酰基氨基甲基、2-(苯磺酰基氨基)乙基、2-(对甲苯磺酰基氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(甲基氨基甲酰基)乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、羧基甲基、羧基乙基、吡咯烷羰基甲基、吡咯烷羰基乙基等。

作为(2)卤素原子，可例举氟、氯及溴。

作为(5)可具有取代基的低级烷氧基，能够例举可被选自氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基及脂环族杂环羰基的1或2个基团取代的碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基。这里，低级烷氧基羰基可例举与前述(v)相同的基团。脂环族杂环羰基可例举与前述(iv)相同的基团。(5)的具体例可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基、氨基甲酰基甲氧基、氨基甲酰基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、吡咯烷羰基甲氧基、吡咯烷羰基乙氧基等。

(6)芳烷氧基是指碳原子数6～20的芳基和碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基形成的基团，该芳烷氧基的具体例可例举苯甲氧基、苯乙氧基等。

(7)低级烷硫基是指碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷硫基，具体例可例举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、环戊硫基等。

(8)低级烷氧基羰基是指总碳原子数2～7的烷氧基羰基，具体例可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。

(10)低级烷基磺酰基是指碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基磺酰基，具体例可例举甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基等。

作为(11)可具有1或2个取代基的氨基，除了无取代的氨基之外，还有被1或2个上述低级烷基取代的氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基及可被1或2个上述低级烷基取代的脲基。被1或2个上述低级烷基取代的氨基的具体例可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基等。低级烷酰基氨基是指被碳原子数2～6的直链状及支链状的烷酰基取代的氨基，其具体例可例举乙酰基氨基、丙酰基氨基等。低级烷氧基羰基氨基是指被碳原子数2～6的直链状及支链状的低级烷氧基羰基取代的氨基，其具体例可例举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基。可被1或2个上述低级烷基取代的脲基的具体例可例举氨基羰基氨基、N1-甲基氨基羰基氨基、N1-乙基氨基羰基氨基、N3-甲基氨基羰基氨基、N1，N1-二甲基氨基羰基氨基、N1，N3-二甲基氨基羰基氨基、N1-甲基-N3-乙基氨基羰基氨基等。

作为(12)可具有1或2个取代基的氨基甲酰基，除了无取代的氨基甲酰基之外，可例举被1或2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基，具体例可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。

作为(13)可被1或2个低级烷基取代的氨基磺酰基，除了无取代的氨基磺酰基之外，还有被1或2个上述低级烷基取代的氨基磺酰基，具体例可例举甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、伯～叔丁基氨基磺酰基、环丙基氨基磺酰基、环丁基氨基磺酰基、环戊基氨基磺酰基、环己基氨基磺酰基、环戊基甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基等。

作为(14)可具有1或2个取代基的4～7元的脂环族杂环基中的4～7元的脂环族杂环基，可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、四氢嘧啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。

这些基团可被取代，其取代基除了羟基、氧代基、羧基、磺基、氰基、硝基之外，可例举上述卤素原子、低级烷氧基、烷基磺酰基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、低级酰基、可具有1或2个取代基的氨基磺酰基。

作为(15)具有取代基的低级链烯基，能够例举可被选自氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基及脂环族杂环羰基的1或2个基团取代的碳原子数2～6的直链状、支链状或环状的链烯基。这里，低级烷氧基羰基可例举与前述(v)相同的基团。脂环族杂环羰基可例举与前述(iv)相同的基团。(15)的具体例可例举乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、环戊烯基、氨基甲酰基乙烯基、氨基甲酰基丙烯基、甲氧基羰基乙烯基、甲氧基羰基丙烯基、乙氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基丙烯基、羧基乙烯基、羧基丙烯基、吡咯烷羰基乙烯基、吡咯烷羰基丙烯基等。

作为(16)可具有取代基的低级炔基，能够例举可被选自氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基及脂环族杂环羰基的1或2个基团取代的碳原子数2～6的直链状、支链状或环状的炔基。这里，低级烷氧基羰基可例举与前述(v)相同的基团。脂环族杂环羰基可例举与前述(iv)相同的基团。(16)的具体例可例举乙炔基、2-丙炔基、氨基甲酰基乙炔基、氨基甲酰基丙炔基、甲氧基羰基乙炔基、甲氧基羰基丙炔基、乙氧基羰基乙炔基、乙氧基羰基丙炔基、羧基乙炔基、羧基丙炔基、吡咯烷羰基乙炔基、吡咯烷羰基丙炔基等。

作为(17)可具有取代基的低级烷酰基，能够例举可被选自氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基及脂环族杂环羰基的1或2个基团取代的碳原子数2～7的直链状、支链状或环状的烷酰基。这里，低级烷氧基羰基可例举与前述(v)相同的基团。脂环族杂环羰基可例举与前述(iv)相同的基团。(17)的具体例可例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基丙酰基、甲氧基羰基乙酰基、甲氧基羰基丙酰基、乙氧基羰基乙酰基、乙氧基羰基丙酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、吡咯烷羰基乙酰基、吡咯烷羰基丙酰基等。

Ar1表示的芳香族杂环基或苯基上的取代基最好在与吡唑环对位的位置上取代。

本发明化合物(I)中，Ar₁为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基时，Ar₂为可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基。Ar₁为不具有取代基的5或6元芳香族杂环基时，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或包含作为取代基的具有1或2个取代基的氨基甲酰基或具有1或2个取代基的低级烷基的苯基。Ar₁为可具有1或3个取代基的苯基时，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基。

以下，对取代基R1和R2进行说明。

低级酰基表示具有碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基的酰基，具体例可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、伯及仲丁酰基、三甲基乙酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环丙基甲基羰基、环丁基甲基羰基、环戊基甲基羰基等。

低级烷氧基羰基表示具有碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基的烷氧基羰基，具体例可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、伯～叔丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环戊基甲氧基羰基等。

低级烷氧基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基，具体例可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。

可具有1或2个取代基的低级烷基表示可被选自羟基、卤素原子、羧基、磺基、碳原子数1～3的直链状、支链状或环状的烷氧基、具有碳原子数1～3的直链状、支链状或环状的烷基的烷氧基羰基、可被1或2个碳原子数1～3的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基、可具有1或2个取代基的4～7元脂环族杂环基、可被1或2个碳原子数1～3的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基甲酰基、可被1或2个碳原子数1～3的直链状、支链状或环状的烷基取代的脲基、可具有1～3个取代基的苯基、可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基、碳原子数3～6的环烷基的1个基团或相同或不同的2个基团取代的碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基。这里，环烷基的碳原子数为3～6。

具体例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、伯～叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基甲基环戊基、1-羟基甲基环己基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、2-氟环丙基、3-氟环戊基、4-氟环己基、4，4-二氟环己基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙基、三氟甲基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、2-羧基丙基、磺基甲基、2-磺基乙基、1-磺基乙基、3-磺基丙基、2-磺基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基环丙基、3-甲氧基环戊基、4-甲氧基环己基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、2-丙氧基羰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、1-(甲基乙基氨基)乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、1-乙基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氨基甲酰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、乙基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、甲基乙基氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基乙基、乙基氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲酰基乙基、甲基乙基氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、2-氨基甲酰基环丙基、脲基甲基、N3-甲基脲基甲基、N3-乙基脲基甲基、N3，N3-二甲基脲基甲基、N3-甲基-N3-乙基脲基甲基、2-(脲基)乙基、2-(N3-甲基脲基)乙基、2-(N3-乙基脲基)乙基、2-(N3，N3-二甲基脲基)乙基、2-(N3-甲基-N3-乙基脲基)乙基、3-(脲基)丙基、2-(脲基)环丙基、N1-甲基脲基甲基、N1-乙基脲基甲基、N1，N1-二甲基脲基甲基、N1-甲基-N1-乙基脲基甲基、2-(脲基)乙基、2-(N1-甲基脲基)乙基、2-(N1-乙基脲基)乙基、2-(N1，N1-二甲基脲基)乙基、2-(N1-甲基-N1-乙基脲基)乙基、N1，N3-二甲基脲基甲基、N1-甲基-N3-乙基脲基甲基、2-(N3-甲基-N1-乙基)脲基乙基、2-(N1，N3-二乙基脲基)乙基、1-氨基甲酰基-2-羟基乙基、1，2-二氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基-2-环戊基、1-氨基甲酰基-1-环戊基、1-氨基甲酰基-1-环己基、1-氨基甲酰基-1-甲基乙基、1-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙基、1-氨基甲基-环戊基、1-甲基氨基甲基-环戊基、1-二甲基氨基甲基-环戊基、1-氨基甲基-环己基、1-甲基氨基甲基-环己基、1-二甲基氨基甲基-环己基等。

可具有1或2个取代基的氨基甲酰基表示可被1或2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基甲酰基，具体例子除了无取代的氨基甲酰基以外可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、伯～叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环丙基甲基氨基甲酰基、环戊基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、甲基异丙基氨基甲酰基、甲基环丙基氨基甲酰基、甲基环丙基甲基氨基甲酰基等。

可具有1或2个取代基的草氨酰基表示可被1或2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的草氨酰基，其具体例除了无取代的草氨酰基之外，可例举甲基草氨酰基、乙基草氨酰基、丙基草氨酰基、异丙基草氨酰基、伯～叔丁基草氨酰基、戊基草氨酰基、己基草氨酰基、环丙基草氨酰基、环丁基草氨酰基、环戊基草氨酰基、环己基草氨酰基、环丙基甲基草氨酰基、环戊基甲基草氨酰基、二甲基草氨酰基、甲基乙基草氨酰基、二乙基草氨酰基、甲基丙基草氨酰基、甲基异丙基草氨酰基、甲基环丙基草氨酰基、甲基环丙基甲基草氨酰基等。

可具有1或2个取代基的氨基表示可被1或2个碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基取代的氨基，其具体例除了无取代的氨基之外，可例举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、伯～叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环丙基甲基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、甲基环丙基氨基、甲基环丙基甲基氨基、甲基叔丁氧基羰基氨基等。

可具有1或2个取代基的4～7元脂环族杂环基的具体例可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。

这些基团可被取代，其取代基除了羟基、氧代基、羧基、磺基、氰基、硝基之外，可例举上述卤素原子、低级烷氧基、烷基磺酰基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、低级酰基、可具有1或2个取代基的氨基磺酰基。

作为可具有1～3个取代基的苯基，可例举前述Ar₁及Ar₂表示的基团。此外，作为可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基，可例举前述Ar₁及Ar₂表示的基团。

以下，对本发明的化合物(I)进行更详细地说明。

通式(I)中的Ar₁和Ar₂表示的可具有1～3个取代基的芳香族杂环基较好为可被选自C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_2-7烷酰基氨基C_1-6烷基、C_6-14芳基羰基氨基C_1-6烷基、脂环族杂环羰基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基氨基C_1-6烷基、C_6-14芳氧基羰基氨基C_1-6烷基、氨基甲酰基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基甲酰基氨基C_1-6烷基、脂环族杂环氨基甲酰基氨基C_1-6烷基、羟基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基C_1-6烷基、C_6-14芳基磺酰基氨基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、脂环族杂环羰基C_1-6烷基、卤素原子、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、氨基甲酰基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基、羧基C_1-6烷氧基、脂环族杂环羰基C_1-6烷氧基、C_6-14芳烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷基磺酰基、氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基、C_2-7烷酰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基脲基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、脂环族杂环基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基及C_2-7烷酰基的1～3个基团取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、1H-吡咯基、1H-咪唑基或1H-吡唑基。

该芳香族杂环基的更好的例子可例举2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-氨基甲酰基-3-吡啶基、4-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、4-羟基甲基-2-吡啶基、5-羟基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-羧基-2-吡啶基、5-羟基甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲酰基-2-吡啶基、5-乙酰基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基、5-(2-甲氧基羰基亚乙烯基)-2-吡啶基、5-(2-甲氧基羰基乙基)-2-吡啶基、5-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吡啶基、5-(甲基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(甲磺酰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(乙酰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(甲氧基羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(苯氧基羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(环戊烷羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-([3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲基]甲基)-2-吡啶基、5-(吗啉代羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(氨基甲酰基甲氧基)-2-吡啶基、3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基、2-吡嗪基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、5-氨基-2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基等。

通式(I)中的Ar₁和Ar₂表示的可具有1～3个取代基的苯基较好为可被选自C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_2-7烷酰基氨基C_1-6烷基、C_6-14芳基羰基氨基C_1-6烷基、脂环族杂环羰基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基氨基C_1-6烷基、C_6-14芳氧基羰基氨基C_1-6烷基、氨基甲酰基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基甲酰基氨基C_1-6烷基、脂环族杂环氨基甲酰基氨基C_1-6烷基、羟基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基C_1-6烷基、C_6-14芳基磺酰基氨基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基甲酰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、脂环族杂环羰基C_1-6烷基、卤素原子、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、氨基甲酰基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基、羧基C_1-6烷氧基、脂环族杂环羰基C_1-6烷氧基、C_6-14芳烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、C_1-6烷基磺酰基、氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基、C_2-7烷酰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基脲基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、脂环族杂环基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基及C_2-7烷酰基的1～3个基团取代的苯基。该苯基的更好的例子可例举苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-N，N-二甲基氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲酰基苯基。

通式(I)中的R1表示的基团可例举C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氨基甲酰基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_3-6环烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基C_3-6环烷基、N-C_1-6烷基氨基-C_3-6环烷基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基-C_3-6环烷基、N，N-二(C_1-6烷基)氨基-C_1-6烷基-C_3-6环烷基、羟基C_1-6烷基-C_3-6环烷基、炔丙基-C_3-6环烷基、氨基甲酰基-C_3-6环烷基、己内酰胺基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、氮杂环丁烷基、N-C_1-6烷基氮杂环丁烷基、吡咯烷基、N-C_1-6烷基吡咯烷基、吡咯烷基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基-吡咯烷基-C_1-6烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃-C_1-6烷基、苯基、C_1-6烷氧基-苯基、卤代苯基、氰基苯基、苯基C_1-6烷基、吡啶基、吡啶基-C_1-6烷基等。

R1的更好的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、(2-羟基-1，1-二甲基)乙基、氨基环丙基、N，N-二甲基氨基环丙基、N-甲基氮杂环丁烷基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、N，N-二甲基氨基-叔丁基、1-(N，N-二甲基氨基甲基)-1-环戊基、1-甲基-1-(N-甲基吡咯烷基)、吡咯烷基乙基、甲氧基-叔丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基甲基-1-环戊基、1-羟基甲基-1-环己基、四氢呋喃基甲基、氟环丙基、1-氨基甲酰基-1-甲基乙基、1-氨基甲酰基-1-环戊基、2-氨基甲酰基-1-环戊基、2-氨基甲酰基-1-环己基、1-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙基、ε-己内酰胺-2-基、环丙基、环丁基、环己基、二环庚基、环己基甲基、新戊基、1-炔丙基-1-环己基、苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、甲氧基苯基、氟苯基、苯甲基、1-氰基苯甲基、1，1-二甲基苯甲基、吡啶基甲基、甲氧基、氰基甲基、哌啶子基、(2-氟-1，1-二甲基)乙基、(2-氟-1-氟甲基-1-甲基)乙基等。

R2表示的基团可例举氢原子、C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基等。R2的更好的例子可例举氢原子、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基等。

本发明的化合物(I)的盐并不限于本发明的整个化合物形成的盐，在具有羧基、氨基等时以及/或者Ar₁或Ar₂为吡啶环等时，可形成盐，有时该盐还可形成溶剂合物。这里的盐除了与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐之外，还可例举与甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、三氟乙酸等有机酸形成的盐，此外，可例举与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的离子形成的盐。

本发明的化合物(I)的溶剂合物或其盐的溶剂合物中的溶剂合物除了与加入的被用于结晶的析出等的溶剂形成的溶剂合物之外，还包括吸收空气中的水分而形成的溶剂合物。溶剂的例子可例举甲醇、乙醇等低级醇，以及丙酮、乙腈等有机溶剂和水等。

以下，对本发明的化合物(I)的具有代表性的制备方法进行说明。

本发明的化合物(I)的制备中，例如采用由以下方法制得的吡唑羧酸(7)作为中间体，

上述式中，Ar₁及Ar₂如前所述，R3表示甲基或乙基。

将化合物(1)和草酸二烷基酯溶解或悬浮于N，N-二甲基甲酰胺等适当的溶剂中，在氩气流下于-20～20℃添加氢化钠并搅拌，能够获得化合物(2)。

在烷醇钠(甲醇钠或乙醇钠)的存在下，在醇(甲醇或乙醇)溶液中对化合物(1)和草酸二烷基酯进行处理也可制得化合物(2)。反应温度较好为-10～100℃。

此外，将化合物(1)溶于四氢呋喃等惰性溶剂中，于-78℃冷却下用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂等碱进行处理，添加草酸二烷基酯并搅拌也可制得化合物(2)。反应温度较好为-78～20℃。

化合物(1)可采用市售品或者利用参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制备。

然后，将化合物(2)溶于醇(甲醇或乙醇)，室温下添加肼衍生物(4)或其盐后，加入适量的乙酸，通过加热回流可制得化合物(5)。此时，副产位置异构体(6)，但可利用硅胶柱色谱法容易地分离精制化合物(5)。

在上述吡唑环形成反应中，可加入适量三乙胺或浓盐酸来替代添加乙酸进行加热回流的步骤，根据不同情况也可不添加乙酸、三乙胺或浓盐酸而获得化合物(5)。

在上述吡唑环形成反应中，有时会在获得化合物(5)的同时获得作为中间体的4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑衍生物。这种情况下，将所得混合物溶于二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，再加入甲磺酰氯、三乙胺及4-二甲基氨基吡啶，搅拌后也可以良好的收率制得化合物(5)。

按照常规方法对化合物(5)进行水解，可制得吡唑羧酸(7)。

上述水解反应可在碱或路易斯酸存在下进行。该碱可例举碱金属(例如，锂、钠、钾等)的氢氧化物。这种情况下的反应温度较好为室温～100℃。此外，路易斯酸可例举三溴化硼。这种情况下的反应温度较好为-20～100℃，更好为-5～50℃。

利用上述方法获得的化合物(5)，例如可以基于有机化学的常识通过对Ar₁上的取代基进行修饰而形成另一化合物(5)。具体例包括将Ar₁的取代基为氯或溴等卤素原子的化合物(5)溶于甲醇，加入甲醇钠加热回流，可获得Ar₁的取代基为甲氧基的化合物(5)的例子；或者将Ar₁的取代基为氯或溴等卤素原子的化合物(5)溶于甲醇和甲苯的混合溶剂，加入甲醇钠和溴化亚铜等催化剂加热回流，可制得Ar₁的取代基为甲氧基的化合物(5)的例子。

基于有机化学的常识，通过对由上述方法制得的本发明的化合物(I)的制备中间体(5)进行进一步的修饰，能够获得本发明的另一化合物(5)。例如，能够由苯甲氧基衍生物(5a)制得羟基衍生物(5b)、三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)、氰基衍生物(5d)等。

式中，Ar₁如前所述，Bn表示苯甲基，R3表示甲基或乙基。

具体来讲，将苯甲氧基衍生物(5a)溶于乙醇等溶剂，采用10％钯-碳作为催化剂进行催化还原，可制得羟基衍生物(5b)。

将羟基衍生物(5b)溶于二氯甲烷等溶剂，在吡啶等碱的存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)。

将三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)溶于二氯乙烷等溶剂，加入氰化三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(0)并搅拌，可制得氰基衍生物(5d)。反应温度较好为10～100℃。该反应条件及试剂等可基于有机化学的常识适当地选择。

此外，氰基衍生物(5d)也可按照下述方法制得。即，将乙酰基吡啶衍生物(1d)溶于四氢呋喃等惰性溶剂中，于-78℃冷却下用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂处理后，添加草酸二烷基酯并搅拌，制得化合物(2d)，将所得化合物(2d)溶于1N盐酸-乙醇溶液，室温下添加肼衍生物(4)加热回流，也可制得氰基衍生物(5d)。

乙酰基吡啶衍生物(1d)可利用参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得。

将氰基衍生物(5d)溶于四氢呋喃和水，添加当量的氢氧化锂一水合物进行搅拌，可制得吡唑羧酸(7)。反应温度较好为0～50℃。

由下述的甲基吡嗪衍生物(5g)，可制得羧酸衍生物(5h)或氨基衍生物(5i)等。

式中，Ar₁及R2如前所述，Boc为叔丁氧基羰基。

具体来讲，将甲基吡嗪衍生物(5g)溶于吡啶等溶剂，室温下添加二氧化硒后，通过加热回流可制得羧酸衍生物(5h)。

将羧酸衍生物(5h)溶于1，4-二烷等溶剂，室温下添加叔丁醇、三乙胺及二苯基磷酰基叠氮(diphenylphosphorylazide)，通过加热回流可制得氨基衍生物(5i)。该反应的条件或试剂等可基于有机化学的常识适当选择。

然后，由下述三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)，可制得乙炔基衍生物(5j)等。

式中，Ar₁及R3如前所述。

具体来讲，将三氟甲磺酰氧基体(5c)溶于N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺，添加三甲基甲硅烷基乙炔和二氯化双(三苯基膦)钯(II)，搅拌后可制得乙炔基衍生物(5j)。反应温度较好为10～100℃。该反应的条件或试剂等可基于有机化学的常识适当选择。

将乙炔基衍生物(5-j)溶于乙醇和四氢呋喃，用氢氧化钠水解可制得吡唑羧酸衍生物(7j)。反应温度较好为0～100℃。

上述吡唑环形成反应中所用的肼衍生物(4)或其盐可使用市售品，或者使用如参考例记载的那样，通过使卤代Ar₁与肼反应的方法或基于该方法的方法制得的产物。具体来讲，将胺(3)溶于浓盐酸，冰冷下加入亚硝酸钠，形成重氮体后，用二氯化锡进行处理，可制得肼衍生物(4)或其盐。这种情况下的反应温度较好为-10～20℃。

此外，胺(3)可使用市售的化合物，也可采用参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得的化合物。

使利用上述制备方法制得的吡唑羧酸衍生物(7)与胺(8)缩合，可制得本发明的化合物(I)。

式中，R1、R2、Ar₁、Ar₂如前所述。

上述缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为常规的肽合成法，可例举迭氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环己基碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亚胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，NewYork，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1992年)等中。被用于这些缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二烷、乙腈等溶剂或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。胺(8)可采用市售的化合物，也可采用按照文献记载的方法或参考例中记载的方法或以这些方法为基准的方法制得的产物。

上述缩合反应中，胺(8)具有羟基、氨基、羧基等官能团时，有时需要用适当的保护基团预先对这些官能团进行保护。羟基的保护基可例举叔丁基、苯甲基等，氨基的保护基可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。官能团为羧基时，生成甲酯或叔丁酯后也可用于缩合反应。这些保护基可在适合于各保护基的条件下被切断。

基于有机化学的常识，通过对由上述方法制得的本发明的化合物(I)进行进一步的修饰，能够获得本发明的另一化合物(I)。例如，能够由化合物(Ia)制得羟基衍生物(Ib)、三氟甲磺酰氧基衍生物(Ic)、氰基衍生物(Id)、氨基甲酰基衍生物(Ie)、氨基甲基衍生物(If)、羟基甲基衍生物(Ig)。

式中，Ar₁、R1及R2如前所述，Bn表示苯甲基，Boc表示叔丁氧基羰基。

具体来讲，将苯甲氧基衍生物(Ia)溶于乙醇等溶剂，采用10％钯-碳作为催化剂进行催化还原，可制得羟基衍生物(Ib)。

将羟基衍生物(Ib)溶于二氯甲烷等溶剂，在吡啶等碱的存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得化合物(Ic)。

将化合物(Ic)溶于二氯乙烷等溶剂，使其与氰化三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(0)反应，可制得氰基衍生物(Id)。反应温度较好为10～100℃。该反应条件及试剂等可基于有机化学的常识适当地选择。

采用常规的肽合成法使氰基羧酸衍生物(7d)和胺(8)缩合，也可制得氰基衍生物(Id)。

将氰基衍生物(Id)溶于甲醇和四氢呋喃等适当的溶剂，用氢氧化钠对其进行水解，可制得氨基甲酰基衍生物(Ie)。反应温度较好为0～100℃。

将氰基衍生物(Id)转化为羧酸衍生物后，采用氨水或氯化铵等和适当的缩合剂使其反应，也可制得氨基甲酰基衍生物(Ie)。

将氰基衍生物(Id)溶于2.0M氨-乙醇溶液，采用镍-硅胶/氧化铝作为催化剂进行催化还原(8个大气压)，可制得氨基甲基衍生物(If)。

将氰基衍生物(Id)溶于四氢呋喃等惰性溶剂，添加氢化二异丁基铝并搅拌后，在酸性条件下进行后处理，形成醛衍生物，再用硼氢化钠进行还原，可制得羟基甲基衍生物(Ig)。反应温度较好为-10～50℃。

基于有机化学的常识，通过对由上述方法制得的本发明的化合物(I)进行进一步的修饰，能够获得本发明的另一化合物(I)。例如，能够由化合物(Ig)制得醛、1-羟基-1-乙基、甲基氨基甲基、丙烯酸酯、丙酸酯、丙酰胺等各种衍生物(Il-q)。

式中，Ar₁、R1及R2如前所述。

具体来讲，将羟基甲基衍生物(Ig)溶于二氯甲烷等溶剂，添加Dess-Martin试剂(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊二烯-3(1H)-酮)并搅拌，可制得醛衍生物(Il)。反应温度较好为0～50℃。该反应条件和试剂等可根据有机化学的常识适当选择。

将醛衍生物(Il)溶于四氢呋喃等惰性溶剂中，于-78℃冷却下用溴化甲基镁进行处理，可获得1-羟基-1-乙基衍生物(Im)。

将醛衍生物(Il)和乙酸及甲胺溶于甲醇等溶剂，再添加氰基硼氢化钠进行搅拌，可制得甲基氨基甲基衍生物(In)。反应温度较好为0～50℃。

将膦酰基乙酸三甲酯溶于四氢呋喃等惰性溶剂再添加氢化钠而制得的反应液中加入醛衍生物(Il)并搅拌，可制得丙烯酸酯衍生物(Io)。反应温度较好为0～50℃。

将丙烯酸酯衍生物(Io)溶于甲醇等溶剂中，以10％钯-碳为催化剂进行催化还原，可制得丙酸酯衍生物(Ip)。

将丙酸酯衍生物(Ip)溶于四氢呋喃和水，添加当量的氢氧化锂一水合物并搅拌，形成丙酸衍生物后，将所得丙酸衍生物溶于N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，采用氯化铵或氨水等和合适的缩合剂，通过搅拌可制得丙酰胺衍生物(Iq)。

此外，基于有机化学的常识，通过对由上述方法制得的本发明的化合物(I)进行进一步的修饰，能够获得本发明的另一化合物(I)。例如，能够由化合物(Ir)制得乙酰基衍生物(Is)。

式中，Ar₁、R1、R2及R3如前所述。

具体来讲，将乙炔衍生物(Ir)溶于丙酮和水(3∶1v/v)，室温下添加硫酸汞和硫酸，通过加热回流可制得乙酰基衍生物(Is)。

此外，基于有机化学的常识，通过对由上述方法制得的本发明的化合物(I)进行进一步的修饰，能够获得本发明的另一化合物(I)。例如，能够由化合物(If)，制得磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等各种衍生物(It～w)。

式中，Ar₁、R1及R2如前所述，R4表示低级烷基、芳基，R5和R6各自独立地表示氢、低级烷基、脂环族杂环基或R5和R6及N一起形成的4～7元脂环族杂环基，L表示离去基团。

具体来讲，将氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶剂，在三乙胺等有机碱的存在下，添加磺酰氯衍生物(9)并搅拌，可制得磺酰胺衍生物(It)。反应温度较好为-10～50℃。

采用常用的肽合成法，使氨基甲基衍生物(If)和酰氯(10)或羧酸(11)缩合，可制得酰胺体(Iu)。将氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶剂，在三乙胺等有机碱的存在下添加酰氯(10)并搅拌，可制得酰胺衍生物(Iu)。反应温度较好为-10～50℃。

此外，将氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶剂，在三乙胺等有机碱的存在下用氯甲酸酯(12)进行处理，可制得氨基甲酸酯衍生物(Iv)。反应温度较好为-10～50℃。

将氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶剂，在三乙胺等有机碱的存在下添加氯甲酸4-硝基苯酯并搅拌，可获得离去基团L为4-硝基苯氧基的化合物(13)，再使其与胺(14)反应可制得脲衍生物(Iw)。反应温度较好为-10～50℃。

在二氯甲烷等溶剂中，用异氰酸烷基酯对氨基甲基衍生物(If)进行处理，也可制得脲衍生物(Iw)。

用于上述制备方法的磺酰氯衍生物(9)、酰氯(10)、羧酸(11)、氯甲酸酯(12)及胺(14)可采用市售品，或采用由参考例记载的方法或基于该方法的方法制得的产物。

本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物或其盐的溶剂合物具有强力的抗血小板作用，对于高剪切应力诱发的血栓症模型也显现出有效性。因此，本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物或其盐的溶剂合物作为包括人在内的哺乳动物的心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、局部缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、外周血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的预防及/或治疗药有用。或者，例如作为伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。

本发明的化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物作为医药品使用时，其给药量根据患者的年龄、性别、症状等有所不同，但较好是每一成人的1天的给药量为0.1mg～1g，更好为0.5mg～500mg。这种情况下，1天的量可分数次给予，必要时可给予超过上述1天量的给药量。

含有本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物的医药品可根据需要的给药方法及剂型使用，其制剂可通过常用的各种制剂的调制法调制，可根据需要掺入药学中所允许的载体，可选择与给药方法适合的剂型，对给药方法及剂型并无特别限定。

口服制剂除了例如有片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等固体剂型之外，可例举溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂。

作为注射剂，可以是将化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物溶解填充入容器而形成的制剂，也可是使其冷冻干燥等形成为固体、在使用时再进行调制的制剂。

调制上述制剂时，可根据需要选用制剂学中允许的添加剂，例如粘合剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂、填充剂和赋形剂等。

实施例

以下，在对本发明的具体化合物的制备方法进行描述的同时，以具体的试验对这些化合物所显现的对COX-1及COX-2无抑制作用和强力的血小板凝集抑制作用进行说明。

[参考例1]5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐

5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐

冰冷下，用60分钟的时间在5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.21g)的浓盐酸(50ml)溶液中滴入亚硝酸钠(3.795g)的水(20ml)溶液，相同温度下搅拌30分钟。在内温约10℃的温度下用30分钟在反应液中滴入二氯化锡的2水合物(39.5g)的浓盐酸(30ml)溶液后，室温下搅拌2小时。冰冷下，在反应液中加入氢氧化钠(75g)的水(300ml)溶液和乙醚进行分液。水层用乙醚萃取2次。然后，用食盐使水层饱和，用乙醚萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在滤液中加入1M盐酸-乙醇溶液(50ml)搅拌，滤取析出的固体后，用乙醚洗涤，干燥后获得标题化合物(5.02g，57％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.81(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-9.20(1H，br)，10.13-10.50(3H，br).

MS(ESI)m/z：140(M+H)⁺.

[参考例2]5-肼基-2-甲氧基吡啶

冰冷下，用80分钟的时间在5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.207g)的浓盐酸(50ml)溶液中滴入亚硝酸钠(3.795g)的水(20ml)溶液，相同温度下搅拌30分钟。在内温约10℃的温度下用60分钟在反应液中滴入二氯化锡的2水合物(39.5g)的浓盐酸(30ml)溶液后，室温下搅拌12.5小时。冰冷下，在反应液中加入氢氧化钠(54g)的水(200ml)溶液和氯仿，滤去不溶物后进行分液。水层用氯仿萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(4.23g，60％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.50-3.68(2H，br)，3.88(3H，s)，4.86-5.03(1H，br)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.77(1H，d，J＝2.9Hz).

MS(ESI)m/z：140(M+H)⁺.

[参考例3]4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

氩气氛下，于0℃在60％氢化钠(0.991g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)悬浮液中滴入2-乙酰基吡啶(1.39ml)，搅拌5分钟后室温下搅拌30分钟。于0℃在反应液中滴加草酸二乙酯(3.36ml)，搅拌10分钟后室温下搅拌18小时。然后，在反应液中加入水和乙醚进行分液。用1N盐酸水溶液(24.8ml)中和水层，再加入乙酸乙酯分液。有机层用水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(1.12g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.43(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62(1H，s)，7.89-7.93(1H，m)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，d，J＝4.4Hz).

MS(EI)m/z：221(M⁺).

[参考例4]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

对参考例3的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.10g)及参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.692g)的乙醇(22ml)溶液进行14小时的加热回流。空气冷却后，减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再次用硅胶柱色谱法(甲苯-丙酮)精制，获得呈固体的5-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.575g，34％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37-1.40(3H，m)，3.47-3.64(2H，m)，3.81(3H，s)，4.35-4.40(2H，m)，6.57-6.59(1H，m)，6.85(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.55-8.57(1H，m).

2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在上述5-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.546g)的乙醇(11ml)溶液中加入乙酸(0.456ml)加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.516g，100％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.95(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76-6.78(1H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，8.11(1H，m)，8.52-8.54(1H，m).

MS(FAB)m/z：325(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.438g)的甲醇(8.8ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.38ml)搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液(3.38ml)中和后，加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.344g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.89(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.37(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44-8.46(1H，m)，13.06(1H，br).

MS(FAB)m/z：297(M+H)⁺.

[参考例5]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

于0℃，在乙酰苯(9.85g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入60％氢化钠(6.56g)，搅拌30分钟。然后，用10分钟在反应液中滴加草酸二乙酯(23.97g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液，室温下搅拌13小时。接着，在反应液中加入1N盐酸(180ml)使其呈酸性，再加入水和乙酸乙酯分液。有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的4-苯基-2，4-二氧代丁酸乙酯(22.96g，定量)。无须进行以上的精制直接用于其后的反应。将所得4-苯基-2，4-二氧代丁酸乙酯溶于乙醇(200ml)，加入参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(11.39g)，加热回流4小时。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(16.37g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，3.93(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz).

MS(ESI)m/z：324(M+H)⁺.

2)标题化合物

在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(16.37g)的甲醇(250ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(126ml)搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙醚进行分液。在水层加入1N盐酸水溶液(140ml)使其呈酸性，再加入乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(13.88g，92％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.94(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.32-7.39(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz).

MS(ESI)m/z：296(M+H)⁺.

[参考例6]3-肼基吡啶盐酸盐

于内温0～5℃，用30分钟在3-氨基吡啶(5.15g)的浓盐酸(54ml)溶液中滴加亚硝酸钠(4.28g)的水溶液(20ml)，再搅拌5分钟。然后，于内温0～10℃用1小时将该反应液滴加至二氯化锡2水合物(43.68g)的浓盐酸(30ml)溶液中，再搅拌0.5小时。滤取析出的固体，用乙醚洗涤该固体后减压下干燥，获得标题化合物(16.38g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.93(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.43(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，d-样，J＝2.7Hz).

MS(ESI)m/z：109(M)⁺.

[参考例7]1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-氨基-2-氯吡啶

在2-氯-5-硝基吡啶(20g)的乙醇(160ml)和水(40ml)混合溶液中加入浓盐酸(1ml)，室温下每次少量加入还原铁(70.5g)，于90℃搅拌1小时。空气冷却后，用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除母液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的胺体(15.2g，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.71(2H，br s)，6.96(1H，dd，J＝8.3，2.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝2.9Hz).

LC-MSm/z：129(M+H)⁺.

2)5-乙酰氧基-2-氯吡啶

在上述5-氨基-2-氯吡啶(18g)的乙醇(360ml)溶液中加入48％四氟硼酸水溶液(40.5ml)，于-5℃冷却下滴加亚硝酸叔丁酯(23.5ml)后，搅拌20分钟。在反应液中加入乙醚，滤取析出物，干燥后获得四氟硼酸6-氯吡啶-3-重氮盐(32g，定量)。将该重氮盐(32g)的乙酸酐(160ml)溶液慢慢升温至90℃，搅拌45分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶色层法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-乙酰氧基-2-氯吡啶(10g，42％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.33(3H，s)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz).

LC-MSm/z：172(M+H)⁺.

3)2-氯-5-羟基吡啶

在上述5-乙酰氧基-2-氯吡啶(10g)的甲醇(200ml)溶液中加入碳酸钾(400mg)，室温下搅拌20小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶色层法(乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-氯-5-羟基吡啶(6.86g，91％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.24(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝2.9Hz)，10.22(1H，br).

LC-MSm/z：130(M+H)⁺.

4)2-氯-5-甲氧基吡啶

室温下，在上述2-氯-5-羟基吡啶(1.30g)和甲基碘(1.25ml)的N，N-二甲基甲酰胺(26ml)溶液中滴加28％甲醇钠-甲醇溶液(2.0ml)，搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶色层法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-氯-5-甲氧基吡啶(1.40g，98％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.85(3H，s)，7.17-7.25(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.9Hz).

LC-MSm/z：144(M+H)⁺.

5)2-肼基-5-甲氧基吡啶

于100℃对上述2-氯-5-甲氧基吡啶(4.0g)的肼-水合物(30ml)溶液搅拌24小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和1N氢氧化钠水溶液分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的2-肼基-5-甲氧基吡啶(705mg，18％)。

LC-MSm/z：140(M+H)⁺.

6)1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使上述2-肼基-5-甲氧基吡啶(705mg)和参考例5的1)的2，4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.12g)的乙醇(25ml)溶液加热回流19小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶色层法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得非晶态的1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(705mg，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(1H，s)，7.22-7.32(6H，m)，7.45(1H，d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz).

LC-MSm/z：324(M+H)⁺.

7)标题化合物

在1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(700mg)的甲醇(7ml)及四氢呋喃(7ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.5ml)，室温下搅拌2小时。冰冷下在反应液中加入1N盐酸水溶液(3.6ml)后加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(602mg，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.89(3H，s)，7.09(1H，s)，7.23-7.35(6H，m)，7.46(1H，d，J＝6.9Hz)，8.08(1H，d，J＝3.1Hz).

LC-MSm/z：296(M+H)⁺.

[参考例8]1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-溴-2-肼基吡啶

室温下，在2，5-二溴吡啶(10.0g)的吡啶(100ml)溶液中加入肼一水合物(10ml)，加热回流13小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的5-溴-2-肼基吡啶(7.61g，96％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：6.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.64(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).

EI-MSm/z：188(M⁺).

2)1-(5-溴-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下在上述5-溴-2-肼基吡啶(7.12g)和参考例4的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.38g)的乙醇(126ml)悬浮液中加入乙酸(8.67ml)，加热回流12小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得二氢吡唑体。室温下，在该二氢吡唑体的乙醇(146ml)溶液中加入浓盐酸(4.9ml)，加热回流3小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(5-溴-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11.6g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.20(1H，s)，7.23-7.25(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.8，0.7Hz)，7.72-7.75(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.45-8.46(1H，m).

EI-MSm/z：373(M⁺).

3)标题化合物

氩气氛下，于室温在上述1-(5-溴-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.00g)的甲醇(30ml)和甲苯(30ml)混合溶液中加入甲醇钠(1.74g)和溴化亚铜(0.231g)，加热回流47小时。空气冷却后，在反应液中加水(50ml)，室温下搅拌1个半小时。然后，在反应液中加入水、乙酸(10ml)及甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.68g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.17(3H，s)，7.56-8.71(8H，m)，13.35(1H，s).

FAB-MSm/z：297(M+H)⁺.

[参考例9]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

A法)

1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使3-氯-6-肼基哒嗪(1.59g)和参考例4的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.45g)的乙醇(60ml)溶液加热回流6小时后，在反应液中加入浓盐酸(1ml)，再加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶色层法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，7.23(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，7.76-7.81(1H，m)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝4.6Hz).

LC-MSm/z：330(M+H)⁺.

2)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g)的甲醇(45ml)溶液中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(3ml)，加热回流2小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶色层法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(480mg，34％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.99(3H，s)，4.10(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.23(1H，m)，7.24(1H，s)，7.58-7.61(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.93(1H，d，J＝9.3Hz)，8.40-8.41(1H，m).

LC-MSm/z：312(M+H)⁺.

3)标题化合物

在上述1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(475mg)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，室温下搅拌20小时。冰冷下在反应液中加入1N盐酸水溶液(3ml)进行中和后，在反应液中加入氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(300mg，66％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.04(3H，s)，7.32-7.35(1H，m)，7.41(1H，s)，7.49(1H，d，J＝9.3Hz)，7.80-7.82(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，7.99(1H，d，J＝9.3Hz)，8.35-8.36(1H，m).

LC-MSm/z：298(M+H)⁺.

B法)

1)4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

氩气氛下，于室温在草酸二甲酯(5.00g)和甲醇钠(2.29g)的甲醇(26ml)溶液中加入2-乙酰基吡啶(2.56g)的甲醇(26ml)溶液，搅拌15分钟后于60℃搅拌45分钟。空气冷却后，在反应液中加水，用乙醚洗涤。在水层中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.44g，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.94(3H，s)，7.54-7.50(1H，m)，7.64(1H，s)，7.93-7.89(1H，m)，8.19-8.16(1H，m)，8.74-8.72(1H，m).

EI-MSm/z：207(M⁺).

2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使上述4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.143g)和3-氯-6-肼基哒嗪(2.891g)的甲醇(100ml)溶液加热回流109小时。在反应液中加入浓盐酸(2ml)，再加热回流6小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分液，有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.169g，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.00(3H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.24(1H，s)，7.64(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38-8.41(1H，m).

ESI-MSm/z：316(M+H)⁺.

3)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

室温下，在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.981g)的甲醇(190ml)溶液中加入甲醇钠(1.530g)，搅拌19小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(19ml)，减压下蒸除甲醇，在所得残渣中加水，滤取不溶的固体，干燥后获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.571g，87％)。

4)标题化合物

室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.20g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，搅拌2.5小时。冰冷下，在反应液中1N盐酸水溶液(15ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(1.42g，47.6％)。

[参考例10]5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(4-二甲基氨基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

使用4’-二甲基氨基乙酰苯(1.224g)和草酸二甲酯(1.771g)及甲醇钠(180mg)，按照与参考例9的B法)的1)同样的方法，获得呈固体的4-(4-二甲基氨基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(742mg，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.10(6H，s)，3.93(3H，s)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，s)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz).

ESI-MSm/z：250(M+H)⁺.

2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使上述4-(4-二甲基氨基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(742mg)和3-氯-6-肼基哒嗪(473mg)的甲醇(30ml)溶液加热回流18小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(679mg，63％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.98(6H，s)，3.98(3H，s)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz).

ESI-MSm/z：358(M+H)⁺.

3)标题化合物

在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(679mg)的甲醇(50ml)溶液中加入甲醇钠(307mg)，加热回流13小时。在反应液中加水(205μl)，再加热回流6小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯进行分液，在水层中加入1N盐酸水溶液(3.8ml)和氯仿进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(592mg，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.97(6H，s)，4.16(3H，s)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz).

ESI-MSm/z：340(M+H)⁺.

[参考例11]1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-氯-2-肼基吡嗪

在封管中，于外温130℃对利用Palamidessi等的方法(J.Org.Chem.，29卷，2491-2492页，1964年)由氨基吡嗪合成的5-氯-2-羟基吡嗪(1.84g)的氯氧化磷(28ml)溶液进行6小时的搅拌。空气冷却后，在反应液中加入冰水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣的乙醇(14ml)溶液中加入肼一水合物(1.39ml)，室温下搅拌150分钟后于80℃搅拌15分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿-甲醇(1∶10)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的5-氯-2-肼基吡嗪(0.325g，16％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.32(2H，br s)，7.92(1H，s)，7.99(1H，s)，8.13(1H，s).

EI-MSm/z：144(M⁺).

2)1-(5-氯-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用参考例9的B法)的1)的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.414g)和上述5-氯-2-肼基吡嗪(0.289g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，获得呈固体的1-(5-氯-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.260g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.00(3H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.77-7.81(1H，m)，8.25(1H，m)，8.39-8.41(1H，m)，8.84-8.85(1H，m).

FAB-MSm/z：316(M+H)⁺.

3)标题化合物

在上述1-(5-氯-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.254g)的甲醇(5.1ml)溶液中加入甲醇钠(0.13g)，加热回流70分钟。空气冷却后加水(5.1ml)，室温下搅拌10分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.41ml)、水及氯仿进行分液，减压下蒸除有机层，获得呈固体的标题化合物(0.237g，99％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.98(3H，s)，7.29-7.32(1H，m)，7.37(1H，s)，7.74-7.87(2H，m)，8.11(1H，s)，8.33-8.34(1H，m)，8.52(1H，s)，13.15(1H，br s).

FAB-MSm/z：298(M+H)⁺.

[参考例12]1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

1)5-肼基-2-甲基吡啶

室温下，在6-甲基烟酸(5.13g)的二烷(75ml)溶液中加入三乙胺(5.7ml)、二苯基磷酰基叠氮(8.8ml)及叔丁醇(7.1ml)，于100℃搅拌19小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和水进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基吡啶(6.79g，87％)。使用该化合物(5.179g)，按照与参考例2同样的方法，获得呈固体的5-肼基-2-甲基吡啶(0.84g，32％)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：2.38(3H，s)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz).

LC-MSm/z：124(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用上述5-肼基-2-甲基吡啶(1.20g)和参考例4的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.48g)，按照与参考例5的2)同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(0.459g，15％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t 样，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.3Hz)，7.20-7.50(4H，m)，7.67-7.80(2H，m)，8.39(1H，br)，8.51(1H，br).

FAB-MSm/z：309(M+H)⁺.

[参考例13]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸锂盐

1)4-(3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

氩气氛中，于-78℃冷却下，在3-乙酰基哒嗪(2.097g)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴入1.0M-双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的四氢呋喃溶液(19ml)，搅拌1小时。在反应液中滴入草酸二甲酯(4.055g)的四氢呋喃(35ml)溶液后，于0℃搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水用乙醚洗涤后，用1N盐酸水溶液使水层呈弱酸性，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(2.63g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.97(3H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，7.96(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，9.38(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).

ESI-MSm/z：209(M+H)⁺.

2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在上述4-(3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.086g)的甲醇(10ml)溶液中加入参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(726mg)，加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(309mg，19％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.51(2H，d，J＝3.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，9.15(1H，t，J＝3.4Hz).

ESI-MSm/z：312(M+H)⁺.

3)标题化合物

在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(309mg)的甲醇(20ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(42mg)，加热回流18小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，获得非晶态的标题化合物(322mg，定量)。

ESI-MSm/z：298(M+H)⁺.

[参考例14]5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶

室温下在3-羟基-6-甲基吡啶(10.0g)和碳酸钾(38.0g)的乙腈(200ml)溶液中加入苯甲基溴(10.9ml)，搅拌12小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MS m/z：199(M⁺).

2)1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮

室温下，在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.13g)的吡啶(83ml)溶液中加入二氧化硒(9.20g)，加热回流61小时。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，室温下在所得残渣、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.22g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.37g)及1-羟基苯并三唑(3.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液中加入三乙胺(6.35ml)，搅拌61小时。然后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(3.75g，66％)。

FAB-MSm/z：273(M+H)⁺.

氩气氛下，于0℃在5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(3.74g)的四氢呋喃(75ml)溶液中滴加1.10M甲基锂的乙醚溶液(13.7ml)，搅拌40分钟。然后，在反应液中加水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.47g，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.67(3H，s)，5.18(2H，s)，7.30-7.45(6H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz).

EI-MS m/z：227(M⁺).

3)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

氩气氛下，在乙醇钠(0.874g)的乙醇(15ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.75ml)和上述1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.46g)的乙醇(15ml)溶液，室温下搅拌7小时后，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入乙醇钠(0.874g)和草酸二乙酯(1.75ml)，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加水用乙醚洗涤，在水层中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.38g，66％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38-1.42(3H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.20(2H，s)，7.35-7.44(6H，m)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz).

EI-MSm/z：327(M⁺).

4)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在上述4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.37g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.699g)的乙醇(27ml)溶液中加入乙酸(0.958ml)，加热回流12小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.42(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz).

FAB-MSm/z：431(M+H)⁺.

5)标题化合物

室温下，在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠(8.65ml)，搅拌90分钟。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用水和氯仿溶解，加入1N盐酸水溶液(8.65ml)分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.27g，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.95(3H，s)，5.11(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.22-7.41(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).

EI-MSm/z：402(M⁺).

[参考例15]5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在乙醇钠(1.63g)的乙醇(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基苯基)-1-乙酮(1.63g)的乙醇(20ml)溶液和草酸二乙酯(3.10ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(2.52g)，加热回流14个半小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.30g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.87(6H，s)，3.93(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.54-6.55(1H，m)，6.69(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：367(M+H)⁺.

2)标题化合物

在5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.30g)的甲醇(70ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(22.5ml)，室温下搅拌3个半小时。滤取析出的固体，获得标题化合物的钠盐(1.55g，47％)。减压下蒸除滤液中的甲醇，在所得残渣中加水，再加入1N盐酸水溶液(22.5ml)和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得非晶态的标题化合物(1.56g，51％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.88(6H，s)，3.94(3H，s)，6.50-6.52(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：339(M+H)⁺.

[参考例16]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮

于-78℃冷却下，用10分钟在2-溴-4-甲基吡啶(3.0g)的乙醚(45ml)溶液中滴加1.58M的正丁基锂的己烷溶液(17ml)并搅拌20分钟。在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(2.5ml)后，将温度慢慢升至室温，搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(1.64g，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.38(3H，s)，2.66(3H，s)，7.23(1H，dd，J＝4.88，0.86Hz)，7.81(1H，d，J＝0.86Hz)，8.48(1H，d，J＝4.88Hz).

2)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

室温下，在乙醇钠(1.66g)的乙醇(50ml)溶液中加入草酸二乙酯(3.3ml)，搅拌10分钟后，加入上述1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(1.64g)，搅拌30分钟。在反应液中加水用乙醚洗涤后，用1N盐酸水溶液将水层的pH调节为2，再加入氯仿进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸除溶剂，获得呈固体的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.35g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.08Hz)，2.49(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，7.38(1H，d，J＝4.88Hz)，7.47(1H，br)，8.01(1H，s)，8.60(1H，d，J＝4.88Hz).

ESI-MSm/z：236(M+H)⁺.

3)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使上述4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.35g)和3-氯-6-肼基吡啶(1.9g)的乙醇(100ml)加热回流30分钟。空气冷却后，加入浓盐酸(5ml)，再次加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得非晶态的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.19g，35％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.41(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，m)，7.21(1H，s)，7.47(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.03Hz)，8.09(1H，d，J＝9.03Hz)，8.23(1H，d，J＝5.13Hz).

ESI-MSm/z：344(M+H)⁺.

4)标题化合物

室温下，在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.19g)的甲醇(30ml)溶液中加入甲醇钠(380mg)，搅拌19.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液和氯仿-甲醇混合溶剂分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(560mg，52％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.37(3H，s)，4.02(3H，s)，7.20(1H，d，J＝4.88Hz)，7.37(1H，s)，7.46(1H，d，J＝9.28Hz)，7.72(1H，s)，7.96(1H，d，J＝9.28Hz)，8.21(1H，d，4.88Hz).

ESI-MSm/z：312(M+H)⁺.

[参考例17]5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在乙醇钠(1.36g)的乙醇(50ml)溶液中加入草酸二乙酯(2.72ml)和4’-二甲基氨基乙酰苯(1.632g)的乙醇(50ml)溶液，加热回流16小时。空气冷却后，加入参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(2.102g)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.134g，58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.97(6H，s)，3.94(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：367(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用上述5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.134g)，按照与参考例15的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.777g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.98(6H，s)，3.96(3H，s)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：339(M+H)⁺.

[参考例18]5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)3-肼基吡啶

使用3-氨基吡啶(13.0g)，按照与参考例2同样的方法，获得呈固体的3-肼基吡啶(12.5g，83％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.02(2H，br s)，6.89(1H，br s)，7.04-7.12(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.08(1H，m).

EI-MSm/z：109(M⁺).

2)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.61g)和上述3-肼基吡啶(3.04g)，按照与参考例14的4)同样的方法，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.38g，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.44(3H，m)，4.43-4.49(2H，m)，5.10(2H，s)，7.20(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35-7.41(7H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，8.52(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

FAB-MSm/z：401(M+H)⁺.

3)标题化合物

使用上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.16g)，按照与参考例14的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(4.61g，96％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：5.19(2H，s)，7.27-7.28(1H，m)，7.35-7.54(7H，m)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60-8.61(1H，m)，13.10(1H，br s).

FAB-MSm/z：373(M+H)⁺.

[参考例19]1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)2-氯-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑

于0℃，在铜(0.40g)的浓盐酸(60ml)溶液中加入2-氨基-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(4.0g)，在该反应液中慢慢滴加亚硝酸钠(1.88g)的水(17ml)溶液，搅拌10分钟后于室温搅拌4小时。在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得呈油状物的2-氯-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(2.99g，67％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44-1.48(3H，m)，3.30-3.36(2H，m).

FAB-MSm/z：181(M+H)⁺.

2)5-乙硫基-2-肼基-1，3，4-噻二唑

室温下，在上述2-氯-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(2.98g)的乙醇(30ml)溶液中加入肼一水合物(10ml)，加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿-甲醇混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的5-乙硫基-2-肼基-1，3，4-噻二唑(2.60g，89％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.39(2H，br s).

EI-MSm/z：176(M⁺).

3)1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用参考例9的B法)的1)的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.04g)和上述5-乙硫基-2-肼基-1，3，4-噻二唑(2.59g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，制得呈固体的1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.41g，28％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43-1.47(3H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.98(3H，m)，7.20(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.56-8.58(1H，m).

EI-MSm/z：347(M⁺).

4)标题化合物

室温下，在上述1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.970g)的甲醇(9.7ml)和四氢呋喃(9.7ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠(6.98ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(6.98ml)和氯仿-甲醇混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.929g，100％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，3.32(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，7.90-7.94(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，13.48(1H，br s).

EI-MSm/z：333(M⁺).

[参考例20]5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例16的2)的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.83g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.67g)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.66g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.06(1H，m)，7.23-7.24(2H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz).

EI-MSm/z：338(M⁺).

2)标题化合物

在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.595g)的吡啶(12ml)溶液中加入二氧化硒(0.390g)，加热回流24小时。空气冷却后，再加入二氧化硒(0.390g)，加热回流6小时。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，于室温在所得残渣、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.371g)、1-羟基苯并三唑(0.262g)及氯化铵(0.471g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入三乙胺(1.50ml)，搅拌14小时。然后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.247g，38％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.95(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76-6.78(1H，m)，7.33(1H，s)，7.54-7.56(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.85-7.86(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，8.61-8.62(1H，m).

FAB-MSm/z：368(M+H)⁺.

[参考例21]3-(N-叔丁基)氨基丙酸甲酯

于70℃对叔丁胺(1.4ml)和丙烯酸甲酯(1.5ml)的混合物进行17小时的搅拌。空气冷却后，不进行精制直接用于其后的反应。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.10(9H，s)，2.49(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(3H，s).

ESI-MSm/z：160(M+H)⁺.

[参考例22]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

于-78℃冷却下，在1-(2-吡嗪基)-1-乙酮(1.22g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入1.0M-双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的四氢呋喃溶液(11.0ml)，搅拌55分钟后加入草酸二乙酯(2.05ml)，慢慢升温至室温后搅拌6个半小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(11ml)、水及乙醚分液。然后，在水层中加入食盐，饱和后再加入乙酸乙酯进行萃取，减压下蒸除合并后的有机层中的溶剂，获得呈固体的4-(2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的粗精制物(1.83g，82％)。在该粗精制物(1.58g)的乙醇(20ml)悬浮液中添加在参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(1.50g)的乙醇(80ml)悬浮液中加入三乙胺(1.9ml)而调制的溶液，加热回流19小时。然后，在反应液中加入乙酸(5ml)，加热回流1.5天。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.05g，45％)。在所得的1H-吡唑-3-羧酸乙酯体(1.05g)的乙醇(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0ml)，室温下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(15ml)、水及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物的粗精制物(0.883g，92％)。不进行精制直接将该粗精制物用于其后的反应。

[参考例23]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-2-吡咯基)-1H-吡唑-3-羧酸

使用1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)-1-乙酮(1.19ml)，按照与参考例22同样的方法，获得非晶态的标题化合物的粗精制物(2.57g，定量)。

[参考例24]5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(4-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

使用4-溴乙酰苯(8.50g)、草酸二乙酯(11.6ml)及乙醇钠，按照与参考例16的2)同样的方法，获得呈固体的4-(4-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(10.4g，81％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.43(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，7.03(1H，s)，7.63-7.67(2H，m)，7.84-7.87(2H，m).

FAB-MSm/z：299，301(M+H)⁺.

2)5-(4-溴苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用上述4-(4-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.00g)和参考例18的1)的3-肼基吡啶(2.55g)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的5-(4-溴苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.83g，44％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07-7.10(3H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.71-7.74(1H，m)，8.57-8.58(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).

EI-MSm/z：371，373(M⁺).

3)5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

氩气氛下，于100℃对上述5-(4-溴苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g)、氰化锌(0.284g)及四(三苯基膦)钯(0)(0.233g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液搅拌18小时。空气冷却后，追加氰化锌(2.35g)及四(三苯基膦)钯(0)(1.864g)，于100℃搅拌30小时。空气冷却后，在反应液中加入2N氨水溶液和乙酸乙酯-氯仿混合溶剂分液，水洗有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得非晶态的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.460g，36％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，7.16(1H，s)，7.33-7.36(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.64-7.67(2H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).

EI-MSm/z：318(M⁺).

4)标题化合物

室温下，在上述5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.455g)的四氢呋喃(9ml)悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(66.0mg)的水(4.5ml)溶液，搅拌80分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(1.65ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。减压下蒸除有机层溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.384g，93％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.27(1H，m)，7.48-7.55(3H，m)，7.82-7.87(3H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65-8.66(1H，m)，13.18(1H，br s).

EI-MSm/z：290(M⁺).

[参考例25]5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)2-溴-5-氯吡啶

于0℃在2-氨基-5-氯吡啶(5g)的47％氢溴酸溶液(50ml)中加入溴(12mJ)，然后，在该反应液中滴加亚硝酸钠(15g)的水(20ml)溶液，搅拌1小时。在反应液中加入氢氧化钠(32g)的水(80ml)溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的2-溴-5-氯吡啶(6.8g，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.44(1H，d，J＝8.42Hz)，7.54(1H，m)，8.36(1H，s).

2)1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮

于-78℃冷却下，在2-溴-5-氯吡啶(6.8g)的乙醚(45ml)溶液中滴加1.56M-正丁基锂的己烷溶液(27ml)后，滴加N，N-二甲基乙酰胺(5ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制。获得呈固体的1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮(3.26g，59％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.70(3H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.42，2.32Hz)，8.00(1H，d，J＝8.42Hz)，8.62(1H，d，J＝2.32Hz).

3)4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

在甲醇钠(2.26g)的乙醇(100ml)溶液中加入草酸二甲酯(5g)，搅拌5分钟后加入1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮(3.26g)，室温下搅拌45分钟。在反应溶液中加水用乙醚洗涤后，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性，加入氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.12g，77％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，4.41(2H，q，J＝7.08Hz)，7.64(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，8.11(1H，d，J＝8.42Hz)，8.67(1H，d，J＝2.44Hz).

ESI-MSm/z：256(M+H)⁺.

4)5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在上述4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.59g)和参考例18的1)的3-肼基吡啶(1.2g)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸(5ml)，加热回流16.5小时。空气冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.29(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.30，4.88Hz)，7.42(1H，d，J＝8.30Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.83(1H，ddd，J＝8.42，2.44，1.59Hz)，8.41(1H，d，J＝1.59Hz)，8.54(1H，d，J＝2.44Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.88，1.59Hz).

ESI-MSm/z：329(M+H)⁺.

5)标题化合物

在上述5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇钠(573mg)，室温下搅拌17.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(348mg，76％)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD/CDCl₃)δ：7.30(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56(1H，m)，7.84(2H，m)，8.38(1H，m)，8.57(2H，m).

ESI-MSm/z：301(M+H)⁺.

[参考例26]1-氨基-1-环戊烷羧酰胺(carboxamide)三氟乙酸盐

在1-氨基-1-环戊烷羧酸(6.45g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(12.0g)和6N氢氧化钠水溶液(9ml)，室温下搅拌20小时。在反应液中加入浓盐酸使其呈弱酸性后加入二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得1-叔丁氧基羰基氨基-1-环戊烷羧酸。

FAB-MSm/z：230(M+H)⁺.

在所得羧酸体的二氯甲烷(100ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(10.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(14.4g)、28％氨水(5ml)及三乙胺(11m1)，室温下搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得1-叔丁氧基羰基氨基-1-环戊烷羧酰胺(2.85g，25％)。

FAB-MSm/z：229(M+H)⁺.

在上述羧酰胺体(2.85g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，获得标题化合物(2.16g，71％)。

FAB-MSm/z：129(M+H)⁺.

[参考例27]3-氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯三氟乙酸盐

1)3-(N-叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯

冰冷下，在吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁酯(1.862g)和三乙胺(1.39ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯甲酸苯甲酯(1.43ml)，室温下搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液，有机层依次用5％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的3-(N-叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯(2.676g，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(9H，s)，1.74-1.89(1H，br m)，2.07-2.19(1H，brm)，3.19-3.31(1H，br m)，3.42-3.53(2H，br m)，3.62-3.70(1H，m)，4.13-4.27(1H，br)，4.52-4.66(1H，br)，5.12(2H，s)，7.25-7.41(5H，m).

2)标题化合物

在上述3-(N-叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯(2.676g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲醚(2ml)和三氟乙酸(8ml)，室温下搅拌1小时。减压下蒸除反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.691g，96％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.89-2.03(1H，br m)，2.12-2.27(1H，br m)，3.29-3.75(5H，m)，3.78-3.87(1H，br)，5.08(2H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.05-8.25(3H，br s).

ESI-MSm/z：221(M+H)⁺.

[参考例28]2-(N-叔丁基氨基)乙酰胺

冰冷下，在叔丁胺(0.946ml)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入碳酸钾(993mg)和溴代乙酰胺(810mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，室温下搅拌20小时。过滤反应液，减压下蒸除母液溶剂，再加入甲苯，减压下共沸蒸馏，获得呈固体的标题化合物(610mg，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.19(9H，s)，3.24(2H，s).

LC-MSm/z：129(M-H)⁺.

[参考例29]5-(4-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)2-乙酰基-4-甲基吡啶

于-78℃冷却下，用5分钟的时间在2-溴-4-甲基吡啶(4g)的乙醚(60ml)溶液中滴加1.58M-正丁基锂的己烷溶液(22ml)，搅拌5分钟。然后，于室温下在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.3ml)搅拌14.5小时。接着，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-乙酰基-4-甲基吡啶(1.86g，59％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.42(3H，s)，2.72(3H，s)，7.29(1H，dd，J＝4.94，0.67Hz)，7.86(1H，d，J＝0.67Hz)，8.54(1H，d，J＝4.94Hz).

2)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

使用上述2-乙酰基-4-甲基吡啶(1.86g)和草酸二乙酯(3.74ml)，按照与参考例14的3)同样的方法，获得呈固体的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.82g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.08Hz)，2.51(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.08Hz)，7.43(2H，br)，8.03(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.01Hz).

ESI-MSm/z：236(M+H)⁺.

3)5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在上述4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.82g)和参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(5.1g)的乙醇(70ml)悬浮液中加入三乙胺(3.4ml)，加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，析出的固体用己烷和乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂洗涤，获得5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。减压下蒸除洗涤滤液中的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，与先前的固体合并，获得1.20g(26％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.35(3H，s)，3.94(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.79，0.61Hz)，7.05(1H，ddd，J＝5.13，1.59，0.73Hz)，7.23(1H，t，J＝0.73Hz)，7.24(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝2.81，8.79Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.81，0.49Hz)，8.35(1H，d，J＝0.49，5.13Hz).

ESI-MSm/z：339(M+H)⁺.

4)5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在上述5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(774mg)的吡啶(6ml)溶液中加入二氧化硒(1.77g)，于120℃搅拌7天。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得非晶态的5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.14g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，6.78(1H，d，J＝8.79Hz)，7.36(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.69，8.79Hz)，7.84(1H，dd，J＝4.88，1.47Hz)，8.07(1H，s)，8.12(1H，d，J＝2.69Hz)，8.66(1H，d，J＝4.88Hz).

ESI-MSm/z：369(M+H)⁺.

5)5-(4-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

于0℃冷却下，在上述5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.14g)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加硼烷-二甲基硫络合物(0.95ml)，室温下搅拌18.5小时。在反应液中加入水和冰醋酸(1∶2)混合溶剂和乙酸乙酯分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的5-(4-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg，23％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，3.94(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，4.72(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，7.22(1H，ddd，J＝5.01，1.59，0.85Hz)，7.25(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝1.59，0.85Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.69，8.79Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.69，0.61Hz)，8.45(1H，dd，J＝0.61，5.01Hz).

ESI-MSm/z：355(M+H)⁺.

6)标题化合物

使用上述5-(4-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg)，按照与参考例16的4)同样的方法，获得标题化合物(232mg，定量)。

EI-MSm/z：327(M+H)⁺.

[参考例30]5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例29的2)的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.46g)和3-氯-6-肼基哒嗪(3.6g)，按照与参考例9的1)同样的方法，获得非晶态的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.79g，27％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.41(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，m)，7.20(1H，s)，7.47(1H，s)，7.69(1H，d，J＝9.03Hz)，8.08(1H，d，J＝9.03Hz)，8.23(1H，d，J＝4.88Hz).

ESI-MSm/z：344(M+H)⁺.

2)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(600mg)，按照与参考例9的A法)的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(455mg，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，3.99(3H，s)，4.10(3H，s)，7.04(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9.28Hz)，7.21(1H，s)，7.44(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.28Hz)，8.24(1H，d，4.88Hz).

ESI-MSm/z：326(M+H)⁺.

3)5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用上述1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(147mg)，按照与参考例29的4)同样的方法，获得5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(64mg，40％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.88(3H，s)，4.02(3H，s)，7.49(1H，d，J＝9.28Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.01Hz)，8.01(1H，d，J＝9.28Hz)，8.15(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.01Hz).

EI-MSm/z：356(M+H)⁺.

4)标题化合物

室温下，在上述5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氯化铵(14mg)、1-羟基苯并三唑(30mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(41mg)和三乙胺(75μl)，搅拌19小时。在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(29mg，45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)δ：3.98(3H，s)，4.09(3H，s)，7.38(1H，d，J＝9.28Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.58，5.13Hz)，7.81(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9.28Hz)，8.13(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.13Hz).

[参考例31]5-肼基-2-甲基吡啶

1)(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

室温下，在6-甲基烟酸(21.58g)的1，4-二烷(300ml)悬浮液中加入三乙胺(23.0ml)、二苯基磷酰基叠氮(35.6ml)及叔丁醇(30.0ml)，加热回流18小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和水分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28.7g，88％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(9H，s)，2.49(3H，s)，6.52(1H，br)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，br)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz).

EI-MSm/z：208(M)⁺.

2)标题化合物

于0℃，在(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28.7g)中慢慢添加浓盐酸(100ml)，搅拌30分钟。将反应液的内温维持在0～5℃，用30分钟添加亚硝酸钠(10.51g)的水(38ml)溶液后，搅拌15分钟。将反应液的内温维持为0～5℃，用50分钟在二氯化锡二水合物(108.7g)的浓盐酸(54ml)溶液中滴加该反应液后，搅拌1小时。然后，将反应液的内温维持为0～10℃，在反应液中加入6N氢氧化钠水溶液(700ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。用硅藻土滤除有机层的不溶悬浮物后，对滤液溶剂进行水洗。水层用氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(7.66g，45％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.29(3H，s)，3.97(2H，br)，6.66(1H，br)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝3.0，8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz).

ESI-MSm/z：124(M+H)⁺.

[参考例32]3-肼基吡啶

于5℃以下的温度下，用30分钟在3-氨基吡啶(13.0g)的浓盐酸(104ml)溶液中滴加亚硝酸钠(10.5g)的水(39ml)溶液后搅拌15分钟。在内温0～10℃冷却下，用30分钟在二氯化锡二水合物(109g)的浓盐酸(59ml)溶液中滴加该反应液后，搅拌1小时。然后，于相同温度下在反应液中加入6N氢氧化钠水溶液(796ml)，再在反应液中加入甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂分液。减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的标题化合物(12.5g，83％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.02(2H，br s)，6.89(1H，br s)，7.04-7.12(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.08(1H，m).

EI-MSm/z：109(M⁺).

[参考例33]2-肼基吡嗪

室温下，在2-氯吡嗪(10.44g)的乙醇(65ml)溶液中加入肼-水合物(21.80g)，加热回流17小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入苯，通过倾析与不溶物分离。减压下蒸除苯溶剂，在所得固体中添加己烷，滤取后获得标题化合物(4.67g，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.20(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：111(M+H)⁺.

[参考例34]2-肼基嘧啶

室温下，在2-氯嘧啶(6.00g)的乙醇(60ml)悬浮液中加入肼一水合物(20m1)，搅拌80分钟。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入水(34ml)，滤取析出的固体，获得标题化合物(2.30g，40％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.12(2H，s)，6.57-6.60(1H，m)，8.12(1H，s)，8.30(2H，d，J＝4.9Hz).

EI-MSm/z：110(M⁺).

[参考例35]5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮

于-78℃冷却下，用5分钟在2-溴-5-甲基吡啶(5.0g)的乙醚(100ml)溶液中滴加正丁基锂(1.58M的己烷溶液，24ml)后搅拌5分钟。相同温度下，在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.5ml)后搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(3.43g，87％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.42(3H，s)，2.71(3H，s)，7.62(1H，dd，J＝1.59，7.93Hz)，7.94(1H，d，J＝7.93Hz)，8.50(1H，s).

2)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

室温下，在乙醇钠(3.5g)的乙醇(60ml)溶液中滴加草酸二乙酯(7ml)后，在反应液中加入1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(3.43g)的乙醇(40ml)，搅拌2小时。在反应液中加入水和乙醚分液。在水层加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(6.8g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.08Hz)，2.47(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，7.49(1H，br)，7.74(1H，dd，J＝1.47，8.06Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.58(1H，d，J＝0.73Hz).

EI-MSm/z：236(M+H)⁺.

3)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.30g)的乙醇(30ml)溶液中加入2-肼基吡啶(2.0g)和浓盐酸(2ml)，加热回流18小时。空气冷却后，在反应液中加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.87g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.33(1H，d，J＝7.93Hz)，7.52(1H，d，J＝7.93Hz)，7.76(1H，d，J＝8.05Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.05，1.84Hz)，8.28(2H，s).

EI-MSm/z：309(M+H)⁺.

4)标题化合物

室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.86g)的乙醇(30ml)溶液中加入乙醇钠(830mg)，搅拌2小时。然后，加入乙醇钠(700mg)，搅拌30分钟。在反应液中加入水和乙醚分液，在水层加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得标题化合物(1.17g，2个步骤，30％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.36(3H，s)，7.23(1H，s)，7.29(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.93Hz)，7.55(1H，d，J＝7.93Hz)，7.79(1H，d，J＝8.06Hz)，7.86(1H，dt，J＝8.06，1.83Hz)，8.27(1H，ddd，J＝4.88，1.83，0.86Hz)，8.35(1H，s).

EI-MSm/z：281(M+H)⁺.

[参考例36]5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺

室温下，在5-甲基吡嗪-2-羧酸(13.0g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(10.1g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.8g)及1-羟基苯并三唑(14.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(130ml)溶液中加入三乙胺(28.9ml)，搅拌63小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(12.3g，72％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，3.41(3H，s)，3.74(3H，s)，8.46(1H，s)，8.82(1H，s).

FAB-MSm/z：182(M+H)⁺.

2)1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮

氩气氛下，于-78℃冷却下，用20分钟在上述5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(12.2g)的四氢呋喃(183ml)溶液中滴加甲基锂(1.02M的乙醚溶液，72.6ml)后搅拌130分钟。于0℃在反应液中加入水和乙酸酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮(7.9g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.66(3H，s)，2.70(3H，s)，8.50(1H，m)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：137(M+H)⁺.

3)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

氩气氛下，于-78℃用20分钟在1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮(7.89g)的四氢呋喃(118ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，63.7ml)后，搅拌30分钟。在反应液中滴加草酸二乙酯(11.8ml)后搅拌10分钟。于0℃搅拌30分钟后再于室温搅拌1.5小时后，在反应液中加水和乙醚分液，在水层加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.92g，36％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39-1.43(3H，m)，2.69(3H，s)，4.38-4.43(2H，m)，7.60(1H，s)，8.55(1H，m)，9.21(1H，d，J＝1.2Hz).

FAB-MSm/z：237(M+H)⁺.

4)5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使上述4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.91g)和参考例32的3-肼基吡啶(2.27g)的乙醇(98ml)溶液加热回流40分钟。在反应液中加入乙酸(5.95ml)，再加热回流14小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于乙醇(99ml)，在反应液中加入浓盐酸(3.3ml)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.16g，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42-1.46(3H，m)，2.58(3H，s)，4.45-4.51(2H，m)，7.34(1H，s)，7.38-7.41(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.30-8.31(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝1.5Hz)，8.64(1H，d，J＝1.5Hz).

FAB-MSm/z：310(M+H)⁺.

5)标题化合物

使用5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.60g)和1N氢氧化钠水溶液(4.85ml)，按照与参考例14的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.525g，96％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.50(3H，s)，7.50-7.53(2H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.36(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62-8.64(1H，m)，8.92(1H，d，J＝1.2Hz)，13.17(1H，br s).

FAB-MSm/z：282(M+H)⁺.

[参考例37]5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

[A法]

1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在参考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.50g)的乙醇(30ml)溶液中加入参考例32的3-肼基吡啶(2.0g)和浓盐酸(2ml)，加热回流17.5小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g，55％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.14Hz)，2.34(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.14Hz)，7.24(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.12Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.12，4.82Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.12，2.08Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.012，1.44Hz)，8.30(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.56Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.83，1.34Hz).

ESI-MSm/z：309(M+H)⁺.

2)标题化合物

室温下，在上述5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙醇钠(1.11g)，搅拌19.5小时。在反应液中加水和乙醚分液。在水层中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得标题化合物(1.33g，58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃/CD₃OD)δ：2.38(3H，s)，7.26(1H，s)，7.45(2H，m)，7.68(1H，br)，7.85(1H，ddd，J＝8.30，2.44，1.47Hz)，8.30(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.56Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).

ESI-MSm/z：281(M+H)⁺.

[B法]

1)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

室温下，在甲醇钠(4.74g)的甲醇(200ml)溶液中加入草酸二甲酯(10.4g)，搅拌5分钟。室温下，在反应液中加入参考例35的1)的1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(5.93g)，搅拌5小时。在反应液中加水和乙醚分液，水层用1N盐酸水溶液使其呈酸性后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.31g，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，7.58(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.06，1.83Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.54(1H，d，J＝1.22Hz).

2)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在上述4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.0g)的甲醇(250ml)溶液中加入参考例32的3-肼基吡啶(3.0g)和浓盐酸(4ml)，加热回流3.5小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.24g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，3.99(3H，s)，7.27(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.06Hz)，7.37(1H，ddd，J＝8.18，4.76，0.73Hz)，7.53(1H，ddd，J＝8.06，2.20，0.73Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.30(1H，d，J＝1.47Hz)，8.50(1H，d，J＝2.32Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).

ESI-MSm/z：295(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.24g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(16ml)，搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.0g，65％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.28(3H，s)，7.30(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.63(1H，d，J＝8.18Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.18，1.58Hz)，7.79(1H，d，J＝8.18Hz)，8.24(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.56Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.59Hz).

ESI-MSm/z：281(M+H)⁺.

[参考例38]5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例25的3)的4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.23g)和2-肼基吡啶(1.05g)，按照与参考例37的A法)的1)同样的方法，获得5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.11g，53％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.22(1H，s)，7.29(1H，ddd，J＝7.20，4.88，1.22Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.42，0.73Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.18，1.22，0.98Hz)，7.88(1H，ddt，J＝7.20，1.83，0.86Hz)，8.25(1H，ddd，J＝4.88，1.83，0.86Hz)，8.40(1H，dd，J＝2.44，0.73Hz).

ESI-MSm/z：329(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.11g)，按照与参考例37的A法)的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(939mg，92％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.31(1H，s)，7.46(1H，s)，7.71(2H，m)，7.99(2H，m)，8.29(1H，s)，8.44(1H，s).

ESI-MSm/z：301(M+H)⁺.

[参考例39]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.11g)和2-肼基吡啶(1.14g)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈油状物的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.57g，68％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，s)，7.16(1H，s)，7.24-7.28(2H，m)，7.35-7.41(6H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.86(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz)，8.28(1H，d，J＝3.7Hz).

ESI-MSm/z：401(M+H)⁺.

2)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.57g)的乙醇(30ml)和乙酸乙酯(30ml)混合溶液中加入10％钯-碳(1.50g)，氢气氛下彻夜搅拌。过滤反应液后减压下蒸除滤液溶剂，获得非晶态的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.06g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.11(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.28(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80-7.83(1H，m)，7.89(1H，s)，8.26(1H，d，J＝3.9Hz).

ESI-MSm/z：311(M+H)⁺.

3)1-(2-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

氮气氛下，于室温在5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g)的二氯甲烷(50ml)和吡啶(13ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.30ml)，彻夜搅拌。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈油状物的1-(2-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.86-7.91(2H，m)，8.20(1H，d，J＝5.1Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：443(M+H)⁺.

4)标题化合物

使氰化三正丁基锡(8.15g)和四(三苯基膦)钯(0)(11.2g)的1，2-二氯乙烷(70ml)悬浮液加热回流2小时，空气冷却后，加入1-(2-吡啶基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g)，彻夜加热搅拌。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤，在滤液中加入氯仿和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈油状物的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(950mg，46％)。室温下，在该乙酯体(940mg)的四氢呋喃(20ml)和水(5ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(124mg)，彻夜搅拌。在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，用氯仿-甲醇(10∶1)分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得非晶态的标题化合物(375mg，44％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.43-7.48(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04-8.08(1H，m)，8.26-8.30(1H，m)，8.36-8.39(1H，m)，8.82(1H，s).

[参考例40]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.14g)和苯肼(1.16ml)，按照与参考例8的2)同样的方法。获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.95g，77％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，7.09-7.41(13H，m)，8.32(1H，d，J＝2.7Hz).

2)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.83g)的乙醇(30ml)和乙酸乙酯(30ml)溶液中加入10％钯-碳(1.50g)，氢气氛下彻夜搅拌。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.98g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(2H，d，J＝3.7Hz)，7.17(1H，s)，7.27-7.30(6H，m)，8.05(1H，s).

ESI-MSm/z：310(M+H)⁺.

3)1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.98g)和三氟甲磺酸酐(1.29ml)，按照与参考例39的3)同样的方法，获得呈油状物的1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.60g，92％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.29-7.43(7H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz).

4)标题化合物

使用氰化三正丁基锡(7.42g)、四(三苯基膦)钯(0)(10.17g)及1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.59g)，按照与参考例39的4)同样的方法，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.708g)。使用该氰基体(2.68g)和氢氧化锂一水合物(369mg)，按照与参考例39的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(951mg，56％)。

ESI-MSm/z：291(M+H)⁺.

[参考例41]5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)2-乙酰基-5-氨基吡啶

氮气氛下，冰冷下用25分钟在5-氨基-2-氰基吡啶(10.13g)的四氢呋喃(200ml)溶液中滴加溴化甲基镁(0.93M的四氢呋喃溶液，200ml)，于室温下搅拌5小时。冰冷下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，滴加硫酸(20ml)后，室温下搅拌80分钟。冰冷下，在反应液中滴加氢氧化钠(20g)的水(100ml)溶液后，加入乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-氨基吡啶(7.68g，66％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.64(3H，s)，4.00-4.30(2H，br)，6.98(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝0.5，8.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.5，2.7Hz).

ESI-MSm/z：137(M+H)⁺.

2)2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶

冰冷下，在2-乙酰基-5-氨基吡啶(6.30g)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.65g)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入二碳酸二叔丁氧基酯(11.10g)的二氯甲烷(30ml)溶液，室温下搅拌1小时。滤去析出的固体后，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(8.04g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(9H，s)，2.68(3H，s)，6.74(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz).

ESI-MSm/z：237(M+H)⁺.

3)4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯

在乙醇钠(4.63g)的乙醇(340ml)溶液中加入草酸二乙酯(9.2ml)。室温下，在反应液中加入2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(8.04g)的乙醇(60ml)溶液，搅拌45分钟后加热回流30分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.70g，14.8％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(9H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.78(1H，br s)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz).

ESI-MSm/z：337(M+H)⁺.

4)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.59g)和参考例32的3-肼基吡啶(0.52g)的乙醇(100ml)溶液加热回流17小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.382g，68％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(9H，s)，3.47(1H，d，J＝19.0Hz)，3.63(1H，d，J＝19.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(1H，br s)，6.78(1H，s)，7.06(1H，ddd，J＝8.3，4.6，0.7Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.98-8.03(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz).

ESI-MSm/z：428(M+H)⁺.

5)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.205g)和4-(二甲基氨基)吡啶(344mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三乙胺(1.96ml)和甲磺酰氯(327μl)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再用硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(506mg，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(9H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.59(1H，br s)，7.23(1H，s)，7.36(2H，ddd，J＝8.1，4.6，0.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.02-8.08(1H，br m)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：410(M+H)⁺.

6)标题化合物

室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(505mg)的乙醇(20ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.7ml)后，加热回流10分钟。空气冷却后，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液，用5％柠檬酸水溶液使水层呈酸性。滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(357mg，75.8％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.48(9H，s)，7.27(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，9.71(1H，s).

ESI-MSm/z：382(M+H)⁺.

[参考例42]5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使参考例36的3)的4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.51g)和参考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(2.35g)的乙醇(90ml)溶液加热回流80分钟后，在反应液中加入乙酸(5.46ml)，再加热回流15小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(3ml)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.72g，28％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)，2.62(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.34(1H，m)，8.40-8.41(1H，m)，8.59(1H，d，J＝1.5Hz).

FAB-MSm/z：324(M+H)⁺.

2)标题化合物

室温下，在5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.71g)的四氢呋喃(34ml)悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(0.244g)的水(17ml)溶液，搅拌100分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(5.82ml)进行中和后加水(250ml)。通过滤取析出的固体获得呈固体的标题化合物(1.15g，74％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.50-2.53(6H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.39(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，s)，13.14(1H，br s).

FAB-MSm/z：296(M+H)⁺.

[参考例43]1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

使用3-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯(5.03g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，45ml)及草酸二甲酯(9.53g)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(6.52g，76％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.72(3H，s)，3.91(3H，s)，6.60-6.66(2H，m)，6.70(1H，s)，7.37(1H，s样).

FAB-MSm/z：210(M+H)⁺.

2)1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.00g)和参考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(2.00g)的甲醇(80ml)溶液加热回流20分钟。空气冷却后，在反应液中添加乙酸(3.3ml)，加热回流14小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.96g，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.62(3H，s)，3.58(3H，s)，3.94(3H，s)，5.85-5.92(1H，m)，6.41-6.46(1H，m)，6.48-6.53(1H，m)，6.91(1H，s样)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.74(1H，m)，8.53-8.60(1H，m).

FAB-MSm/z：297(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.96g)的甲醇(25ml)和水(15ml)的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(0.475g)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用1N盐酸水溶液中和，滤取析出的固体，获得标题化合物(1.32g，47％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.56(3H，s)，3.55(3H，s)，5.72-5.76(1H，m)，6.65-6.76(2H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.44-8.50(1H，m).

ESI-MSm/z：283(M+H)⁺.

[参考例44]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶

于外温100℃，对3，3-二甲基丁-2-酮(25.15g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(126ml)的混合物加热搅拌48小时。空气冷却后，减压下蒸除在反应体系内生成的低沸点成分，在所得残渣中加入甲醇(400ml)、硫脲(28.92g)及甲醇钠(15.39g)，加热回流118小时。空气冷却后，在反应液中加入甲醇钠(10.26g)，冰冷下用5分钟滴加甲基碘(17.8ml)后，室温下搅拌5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入3N盐酸水溶液(400ml)，室温下搅拌15小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶(26.34g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，2.70(3H，s)，7.51(1H，d，J＝4.9Hz)，8.74(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MSm/z：169(M+H)⁺.

2)4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

氩气氛下，使用4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶(197mg)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，1.40ml)及草酸二甲酯(276mg)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(294mg，98％)。

ESI-MSm/z：255(M+H)⁺.

3)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(294mg)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(161mg)，按照与参考例43的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(204mg，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.14(3H，s)，3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.45(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz).

ESI-MSm/z：358(M+H)⁺.

4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(198mg)的甲醇(25ml)溶液中加入拉尼镍(过量，使用由水和甲醇洗涤活化后的产物)，于外温120℃在封管中搅拌16小时。空气冷却后，在反应液中加入氯仿，滤去不溶物，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(123mg，71％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，9.11(1H，s).

ESI-MSm/z：312(M+H)⁺.

5)标题化合物

使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(122mg)，按照与参考例9的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(100mg，86％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.00(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，7.51(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.78(1H，d，J＝5.4Hz)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz).

ESI-MSm/z：298(M+H)⁺.

[参考例45]5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使参考例33的2-肼基吡嗪(2.363g)和参考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.04g)的乙醇(100ml)溶液加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中添加浓盐酸(2.65ml)，加热回流1小时。空气冷却后，用1N氢氧化钠水溶液中和反应液，用氯仿萃取。然后，用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得非晶态的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.336g，22％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，2.34(3H，s)，4.47(2H，q，J＝6.9Hz)，7.23(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，8.21(1H，br s)，8.28-8.32(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，9.02(1H，d样，J＝1.5Hz).

FAB-MSm/z：310(M+H)⁺.

2)标题化合物

室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.470g)的四氢呋喃(20ml)、乙醇(10ml)和水(5ml)混合溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.222g)，搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH5-6)，再加入氯仿-甲醇(15∶1)混合溶剂分液，水层用氯仿-甲醇(15∶1)混合溶剂进行萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.315g，98％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.35(3H，s)，7.26(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1，1.0Hz)，8.24(1H，br s)，8.29(1H，t样，J＝2.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，9.04(1H，s样).

FAB-MSm/z：282(M+H)⁺.

[参考例46]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸

冰冷下，在乙醇钠(1.63g)的乙醇(20ml)溶液中加入草酸二乙酯(3.10ml)和1-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-1-乙酮(2.49g)，室温下搅拌5小时。在该反应液中加入参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(2.52g)和乙醇(20ml)，加热回流14.5小时。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.28g，72％)。在该乙酯体(3.28g)的乙醇(22ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(22ml)，室温下搅拌2天。在反应液中加入1N盐酸水溶液，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(1.40g，68％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.94(3H，s)，5.49-5.51(1H，m)，5.98-6.00(1H，m)，6.87-6.89(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.08(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，11.39(1H，br s).

ESI-MSm/z：285(M+H)⁺.

[参考例47]5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在3-氯-6-肼基哒嗪(3.44g)和参考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.56g)的乙醇(60ml)溶液中加入浓盐酸(1.2m1)，加热回流16小时。空气冷却后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液进行中和，滤取析出的固体，获得1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.48g，55％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝1.0Hz).

FAB-MSm/z：344(M+H)⁺.

2)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)的乙醇(70ml)溶液中添加10％钯-碳(1.27g)和甲酸铵(2.615g)，于75℃搅拌1小时。空气冷却后，滤去不溶的固体，减压下蒸除滤液溶剂。在所得残渣中加入水和氯仿分液，水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.126g，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，s)，7.51(1H，d样，J＝8.0Hz)，7.55-7.61(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝4.9，8.5Hz)，8.07-8.13(1H，m)，8.19(1H，br)，9.12(1H，dd，J＝2.5，4.9Hz).ESI-MSm/z：310(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.126g)的四氢呋喃(20ml)、乙醇(10ml)及水(20ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.173g)，搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH5)，加入氯仿-甲醇(15∶1)分液。水层用氯仿-甲醇(15∶1)萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.688g，69％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.27(3H，s)，7.37(1H，s样)，7.67-7.79(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝4.6，8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br s)，9.29(1H，d，J＝4.6Hz).

ESI-MSm/z：282(M+H)⁺.

[参考例48]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在乙醇钠(3.40g)的叔丁基甲醚(30ml)悬浮液中慢慢加入草酸二乙酯(6.79ml)，于60℃搅拌10分钟。在反应液中慢慢加入乙腈(2.61ml)，加热回流4小时。空气冷却后，滤取生成的固体，获得呈固体的1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钠盐(6.17g，75％)。在参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(5.00g)的乙醇(100ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(36.0ml)和上述1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钠盐(5.86g)，加热回流16小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的5-氨基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.09g，54％)。在该5-氨基吡唑体(2.62g)的乙酸(50ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.94ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.92g，93％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.28-6.30(2H，m)，6.64-6.65(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.3Hz)，6.92(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).

ESI-MSm/z：313(M+H)⁺.

2)标题化合物

在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.91g)的乙醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15.0ml)，室温下搅拌3小时。用1N盐酸水溶液使反应液呈酸性，加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.96g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.87(3H，s)，6.21-6.22(2H，m)，6.88-6.90(3H，m)，7.02(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：285(M+H)⁺.

[参考例49]5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺

氩气氛下，于0℃冷却下用20分钟在氢化钠(油中55％，12.6g)的二甲亚砜(100ml)悬浮液中滴加5-羟基-2-甲基吡啶(30.0g)的二甲亚砜(200ml)溶液后，搅拌35分钟。相同温度下，用15分钟在反应液中滴加甲基碘(18.0ml)，室温下搅拌2小时。然后，在反应液中加入水和乙醚分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得5-甲氧基-2-甲基吡啶(18.7g)。在该粗生成物(18.7g)的吡啶(187ml)溶液中加入二氧化硒(33.7g)，加热回流62小时。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得5-甲氧基吡啶-2-羧酸(19.1g)。于0℃，在所得粗生成物(19.1g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(16.3g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基-碳二亚胺盐酸盐(32.1g)、1-羟基苯并三唑(22.6g)的二氯甲烷(250ml)悬浮液中加入三乙胺(46.6ml)，搅拌30分钟后于室温搅拌14小时。在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈油状物的5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(15.3g，51％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.44(3H，s)，3.79-3.84(3H，m)，3.91(3H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝2.9Hz).

FAB-MSm/z：197(M+H)⁺.

2)1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮

氩气氛下，使用5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(15.3g)和甲基锂(0.98M的乙醚溶液，87.5ml)，按照与参考例36的2)同样的方法，获得呈油状物的1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(5.41g，46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.69(3H，s)，3.94(3H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.34(1H，d，J＝2.9Hz).

FAB-MSm/z：152(M+H)⁺.

3)4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

于室温，氩气氛下在乙醇钠(4.86g)的乙醇(54ml)溶液中加入草酸二乙酯(9.70ml)后，在反应液中滴加1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(5.40g)的乙醇(54ml)溶液。室温下搅拌140分钟后，在反应液中加水和乙醚分液，在水层加入饱和氯化铵水溶液用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.10g，57％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.60(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MSm/z：251(M⁺).

4)5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.79g)和参考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(2.35g)的乙醇(96ml)溶液加热回流1小时后，在反应液中加入乙酸(5.47ml)，再加热回流63小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g，23％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.44(3H，m)，2.59(3H，s)，3.86(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，7.16-7.34(4H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).

FAB-MSm/z：339(M+H)⁺.

5)标题化合物

使用5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.48g)，按照与参考例9的B法)的4)相同的方法，获得呈固体的标题化合物(0.970g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.53(3H，s)，3.84(3H，m)，7.23(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.16(1H，d，J＝3.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，13.03(1H，br s).

FAB-MSm/z：311(M+H)⁺.

[参考例50]5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在参考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.14g)和参考例34的2-肼基嘧啶(1.00g)的乙醇(43ml)悬浮液中加入乙酸(2.60ml)，加热回流16小时。空气冷却后，加入浓盐酸(2.9ml)，再加热回流110分钟。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.22g，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22(1H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.21-8.22(1H，m)，8.72(2H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MSm/z：309(M⁺).

2)标题化合物

室温下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.21g)的四氢呋喃(24ml)溶液中滴加氢氧化锂一水合物(0.181g)的水(12ml)溶液，搅拌3小时。然后，在反应液中加入1N盐酸水溶液(4.30ml)进行中和，再加入水和甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，所得固体用乙醚滤取后，获得呈固体的标题化合物(1.01g，92％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.27(3H，s)，7.31(1H，s)，7.61-7.72(3H，m)，8.11(1H，s)，8.86(2H，d，J＝4.9Hz)，13.11(1H，br s).

ESI-MSm/z：281(M⁺).

[参考例51]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

于-78℃冷却下，在1-(2-吡嗪基)-1-乙酮(6.10g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，55.0ml)，搅拌45分钟。在反应液中加入草酸二甲酯(8.85g)搅拌10分钟后，慢慢将温度回复至室温的同时搅拌2.5小时。在反应液中加入乙醚和水分液，在水层加入1N盐酸水溶液(55ml)，再用食盐使其饱和后用乙醚萃取。接着，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(10.0g，96％)。在该丁酸甲酯体的粗生成物(6.27g)的甲醇(150ml)悬浮液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(4.35g)，加热回流18.5小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(0.750ml)加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲醇，滤取生成的固体，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.74g，60％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.02(3H，s)，7.33(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.3Hz)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.90(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：317[(M+H)⁺，³⁵Cl]，319[(M+H)⁺，³⁷Cl].

2)标题化合物

室温下，在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.25g)的甲醇(50ml)和四氢呋喃(100ml)悬浮液中加入甲醇钠(1.60g)，搅拌8小时。然后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(40.0ml)搅拌19小时。在反应液中加入乙醚和水分液，用盐酸使水层呈酸性，再用乙醚萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲醇和乙醚，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(4.37g，74％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.04(3H，s)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.55(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9.3Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，9.07(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：299(M+H)⁺.

[参考例52]5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在参考例41的4)的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.205g)的乙醇(30ml)溶液中加入浓盐酸(0.59ml)，加热回流14小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(609mg，69％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(2H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.15(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝8.3，4.9，0.7Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.9，0.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：310(M+H)⁺.

2)5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(604mg)的乙醇(30ml)溶液中加入42％四氟硼酸(15ml)。于0℃冷却下，在反应液中加入亚硝酸乙酯(15％乙醇溶液，3.9ml)，搅拌20分钟。在反应液中注入乙醚(200ml)，倾析除去乙醚，获得粘稠性油状物。在该油状物中加入甲苯(50ml)，加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(282mg，46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(2H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.15(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝8.3，4.9，0.7Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.9，0.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).ESI-MSm/z：313(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(282mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.7ml)搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和1N盐酸水溶液(2.7ml)，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(249mg)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.38(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.78-7.90(3H，m)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz).

ESI-MSm/z：285(M+H)⁺.

[参考例53]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-甲氧基吡啶-2-甲腈

氩气氛下，于室温下在4-甲氧基吡啶-N-氧化物(8.0g)的乙腈(160ml)溶液中加入三乙胺(17.8ml)，滴加三甲基甲硅烷基氰化物(24.1ml)，搅拌20分钟后再加热回流14小时。空气冷却后，减压蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的4-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.57g，18％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.91(3H，s)，7.00-7.02(1H，m)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz).

EI-MSm/z：134(M⁺).

2)1-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙酮

氩气氛下，于-78℃在4-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.56g)的四氢呋喃(31ml)溶液中滴加溴化甲基镁(0.93M的四氢呋喃溶液，13.8ml)，搅拌15分钟。于0℃搅拌15分钟，再于室温搅拌5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-碳酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.30g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.72(3H，s)，3.91(3H，s)，6.97-6.99(1H，m)，7.57-7.58(1H，m)，8.48-8.50(1H，m).

ESI-MSm/z：152(M+H)⁺.

3)4-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

使用1-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.28g)和草酸二乙酯(2.30ml)，按照与参考例3同样的方法，获得呈固体的4-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(0.713g，33％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.03-7.05(1H，m)，7.72(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.6Hz).

ESI-MSm/z：251(M⁺).

4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用4-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(0.691g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.383g)，按照与参考例4同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.473g，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.44(3H，m)，3.82(3H，s)，3.95(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，6.75-6.78(2H，m)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，d，J＝5.6Hz).

FAB-MSm/z：355(M+H)⁺.

5)标题化合物

室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.416g)的甲醇(6.3ml)和四氢呋喃(6.3ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.23ml)，搅拌5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.23ml)进行中和后，加入水和氯仿分液。然后，用氯仿对水层萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.353g，92％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37(1H，s)，7.69-7.72(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24(1H，d，J＝5.6Hz)，13.05(1H，br).

FAB-MSm/z：327(M+H)⁺.

[参考例54]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-甲基吡啶-2-甲腈

使用4-甲基吡啶-N-氧化物(6.00g)，按照与参考例53的1)同样的方法，获得呈固体的4-甲基吡啶-2-甲腈(4.65g，72％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.44(3H，s)，7.33-7.35(1H，m)，7.53(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4.8Hz).

EI-MSm/z：118(M⁺).

2)1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮

使用上述4-甲基吡啶-2-甲腈(4.46g)，按照与参考例53的2)同样的方法，获得呈油状物的1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(4.38g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.43(3H，s)，2.72(3H，s)，7.28-7.29(1H，m)，7.87(1H，m)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz).

EI-MSm/z：135(M⁺).

3)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

在乙醇钠(2.22g)的乙醇(22ml)溶液中加入草酸二乙酯(4.42ml)搅拌10分钟后，加入上述1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(2.20g)的乙醇(22ml)溶液，室温下搅拌20分钟。在反应液中加水，用乙醚洗涤后，在水层加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.84g，74％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34-7.35(1H，m)，7.52(1H，br)，8.01(1H，s)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz).

EI-MSm/z：235(M⁺).

4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用上述4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.83g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.67g)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.66g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.06(1H，m)，7.23-7.24(2H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz).

EI-MSm/z：338(M⁺).

5)标题化合物

使用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-3-羧酸乙酯(1.04g)，按照与参考例9的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.944g，99％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.43(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.19(1H，m)，7.30(1H，s)，7.59(1H，s)，7.68-7.71(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.27-8.30(1H，m)，13.04(1H，br).

EI-MSm/z：310(M⁺).

[参考例55]5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)3-乙酰基-6-甲氧基吡啶

室温下，在6-甲氧基烟酸甲酯(20.07g)的甲醇(200ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(140ml)，搅拌16小时。减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液，使其呈酸性(pH4)，滤取析出的固体，获得6-甲氧基烟酸(15.12g，82％)(ESI-MSm/z：154(M+H)⁺)。室温下，在所得6-甲氧基烟酸(15.0g)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(11.5g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.0g)、1-羟基苯并三唑(14.5g)及三乙胺(54ml)，搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，再用二氯甲烷萃取水层，用饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的6-甲氧基烟酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(19.2g，定量)(ESI-MSm/z：197(M+H)⁺)。于-78℃冷却下，用30分钟在该6-甲氧基烟酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(19.21g)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加甲基锂(0.98M的乙醚溶液，135ml)后再搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液、水及乙酸乙酯分液，水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(10.86g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.57(3H，s)，4.01(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.78(1H，d，J＝2.5Hz).

ESI-MSm/z：152(M+H)⁺.

2)4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

[A法]

室温下，在3-乙酰基-6-甲氧基吡啶(0.309g)和草酸二甲酯(0.484g)的甲醇(15ml)溶液中添加甲醇钠(0.229g)，搅拌1.5小时，再于45℃搅拌20小时。空气冷却后，滤取析出的固体，用乙醚洗涤后，使其溶于氯仿和水，用1N盐酸水溶液使其呈酸性后分液。用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.294g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.94(3H，s)，4.03(3H，s)，6.83(1H，d样，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.84(1H，d，J＝2.5Hz).

ESI-MSm/z：238(M+H)⁺.

[B法]

于0℃，在3-乙酰基-6-甲氧基吡啶(0.321g)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入氢化钠(55％，0.185g)，搅拌25分钟。于0℃，在反应液中添加草酸二甲酯(0.498g)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH4)，用乙酸乙酯萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水层，再用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.504g，定量)。

3)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

室温下，在4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(6.80g)的甲醇(120ml)溶液中添加参考例32的3-肼基吡啶(3.45g)，加热回流30分钟。空气冷却后添加乙酸(6.5ml)，加热回流14小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加水和氯仿后，用1N氢氧化钠水溶液中和并分液。然后，用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.53g，51％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.99(3H，s)，4.03(3H，s)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，s)，7.32-7.35(2H，m)，7.72-7.80(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz).

FAB-MSm/z：311(M+H)⁺.

4)标题化合物

室温下，在5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.89g)的四氢呋喃(30ml)、甲醇(15ml)及水(30ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.730g)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，用1N盐酸水溶液使所得残渣呈酸性(pH6-5)，滤取析出的固体，获得标题化合物(3.278g，70％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.86(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.52-7.60(2H，m)，7.83-7.91(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：297(M+H)⁺.

[参考例56]5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用参考例55的2)的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.869g)和2-肼基吡啶(0.628g)，按照与参考例55的3)同样的方法，获得呈油状物的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.464g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.70(1H，d样，J＝8.6Hz)，7.01(1H，s)，7.25-7.35(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.73(1H，d样，J＝8.0Hz)，7.81-7.88(1H，m)，8.12(1H，d样，J＝2.0Hz)，8.32-8.36(1H，m).

ESI-MSm/z：311(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.464g)和氢氧化锂一水合物(70.2mg)，按照与参考例55的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.133g，29％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.85(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，s)，7.46-7.57(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，dt，J＝8.1，2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34-8.37(1H，m).

ESI-MSm/z：297(M+H)⁺.

[参考例57]5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在参考例36的4)的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.55g)的吡啶(51ml)溶液中加入二氧化硒(3.66g)，加热回流67小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得固体用乙醚洗涤，获得5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.34-1.37(3H，m)，4.36-4.41(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.84(1H，s)，7.92-7.94(1H，m)，8.65-8.68(2H，m)，8.90-8.91(1H，m)，9.24-9.25(1H，m).

FAB-MSm/z：340(M+H)⁺.

2)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.34g)的1，4-二烷(107ml)悬浮液中加入三乙胺(2.41ml)、二苯基磷酰基叠氮(3.73ml)及叔丁醇(3.31ml)，于100℃搅拌20分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.63g，72％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42-1.46(3H，m)，1.53(9H，s)，4.45-4.50(2H，m)，7.29(1H，d，J＝0.5Hz)，7.37-7.44(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.35-8.36(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，9.13(1H，d，J＝1.2Hz).

ESI-MSm/z：411(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.336g)的甲醇(6.7ml)和四氢呋喃(6.7ml)混合悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.05ml)，搅拌3小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.05ml)进行中和后，加入水和甲醇-氯仿(1∶10)分液，减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.286g，91％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.47(9H，s)，7.45(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.83-7.86(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61-8.62(1H，m)，8.68(1H，m)，8.81(1H，m)，10.38(1H，s)，13.13(1H，br s).

EI-MSm/z：382(M⁺).

[参考例58]5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例54的3)的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.70g)和参考例32的3-肼基吡啶(1.2g)，按照与参考例35的3)同样的方法，获得5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g，57％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.08Hz)，2.37(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，s)，7.28(2H，m)，7.37(1H，m)，7.86(1H，m)，8.32(1H，s)，8.52(1H，s)，8.60(1H，m).

ESI-MSm/z：309(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g)和1N氢氧化钠水溶液(6.18ml)，按照与参考例53的5)同样的方法，获得标题化合物(375mg，32％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.34(3H，s)，7.18(1H，d，J＝5.01Hz)，7.35(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，ddd，J＝8.18，2.44，1.34Hz)，8.23(1H，d，J＝5.01Hz)，8.49(1H，d，J＝2.44Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.34Hz).

ESI-MSm/z：281(M+H)⁺.

[参考例59]5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使参考例41的3)的4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.009g)和参考例33的2-肼基吡嗪(330mg)的乙醇(30ml)溶液加热回流88小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制后，再用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(590mg，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(9H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01-8.08(1H，brm)，8.20(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.7，1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，9.02(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz).

ESI-MSm/z：411(M+H)⁺.

2)标题化合物

室温下，在上述5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(589mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4.30ml)，搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加水，再加入5％柠檬酸水溶液使其呈酸性，滤取析出的固体，获得标题化合物(441mg，80％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.48(9H，s)，7.31(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.95(1H，d，J＝1.5Hz)，9.68(1H，br s).

ESI-MSm/z：383(M+H)⁺.

[参考例60]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮

在1-(1H-吡唑-5-基)-1-乙酮盐酸盐(2.93g)的吡啶(60ml)溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(5.72g)，加热回流3.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液，有机层用1N盐酸水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用甲醇、乙醚及己烷固化，获得1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(1.89g，35％)。然后，减压下蒸除母液溶剂，所得残渣用甲醇、乙醚及己烷固化，获得1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(2.09g，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.45(3H，s)，2.57(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.36-7.38(2H，m)，7.92-7.96(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz).

ESI-MSm/z：265(M+H)⁺.

2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

于-78℃冷却下，在1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(3.97g)的四氢呋喃(15ml)悬浮液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，16.5ml)，搅拌35分钟。在反应液中加入草酸二乙酯(3.05ml)搅拌15分钟后，将温度慢慢升至室温的同时搅拌3.5小时。在反应液中加入乙醚和水分液，在水层加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，再用乙醚萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入二氯甲烷，滤去生成的固体后减压下蒸除母液溶剂，获得呈油状物的4-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.08g，92％)。使该丁酸乙酯体(5.08g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.93g)的乙醇(70ml)溶液加热回流14.5小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分离，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得非晶态的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，4.01(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.24(1H，d，J＝2.7Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：468(M+H)⁺.

3)标题化合物

使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)，按照与参考例48的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.33g，84％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.92(3H，s)，6.29(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24-8.25(1H，m)，13.09(1H，br s).

ESI-MSm/z：286(M+H)⁺.

[参考例61]5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)3-乙酰基-6-甲基哒嗪

于-15℃冷却下，在6-甲基-3-哒嗪甲腈(6.00g)的乙醚(100ml)和苯(20ml)混合溶液中滴加碘化甲基镁(2.0M的乙醚溶液，30ml)，搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(60ml)搅拌15分钟后分液。水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，再用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶色层法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的3-乙酰基-6-甲基哒嗪(4.84g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.82(3H，s)，2.88(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz).

LC-MSm/z：137(M+H)⁺.

2)4-(6-甲基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

于-78℃，在3-乙酰基-6-甲基哒嗪(4.03g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，33ml)，搅拌1小时。于-78℃，在反应液中添加草酸二甲酯(7.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液后，于0℃搅拌2小时。在反应液中加水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH4)后，用氯仿萃取。再用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.42g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.78(3H，s)，3.89(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz).

ESI-MSm/z：223(M+H)⁺.

3)5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

室温下，在4-(6-甲基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.42g)的甲醇(140ml)溶液中加入参考例32的3-肼基吡啶(3.00g)，加热回流30分钟。空气冷却后，添加乙酸(5.6ml)，加热回流14小时。然后，加入浓盐酸(1.2ml)加热回流24小时。空气冷却后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，使溶液的pH达到4，减压下蒸除反应溶剂。在所得残渣中加入氯仿和水分液，再用氯仿萃取水层，用饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.98g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.73(3H，s)，4.00(3H，s)，7.32-7.43(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.86-7.92(1H，m)，8.53(1H，d样，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

FAB-MSm/z：296(M+H)⁺.

4)标题化合物

在5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.98g)的四氢呋喃(20ml)和甲醇(100ml)混合悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(25ml)后于40℃搅拌6小时。空气冷却后，用1N盐酸水溶液使溶液呈酸性(pH4)，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(2.84g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.61(3H，s)，7.50-7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.92(1H，m)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，8.56(1H，d样，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝3.4，1.5Hz).

FAB-MSm/z：282(M+H)⁺.

[参考例62]5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基吡咯(1.20ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.1ml)。对反应液搅拌30分钟后，滴加草酸二乙酯(2.06ml)，温度升至室温后，于室温搅拌1小时。在反应液中加入参考例32的3-肼基吡啶(1.30g)、乙酸(635μl)及乙醇(50ml)，加热回流16小时。空气冷却后，在反应液中追加3-肼基吡啶(650mg)，加热回流3小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(0.60ml)，加热回流24小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(50ml)及乙酸乙酯(100ml)，用食盐使水层饱和后分液。然后，用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)对所得残渣进行精制，获得呈固体的标题化合物(747mg，25％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.59(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.88(1H，dd，J＝2.7，2.0Hz)，6.43(1H，t，J＝2.0Hz)，6.52(1H，t，J＝2.7Hz)，6.92(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.85(1H，ddd，J＝8.2，2.4，1.7Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz).

EI-MSm/z：296(M⁺).

[参考例63]3-肼基-6-甲基哒嗪

在3-氯-6-甲基吡啶(3.00g)的乙醇(45ml)悬浮液中加入肼一水合物(45ml)，加热回流2.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶色层法(氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的下层混合溶剂)进行精制，获得呈固体的标题化合物(2.35g，81％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.39(3H，s)，4.20(2H，br)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，br).

ESI-MSm/z：125(M+H)⁺.

[参考例64]1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在参考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.54g)和参考例63的3-肼基-6-甲基哒嗪(1.87g)的乙醇(71ml)溶液中加入乙酸(4.31ml)，加热回流15小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(4.7ml)，加热回流3小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.13g，23％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.44(3H，m)，2.32(3H，s)，2.72(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，7.18(1H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，m).

EI-MSm/z：323(M⁺).

2)标题化合物

使用1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.12g)，按照与参考例9的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.759g，74％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.27(3H，s)，2.67(3H，s)，7.32(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15-8.16(1H，m)，13.16(1H，s).

EI-MSm/z：295(M⁺).

[参考例65]5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)3-甲氧基哒嗪

氢气氛下，于室温在3-氯-6-甲氧基哒嗪(30.0g)的甲醇(200ml)溶液中加入10％钯-碳(湿态，3.12g)，搅拌17小时。过滤反应液后，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-甲氧基哒嗪(16.3g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.14(3H，s)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.5，4.4Hz)，8.84(1H，d，J＝4.4Hz).

2)3-甲氧基哒嗪-1-氧化物

室温下，在3-甲氧基哒嗪(16.2g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入过氧化间氯苯甲酰(44.0g)，搅拌16小时。在反应液中加入碳酸氢钠(9.27g)的水(100ml)溶液，搅拌15分钟。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的3-甲氧基哒嗪-1-氧化物(15.8g，85％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.02(3H，s)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，5.9Hz)，7.92(1H，d，J＝5.9Hz).

3)6-氰基-3-甲氧基哒嗪

于80℃，对3-甲氧基哒嗪-1-氧化物(9.89g)及硫酸二甲酯(9.45ml)的混合物搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入1，4-二烷(100ml)，于0℃加入氰化钾(8.77g)的水(30ml)溶液，室温下搅拌4.5小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中用氯仿萃取，有机层用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的6-氰基-3-甲氧基哒嗪(8.74g，72％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.24(3H，s)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz).

4)3-乙酰基-6-甲氧基哒嗪

于-10℃冷却下，在6-氰基-3-甲氧基哒嗪(5.61g)的乙醚(100ml)和苯(20ml)混合溶液中慢慢滴加碘化甲基镁(0.84M的乙醚溶液，60ml)，相同温度下搅拌1小时。于0℃，在反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)进行分液。水层用饱和碳酸氢钠水溶液使其呈弱碱性(pH9)后，用二氯甲烷萃取。然后，用二氯甲烷萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的3-乙酰基-6-甲氧基哒嗪(3.82g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.82(3H，s)，4.23(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9.3Hz)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz).

FAB-MSm/z：153(M+H)⁺.

5)4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

于-78℃，在3-乙酰基-6-甲氧基哒嗪(3.82g)的四氢呋喃(100ml)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，27ml)，搅拌1小时。于-78℃在反应液中添加草酸二甲酯(5.9g)的四氢呋喃(20ml)溶液后，于0℃搅拌2小时。在反应液中加入水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH4)，用氯仿萃取。然后，用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.38g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(3H，s)，4.26(3H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86(1H，s)，8.15(1H，d，J＝9.3Hz).

ESI-MSm/z：239(M+H)⁺.

6)5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

室温下，在4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.38g)的甲醇(150ml)溶液中加入参考例32的3-肼基吡啶(2.82g)，加热回流45分钟。在反应液中加入乙酸(5.2ml)，加热回流14小时。空气冷却后，用1N氢氧化钠水溶液中和反应液，减压蒸除反应液溶剂。在所得残渣中加入氯仿和水分液，水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.348g，5.0％)。此外，减压下蒸除以相同溶剂洗脱的第二馏分的溶剂，获得非晶态的5-羟基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.11g，44％)。

[5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯：

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.99(3H，s)，4.13(3H，s)，7.00(1H，d，J＝9.1Hz)，7.31(1H，s)，7.37-7.46(2H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.54(1H，d样，J＝2.0Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

FAB-MSm/z：312(M+H)⁺.

5-羟基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯：

ESI-MSm/z：330(M+H)⁺.]

室温下，在所得5-羟基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.88g)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加三乙胺(3.04ml)、甲磺酰氯(1.35ml)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.111g)，搅拌2.5小时。在反应液中添加甲醇后，加入氯仿和水分液。然后，用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈固体的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.558g，57％)。

7)标题化合物

在5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.399g)的四氢呋喃(5ml)、甲醇(10ml)及水(5mJ)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(62mg)，于40℃搅拌1小时。空气冷却后，用1N盐酸水溶液中和反应液，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液，使其呈酸性(pH4)，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(0.303g，80％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.00(3H，s)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.86-7.91(1H，m)，7.99(1H，d样，J＝9.3Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.64(1H，d样，J＝4.8Hz).

FAB-MSm/z：298(M+H)⁺.

[参考例66]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸

使用1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-1-乙酮(10.7g)、草酸二乙酯(8.60ml)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，46.3ml)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(12.4g)。室温下，在该丁酸乙酯体(4.00g)的乙醇(50ml)溶液中加入参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.90g)和乙酸(3.91ml)，彻夜加热回流。然后，在反应液中加入浓盐酸(1.00ml)，加热回流6天。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，室温下在所得残渣中加入乙醇(50ml)和氢氧化钠(816mg)，搅拌3小时。然后，在反应液中加水(20ml)，彻夜搅拌。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)精制，获得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(210mg，5％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.04-6.09(1H，m)，6.57-6.60(1H，m)，6.73-6.76(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝0.7Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.8，2.7，0.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，br s).

FAB-MSm/z：313(M+H)⁺.

滤取从分液操作时的水层析出的固体，获得标题化合物(1.60g，41％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.89(3H，d，J＝1.5Hz)，5.82(1H，d，J＝1.5Hz)，6.53(1H，d，J＝1.5Hz)，6.61(1H，s)，6.66-6.73(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.70(1H，ddd，J＝8.7，1.5，1.5Hz)，8.16-8.20(1H，m)，11.14(1H，s).

FAB-MSm/z：285(M+H)⁺.

[参考例67]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

室温下，在甲醇钠(4.74g)的甲醇(200ml)溶液中加入草酸二甲酯(10.4g)，搅拌5分钟。室温下，在反应液中加入参考例35的1)的1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(5.93g)，搅拌5小时。在反应液中加水和乙醚分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.31g，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，7.58(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.06，1.83Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.54(1H，d，J＝1.22Hz).

2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

在4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.34g)的甲醇(200ml)溶液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(2.6g)，加热回流1.5小时。在反应液中加入浓盐酸(3ml)，再加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.08g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.33(3H，s)，4.00(3H，s)，7.20(1H，s)，7.58(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.91Hz)，8.08(1H，d，J＝8.91Hz)，8.22(1H，s).

ESI-MSm/z：330(M+H)⁺.

3)标题化合物

室温下，在甲醇钠(1.3g)的甲醇(100ml)溶液中加入1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.08g)，搅拌69小时。在反应液中加入乙醚和水分液后，在水层中加入1N盐酸水溶液，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.0g，78％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.35(3H，s)，4.10(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9.28Hz)，7.23(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.93Hz)，7.60(1H，d，J＝7.93Hz)，7.96(1H，d，J＝9.28Hz)，8.32(1H，s).

[参考例68]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基吡咯(1.2ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.1ml)，搅拌30分钟。然后，在反应液中滴加草酸二乙酯(2.06ml)后室温下搅拌1小时。在反应液中加入参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.50g)和乙酸(0.6ml)及乙醇(50ml)，加热回流18小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.45g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.20Hz)，3.59(3H，s)，3.98(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.20Hz)，5.91(1H，dd，J＝2.81，1.83Hz)，6.41(1H，t，J＝1.95Hz)，6.51(1H，t，J＝2.32Hz)，6.79(1H，d，J＝8.79Hz)，6.90(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，d，J＝2.32Hz).

2)标题化合物

室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.45g)的四氢呋喃(30ml)悬浮溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(9ml)，搅拌16小时。然后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)搅拌3.5小时。接着，在反应液中加入水和乙醚分液，用盐酸使水层呈酸性后用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.53g，68％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.54(3H，s)，3.91(3H，s)，5.78(1H，dd，J＝2.69，1.83Hz)，6.68(2H，m)，6.84(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.79Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.89，2.69Hz)，8.23(1H，d，J＝2.69Hz)，12.81(1H，br).

EI-MSm/z：299(M⁺).

[参考例69]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例36的3)的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.32g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(4.31g)，按照与参考例49的4)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.80g，46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.45(3H，m)，2.57(3H，s)，3.96(3H，s)，4.44-4.49(2H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.33(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10-8.11(1H，m)，8.36(1H，m)，8.54(1H，d，J＝1.5Hz).

FAB-MSm/z：340(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.79g)，按照与参考例9的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.43g，87％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.50(3H，s)，3.90(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，m)，8.85(1H，d，J＝1.5Hz)，13.12(1H，br s).

FAB-MSm/z：312(M+H)⁺.

[参考例70]2-氨基-1-氟-2-(氟甲基)丙烷盐酸盐

1)3，3’-二氯三甲基乙酰氯

使3，3’-二氯三甲基乙酸(49.95g)的亚硫酰二氯(70ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，通过减压蒸馏[bp82-90℃(15～16mmHg)]对所得残渣进行精制，获得3，3’-二氯三甲基乙酰氯(37.36g，68％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.51(3H，s)，3.80(2H，d，J＝12.0Hz)，3.92(2H，d，J＝11.7Hz).

2)3，3’-二氟三甲基乙酰氟

于200℃，对3，3’-二氯三甲基乙酰氯(15.0g)和氟化钾(喷雾干燥品，20.0g)的环丁砜(50ml)溶液进行5.5小时的搅拌。空气冷却至90℃后加入甲苯(30ml)，通过常压蒸馏(bp 105-113℃)精制，获得3，3’-二氟三甲基乙酰氟(甲苯中含有19％，19.34g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.35(3H，d，J＝1.0Hz)，4.50(1H，d，J＝9.2Hz)，4.58-4.64(2H，m)，4.70(1H，d，J＝9.5Hz).

3)标题化合物

氩气氛下，于80℃对3，3’-二氟三甲基乙酰氟(甲苯溶液，19.3g)和三甲基甲硅烷基叠氮(2.99ml)的甲苯(30ml)溶液进行彻夜搅拌。空气冷却后，在反应液中加入浓盐酸(5ml)，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，用甲醇-乙醚使所得残渣成为固体，获得标题化合物(354mg，16％)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.36(3H，t，J＝1.8Hz)，4.51-4.68(4H，m).

[参考例71]2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐

1)N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇

用迪安-斯达克脱水装置，使2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.0g)、苯甲醛(11.98ml)及对甲苯磺酸(10mg)的苯(300ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(200ml)，冰冷下加入氰基硼氢化钠(8.89g)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-甲醇-氨水)精制，获得呈固体的N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.36g，52％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.15(6H，s)，1.86(2H，br s)，3.35(2H，s)，3.68(2H，s)，7.30(5H，s).

2)3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑(oxathiazole)-2-氧化物

-20℃冷却下，用7分钟在N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.32g)和二异丙基乙胺(12.6ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加亚硫酰二氯(1.49ml)的二氯甲烷(5ml)溶液后搅拌45分钟。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-氧化物(3.91g，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24(3H，s)，1.45(3H，s)，4.15(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz)，4.27(1H，d，J＝14.6Hz)，4.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.42(5H，m).

3)3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-二氧化物

室温下，在3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑(oxathiazole)-2-氧化物(1.92g)和氯化钌水合物(5mg)的乙腈(30ml)和水(30ml)的混合溶液中加入高碘酸钠(2.73g)，搅拌3天。在反应液中加入水和乙醚分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-二氧化物(1.934g，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.30(6H，s)，4.26(4H，d，J＝1.2Hz)，7.26-7.44(5H，m).

4)N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷

室温下，在3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-二氧化物(1.91g)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃溶液，15.8ml)，搅拌3小时。减压下蒸发反应溶液，将所得残渣溶于乙醚(30ml)，室温下，在该反应液中加入20％硫酸水溶液(10ml)，彻夜搅拌。冰冷下，每次少量在反应液中加入碳酸氢钠进行中和后用乙醚萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷(700mg，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.16(6H，d，J＝2.0Hz)，1.39(1H，s)，3.73(2H，s)，4.26(2H，d，J＝47.9Hz)，7.21-7.37(5H，m).

5)标题化合物

在N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷(690mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)和浓盐酸(1ml)，在氢(3.5大气压)气氛下于室温彻夜搅拌。然后，在反应液中加入10％钯碳(100mg)。接着，在氢(4.0大气压)气氛下于50℃搅拌6.5小时。空气冷却后，用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的标题化合物(506mg，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.37(6H，s)，4.42(2H，d，J＝37.2Hz).

[参考例72]5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

使用4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(0.75g)和草酸二乙酯(1.64ml，12.08mmol)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.122g，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.79(3H，s)，4.37(3H，q，J＝7.1Hz)，7.15(1H，s)，7.52(1H，s)，7.70(1H，s).

ESI-MSm/z：225(M+H)⁺.

2)5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.12g)和参考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(676mg)的1N盐酸-乙醇(40ml)溶液加热回流45分钟。空气冷却后，加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(705mg，45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，3.64(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，7.15(1H，s)，7.27(1H，s)，7.40(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz).

3)标题化合物

使用5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(694mg)和氢氧化锂一水合物(112mg)，按照与参考例42的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(444mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.54(3H，s)，3.61(3H，s)，6.96(1H，s)，7.17(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz).

ESI-MSm/z：284(M+H)⁺.

[参考例73]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

A法)

1)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在参考例18的2)的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.63g)的乙醇(46ml)和乙酸乙酯(46ml)溶液中加入10％钯碳(4.63g)，氢存在下于室温搅拌6小时。从反应液滤除催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.48g，97％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76-7.79(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.9Hz)，8.49(1H，d，J＝2.7Hz)，8.58-8.60(1H，m)，10.31(1H，br s).

FAB-MSm/z：311(M+H)⁺.

2)1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

氩气氛下，于室温在5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.47g)的二氯甲烷(69ml)和吡啶(23ml)混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.26ml)后，搅拌85分钟。在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.95g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42-1.45(3H，m)，4.45-4.50(2H，m)，7.35(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).

FAB-MSm/z：443(M+H)⁺.

3)标题化合物

氩气氛下，使氰化三正丁基锡(14.1g)和四(三苯基膦)钯(0)(19.4g)的1，2-二氯乙烷(133ml)悬浮液加热回流2小时。在反应液中滴加1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.94g)的1，2-二氯乙烷(109ml)溶液后加热回流13小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤，在所得滤液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。室温下，在所得乙酯体的四氢呋喃(87ml)悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(0.470g)的水(43ml)溶液后，搅拌40分钟。在反应液中加入水和氯仿分液。在水层加入1N盐酸水溶液(11.2ml)进行中和后，加入甲醇-氯仿(1∶10)混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.52g，77％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.50-7.54(1H，m)，7.62(1H，s)，7.85-7.87(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41-8.44(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.80-8.81(1H，m)，13.23(1H，s).

FAB-MSm/z：292(M+H)⁺.

B法)

1)2-乙酰基-5-氰基吡啶

室温下，在3-氰基吡啶(3.12g)、丙酮酸(6.23ml)及硝酸银(1.27g)的二氯甲烷(150ml)和水(150ml)混合液中慢慢加入过二硫酸铵(10.3g)。以冰冷却反应液，慢慢添加硫酸(3.2ml)，于40℃搅拌1.5小时。冰冷下，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液使其呈碱性，再加入二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-氰基吡啶(903mg，21％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.75(3H，s)，8.13-8.16(2H，m)，8.95(1H，d，J＝1.2Hz).

2)4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

使用2-乙酰基-5-氰基吡啶(900mg)和草酸二乙酯(1.67ml)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.188g，78％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.69(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.98(1H，s).

3)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.72g)和参考例32的3-肼基吡啶(0.92g)，按照与参考例72的2)同样的方法，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.01g，45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41-7.43(1H，m)，7.42(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.67-8.68(2H，m).

4)标题化合物

使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.69g)和氢氧化锂一水合物(823mg)，按照与参考例72的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(5.19g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.53(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.63(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.82(1H，d，J＝2.2Hz).

[参考例74]5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(参考例24的3)的另一合成方法)

1)4-(4-氰基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

氩气氛下，用10分钟于-78℃在4-乙酰基苯甲腈(1.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，14.1ml)后搅拌30分钟。在反应液中滴加草酸二乙酯(1.41ml)后搅拌10分钟。于室温再搅拌0.5小时后，在反应液中加入1N盐酸水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(4-氰基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.7g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，4.42(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.30Hz)，8.08(2H，d，J＝8.30Hz).

EI-MSm/z：245(M⁺).

2)标题化合物

在上述4-(4-氰基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.0g)和参考例32的3-肼基吡啶(2.46g)的乙醇(300ml)溶液中加入乙酸(2.16ml)，使该混合液加热回流16小时。空气冷却后，在反应液中加入浓盐酸(1.5ml)，再加热回流0.5小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(2％甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(2.15g，55％)。

EI-MSm/z：318(M⁺).

[参考例75]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.62g)和参考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(0.986g)，按照与参考例9的4)同样的方法，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.74g，52％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.19-7.42(9H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).

FAB-MSm/z：415(M+H)⁺.

2)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.73g)的乙醇(34ml)和乙酸乙酯(34ml)混合溶液中加入10％钯碳(1.73g)，于室温在氢气存在下搅拌3.5小时。过滤反应液，减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28g，95％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，10.31(1H，s).

FAB-MSm/z：325(M+H)⁺.

3)标题化合物

氩气氛下，于室温在5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g)的二氯甲烷(25ml)和吡啶(8.3ml)混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.791ml)后搅拌1小时。然后，在反应液中滴加三氟甲磺酸酐(0.791ml)，搅拌1小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.77g，99％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42-1.45(3H，m)，2.63(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.43-8.45(2H，m).

FAB-MSm/z：457(M+H)⁺.

氩气氛下，使氰化三正丁基锡(4.88g)和四(三苯基膦)钯(0)(6.68g)的1，2-二氯乙烷(48ml)悬浮液加热回流2小时。在反应液中滴加上述1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.76g)的1，2-二氯乙烷(39ml)溶液，于80℃搅拌23小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤，在所得滤液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.07g)。室温下，在所得乙酯体的四氢呋喃(41ml)悬浮液中滴加氢氧化锂一水合物(0.162g)的水(21ml)溶液后搅拌1.5小时。在反应液中加入水和氯仿分液。在水层中加入1N盐酸水溶液(3.86ml)进行中和后，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(0.750g，64％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.54(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40-8.43(2H，m)，8.84(1H，d，J＝1.2Hz)，13.20(1H，br s).

FAB-MSm/z：306(M+H)⁺.

[参考例76]1-(3-吡啶基)-5-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在参考例73的2)的1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.85g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)及三乙胺(3.6ml)的混合溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.630ml)，搅拌15分钟。在反应液中加入二氯化双(三苯基膦)钯(II)(58.7mg)，于60℃搅拌1.5天。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.470g，28％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.25(9H，s)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：391(M+H)⁺.

[参考例77]5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使参考例73的1)的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.310g)、2-氯乙酰胺(0.112g)及碳酸钾(0.415g)的丙酮(25ml)悬浮液加热回流3.5小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂。合并分液时的水层，减压下蒸馏，在所得残渣中加入乙醇，过滤不溶物后减压下蒸除溶剂。合并所得的各残渣，用硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.240g，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，4.54(2H，s)，5.63(1H，br s)，6.45(1H，br s)，7.23(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85-7.89(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：368(M+H)⁺.

[参考例78]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基吡咯(3.00ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，27.8ml)，搅拌45分钟。在反应液中滴加草酸二甲酯(4.48g)的四氢呋喃(15.0ml)溶液后，将温度升温至室温，于室温搅拌1小时。在反应液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(4.40g)、浓盐酸(2.08ml)及甲醇(150ml)，加热回流16小时。在反应液中加入浓盐酸(1.04ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液。水和乙酸乙酯，滤取析出的固体，获得1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.83g，35％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.57(3H，s)，3.85(3H，s)，5.92-5.95(1H，m)，6.68-6.72(1H，m)，6.89(1H，br s)，7.01(1H，d，J＝0.7Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝9.0Hz).

EI-MSm/z：317(M⁺).

2)标题化合物

室温下，在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.80g)的甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)悬浮液中加入甲醇钠(1.43g)，加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(18.0ml)，彻夜搅拌。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水、乙醚及1N盐酸水溶液(50ml)，滤去析出物，在滤液溶剂中再加入1N盐酸水溶液(50ml)，滤取析出物，获得标题化合物(1.02g，39％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.55(3H，s)，4.11(3H，s)，5.82-5.86(1H，m)，6.65-6.68(1H，m)，6.77(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝1.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝9.1，1.6Hz)，13.00(1H，br s).

EI-MSm/z：299(M⁺).

[参考例79]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

室温下，在参考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.98g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(5.31g)的乙醇(135ml)溶液中加入乙酸(8.74ml)，加热回流21小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.31g，57％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.95(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，m).

FAB-MSm/z：339(M+H)⁺.

2)标题化合物

室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.00g)的甲醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(7.39ml)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入水和氯仿及1N盐酸水溶液(7.39ml)分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.789g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.29(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.26(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.67-7.72(2H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.30(1H，m)，13.04(1H，br).

FAB-MSm/z：311(M+H)⁺.

[参考例80]5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

氩气氛下，在参考例69的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.00g)的吡啶(60ml)溶液中加入二氧化硒(3.92g)，加热回流23小时。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.83g，87％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.76-7.84(1H，m)，8.25(1H，m)，8.96(1H，d，J＝1.5Hz)，9.18(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：369(M⁺).

2)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

氩气氛下，于室温在5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.81g)的1，4-二烷(56ml)悬浮液中加入三乙胺(1.17ml)、二苯基磷酰基叠氮(1.80ml)及叔丁醇(1.60ml)，于100℃搅拌25分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.29g，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42-1.45(3H，m)，1.54(9H，s)，3.97(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.36(1H，br s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.29(1H，d，J＝1.7Hz)，9.18(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：440(M⁺).

3)标题化合物

室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28g)的四氢呋喃(26ml)和甲醇(26ml)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(7.27ml)，搅拌4.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(7.27ml)进行中和，再加入水和氯仿分液，减压下蒸除有机层的溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.19g，99％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.48(9H，s)，3.91(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62-8.63(1H，m)，8.86-8.87(1H，m)，10.39(1H，s)，13.10(1H，br s).

EI-MSm/z：412(M⁺).

[参考例81]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

使用参考例36的2)的1-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-乙酮(7.24g)和草酸二甲酯(12.6g)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，58.5ml)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.84g，66％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.63(3H，s)，3.87(3H，s)，7.41(1H，br s)，8.73(1H，s)，9.13(1H，s).

EI-MSm/z：222(M⁺).

2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.83g)和3-氯-6-肼基哒嗪(5.09g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.60g，56％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.53(3H，s)，3.92(3H，s)，7.63(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.37(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：330(M⁺).

3)标题化合物

氩气氛下，于室温在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.58g)的甲醇(132ml)悬浮液中加入甲醇钠(3.22g)，加热回流2小时。空气冷却后加水(132ml)，于室温搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(50ml)，室温下搅拌10分钟，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(5.50g，89％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.51(3H，s)，4.05(3H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，m)，8.91(1H，d，J＝1.5Hz)，13.28(1H，br s).

EI-MSm/z：312(M⁺).

[参考例82]1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-乙基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

1)5-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶羧酰胺

在5-乙基-2-甲基吡啶(6.06g)的吡啶(70ml)溶液中加入二氧化硒(8.32g)，于85℃搅拌19.5小时后加热回流28小时。空气冷却后，过滤反应液，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加水，用硅藻土过滤后减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的5-乙基-2-吡啶羧酸的粗生成物(5.79g，76％)。室温下，在该5-乙基-2-吡啶羧酸的粗生成物(5.79g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.61g)及1-羟基苯并三唑(8.81g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)悬浮液中加入三乙胺(10.7ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.0g)，搅拌16小时。减压下蒸除反应溶剂后，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯对水层萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(6.66g，89％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，3.42(3H，s)，3.77(3H，s)，7.62(2H，br s)，8.46(1H，s).

ESI-MSm/z：195(M+H)⁺.

2)1-(5-乙基-2-吡啶基)-1-乙酮

于-78℃冷却下，在5-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(6.65g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入甲基锂(0.98M乙醚溶液，38.5ml)，搅拌15分钟后室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(5-乙基-2-吡啶基)-1-乙酮(4.63g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，7.63-7.66(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52-8.53(1H，m).

ESI-MSm/z：150(M+H)⁺.

3)标题化合物

于-78℃冷却下，在1-(5-乙基-2-吡啶基)-1-乙酮(1.52g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，12.2ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入草酸二甲酯(1.77g)，相同温度下搅拌10分钟后将温度慢慢升至室温，搅拌2.5小时。在反应液中加入乙醚和水分液，在水层中加入1N盐酸水溶液(13ml)，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得4-(5-乙基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯的粗生成物(2.12g，89％)。在该4-(5-乙基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯的粗生成物(2.12g)的甲醇(50ml)溶液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(1.30g)，加热回流15.5小时。在反应液中加入浓盐酸(0.375ml)，加热回流2小时。然后，加入浓盐酸(0.375ml)，加热回流18小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，再用乙酸乙酯对水层进行萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.934g，30％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，4.00(3H，s)，7.21(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz).

ESI-MSm/z：344[(M+H)⁺，³⁵Cl]，346[(M+H)⁺，³⁷Cl].

[参考例83]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)N-甲氧基-N-甲基-6-甲基吡啶-3-羧酰胺

氩气氛下，于0℃在6-甲基烟酸(20.0g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(28.0g)及1-羟基苯并三唑(7.88g)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中滴加三乙胺(40.7ml)，搅拌30分钟后于室温搅拌90小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈油状物的N-甲氧基-N-甲基-6-甲基吡啶-3-羧酰胺(17.5g，67％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，3.38(3H，s)，3.56(3H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93-7.95(1H，m)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz).

EI-MSm/z：180(M⁺).

2)1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮

使用N-甲氧基-N-甲基-6-甲基吡啶-3-羧酰胺(17.5g)和甲基锂(0.98M的乙醚溶液，104ml)，按照与参考例82的2)同样的方法，获得呈油状物的1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(12.3g，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.61(3H，s)，2.62(3H，s)，7.25-7.27(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，9.04(1H，d，J＝2.2Hz).

ESI-MSm/z：136(M+H)⁺.

3)4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯

使用1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(6.29g)、草酸二乙酯(12.6ml)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，51.2ml)，按照与参考例36的3)同样的方法，获得呈固体的4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.08g，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39-1.42(3H，m)，2.65(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.03(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13-8.16(1H，m)，9.07(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：235(M⁺).

4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.06g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.99g)，按照与参考例14的4)同样的方法，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.68g，64％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.44(3H，m)，2.57(3H，s)，3.94(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.08(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：338(M⁺).

5)标题化合物

使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.10g)，按照与参考例14的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.873g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.47(3H，s)，3.89(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.56(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，13.05(1H，br s).

EI-MSm/z：310(M⁺).

[参考例84]5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用参考例83的4)的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.45g)和二氧化硒(4.53g)，按照与参考例57的1)同样的方法，获得非晶态的5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.86g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.79-7.87(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.65(1H，m).

EI-MSm/z：368(M⁺).

2)5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

使用5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.84g)，按照与参考例57的2)同样的方法，获得呈固体的5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.56g，57％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41-1.45(3H，m)，1.52(9H，s)，3.95(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.75-6.78(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37-7.46(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18-8.19(1H，m).

EI-MSm/z：439(M⁺).

3)标题化合物

使用5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.55g)，按照与参考例14的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.75g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.47(9H，s)，3.89(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.16-8.18(2H，m)，9.95(1H，s)，13.01(1H，br s).

EI-MSm/z：411(M⁺).

[参考例85]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

氩气氛下，于-78℃冷却下用20分钟在参考例83的2)的1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(6.00g)的四氢呋喃(90ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，48.8ml)后，搅拌20分钟。用15分钟在反应液中滴加草酸二甲酯(10.5g)的四氢呋喃(30ml)溶液后搅拌20分钟。然后，于0℃搅拌1小时，再于室温下搅拌3小时。在反应液中加水和乙醚分液。在水层加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.63g，57％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.66(3H，s)，3.96(3H，s)，7.05(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15-8.17(1H，m)，9.08(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：221(M⁺).

2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.62g)和3-氯-6-肼基哒嗪(3.67g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.82g，58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，4.01(3H，m)，7.07-7.08(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.44-8.45(1H，m).

FAB-MSm/z：330(M+H)⁺.

3)标题化合物

氩气氛下，于室温在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.81g)的甲醇(96ml)悬浮液中加入甲醇钠(2.36g)，加热搅拌1小时40分钟。空气冷却后，在反应液中加水(96ml)搅拌30分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(29.2ml)，滤取析出的固体，获得标题化合物(4.40g，97％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.49(3H，s)，4.03(3H，s)，7.18(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60-7.62(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42(1H，m)，13.22(1H，br s).

FAB-MSm/z：312(M+H)⁺.

[参考例86]4，4-二氟哌啶盐酸盐

1)N-苯甲基-4，4-二氟哌啶

氩气氛下，于0℃在1-苯甲基-4-哌啶酮(5.00g)的苯(200ml)溶液中滴加三氟化二乙基氨基硫(8.38ml)，搅拌30分钟后加热回流18小时。于0℃冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.67g，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.93-2.04(4H，m)，2.53-2.55(4H，m)，3.54(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).

EI-MSm/z：211(M⁺).

2)标题化合物

氩气氛下，于0℃在上述N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93ml)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.62ml)后于55℃搅拌2小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，使所得残渣的甲醇(93ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.03g，87％)。

FAB-MSm/z：122(M+H)⁺.

[参考例87]5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

使用甲醇钠(1.5g)、草酸二甲酯(2.91g)及参考例14的2)的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-乙酮(3.0g)，按照与参考例9的B法)的1)同样的方法，获得呈固体的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.2g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.92(3H，s)，5.21(2H，s)，7.30-7.45(5H，m)，7.61(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.44(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MSm/z：313(M⁺).

2)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.2g)和3-氯-6-肼基哒嗪(2.1g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-氯-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。使用该氯体和甲醇钠(1.5g)，按照与参考例9的B法)的3)同样的方法，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.1g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.98(3H，s)，4.11(3H，s)，5.10(2H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.26(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.6，2.9Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.36-7.40(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89-7.91(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MSm/z：417(M⁺).

3)标题化合物

使用5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.0g)，按照与参考例14的5)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(3.9g，定量)。

EI-MSm/z：403(M⁺).

[参考例88]5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

室温下，在参考例75的1)的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.4g)的四氢呋喃(25ml)和水(10ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(150mg)，搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(3.8ml)，滤取析出的固体，获得标题化合物(1.3g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.23(3H，s)，5.19(2H，s)，7.24(1H，s)，7.35-7.67(9H，m)，8.22(1H，s)，8.36(1H，s)，13.06(1H，s).

FAB-MSm/z：387(M+H)⁺.

[参考例89]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

使用参考例73的B法)的1)的1-(5-氰基-2-吡啶基)-1-乙酮(5.0g)和草酸二甲酯(8.0g)，按照与参考例85的1)同样的方法，获得呈固体的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(8.0g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.87(3H，s)，7.47(1/2x 1H，br s)，8.13(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，9.20-9.21(1H，m).

EI-MSm/z：232(M⁺).

2)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(8.0g)和3-氯-6-肼基哒嗪(5.4g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，获得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-氯-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。使用该氯体和甲醇钠(3.0g)，按照与参考例9的B法)的3)同样的方法，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.3g，28％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.32(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝9.3Hz)，8.02-8.05(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：336(M⁺).

3)标题化合物

使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.3g)和氢氧化锂一水合物(412mg)，按照与参考例88同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.97g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：4.03(3H，s)，7.49-7.53(1H，m)，7.58(1H，s)，8.02-8.07(2H，m)，8.40-8.43(1H，m)，8.80-8.82(1H，m)，13.33(1H，br s).

EI-MSm/z：322(M⁺).

[参考例90]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在外温80℃下，对参考例73的B法)的2)的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.0g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.6g)的乙醇(100ml)溶液搅拌20小时。空气冷却后，滤出析出的固体，用乙醇洗涤所得固体后，用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.8g，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.97(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz).

FAB-MSm/z：350(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.3g)和氢氧化锂一水合物(172mg)，按照与参考例88同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.2g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.91(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.73-7.78(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.19-8.20(1H，m)，8.38-8.41(1H，m)，8.85-8.87(1H，m)，13.00-13.40(1H，br).

FAB-MSm/z：322(M+H)⁺.

[参考例91]5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

1)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯

使用参考例36的2)的1-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-乙酮(7.24g)、草酸二甲酯(12.6g)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，58.5ml)，按照与参考例85的1)同样的方法，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.84g，66％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.63(3H，s)，3.87(3H，s)，7.41(1H，br s)，8.73(1H，s)，9.13(1H，s).

EI-MSm/z：222(M⁺).

2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.83g)和3-氯-6-肼基哒嗪(5.09g)，按照与参考例9的B法)的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.60g，56％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.53(3H，s)，3.92(3H，s)，7.63(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.37(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：330(M⁺).

3)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸

氩气氛下，于室温在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.58g)的甲醇(132ml)悬浮液中加入甲醇钠(3.22g)，加热回流2小时。空气冷却后加水(132ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(50ml)，室温下搅拌10分钟，滤取析出的固体，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(5.50g，89％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：2.51(3H，s)，4.05(3H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，m)，8.91(1H，d，J＝1.5Hz)，13.28(1H，br s).

EI-MSm/z：312(M⁺).

4)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

氩气氛下，于0℃冷却下在1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.50g)的二氯甲烷(70ml)和甲醇(35ml)混合悬浮液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，6.72ml)，搅拌1.5小时。再在反应液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，6.72ml)，搅拌2小时。减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.41g，93％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.59(3H，s)，4.00(3H，s)，4.11(3H，s)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.27-7.29(1H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.29(1H，m)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：326(M⁺).

5)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.40g)和二氧化硒(4.62g)，按照与参考例57的1)同样的方法，获得呈固体的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.57g，69％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.92(3H，s)，4.05(3H，s)，7.52(1H，d，J＝9.3Hz)，7.77(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.98(1H，d，J＝1.5Hz)，9.21(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：356(M⁺).

6)5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯

使用5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.56g)、二苯基磷酰基叠氮(1.70ml)及叔丁醇(1.51ml)，按照与参考例57的2)同样的方法，获得呈固体的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.886g，29％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(9H，s)，4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.24-7.27(1H，m)，7.57(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，8.48(1H，d，J＝1.5Hz)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：427(M⁺).

7)标题化合物

室温下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.880g)的四氢呋喃(18ml)和甲醇(18ml)混合悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(5.15ml)，搅拌4小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(5.15ml)，中和后在反应液中加水(250ml)，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(0.732g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.48(9H，s)，4.05(3H，m)，7.44(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.3，1.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝9.3，1.0Hz)，8.71(1H，m)，8.82(1H，m)，10.39(1H，s).

EI-MSm/z：413(M⁺).

[实施例1]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.177g)、1-羟基苯并三唑(0.125g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入叔丁胺(0.0967ml)及三乙胺(0.129ml)，室温下搅拌43小时。在反应液中加水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.185g，63％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，4.12(3H，s)，6.83(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.20(1H，s)，7.59-7.61(1H，m)，7.72-7.76(2H，m)，8.35-8.37(1H，m).

EI-MSm/z：352(M⁺).

元素分析：C₁₈H₂₀N₆O₂

理论值：C，61.35；H，5.72；N，23.85.

实测值：C，61.19；H，5.48；N，23.70.

[实施例2]N-叔丁基-5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，对参考例20的5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(286ml)和氢氧化锂一水合物(99.2mg)的四氢呋喃(20ml)、乙醇(20ml)及水(20ml)悬浮液搅拌18小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液(1.56ml)后，减压下蒸除反应溶剂，获得5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸锂盐的粗生成物。室温下，该羧酸锂盐和1-羟基苯并三唑(286mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入叔丁胺(0.278ml)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(358mg)，搅拌40小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(255mg，76％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.41(9H，s)，3.89(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.37(1H，s)，7.39(1H，br s)，7.70(1H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.79(1H，br s)，8.15-8.15(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.30(1H，br s)，8.54(1H，dd，J＝5.1，0.7Hz).

ESI-MSm/z：395(M+H)⁺.

[实施例3]N-叔丁基-5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例30的4)的5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(29mg)的四氢呋喃(4ml)和水(1ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(6mg)，搅拌1.5小时。在反应溶液中加入1N盐酸水溶液(0.07ml)后，减压下蒸除反应溶剂，用所得残渣和叔丁胺(51μl)，按照与实施例1同样的方法，获得标题化合物(10mg，30％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，4.11(3H，s)，6.82(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.38Hz)，7.57(1H，dd，J＝5.01，1.71Hz)，7.82(1H，d，J＝9.38Hz)，7.93(1H，d，J＝1.71Hz)，8.53(1H，d，J＝5.01Hz).

FAB-MSm/z：396(M+H)⁺.

[实施例4]N-叔丁基-5-(4-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例29的5-(4-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(232mg)和叔丁胺(0.3ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(13mg，5％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.95(3H，s)，4.74(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.86(1H，br)，7.14(1H，s)，7.20(1H，d，J＝5.01Hz)，7.48(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.79，2.56Hz)，8.09(1H，d，J＝2.56Hz)，8.40(1H，d，J＝5.01Hz).

FAB-MSm/z：382(M+H)⁺.

[实施例5]N-叔丁基-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例8的1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和叔丁胺(0.194ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.154g，51％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.89(3H，s)，6.87(1H，br s)，7.16-7.20(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.67-7.72(1H，m)，8.03(1H，d，J＝2.9Hz)，8.41-8.42(1H，m).

EI-MSm/z：351(M⁺).

[实施例6]N-叔丁基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例14的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.203g)和叔丁胺(0.105ml)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.195g，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.96(3H，s)，5.10(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，6.82(1H，s)，7.11-7.12(1H，m)，7.23-7.41(7H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.23-8.24(1H，m).

EI-MSm/z：457(M⁺).

2)标题化合物

在上述N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.190g)的甲醇(3.8ml)溶液中加入10％钯碳(50％湿态，0.19g)，氢气氛下于室温搅拌8小时。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.115g，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.94(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，br s)，7.05(1H，s)，7.16-7.26(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(2H，m)，8.91(1H，br s).

EI-MSm/z：367(M⁺).

元素分析：C₁₉H₂₁N₅O₃·0.25H₂O

理论值：C，61.36；H，5.83；N，18.83.

实测值：C，61.35；H，5.65；N，18.74.

[实施例7]N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.195g)、1-羟基苯并三唑(0.137g)和1，1-二甲基-2-羟基乙胺(67mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml)，室温下搅拌24小时。在反应液中加水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法精制，获得呈固体的标题化合物(180mg，66％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26(6H，s)，3.72(2H，d，J＝6.3Hz)，3.96(3H，s)，4.90(1H，t，J＝6.1Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，br s)，7.21-7.26(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.8，0.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71-7.74(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47-8.50(1H，m).

EI-MSm/z：367(M⁺).

元素分析：C₁₉H₂₁N₅O₃·0.25H₂O

理论值：C，61.36；H，5.83；N，18.83.

实测值：C，61.52；H，5.56；N，18.95.

[实施例8]N-叔丁基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例12的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.236g)的四氢呋喃(2ml)、乙醇(0.5ml)及水(1ml)的混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(40.7mg)，搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(0.070ml)后，减压下蒸除反应溶剂，获得1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸的锂盐。不对该锂盐进行精制，直接供其后的反应。

将所得羧酸的锂盐溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)，室温下加入1-羟基苯并三唑(0.166g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.229g)及叔丁胺(0.241ml)，搅拌3天。在反应液中加入水和氯仿-甲醇(15∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得非晶态的标题化合物(0.137g，54％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.60(3H，s)，6.84(1H，br)，7.18-7.30(3H，m)，7.47(1H，d样，J＝7.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1，2.7Hz)，7.72(1H，t样，J＝8.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz)，8.45-8.55(1H，m).

ESI-MSm/z：336(M+H)⁺.

[实施例9]N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)三氟甲磺酸6-[5-叔丁基氨基甲酰基-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯

氩气氛下，于室温在实施例6的N-叔丁基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.47g)和吡啶(1.79ml)的二氯甲烷(49ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.24ml)，搅拌1小时。在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的三氟甲磺酸体(2.83g，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，6.81(1H，br s)，7.25-7.27(1H，m)，7.56-7.66(3H，m)，8.11-8.12(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz).

EI-MSm/z：499(M⁺).

2)标题化合物

氩气氛下，于室温使氰化三正丁基锡(5.62g)和四(三苯基膦)钯(0)(7.70g)的1，2-二氯乙烷(61ml)悬浮液加热回流2小时。空气冷却后，滴加上述三氟甲磺酸6-[5-叔丁基氨基甲酰基-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯(2.22g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液，再加热回流22小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行搅拌，用硅藻土过滤反应液，在所得滤液中加入氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(1.50g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，3.97(3H，s)，6.79-6.81(2H，m)，7.33(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.9Hz)，8.68(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：376(M⁺).

元素分析：C₂₀H₂₀N₆O₃

理论值：C，63.82；H，5.36；N，22.33.

实测值：C，63.76；H，5.32；N，22.36.

[实施例10]N-叔丁基-5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]烟酸

室温下，在实施例9的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.70g)的甲醇(14ml)和四氢呋喃(14ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠(9.30ml)，加热回流7小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，在水层中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性后，加入氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]烟酸(0.572g，78％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.97(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s)，7.36(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.32-8.35(1H，m)，9.08(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：395(M⁺).

2)标题化合物

使用上述6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]烟酸(0.250g)和氯化铵(0.169g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.116g，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.96(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.52-7.54(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19-8.21(1H，m)，8.90(1H，d，J＝1.7Hz).

EI-MSm/z：394(M⁺).

元素分析：C₂₀H₂₂N₆O₃

理论值：C，60.90；H，5.62；N，21.31.

实测值：C，60.74；H，5.62；N，21.18.

[实施例11]N-叔丁基-5-(5-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

氩气氛下，于室温在实施例10的1)的6-[5-叔丁基氨基甲酰基-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]烟酸(0.245g)的四氢呋喃(4.9ml)溶液中滴加硼烷-二甲基硫络合物(0.141ml)，搅拌2小时。然后，加入硼烷-二甲硫基络合物(0.282ml)，搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(94.0mg，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，3.94(3H，s)，4.72(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz).

FAB-MSm/z：382(M+H)⁺.

元素分析：C₂₀H₂₀N₆O₂·0.5H₂O

理论值：C，61.53；H，6.20；N，17.94.

实测值：C，61.75；H，6.30；N，17.79.

[实施例12]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例13的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸锂盐(162mg)和叔丁胺(112μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(81mg，40％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，3.95(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，6.85(1H，br s)，7.33(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，9.12(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz).

ESI-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例13]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例22的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和叔丁胺(0.148ml)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(141mg，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.97(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，br s)，7.33(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝2.4，1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.74(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例14]N-叔丁基-5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例10的5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(203mg)和叔丁胺(126μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(202mg，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，2.96(6H，s)，4.17(3H，s)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，br s)，6.94(1H，s)，6.99(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝9.3Hz).

ESI-MSm/z：395(M+H)⁺.

元素分析：C₂₁H₂₆N₆O₂·0.25H₂O

理论值：C，63.22；H，6.69；N，21.06.

实测值：C，63.33；H，6.42；N，20.94.

[实施例15]N-叔丁基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例11的1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.227g)和叔丁胺(0.160ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.197g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，4.03(3H，s)，6.87(1H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.23(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.71-7.76(1H，m)，7.98(1H，d，J＝1.2Hz)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz)，8.37-8.38(1H，m).

EI-MSm/z：352(M⁺).

元素分析：C₁₈H₂₀N₆O₂

理论值：C，61.35；H，5.72；N，23.85.

实测值：C，61.27；H，5.68；N，23.98.

[实施例16]N-叔丁基-5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例17的5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(253mg)和叔丁胺(126μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(226mg，76％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，2.96(6H，s)，3.95(3H，s)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br s)，6.90(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：394(M+H)⁺.

元素分析：C₂₂H₂₇N₅O₂

理论值：C，67.15；H，6.92；N，17.80.

实测值：C，66.96；H，6.90；N，17.87.

[实施例17]N-叔丁基-5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例15的5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(264mg)和叔丁胺(0.139ml)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(194mg，62％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.87(6H，s)，3.94(3H，s)，6.46-6.49(1H，m)，6.56-6.57(1H，m)，6.68(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，br s)，7.00(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.3，7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.2Hz).

ESI-MSm/z：394(M+H)⁺.

[实施例18]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例17的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(560mg)和叔丁胺(167μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(340mg，52％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.39(3H，s)，4.12(3H，s)，6.85(1H，br)，7.02(1H，d，J＝5.00Hz)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.17(1H，s)，7.44(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.28Hz)，8.20(1H，d，J＝5.00Hz).

FAB-MSm/z：367(M+H)⁺.

[实施例19]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(880mg)和叔丁胺(217mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(850mg，81％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.96(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，br s)，7.18-7.24(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝6.8，1.9Hz)，7.70-7.73(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，m).

EI-MSm/z：351(M⁺).

元素分析：C₁₉H₂₁N₅O₂

理论值：C，64.94；H，6.02；N，19.93.

实测值：C，64.97；H，6.06；N，19.86.

[实施例20]N-叔丁基-1-(6-氰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使实施例19的N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.71g)的1N盐酸-乙醇溶液(94ml)溶液加热回流1.5小时后，室温下搅拌14小时。然后，加热回流11小时，于室温搅拌13小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的N-叔丁基-1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.17g，92％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.54(1H，d，J＝9.5Hz)，6.80(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.46-7.59(3H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，13.29(1H，br s).

EI-MSm/z：337(M⁺).

2)三氟甲磺酸5-[3-(N-叔丁基)氨基甲酰基-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基酯

使用上述N-叔丁基-1-(6-羟基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(3.00g)和三氟甲磺酸酐(1.80ml)，按照与实施例9的1)同样的方法，获得呈固体的三氟甲磺酸5-[3-(N-叔丁基)氨基甲酰基-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基酯(3.29g，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，6.82(1H，br s)，7.22-7.27(3H，m)，7.61-7.63(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.34-8.35(1H，m)，8.40-8.41(1H，m).

EI-MSm/z：469(M⁺).

3)标题化合物

使用上述三氟甲磺酸5-[3-(N-叔丁基)氨基甲酰基-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基酯(3.28g)，按照与实施例9的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.89g，78％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，6.80(1H，br s)，7.26-7.30(2H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，7.79-7.84(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.40-8.42(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz).

EI-MSm/z：346(M⁺).

元素分析：C₁₉H₁₈N₆O

理论值：C，65.88；H，5.24；N，24.26.

实测值：C，65.93；H，5.32；N，24.15.

[实施例21]N-叔丁基-1-(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例20的N-叔丁基-1-(6-氰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.50g)的甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠(7.22ml)，于80℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.323g，60％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.40(9H，s)，7.33(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.46(1H，br s)，7.72(1H，br s)，7.79-7.81(1H，m)，7.89-7.94(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.13(1H，br s)，8.39-8.41(1H，m)，8.56(1H，m).

FAB-MSm/z：365(M+H)⁺.

[实施例22]N-叔丁基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例18的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(4.60g)和叔丁胺(2.58ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.64g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，5.09(2H，s)，6.84(1H，s)，7.13(1H，s)，7.26-7.43(8H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

EI-MSm/z：427(M⁺).

2)标题化合物

使用上述N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.63g)，按照与实施例6的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(3.55g，96％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.86(1H，s)，7.13(1H，s)，7.20-7.23(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99-8.02(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，10.84(1H，br s).

EI-MSm/z：337(M⁺).

元素分析：C₁₈H₁₉N₅O₂·0.25H₂O

理论值：C，63.24；H，5.75；N，20.48.

实测值：C，63.16；H，5.47；N，20.22.

[实施例23]N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)三氟甲磺酸6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯

使用实施例22的N-叔丁基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.42g)，按照与实施例9的1)同样的方法，获得呈固体的三氟甲磺酸6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯(2.92g，88％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.82(1H，s)，7.30(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.63-7.74(3H，m)，8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).

EI-MSm/z：469(M⁺).

2)标题化合物

使用上述三氟甲磺酸6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯(2.51g)，按照与实施例9的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.53g，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.82(1H，s)，7.36(1H，s)，7.39-7.43(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.72-7.75(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，m)，8.66(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

FAB-MSm/z：347(M+H)⁺.

元素分析：C₁₉H₁₈N₆O

理论值：C，65.88；H，5.24；N，24.26.

实测值：C，65.70；H，5.17；N，24.09.

[实施例24]N-叔丁基-5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例23的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.40g)，按照与实施例21同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.216g，51％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(9H，s)，7.39(1H，s)，7.43(1H，br s)，7.48-7.51(1H，m)，7.61(1H，br s)，7.81-7.87(2H，m)，8.13(1H，br s)，8.26-8.28(1H，m)，8.57-8.61(2H，m)，8.79-8.80(1H，m).

FAB-MSm/z：365(M+H)⁺.

元素分析：C₁₉H₂₀N₆O₂·0.25H₂O

理论值：C，61.86；H，5.60；N，22.78.

实测值：C，61.57；H，5.33；N，22.58.

[实施例25]N-叔丁基-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

氩气氛下，于室温在实施例22的N-叔丁基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.30g)的四氢呋喃(6ml)悬浮液中滴加2.0M-(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(0.489ml)，搅拌20分钟。在反应液中加入三乙胺(0.136ml)，搅拌10分钟后再加入二氯甲烷(6ml)，滴加2.0M-(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(0.489ml)，室温下搅拌15分钟。在反应液中加入甲醇(3ml)，室温下搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.145g，45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.85(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.20-7.23(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.12(1H，m)，8.57-8.58(1H，m).

FAB-MSm/z：352(M+H)⁺.

[实施例26]N-叔丁基-5-(5-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)标题化合物

氩气氛下，于0℃在实施例23的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.929g)的四氢呋喃(19ml)悬浮液中滴加1.01M-氢化二异丁基铝的甲苯溶液(4.25ml)，搅拌70分钟。然后，滴加1.01M-氢化二异丁基铝的甲苯溶液(4.25ml)，搅拌80分钟。在反应液中加入4N盐酸水溶液(10ml)，于室温搅拌45分钟后在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。将该分液操作中的水层作为[A液]供于以下的2)的操作。过滤后，减压下蒸除溶剂，氩气氛下，于室温在所得残渣的甲醇(19ml)溶液中加入硼氢化钠(0.223g)，室温下搅拌13小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.152g，16％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，4.71-4.72(2H，m)，6.85(1H，br s)，7.18(1H，d，J＝0.7Hz)，7.34-7.37(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.39-8.40(1H，m)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz)，8.57(1H，d，J＝4.2Hz).

FAB-MSm/z：352(M+H)⁺.

元素分析：C₁₉H₂₁N₅O₂·0.25H₂O

理论值：C，64.12；H，6.09；N，19.68.

实测值：C，64.23；H，6.10；N，19.68.

2)N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在以上获得的[A液]中加入1N氢氧化钠水溶液(60ml)和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，室温下在所得残渣的甲醇(6.3ml)溶液中加入三乙胺(0.601ml)和二碳酸二叔丁酯(0.471g)的甲醇(6.3ml)溶液，搅拌20小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得非晶态的N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(8.40mg，10％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，1.49(9H，s)，4.31-4.32(2H，m)，4.91(1H，br s)，6.84(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.33-8.34(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58-8.60(1H，m).

FAB-MSm/z：451(M+H)⁺.

[实施例27]N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐

在实施例26的2)获得的N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(74.0mg)中加入1N盐酸-乙醇溶液(6ml)，于60℃搅拌4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液，减压下蒸除水层的水，获得呈固体的标题化合物(55.1mg，77％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(9H，s)，7.33(1H，s)，7.41(1H，s)，7.51-7.55(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-7.90(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.40(2H，br s)，8.45(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.61(1H，d，J＝4.9Hz).

FAB-MSm/z：351(M+H)⁺.

[实施例28]N-叔丁基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(348mg)和叔丁胺(195μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(173mg，42％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.84(1H，br)，7.27(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.49(1H，d，J＝8.18Hz)，7.74(2H，m)，8.36(1H，d，J＝2.08Hz)，8.54(1H，d，J＝2.08Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).

FAB-MSm/z：356(M+H)⁺.

[实施例29]N-叔丁基-5-(4-氨基甲酰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例24的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.374g)和叔丁胺(0.269ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.413g，93％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.82(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.31-7.33(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.61-7.65(3H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

EI-MSm/z：345(M⁺).

元素分析：C₂₀H₁₉N₅O

理论值：C，69.55；H，5.54；N，20.28.

实测值：C，69.53；H，5.53；N，20.17.

2)标题化合物

使用上述N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.314g)，按照与实施例21同样的方法，获得标题化合物(0.191g，57％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.40(9H，s)，7.08(1H，s)，7.33-7.43(4H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.79-7.86(3H，m)，8.01(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz).

EI-MSm/z：363(M⁺).

元素分析：C₂₀H₂₁N₅O₂·0.25H₂O

理论值：C，65.29；H，5.89；N，19.03.

实测值：C，65.45；H，5.77；N，18.91.

[实施例30]N-叔丁基-1-(5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例19的1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.919g)和叔丁胺(0.576ml)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的N-叔丁基-1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.05g，98％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44-1.48(3H，m)，1.48(9H，s)，3.30-3.36(2H，m)，6.75(1H，br s)，7.16(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75-7.80(1H，m)，8.54-8.55(1H，m).

EI-MSm/z：388(M⁺).

2)N-叔丁基-1-(5-乙基亚磺酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

氩气氛下，于室温在N-叔丁基-1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.04g)的二氯甲烷(21ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.508g)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)及氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的N-叔丁基-1-(5-乙基亚磺酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.860g，80％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38-1.41(3H，m)，1.49(9H，s)，3.20-3.38(2H，m)，6.76(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79-7.83(1H，m)，8.53-8.54(1H，m).

EI-MSm/z：404(M⁺).

3)标题化合物

室温下，在上述N-叔丁基-1-(5-乙基亚磺酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.850g)的甲醇(17ml)和四氢呋喃(17ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠(8.5ml)，搅拌10分钟。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.379g，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，4.21(3H，s)，6.76(1H，br s)，7.16(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.54-8.56(1H，m).EI-MSm/z：358(M⁺).

元素分析：C₁₆H₁₈N₆O₂S

理论值：C，53.62；H，5.06；N，23.45；S，8.95.

实测值：C，53.53；H，4.90；N，23.45；S，8.94.

[实施例31]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例23的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和叔丁胺(0.148ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(147mg，53％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.40(3H，s)，3.95(3H，s)，6.01(1H，dd，J＝3.7，1.7Hz)，6.12(1H，dd，J＝3.7，2.7Hz)，6.69-6.73(2H，m)，6.85(1H，brs)，6.96(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：354(M+H)⁺.

元素分析：C₁₉H₂₃N₅O₂

理论值：C，64.57；H，6.56；N，19.82.

实测值：C，64.57；H，6.55；N，19.71.

[实施例32]N-(顺-2-氨基环丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

在参考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(295mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(115mg)及三乙胺(446μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg)，室温下搅拌2小时。用5分钟在顺-1，2-二氨基环丙烷二盐酸盐(290mg)和三乙胺(557μl)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中滴加该反应液，室温下搅拌13小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的标题化合物(157mg，44％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.44-0.51(1H，m)，1.04-1.12(1H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.97-3.06(1H，m)，3.94(3H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，7.18-7.25(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.37-7.43(1H，br)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：350(M+H)⁺.

[实施例33]N-(顺-2-二甲基氨基环丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐

在实施例32的N-(顺-2-氨基环丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(92mg)和35％甲醛水溶液(208μl)及乙酸(150μl)的乙醇(10ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(66mg)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的N-(顺-2-二甲基氨基环丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(93mg)。在该羧酰胺体的甲醇(10ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(0.25ml)进行搅拌。减压下蒸除反应溶剂，获得呈固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.28-1.38(1H，m)，1.43-1.52(1H，m)，2.83(3H，br s)，2.92(3H，br s)，2.99-3.11(1H，m)，3.87(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.26-7.33(2H，m)，7.36-7.45(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60-8.69(1H，br)，9.72-9.88(1H，br).

ESI-MSm/z：378(M+H)⁺.

[实施例34]N-(吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐

1)N-(N’-苯甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(443mg)和参考例27的3-氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯三氟乙酸盐(501mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈油状物的N-(N’-苯甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(633mg，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.93-2.08(1H，br m)，2.21-2.32(1H，br m)，3.36-3.47(1H，m)，3.50-3.64(2H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.95(3H，s)，4.65-4.73(1H，m)，5.14(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，s)，7.18-7.27(2H，m)，7.28-7.41(8H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：498(M+H)⁺.

2)标题化合物

在上述N-(N’-苯甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(622mg)的乙醇(25ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(1.25ml)和10％钯碳(50％湿态，124mg)，氢气氛下于室温搅拌4小时。滤去催化剂，减压下蒸除母液溶剂，所得残渣用凝胶过滤柱色谱法(甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(388mg，73％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.96-2.07(1H，m)，2.15-2.26(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.87(3H，s)，4.57-4.65(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝2.7Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.35-7.42(3H，m)，7.68-7.75(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，d，J＝7.1Hz)，8.92-9.16(2H，br).

ESI-MSm/z：364(M+H)⁺.

[实施例35]N-(N’-甲基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐

在实施例34的N-(吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(222mg)、35％甲醛水溶液(220μl)及乙酸(159μl)的乙醇(10ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(70mg)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的N-(N’-甲基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(187mg)。将其溶于乙醚和甲醇(数滴)溶液中，再加入1M盐酸-乙醇溶液(0.55ml)进行搅拌，滤取析出的固体，获得标题化合物(197mg，84％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.97-3.92(6H，m)，2.83和2.84(3H，s)，3.87(3H，s)，4.59-4.69和4.71-4.81(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.23-7.31(2H，m)，7.35-7.44(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74和8.83(1H，d，J＝7.5Hz)，10.57-10.73和10.79-10.95(1H，br).

ESI-MSm/z：378(M+H)⁺.

[实施例36]N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用N-苯甲氧基羰基-2-甲基丙氨酸(2.16g)和2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(9.09ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基甲酸苯甲酯(2.33g，96％)。按照与实施例6的2)同样的方法，对该苯甲酯体(2.33g)的乙醇(50ml)溶液进行处理，获得2-氨基-2，N，N-三甲基丙酰胺。将该酰胺体溶于四氢呋喃(100ml)，加入氢化铝锂(454mg)，加热回流16小时。空气冷却后，在反应液中加入无水硫酸镁和甲醇进行搅拌。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入二氯甲烷，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的2，N1，N1-三甲基-1，2-丙二胺(0.600g，58％)。使用该丙二胺体(0.600g)和参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(102mg，33％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(6H，s)，2.36(6H，s)，2.60(2H，s)，4.11(3H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.29(1H，br s)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37-8.39(1H，m).

ESI-MSm/z：396(M+H)⁺.

元素分析：C₂₀H₂₅N₇O₂

理论值：C，60.74；H，6.37；N，24.79.

实测值：C，60.55；H，6.25；N，24.55.

[实施例37]N-(1-二甲基氨基甲基-1-环戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用1-(N-苯甲氧基羰基)氨基环戊烷羧酸(2.63g)和2.0M二甲胺的四氢呋喃(10ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-(1-二甲基氨基甲酰基-1-环戊基)氨基甲酸苯甲酯(2.00g，68％)。使用该苯甲酯体的乙醇(50ml)溶液，按照与实施例6的2)同样的方法进行处理，获得1-氨基-N，N-二甲基环戊基羧酰胺。在该羧酰胺体的四氢呋喃(75ml)悬浮液中加入氢化铝锂(355mg)，加热回流14个半小时。空气冷却后，加入无水硫酸镁、甲醇及二氯甲烷进行搅拌。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣的二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的1-(二甲基氨基甲基)环戊胺(1.14g，定量)。使用该胺体(0.470g)和参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(104mg，31％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.62-1.69(2H，m)，1.78-1.86(4H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.34(6H，s)，2.74(2H，br s)，3.96(3H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.20(1H，s)，7.20-7.24(2H，m)，7.42(1H，ddd，J＝7.8，1.0，1.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.70(1H，ddd，J＝7.8，7.8，2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48-8.50(1H，m).

ESI-MSm/z：421(M+H)⁺.

元素分析：C₂₃H₂₈N₆O₂

理论值：C，65.69；H，6.71；N，19.99.

实测值：C，65.71；H，6.73；N，20.12.

[实施例38]N-(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使2-甲基氨基乙酸(2.00g)、低聚甲醛(2.00g)及2-甲基丙烯酸甲酯(1.07ml)的苯(250ml)悬浮液加热回流3小时。空气冷却后过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈油状物的1，3-二甲基-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.770g，21％)。在该甲酯体(0.770g)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15.0ml)，室温下搅拌19小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(15.0ml)后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入2-甲基-2-丙醇(20ml)、三乙胺(1.02ml)及二苯基磷酰基叠氮(1.58ml)，加热回流17个半小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入4N盐酸-二烷溶液(10ml)，室温下搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，获得3-氨基-1，3-二甲基吡咯烷盐酸盐。使用-半量的该氨基吡咯烷盐酸盐体和参考例10的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(169mg，17％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.63(3H，s)，1.99-2.06(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.37(3H，s)，2.58-2.67(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.98(1H，d，J＝9.8Hz)，4.12(3H，s)，7.08(1H，br s)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.77(2H，m)，8.36-8.38(1H，m).

ESI-MSm/z：394(M+H)⁺.

[实施例39]N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例10的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(115μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(293mg，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(6H，s)，3.71(2H，d，J＝6.23Hz)，4.13(3H，s)，4.80(1H，t，J＝6.23Hz)，7.06(1H，br)，7.13(1H，d，J＝9.16Hz)，7.22(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.81Hz)，7.73(1H，d，J＝9.16Hz)，7.76(1H，m)，8.36(1H，d，J＝4.03Hz).

FAB-MSm/z：369(M+H)⁺.

[实施例40]N-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在60％氢化钠(7mg)的四氢呋喃(1ml)悬浮液中加入实施例39的N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)，进行搅拌。在反应液中加入甲基碘(26μl)，搅拌4小时后在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(40mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(6H，s)，3.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.12(3H，s)，7.04(1H，br)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.20(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝7.81，1.47Hz)，7.78(1H，d，J＝9.16Hz)，7.76(1H，m)，8.36(1H，d，J＝4.52Hz).

FAB-MSm/z：383(M+H)⁺.

[实施例41]N-[(3R)-3-四氢呋喃基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和(R)-(+)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(311mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(144mg，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.96-1.97(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.96-4.01(5H，m)，4.73-4.76(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21-7.24(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.49(1H，dq，J＝4.9，0.9Hz).

ESI-MSm/z：366(M+H)⁺.

元素分析：C₁₉H₁₉N₅O₃

理论值：C，62.46；H，5.24；N，19.17.

实测值：C，62.44；H，5.25；N，18.95.

[实施例42]N-(4-四氢吡喃基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和4-氨基四氢吡喃(121mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(184mg，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.99-2.05(2H，m)，3.96(3H，s)，4.00-4.02(1H，m)，3.54(2H，td，J＝11.8，2.2Hz)，4.19-4.24(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝7.9，1.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.70-7.72(1H，m)，8.13-8.15(1H，m)，8.48-8.50(1H，m).

ESI-MSm/z：380(M+H)⁺.

[实施例43]N-(1-羟基甲基-1-环戊基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

于-10℃冷却下，在1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羧酸(3.12g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(1.90ml)和氯甲酸异丁酯(1.77ml)，搅拌10分钟。在反应液中加入硼氢化钠(1.55g)的水(15ml)溶液，搅拌30分钟。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的N-(1-羟基甲基-1-环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.750g，25％)。在该丁酯体(0.750g)中加入4N盐酸-二烷溶液(10ml)，室温下搅拌3个半小时。减压下蒸除反应溶剂，获得1-羟基甲基环戊胺盐酸盐。使用该胺体和参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.696g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(592mg，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.67-1.94(6H，m)，1.98-2.05(2H，m)，3.78(2H，d，J＝5.9Hz)，4.13(3H，s)，4.63(1H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.15(1H，br s)，7.19-7.23(1H，m)，7.23(1H，s)，7.60-7.62(1H，m)，7.73(1H，d，J＝9.3Hz)，7.75(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，8.36-8.38(1H，m).

ESI-MSm/z：395(M+H)⁺.

元素分析：C₂₀H₂₂N₆O₃

理论值：C，60.90；H，5.62；N，21.31.

实测值：C，60.80；H，5.53；N，21.31.

[实施例44]N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)和四氢-2-呋喃基甲胺(0.121ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(250mg，84％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.60-1.69(1H，m)，1.87-1.95(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.71-3.80(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)，3.96(3H，s)，4.06-4.12(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.28(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.9Hz)，8.49-8.50(1H，m).

ESI-MSm/z：380(M+H)⁺.

[实施例45]N-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和(1R，2S)-2-氟环丙胺的对甲苯磺酸盐(250mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(80mg，27％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.03(0.5H，m)，1.10(0.5H，m)，1.26(1H，m)，3.05(1H，q，J＝5.62Hz)，3.96(3H，s)，4.66(0.5H，dt，J＝5.62，3.05Hz)，4.82(0.5H，dt，J＝5.62，3.05Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.79，0.49Hz)，7.15(1H，br)，7.23(1H，m)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.94Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，7.71(1H，dt，J＝7.94，1.71Hz)，8.11(1H，d，J＝2.21Hz)，8.49(1H，d，J＝4.76Hz).

元素分析：C₁₈H₁₆N₅O₂F

理论值：C，61.18；H，4.56；N，19.82.

实测值：C，61.12；H，4.63；N，19.68.

[实施例46]N-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-H吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸乙酯

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.0g)和2，2-二甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(1.9g)，按照与实施例7同样的方法，获得呈油状物的N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸乙酯(3.8g，91.6％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(6H，s)，3.93(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.22(1H，s)，7.41-7.45(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.69-7.73(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48-8.50(1H，m).

EI-MSm/z：409(M⁺).

2)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸

在上述N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸乙酯(2.0g)的四氢呋喃(95ml)和水(25ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(410mg)，室温下搅拌24小时。在反应液中加入浓盐酸进行中和后，加入二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸(1.8g，95％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.71(3H，s)，3.96(3H，s)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，brs)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝4.6Hz).

EI-MSm/z：381(M⁺).

3)标题化合物

使用上述N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸(350mg)和28％氨水(0.6ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(220mg，62％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.70(6H，s)，3.97(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.69-7.73(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz).

EI-MSm/z：380(M⁺).

[实施例47]N-氨基甲酰基甲基-N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(230mg)和参考例28的1-叔丁基氨基乙酰胺(100mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(190mg，60％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.57(9H，s)，3.94(3H，s)，6.73-6.75(1H，m)，7.08-7.28(2H，m)，7.41-7.76(3H，m)，8.05-8.52(1H，m).

EI-MSm/z：408(M⁺).

元素分析：C₂₁H₂₄N₆O₃·0.25H₂O

理论值：C，61.08；H，5.98；N，20.35.

实测值：C，60.96；H，5.86；N，20.63.

[实施例48]N-(1-氨基甲酰基-1-环戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(306mg)和参考例26的1-氨基-1-环戊烷羧酰胺三氟乙酸盐(250mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(390mg，92％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.75-1.90(4H，m)，2.15-2.20(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，3.97(3H，s)，5.35(1H，br s)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.01(1H，br)，7.17-7.26(3H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.12-8.13(1H，m)，8.48-8.51(1H，m).

EI-MSm/z：406(M⁺).

元素分析：C₂₁H₂₂N₆O₃·0.25H₂O

理论值：C，61.38；H，5.52；N，20.45.

实测值：C，61.12；H，5.38；N，20.18.

[实施例49]N-氨基甲酰基甲基-N-(叔丁基)-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例7的1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(230mg)和参考例28的1-叔丁基氨基乙酰胺(100mg)，按照与实施例15的3)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(175mg，52％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.57(9H，s)，3.87(3H，s)，4.27(1.5H，br s)，6.88(1H，s)，7.18-7.37(7H，m)，8.00(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MSm/z：407(M⁺).

[实施例50]N-(顺-2-氨基甲酰基-1-环戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和(±)-顺-2-氨基环戊烷羧酰胺(153.8mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(137mg，34％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.83-2.17(6H，m)，3.09(1H，q，J＝7.5Hz)，3.95(3H，s)，4.62-4.64(1H，m)，5.26(1H，br s)，5.80(1H，br s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.25(1H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.65-7.72(1H，m)，8.08(1H，d，J＝3.4Hz)，8.50-8.52(1H，m)，

ESI-MSm/z：406(M+H)⁺.

[实施例51]N-环丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和环丁胺(85.3mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(230mg，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.74-1.77(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，3.96(3H，s)，4.59-4.63(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48-8.49(1H，m).

ESI-MSm/z：350(M+H)⁺.

[实施例52]N-(exo-2-二环[2.2.1]庚基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和exo-2-氨基二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(177mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(145mg，37％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89-0.93(1H，m)，1.30-1.67(11H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.56-2.58(1H，m)，3.96(3H，d，J＝2.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.70-7.72(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.48-8.49(1H，m).

ESI-MSm/z：390(M+H)⁺.

[实施例53]N-环己基甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和环己基甲胺(156μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(188mg，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96-1.04(2H，m)，1.12-1.30(4H，m)，1.61-1.76(5H，m)，3.30(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.02(1H，m)，7.21-7.31(1H，m)，7.44-7.45(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.71(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.5Hz)，8.48-8.49(1H，m).

ESI-MSm/z：392(M+H)⁺.

[实施例54]N-甲基-N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和N-叔丁基甲胺(145μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(200mg，54％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(9H，s)，1.62(3H，s)，3.19(3H，s)，4.10(3H，s)，6.99(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.03Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.81，4.64Hz)，7.55(1H，d)，J＝8.06Hz)，7.74(1H，dt，J＝7.81，1.71Hz)，7.83(1H，d，J＝9.03Hz)，8.41(1H，d，J＝4.64Hz).

FAB-MSm/z：367(M+H)⁺.

[实施例55]N-新戊基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和新戊胺(59mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(155mg，58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.99(9H，s)，3.27(2H，d，J＝6.6Hz)，4.128(1/2x3H，s)，4.130(1/2x 3H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝9.3，0.5Hz)，7.19-7.30(1H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.37-8.38(1H，m).

EI-MSm/z：366(M⁺).

[实施例56]N-环戊基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和环戊胺(109μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(274mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50-1.75(6H，m)，2.05-2.13(2H，m)，4.13(3H，s)，4.42(1H，q，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝10.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.21(1H，m)，7.26(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74-7.76(2H，m)，8.37(1H，d，J＝3.9Hz).

ESI-MSm/z：365(M+H)⁺.

[实施例57]N-苯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和苯胺(311mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(158mg，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.98(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.22-7.30(1H，m)，7.36-7.39(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.70-7.76(3H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51-8.52(1H，m)，8.77(1H，s).

ESI-MSm/z：372(M+H)⁺.

[实施例58]N-(2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和2-氨基吡啶(311mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(178mg，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.96(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.0Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.44-7.46(1H，m)，7.69-7.75(3H，m)，8.11(1H，d，J＝2.9Hz)，8.33-8.34(1H，m)，8.38-8.40(1H，m)，8.53-8.54(1H，m)，9.42(1H，s).

ESI-MSm/z：373(M+H)⁺.

[实施例59]N-环戊基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和环戊胺(150μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(127mg，35％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.53-1.75(6H，m)，2.09(2H，m)，4.42(1H，q，J＝7.57Hz)，6.89(1H，d，J＝7.57Hz)，7.28(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.42，0.61Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.18，2.44Hz)，8.37(1H，dd，J＝2.56，0.61Hz)，8.56(1H，d，J＝2.56Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).

FAB-MSm/z：368(M+H)⁺.

[实施例60]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例46的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和叔丁胺(0.148ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(220mg，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，4.00(3H，s)，5.80-5.82(1H，m)，6.13-6.15(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84-6.86(2H，m)，7.13(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，9.01(1H，br s).

ESI-MSm/z：340(M+H)⁺.

[实施例61]N-(2，2-二甲基丙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例73的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.350g)和新戊胺(0.212ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.395g，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.99(9H，s)，3.28(2H，d，J＝6.6Hz)，7.04(1H，t，J＝6.6Hz)，7.40-7.44(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.74-7.77(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.57(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

EI-MSm/z：360(M⁺).

[实施例62]N-(2，2-二甲基丙基)-5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例61的N-(2，2-二甲基丙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.333g)，按照与实施例21同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.250g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.91(9H，s)，3.13(2H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.63(1H，br s)，7.84-7.89(2H，m)，8.15(1H，brs)，8.19(1H，t，J＝6.6Hz)，8.28-8.30(1H，m)，8.61-8.63(2H，m)，8.81(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：378(M⁺).

[实施例63]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例35的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.17g)和叔丁胺(0.9ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(501mg，36％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.33(3H，s)，6.89(1H，br)，7.16(1H，s)，7.28(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.94Hz)，7.53(2H，m)，7.81(1H，dt，J＝7.94，1.83Hz)，8.24(1H，s)，8.35(1H，ddd，J＝4.76，1.83，0.73Hz).

FAB-MSm/z：336(M+H)⁺.

[实施例64]N-(1-羟基甲基环己烷-1-基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

于-10℃冷却下，在1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸(2.43g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(1.40ml)和氯甲酸异丁酯(1.30ml)，搅拌20分钟。在反应液中加入硼氢化钠(1.14g)的水(15ml)溶液，搅拌1.5小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈固体的1-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.50g，65％)。将该氨基甲酸体(1.50g)溶于4N盐酸-1，4-二烷(20ml)溶液，于室温搅拌7.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.30g)和1-羟基苯并三唑(0.803g)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，室温下在该悬浮液中加入三乙胺(1.83ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.01g)，搅拌18.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(991mg，36％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38-1.66(8H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，4.13(3H，s)，4.84(1H，t，J＝6.3Hz)，7.07(1H，br s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74-7.78(2H，m)，8.36-8.38(1H，m).

ESI-MSm/z：409(M+H)⁺.

[实施例65]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例36的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和叔丁胺(0.186ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.198g，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.57(3H，s)，6.83(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.27-8.28(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.67(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：336(M⁺).

[实施例66]N-叔丁基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例38的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(939mg)和叔丁胺(0.65ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(288mg，26％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.87(1H，br)，7.18(1H，s)，7.29(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.42Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.06，0.98Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.85(1H，dt，J＝8.06，1.83Hz)，8.32(1H，td，J＝4.76，0.98Hz)，8.35(1H，d，J＝2.44Hz).

FAB-MSm/z：356(M+H)⁺.

[实施例67]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(665mg)和叔丁胺(0.5ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(110mg，14％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.33(3H，s)，6.84(1H，br)，7.19(1H，s)，7.36(1H，ddd，J＝8.18，4.76，0.73Hz)，7.39(1H，d，J＝7.93Hz)，7.53(1H，ddd，J＝7.93，2.20，0.73Hz)，7.76(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.27(1H，d，J＝2.20Hz)，8.53(1H，d，J＝2.56Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).

FAB-MSm/z：336(M+H)⁺.

[实施例68]N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例39的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(339mg)和叔丁胺(0.135ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(203mg，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.86(1H，s)，7.27(1H，s)，7.32(1H，t，J＝6.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-7.92(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.24-8.27(1H，m)，8.65(1H，d，J＝1.2Hz).

ESI-MSm/z：347(M+H)⁺.

[实施例69]N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例40的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(940mg)和叔丁胺(0.374ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(629mg，56％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，6.84(1H，s)，7.30-7.45(7H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.73(1H，s).

ESI-MSm/z：346(M+H)⁺.

[实施例70]N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例41的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和叔丁胺(138μl)、1-羟基苯并三唑(88mg)及三乙胺(365μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(251mg)，搅拌40小时。在反应液中追加二氯甲烷(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(6ml)、三乙胺(365μl)及叔丁胺(138μl)，搅拌96小时。减压下蒸除反应液中的二氯甲烷，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(273mg，95％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，1.52(9H，s)，6.56(1H，br s)，6.83(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.34(1H，ddd，J＝8.3，4.6，0.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝8.3，2.4，1.7Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：437(M+H)⁺.

[实施例71]N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例70的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(273mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N盐酸-1，4-二烷溶液(5ml)，搅拌2小时。减压下蒸除反应液溶剂，将所得残渣溶于少量的甲醇，在该溶液中注入过量的乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(212mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.49(9H，s)，7.31(1H，s)，7.55-7.57(2H，m)，7.90-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.30-8.35(1H，m)，8.80-8.85(1H，m)，9.01-9.07(1H，m).

ESI-MSm/z：337(M+H)⁺.

[实施例72]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例42的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.228g)和叔丁胺(0.161ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.165g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，2.57(3H，s)，2.62(3H，s)，6.83(1H，brs)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.63-7.66(1H，m)，8.31(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：350(M⁺).

[实施例73]N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.269g)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.170ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.312g，94％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(6H，s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，4.68(1H，t，J＝6.4Hz)，7.02(1H，br s)，7.20-7.30(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.3，4.7Hz)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.78(2H，m)，8.37(1H，d样，J＝2.4Hz)，8.55(1H，d样，J＝2.4Hz)，8.62-8.67(1H，m).

ESI-MSm/z：372(M+H)⁺.

[实施例74]N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

氢(8atm)气氛下，于120℃彻夜搅拌实施例69的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(221mg)和镍-硅胶/氧化铝(约65％，100mg)的2M氨-乙醇溶液(30ml)悬浮液。用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(81mg，36％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.40(9H，s)，1.90(2H，s)，3.72(2H，s)，7.13(1H，s)，7.32-7.35(3H，m)，7.42-7.43(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41(1H，s).

ESI-MSm/z：350(M+H)⁺.

[实施例75]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例44的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和叔丁胺(27μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(46mg，77％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.99(3H，s)，6.81(1H，br s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，9.05(1H，d，J＝1.2Hz).

ESI-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例76]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例45的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.253g)和叔丁胺(0.190ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.145g，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.33(3H，s)，6.87(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，8.18(1H，d，J＝1.0Hz)，8.32-8.37(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.85(1H，d，J＝1.4Hz).

ESI-MSm/z：337(M+H)⁺.

[实施例77]N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例46的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和四氢-2H-吡喃-4-基胺(0.142g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(219mg，76％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.58-1.68(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，3.54(2H，ddd，J＝11.7，11.7，2.2Hz)，3.98-4.03(2H，m)，4.01(3H，s)，4.16-4.25(1H，m)，5.80-5.82(1H，m)，6.14-6.16(1H，m)，6.83-6.86(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，9.18(1H，br s).

ESI-MSm/z：368(M+H)⁺.

[实施例78]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例47的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.223g)和叔丁胺(0.250ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.202g，77％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.31(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.6，4.9H)，7.91(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，8.12-8.23(1H，m)，9.14(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：337(M+H)⁺.

[实施例79]N-(1-氨基甲酰基-1-环戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例46的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和参考例26的1-氨基-1-环戊烷羧酰胺三氟乙酸盐(0.341g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(253mg，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.75-1.88(4H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，4.02(3H，s)，5.33(1H，br s)，5.77-5.79(1H，m)，6.12-6.14(1H，m)，6.77(1H，br s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-6.98(1H，m)，7.22(1H，br s)，7.23(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，9.21(1H，br s).

ESI-MSm/z：395(M+H)⁺.

[实施例80]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例48的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.221g)和叔丁胺(0.148ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(222mg，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.95(3H，s)，6.28-6.29(2H，m)，6.63-6.64(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，6.82(1H，br s)，6.89(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：340(M+H)⁺.

[实施例81]N-叔丁基-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例49的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.143g)和叔丁胺(96.3μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.130g，76％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.60(3H，s)，3.86(3H，s)，6.84(1H，brs)，7.13(1H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz).

FAB-MSm/z：366(M+H)⁺.

[实施例82]N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例50的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和叔丁胺(0.186ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.245g，81％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，2.33(3H，s)，6.96(1H，s)，7.18(1H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.57(1H，m)，8.18(1H，m)，8.72(2H，d，J＝4.9Hz).

EI-MSm/z：336(M⁺).

[实施例83]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例51的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和叔丁胺(0.148ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(210mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，4.12(3H，s)，6.81(1H，br s)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.3Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.3，1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz)，8.85(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：354(M+H)⁺.

[实施例84]N-(2，2-二甲基丙基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例51的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和新戊胺(0.166ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(223mg，77％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.00(9H，s)，3.29(2H，d，J＝6.6Hz)，4.13(3H，s)，7.00-7.04(1H，m)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，s)，7.87(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，8.87(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：368(M+H)⁺.

[实施例85]N-叔丁基-5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例52的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和叔丁胺(111μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(56mg，31％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.84(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.37(1H，ddd，J＝8.1，4.9，0.7Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.8，7.8，2.9Hz)，7.54(1H，ddd，J＝8.8，4.4，0.5Hz)，7.74(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2.9Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：340(M+H)⁺.

[实施例86]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(128mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(207mg，56％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(6H，d，J＝2.0Hz)，4.13(3H，s)，4.59(2H，d，J＝47.4Hz)，6.89(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.73-7.77(2H，m)，8.36-8.38(1H，m).

ESI-MSm/z：371(M+H)⁺.

[实施例87]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(301mg)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(128mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(186mg，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(6H，d，J＝2.2Hz)，4.59(2H，d，J＝47.6Hz)，6.88(1H，s)，7.23(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝4.2，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70-7.77(2H，m)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：374(M+H)⁺.

[实施例88]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例47的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(167mg)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(75.7mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(102mg，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.53(6H，d，J＝2.2Hz)，2.32(3H，s)，4.59(2H，d，J＝47.4Hz)，6.90(1H，s)，7.19(1H，s)，7.52-7.58(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.7，1.3Hz)，8.17(1H，s)，9.15(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：355(M+H)⁺.

[实施例89]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(102mg)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(46.4mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(36mg，28％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(6H，d，J＝2.2Hz)，2.31(3H，d，J＝6.1Hz)，4.58(2H，dd，J＝47.5，6.2Hz)，6.89(1H，s)，7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.24(1H，s)，7.50-7.58(2H，dd，J＝18.1，7.3Hz)，7.65(1H，dt，J＝10.5，4.3Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.16(1H，d，J＝3.9Hz)，9.13-9.16(1H，m).

ESI-MSm/z：354(M+H)⁺.

[实施例90]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例53的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和叔丁胺(144μl)，按照与实施例7同样的方法，获得非晶态的标题化合物(152mg，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.84(3H，s)，3.96(3H，s)，6.74(1H，dd，J＝5.74，2.44Hz)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.82(1H，br)，6.97(1H，d，J＝2.44Hz)，7.18(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.12(1H，d，J＝2.69Hz)，8.29(1H，d，J＝5.74Hz).

FAB-MSm/z：382(M+H)⁺.

[实施例91]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例54的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和叔丁胺(152μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(315mg，89％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.36(3H，s)，3.95(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.83(1H，br)，7.03(1H，d，J＝5.01Hz)，7.17(1H，s)，7.29(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.11(1H，d，J＝2.69Hz)，8.31(1H，d，J＝5.01Hz).

FAB-MSm/z：366(M+H)⁺.

[实施例92]N-叔丁基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例55的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.255g)和叔丁胺(0.275ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.164g，54％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.93(3H，s)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br)，7.01(1H，s)，7.32-7.40(2H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.61(1H，d样，J＝2.9Hz).

ESI-MSm/z：352(M+H)⁺.

[实施例93]N-叔丁基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例56的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.132g)和叔丁胺(0.150ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.117g，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.94(3H，s)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，br s)，6.99(1H，s)，7.25-7.34(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79-7.86(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).

ESI-MSm/z：352(M+H)⁺.

[实施例94]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例36的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(0.125g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.281g，89％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(6H，m)，2.57(3H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，s)，7.30(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.76-7.79(1H，m)，8.28(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63-8.65(1H，m)，8.66(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：354(M⁺).

[实施例95]N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例57的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.279g)和叔丁胺(0.152ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.236g，74％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，6.83(1H，s)，7.24(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.40(1H，d，J＝1.0Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，9.09-9.10(1H，m).

EI-MSm/z：437(M⁺).

2)标题化合物

于0℃冷却下，在N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.230g)的二氯甲烷(4.6ml)溶液中加入三氟乙酸(2.3ml)，搅拌90分钟后室温下搅拌90分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.160g，89％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，4.78(2H，s)，6.83(1H，s)，7.14(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.75-7.80(2H，m)，8.19(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58-8.61(2H，m).

EI-MSm/z：337(M⁺).

[实施例96]N-叔丁基-5-(5-二甲基氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在实施例71的N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(95mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N盐酸水溶液(127μl)、37％福尔马林溶液(361μl)及氧化铂(IV)(32mg)，在氢(3.5atm)气氛下，于室温剧烈振荡1小时。滤去反应液中的催化剂，减压下蒸除滤液溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(32mg，41％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.99(6H，s)，6.84(1H，br s)，6.94(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.08(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.1，4.9，0.7Hz)，7.77(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-8.58(2H，m).

ESI-MSm/z：365(M+H)⁺.

[实施例97]N-叔丁基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例58的5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)和叔丁胺(209μl)，按照与实施例7同样的方法，获得非晶态的标题化合物(64.7mg，19％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，2.38(3H，s)，6.85(1H，br)，7.05(1H，d，J＝5.01Hz)，7.20(1H，s)，7.34(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.28(1H，d，J＝5.01Hz)，8.53(1H，d，J＝2.56Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).

FAB-MSm/z：336(M+H)⁺.

[实施例98]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例41的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-丙烷盐酸盐(100mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(217mg，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.52-1.60(15H，m)，4.60(2H，d，J＝47.6Hz)，6.66(1H，s)，6.89(1H，s)，7.17(1H，s)，7.33-7.43(2H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.04(1H，s)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55-8.60(2H，m).

2)标题化合物

使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(212mg)，按照与实施例71同样的方法，获得呈固体的标题化合物(113mg，68％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(6H，d，J＝10.0Hz)，3.85(2H，s)，4.60(2H，d，J＝47.4Hz)，6.89(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.08(1H，s)，7.26(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.89-7.90(1H，m)，8.54-8.58(2H，m).

ESI-MSm/z：355(M+H)⁺.

[实施例99]N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例59的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)和叔丁胺(307μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(314mg，98％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，1.52(9H，s)，6.57(1H，br s)，6.87(1H，br s)，7.18(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98-8.04(1H，m)，8.21(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：438(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(305mg)，按照与实施例95同样的方法，获得呈固体的标题化合物(220mg，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.74-3.96(1H，br)，6.88(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.10(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.78(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：338(M+H)⁺.

[实施例100]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例59的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(80mg)和参考例71的2-氟-1，1-二甲基乙胺盐酸盐(80mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(89mg，93％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(6H，d，J＝2.0Hz)，1.52(9H，s)，4.60(2H，d，J＝47.6Hz)，6.54(1H，br s)，6.91(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.88(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：456(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(88mg)，按照与实施例95同样的方法，获得呈固体的标题化合物(67mg，93％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(6H，d，J＝2.0Hz)，3.71-4.00(2H，br)，4.60(2H，d，J＝47.6Hz)，6.92(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.80(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：356(M+H)⁺.

[实施例101]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例60的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和叔丁胺(0.148ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(124mg，46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.99(3H，s)，6.08(1H，d，J＝2.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，br s)，7.49(1H，s)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz).

ESI-MSm/z：341(M+H)⁺.

[实施例102]N-环戊基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例51的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和环戊胺(0.139ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(247mg，86％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49-1.58(2H，m)，1.63-1.78(4H，m)，2.06-2.15(2H，m)，4.12(3H，s)，4.39-4.48(1H，m)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.34(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MSm/z：366(M+H)⁺.

[实施例103]N-(1-氨基甲酰基-1-环戊基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.253g)和参考例26的1-氨基-1-环戊烷羧酰胺三氟乙酸盐(0.335g)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.180g，51％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.60-1.75(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.29(3H，s)，6.84(1H，br)，7.08(1H，br)，7.28(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.1，4.6Hz)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.75(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.06(1H，s)，8.25(1H，d样，J＝1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).

ESI-MSm/z：391(M+H)⁺.

[实施例104]N-叔丁基-5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例61的5-(6-甲基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.247g)和叔丁胺(0.280ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.148g，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.71(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.36-7.42(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80-7.87(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz).

ESI-MSm/z：337(M+H)⁺.

[实施例105]N-叔丁基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例62的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg)的四氢呋喃(3.0ml)溶液中加入水(1.0ml)及氢氧化锂一水合物(14.2mg)，彻夜搅拌后在反应液中加入氢氧化锂一水合物(14.2mg)，彻夜搅拌。减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，室温下加入叔丁胺(71.0μl)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(97.0mg)及1-羟基苯并三唑(68.5mg)，搅拌3天。减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(67.0mg，25％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，3.60(3H，s)，5.83-5.84(1H，m)，6.47(1H，t，J＝1.8Hz)，6.50(1H，t，J＝2.4Hz)，6.80(1H，s)，6.87(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.9Hz)，7.79(1H，dt，J＝8.2，1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.1Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz).

EI-MSm/z：323(M⁺).

[实施例106]N-叔丁基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例64的1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.230g)和叔丁胺(0.163ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.196g，72％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.32(3H，s)，2.75(3H，s)，6.84(1H，s)，7.17(1H，s)，7.47-7.56(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18-8.19(1H，m).

EI-MSm/z：350(M⁺).

[实施例107]N-叔丁基-5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例65的5-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.303g)和叔丁胺(0.321ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.185g，52％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，4.11(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78-7.84(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz).

ESI-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例108]N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在通过与参考例66同样的方法获得的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(148mg)的四氢呋喃(2.0ml)悬浮液中加入水(3.0ml)、甲醇(2.0ml)及氢氧化锂一水合物(40.0mg)，彻夜搅拌。然后，在反应液中加入1N盐酸水溶液(948μl)，减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、叔丁胺(150μl)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(182mg)及1-羟基苯并三唑(130mg)，室温下搅拌18天。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及水分液，再用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(125mg，78％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，3.99(3H，s)，5.98-6.06(1H，m)，6.62(1H，d，J＝1.7Hz)，6.70-6.75(1H，m)，6.79(1H，s)，6.81(1H，s)，6.90(1H，d，J＝0.7Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.8，2.7，0.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.44(1H，brs).

EI-MSm/z：339(M⁺).

[实施例109]N-甲氧基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(117mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(106mg，37％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.33(3H，s)，3.49(3H，br)，3.82(3H，s)，4.11(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.91Hz)，7.15(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.94，2.20Hz)，7.90(1H，d，J＝8.91Hz)，8.25(1H，s).

FAB-MSm/z：355(M+H)⁺.

[实施例110]N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(349mg)和二甲胺盐酸盐(183mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(183mg，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.33(3H，s)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，4.11(3H，s)，7.07(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.47(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.94，2.20Hz)，7.80(1H，d，J＝9.28Hz)，8.24(1H，s).

FAB-MSm/z：339(M+H)⁺.

[实施例111]N-[(2-氟-1-氟甲基-1-甲基)乙基]-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例36的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(281mg)和参考例70的2-氨基-1-氟-2-(氟甲基)丙烷盐酸盐(146mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(171mg，46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.58(3H，s)，2.57(3H，s)，4.59-4.83(4H，m)，7.04(1H，s)，7.29(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.76-7.79(1H，m)，8.29(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.66(2H，m).

ESI-MSm/z：373(M+H)⁺.

[实施例112]N-(1-氨基甲酰基-1-环戊基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例43的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.248g)和参考例26的1-氨基环戊烷-1-羧酰胺三氟乙酸盐(0.322g)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.298g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56-1.71(4H，m)，1.94-2.17(4H，m)，2.56(3H，s)，5.73(1H，t样，J＝2.0Hz)，6.68(1H，t样，J＝2.0Hz)，6.73(1H，t样，J＝2.0Hz)，6.81(1H，s)，6.84(1H，br)，7.05(1H，br)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.87(1H，s)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz).

ESI-MSm/z：393(M+H)⁺.

[实施例113]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例57的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.450g)和参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(0.195g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.470g，88％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(6H，m)，1.53(9H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，s)，7.24(1H，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.66(1H，s)，7.75-7.78(1H，m)，8.41(1H，d，J＝1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，9.11(1H，d，J＝1.2Hz).

EI-MSm/z：455(M⁺).

2)标题化合物

使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.460g)，按照与实施例95同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.235g，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，4.79(2H，s)，6.89(1H，s)，7.14(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，7.80(1H，m)，8.18(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60-8.61(1H，m).

EI-MSm/z：355(M⁺).

[实施例114]N-氰基甲基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和(甲基氨基)乙腈盐酸盐(128mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(128mg，44％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，3.26(1.5H，s)，3.60(1.5H，s)，4.13(3H，s)，4.53(1H，s)，5.02(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.16Hz)，7.18(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.69Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.69，2.08Hz)，7.80(1H，dd，J＝26.1，9.16Hz)，8.24(1H，s).

FAB-MSm/z：364(M+H)⁺.

[实施例115]N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例66的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和二甲胺盐酸盐(86mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(100mg，37％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.13(3H，s)，3.40(3H，s)，3.98(3H，s)，6.05(1H，s)，6.64(1H，dd，J＝3.66，2.69Hz)，6.73(1H，q，J＝2.32Hz)，6.77(1H，d，J＝8.79Hz)，6.79(1H，d，J＝2.69Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，d，J＝2.69Hz)，8.43(1H，br).

FAB-MSm/z：312(M+H)⁺.

[实施例116]N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例68的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和二甲胺盐酸盐(82mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(47mg，21％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.12(3H，s)，3.39(3H，s)，3.60(3H，s)，3.98(3H，s)，5.90(1H，dd，J＝2.69，1.83Hz)，6.47(1H，t，J＝1.83Hz)，6.51(1H，t，J＝2.69Hz)，6.76(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.79Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.69，0.49Hz).

FAB-MSm/z：326(M+H)⁺.

[实施例117]N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例69的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.50g)和二甲胺盐酸盐(0.393g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.205g，37％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.58(3H，s)，3.16(3H，s)，3.42(3H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，7.61-7.64(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.9Hz)，8.36(1H，m)，8.60(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：338(M⁺).

[实施例118]5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二异丙基酰胺

1)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二异丙基酰胺

使用参考例57的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.675g)和二异丙胺(0.496ml)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二异基丙酰胺(0.504g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.72(12H，m)，1.54(9H，s)，3.60(1H，m)，4.71(1H，m)，7.02(1H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.48(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝1.2Hz)，8.57-8.59(2H，m)，9.15(1H，s).

EI-MSm/z：465(M⁺).

2)标题化合物

使用5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二异丙基酰胺(0.494g)，按照与实施例95的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.250g，63％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26-1.27(6H，m)，1.55-1.56(6H，m)，3.59(1H，m)，4.70(1H，m)，4.84(2H，br s)，6.91(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.1，4.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83-7.84(1H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.56-8.57(2H，m).

FAB-MSm/z：366(M+H)⁺.

[实施例119]N-异丁基-N-甲基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg)和N-甲基异丁胺(64μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(66mg，53％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(3H，d，J＝6.59Hz)，0.98(3H，d，J＝6.59Hz)，2.09(1H，m)，2.34(3H，s)，3.13(1.65H，s)，3.39(1.35H，s)，3.42(1H，d，J＝6.57Hz)，3.70(1H，d，J＝6.57Hz)，7.10(1H，d，J＝7.20Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.18，4.88Hz)，7.39(1H，dd，J＝10.99，8.18Hz)，7.54(1H，t，J＝5.37Hz)，7.74(1H，t，J＝10.38Hz)，8.31(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝4.15，2.56Hz)，8.56(1H，d，J＝4.52Hz).

FAB-MSm/z：350(M+H)⁺.

[实施例120]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例66的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和N-乙基甲胺(59μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(84mg，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24(3H，q，J＝7.08Hz)，3.10(1.5H，s)，3.36(1.5H，s)，3.60(1H，q，J＝7.08Hz)，3.81(1H，q，J＝7.08Hz)，3.97(3H，s)，6.05(1H，s)，6.64(1H，d，J＝5.74Hz)，6.73(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.67Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.67，2.56Hz)，8.25(1H，d，J＝1.32Hz)，8.43(1H，br).

FAB-MSm/z：326(M+H)⁺.

[实施例121]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例73的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(146mg)和参考例71的2-氟-1，1-二甲基乙胺盐酸盐(96mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(137mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(6H，d，J＝2.0Hz)，4.59(2H，d，J＝47.6Hz)，6.88(1H，s)，7.36(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.73-7.74(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.1，0.5Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

2)标题化合物

使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(175mg)，按照与实施例21同样的方法，获得呈固体的标题化合物(140mg，76％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(6H，d，J＝1.5Hz)，4.60(2H，d，J＝47.4Hz)，7.44(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.61(1H，s)，7.63(1H，s)，7.81-7.93(2H，m)，8.15(1H，s)，8.27-8.31(1H，m)，8.60-8.64(2H，m)，8.78-8.81(1H，m).

ESI-MSm/z：383(M+H)⁺.

[实施例122]N-叔丁基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例72的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg)和叔丁胺(45μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(88mg，74％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，2.62(3H，s)，3.66(3H，s)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)，6.81(1H，s)，7.04(1H，s)，7.24(1H，t，J＝6.7Hz)，7.37(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz).

ESI-MSm/z：339(M+H)⁺.

[实施例123]N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(实施例23的另-合成方法)

使用参考例73的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.50g)和叔丁胺(2.53ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(3.40g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，6.82(1H，s)，7.37(1H，s)，7.41(1H，q，J＝4.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝6.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.63-8.67(2H，m).

[实施例124]N-叔丁基-5-(5-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(实施例26的另一合成方法)

在实施例123的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.04g)的2M氨-乙醇(50ml)溶液中加入镍-硅胶/氧化铝(约含有65％，1.0g)，在氢(8atm)气氛下的高压釜中，于120℃搅拌2.5小时。空气冷却后，用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，将所得残渣溶于水(100ml)和乙酸(20ml)，室温下加入亚硝酸钠(2.03g)，搅拌2小时。冰冷下，在反应液中加入氯仿(150ml)后慢慢加入碳酸氢钠直至发泡停止，使反应液呈碱性后分离有机层，用甲醇-氯仿(1∶10)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得标题化合物(820mg，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.30(1H，s)，4.73(2H，s)，6.85(1H，s)，7.19(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74-7.79(2H，m)，8.40(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).

[实施例125]N-叔丁基-5-(5-甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例124的N-叔丁基-5-(5-羟基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(807mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂环戊二烯-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂，1.21g)，彻夜搅拌。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得非晶态的标题化合物(676mg，84％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，6.84(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.39(1H，d，J＝4.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，t，J＝4.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝2.2Hz)，10.07(1H，s).

[实施例126]N-叔丁基-5-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

氩气氛下，于-78℃冷却下，在实施例125的N-叔丁基-5-(5-甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(75.0mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加溴化甲基镁(0.90M的四氢呋喃溶液，286μl)后搅拌18分钟。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的标题化合物(34mg，43％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，1.51(3H，d，J＝6.4Hz)，2.55(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.3Hz)，6.85(1H，s)，7.18(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75-7.80(2H，m)，8.40(1H，s)，8.51(1H，s)，8.58(1H，d，J＝4.6Hz).

ESI-MSm/z：366(M+H)⁺.

[实施例127]N-叔丁基-5-[5-(甲基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例125的N-叔丁基-5-(5-甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(57mg)、乙酸(93.3μl)及甲胺盐酸盐(55mg)的甲醇(3ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(51mg)，彻夜搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的标题化合物(28mg，47％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，1.70(3H，s)，2.67(1H，s)，3.76(2H，s)，6.85(1H，s)，7.22(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72-7.77(2H，m)，8.37(1H，s)，8.53-8.59(2H，m).

ESI-MSm/z：365(M+H)⁺.

[实施例128](2E)-3-{6-[2-(3-吡啶基)-5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基}丙烯酸甲酯

氩气氛下，冰冷下在膦酰基乙酸三甲酯(48μl)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入氢化钠(油中55％，13mg)，搅拌25分钟。冰冷下在反应液中加入实施例125的N-叔丁基-5-(5-甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(68.5mg)的四氢呋喃(3ml)溶液，搅拌15分钟。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(41mg，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(9H，s)，3.82(3H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，6.84，(1H，s)，7.29(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.75-7.78(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.52(1H，d，J＝1.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz).

ESI-MSm/z：406(M+H)⁺.

[实施例129]3-{6-[2-(3-吡啶基)-5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基}丙酸甲酯

氢气氛下，在实施例128的(2E)-3-{6-[2-(3-吡啶基)-5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基}丙烯酸甲酯(35mg)的甲醇(7ml)溶液中加入10％钯碳(水分52.8％，71mg)，氢气氛下于室温彻夜搅拌。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈油状物的标题化合物(32mg，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，t，J＝9.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，6.84(1H，s)，7.21(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58-7.60(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.29(1H，d，J＝1.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，d，J＝4.6Hz).

ESI-MSm/z：408(M+H)⁺.

[实施例130]N-叔丁基-5-[5-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例129的3-{6-[1-(3-吡啶基)-3-(N-叔丁基氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基]-3-吡啶基}丙酸甲酯(32mg)的四氢呋喃(3ml)和水(1ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.6mg)，搅拌4小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(86.4μl)后，减压下蒸除反应液溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，室温下加入氯化铵(42mg)、1-羟基苯并三唑(11mg)、三乙胺(109μl)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg)，搅拌2天。减压下蒸除反应液溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(21mg，68％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.53(2H，t，J＝7.6Hz)，2.97(2H，t，J＝7.4Hz)，5.58(1H，s)，5.71(1H，s)，6.86(1H，s)，7.18(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.76-7.79(1H，m)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：393(M+H)⁺.

[实施例131]N-叔丁基-5-(5-氨基甲基)-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(实施例27的另一合成方法)

在实施例123的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.10g)的2M氨-乙醇(30ml)溶液中加入镍-硅胶/氧化铝(约含有65％，0.70g)，在氢(8atm)气氛下的高压釜中，于120℃搅拌1.5小时。空气冷却后，用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，获得N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.06g)。室温下，在该氨基甲基体(1.16g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(0.5ml)和二碳酸二叔丁氧基酯(0.760g)，搅拌3小时。减压下蒸除反应液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得非晶态的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(890mg，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，1.49(9H，s)，4.31-4.32(2H，m)，5.06(1H，br s)，6.85(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.28-8.34(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58-8.60(1H，m).

使用该叔丁氧基羰基氨基甲基体(1.1g)和1M盐酸-乙醇(90ml)，按照与实施例27同样的方法，获得呈固体的标题化合物(980mg，90％)。

FAB-MSm/z：351(M+H)⁺.

[实施例132]5-(5-乙炔基-2-吡啶基)-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例76的1-(3-吡啶基)-5-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.260g)的乙醇(10ml)及四氢呋喃(5ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00ml)，搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.00ml)后，减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入参考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷盐酸盐(0.153g)、1-羟基苯并三唑(0.122g)及N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，室温下在该悬浮液中加入三乙胺(0.280ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.153g)，搅拌4.5天。减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.183g，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，3.27(1H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，br s)，7.26(1H，s)，7.39(1H，ddd，J＝8.1，4.8，0.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.2，2.4，1.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz)，8.55-8.56(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).

ESI-MSm/z：364(M+H)⁺.

[实施例133]N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-乙酰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在实施例132的5-(5-乙炔基-2-吡啶基)-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.120g)和硫酸汞(97.9mg)的75％含水丙酮(2ml)悬浮液中加入硫酸(0.0360ml)，加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中加入二氯甲烷和碳酸钾，过滤后减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈非晶态固体的标题化合物(64.5mg，51％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，2.61(3H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，br s)，7.34(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.66(1H，m)，8.93(1H，d，J＝1.7Hz).

ESI-MSm/z：382(M+H)⁺.

[实施例134]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-哌啶-1-基酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-氨基哌啶(68mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(230mg，89.8％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.50(2H，m)，1.75-1.80(4H，m)，2.86-2.95(4H，m)，3.96(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59-7.72(3H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46-8.48(1H，m).

ESI-MSm/z：379(M+H)⁺.

此外，在上述标题化合物的乙醚溶液中加入1.0M盐酸-乙醇(0.6ml)，滤取析出的晶体，获得标题化合物的盐酸盐(150mg，53％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.40-1.50(2H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.9(3H，s).

EI-MSm/z：378(M⁺).

[实施例135]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸N-哌啶-1-基酰胺

使用参考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和N-氨基哌啶(102mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(250mg，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.50(2H，m)，1.75-1.85(4H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.95(3H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.09(1H，s)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.65(1H，s)，8.13(1H，bs).

EI-MSm/z：377(M⁺).

[实施例136]N-叔丁基-5-[5-(甲磺酰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(67mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.028ml)和甲磺酰氯(0.018ml)，搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得非晶态的标题化合物(62mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，2.95(3H，s)，4.33(2H，d，J＝6.35Hz)，5.32(1H，t，J＝6.35Hz)，6.88(1H，br s)，7.13(1H，s)，7.25-7.34(3H，m)，7.36-7.39(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，8.46(1H，br s).

EI-MSm/z：427(M⁺).

[实施例137]N-叔丁基-5-[5-(甲磺酰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例131的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(70mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.070ml)和甲磺酰氯(0.014ml)，搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得非晶态的标题化合物(60mg，88％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.46(9H，s)，2.96(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.35Hz)，5.32-5.40(1H，m)，6.85(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.06，0.49Hz)，7.76-7.82(2H，m)，8.38(1H，d，J＝1.47Hz)，8.47(1H，t，J＝0.49Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.88，1.47Hz).

FAB-MSm/z：429(M+H)⁺.

[实施例138]N-叔丁基-5-[5-(乙酰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例131的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(70mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.035ml)和乙酰氯(0.017ml)，搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得非晶态的标题化合物(60mg，96％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.04(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.10Hz)，6.25-6.27(1H，m)，6.85(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.06Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，7.73-7.76(1H，m)，8.30(1H，d，J＝1.95Hz)，8.51(1H，d，J＝2.44Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.88，1.46Hz).

FAB-MSm/z：393(M+H)⁺.

[实施例139]{6-[5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}氨基甲酸甲酯

室温下，在实施例131的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(70mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.070ml)和氯甲酸甲酯(0.014ml)，搅拌16小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得非晶态的标题化合物(55mg，85％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.70(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6.10Hz)，5.25-5.30(1H，m)，6.85(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.06Hz)，7.68-7.77(2H，m)，8.34(1H，d，J＝1.71Hz)，8.53(1H，d，J＝1.46Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.88，1.47Hz).

FAB-MSm/z：409(M+H)⁺.

[实施例140]N-叔丁基-5-[5-(环戊烷羰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和环戊烷甲酰氯(19mg)，搅拌2天。在反应液中加入甲醇搅拌10分钟后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的标题化合物(53mg，83％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，1.50-1.90(8H，m)，2.53-2.62(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.10Hz)，6.25-6.30(1H，m)，6.88(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.06Hz)，7.26-7.37(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，8.40(1H，d，J＝1.71Hz).

EI-MSm/z：445(M⁺).

[实施例141]{6-[5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}氨基甲酸苯酯

室温下，在实施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和氯甲酸苯酯(0.018ml)，搅拌2天。在反应液中加入甲醇搅拌10分钟后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的标题化合物(48mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(9H，s)，4.45(2H，d，J＝6.10Hz)，5.75-5.78(1H，m)，6.88(1H，br s)，7.10-7.40(7H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，8.49(1H，br s).

FAB-MSm/z：470(M+H)⁺.

[实施例142]吗啉-4-羧酸{6-[5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺

冰冷下，在实施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(30mg)，搅拌30分钟后，冰冷下加入吗啉(0.030ml)，室温下搅拌2天。在反应液中加入甲醇搅拌10分钟后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的标题化合物(40mg，60％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(9H，s)，3.35-3.46(4H，s)，3.65-3.72(4H，m)，4.43(2H，d，J＝5.62Hz)，5.25-5.32(1H，m)，6.88(1H，br s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.06Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.61(1H，d，J＝6.35Hz)，8.42(1H，s).

EI-MSm/z：462(M⁺).

[实施例143]N-叔丁基-1-苯基-5-(5-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲基]甲基}-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

冰冷下，在实施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(30mg)，搅拌30分钟后，冰冷下加入四氢-2H-吡喃-4-基胺(0.030ml)，室温下搅拌2天。在反应液中加入甲醇搅拌10分钟后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得无色非晶态的标题化合物(45mg，66％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，1.67-1.92(4H，s)，3.42-3.48(2H，m)，3.75-3.88(1H，m)，3.91-3.94(2H，m)，4.39(2H，d，J＝6.10Hz)，5.35(1H，d，J＝8.06Hz)，6.05(1H，t，J＝6.10Hz)，6.96(1H，s)，6.96(1H，d，J＝3.17Hz)，7.02(1H，d，J＝8.06Hz)，7.26-7.28(2H，m)，7.35-7.39(3H，m)，7.37(1H，dd，J＝6.59，2.93Hz)，8.42(1H，d，J＝1.71Hz).

EI-MSm/z：476(M⁺).

[实施例144]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-甲基-N-异丙基酰胺

使用参考例75的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和异丙胺(47mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(170mg，92％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(1/2x 3H，d，J＝6.59Hz)，0.98(1/2x 3H，d，J＝6.84Hz)，2.00-2.20(1H，m)，2.63(1/2x 3H，s)，2.63(1/2x 3H，s)，3.13(1/2x3H，s)，3.39(1/2x 3H，s)，3.42(1/2x 2H，d，J＝7.81Hz)，3.70(1/2x 3H，d，J＝7.57Hz)，7.24(1H，d，J＝8.30Hz)，7.29(1H，d，J＝8.06Hz)，7.57-7.64(2H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.44Hz)，8.69-8.70(1H，m).

EI-MSm/z：374(M⁺).

[实施例145]5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-甲基-N-异丙基酰胺

使用实施例144的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-甲基-N-异丙基酰胺(170mg)，按照与实施例21同样的方法，获得呈固体的标题化合物(110mg，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.83(1/2x 3H，d，J＝6.59Hz)，0.90(1/2x 3H，d，J＝6.59Hz)，1.95-2.05(1H，m)，7.30(1H，d，J＝10.99Hz)，7.35(1H，d，J＝8.30Hz)，7.60-7.65(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.30Hz)，8.16(1H，brs)，8.28(1H，dd，J＝8.30，2.20Hz)，8.39-8.41(1H，m)，8.84(1H，d，J＝1.95Hz).

EI-MSm/z：392(M⁺).

[实施例146]5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺

使用参考例24的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(450mg)和N-甲基乙胺(120mg)，按照与实施例7同样的方法，获得非晶态的标题化合物(500mg，97％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.33(3H，m)，3.13(1/2x 3H，s)，3.41(1/2x3H，s)，3.63(1/2x 3H，q，J＝7.32Hz)，3.84(1/2x 3H，q，J＝6.84Hz)，7.02(1H，d，J＝8.55Hz)，7.35-7.38(3H，m)，7.60-7.67(3H，m)，8.55-8.65(2H，m).

EI-MSm/z：331(M⁺).

[实施例147]5-[4-(甲磺酰基氨基)甲基苯基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺

1)5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺

室温下，在实施例146的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺(500mg)的甲醇(10ml)溶液中加入1N盐酸水溶液(2.8ml)和10％钯碳(200mg)，氢存在下搅拌5小时。过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得非晶态的5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺(270mg，53％)。

EI-MS(m/z)：336(M⁺).

2)标题化合物

使用上述5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺(270mg)和甲磺酰氯(110mg)，按照与实施例136同样的方法，获得非晶态的标题化合物(141mg，42％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.32(3H，m)，2.92(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.40(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 3H，q，J＝7.08Hz)，3.83(1/2x 3H，q，J＝7.08Hz)，4.32(2H，d，J＝6.35Hz)，5.43-5.50(1H，m)，6.85(1/2x 1H，s)，6.88(1/2x 1H，s)，7.19-7.36(5H，m)，7.61-7.65(1H，m)，8.50-8.55(2H，m).

EI-MSm/z：413(M⁺).

[实施例148]N-叔丁基-5-[4-(甲磺酰基氨基)甲基苯基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例29的1)的N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(495mg)，按照与实施例147的1)同样的方法，获得非晶态的N-叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(435mg，86％)。

FAB-MS(m/z)：350(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(210mg)和甲磺酰氯(83mg)，按照与实施例136同样的方法，获得非晶态的标题化合物(141mg，54％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，2.93(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.86Hz)，5.11(1H，t，J＝5.86Hz)，6.86(1H，br s)，6.99(1H，d，J＝0.73Hz)，7.18(2H，d，J＝8.06Hz)，7.32-7.35(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.30Hz)，8.53(1H，d，J＝2.44Hz)，8.57(1H，d，J＝4.64Hz).

EI-MSm/z：427(M⁺).

[实施例149]{6-[5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-4-苯基甲基}氨基甲酸甲酯

使用实施例148的1)的叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(210mg)和氯甲酸甲酯(68mg)，按照与实施例139同样的方法，获得非晶态的标题化合物(92mg，37％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，3.71(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.10Hz)，5.05-5.09(1H，m)，6.84(1H，br s)，7.01(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.30Hz)，7.25(2H，d，J＝8.30Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.06Hz)，8.58-8.60(2H，m).

EI-MSm/z：407(M⁺).

[实施例150]N-叔丁基-5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例77的5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.240g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00ml)，搅拌3.5小时。滤取在反应液中生成的固体，室温下，在所得固体和1-羟基苯并三唑(0.220g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入叔丁胺(0.380ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.276g)，搅拌2.5天。然后，在反应液中加入1-羟基苯并三唑(0.220g)、叔丁胺(0.380ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.276g)及N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，于60℃搅拌6.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.101g，39％)。此外，由其它的馏分可获得实施例151的二叔丁基氨基甲酰基体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.49(9H，s)，4.54(2H，s)，5.62(1H，br s)，6.45(1H，br s)，6.84(1H，br s)，7.18(1H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，br s)，8.60(1H，d，J＝4.4Hz).

ESI-MSm/z：395(M+H)⁺.

[实施例151]N-叔丁基-5-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

由实施例150的硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制的其它馏分，获得呈固体的标题化合物(93.6mg，31％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.49(9H，s)，4.40(2H，s)，6.23(1H，brs)，6.84(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75-7.79(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.9Hz)，8.51(1H，brs)，8.60(1H，d，J＝4.4Hz).

ESI-MSm/z：451(M+H)⁺.

[实施例152]N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(52mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(125mg，66％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(6H，s)，2.34(3H，s)，3.56(2H，d，J＝6.35Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.04(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.35-7.39(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.27(1H，d，J＝1.47Hz)，8.53-8.60(1H，m)，6.61(1H，d，J＝0.98Hz).

EI-MSm/z：351(M⁺).

[实施例153]N-乙基-N-异丙基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和N-乙基-N-异丙基胺(0.171ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.259g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.33(9H，m)，3.44-3.50(4/3H，m)，3.66-3.72(2/3H，m)，4.10(3H，s)，4.75-4.84(1H，m)，7.00(2/3H，br s)，7.08(1/3H，br s)，7.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.24(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.43(1H，br s).

ESI-MSm/z：367(M+H)⁺.

[实施例154]N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例80的5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.420g)和N-乙基甲胺(0.175ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-乙基-N-甲基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.417g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，1.54(9H，s)，3.12-3.38(3H，m)，3.59-3.85(2H，m)，3.97(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(1H，m)，7.49(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，d，J＝1.2Hz)，9.17(1H，m).

EI-MSm/z：453(M⁺).

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.407g)，按照与实施例95同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.211g，66％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.19-1.28(3H，m)，3.11-3.37(3H，m)，3.58-3.84(2H，m)，3.95(3H，s)，4.88(2H，br s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.88(1H，m)，8.09(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz).

FAB-MSm/z：354(M+H)⁺.

[实施例155]N，N-二乙基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例80的5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.420g)和二乙胺(0.213ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.452g，95％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.28(6H，m)，1.54(9H，s)，3.55-3.60(2H，m)，3.77-3.82(2H，m)，3.96(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.59-7.62(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，9.17(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：467(M⁺).

2)标题化合物

使用N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.443g)，按照与实施例95同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.192g，55％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.28(6H，m)，3.54-3.59(2H，m)，3.75-3.81(2H，m)，3.95(3H，s)，4.88(2H，br s)，6.75-6.77(1H，m)，7.02(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，m).

FAB-MSm/z：368(M+H)⁺.

[实施例156]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例69的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-乙基甲胺(0.138ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(93.0mg，33％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.28(3H，m)，2.57(3H，s)，3.12-3.37(3H，m)，3.59-3.84(2H，m)，3.96(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，m)，8.59(1H，d，J＝1.2Hz).

EI-MSm/z：352(M⁺).

[实施例157]N，N-二乙基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例81的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和二乙胺(0.167ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.198g，67％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26-1.30(6H，m)，2.59(3H，s)，3.56-3.78(4H，m)，4.11(3H，s)，7.14(1H，s)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.89(1H，d，J＝9.3Hz)，8.30-8.31(1H，m)，8.70(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：367(M⁺).

[实施例158]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(70mg)和N-乙基甲胺(25μ1)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(32mg，40％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25(3H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，3.12(1.8H，s)，3.36(1.2H，s)，3.62(1H，q，J＝7.08Hz)，3.79(1H，q，J＝7.08Hz)，4.11(3H，s)，7.05(1H，d，J＝10.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.16，3.30Hz)，7.47(1H，d，J＝8.06Hz)，7.54(1H，d，J＝8.06Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.16，3.42Hz)，8.25(1H，s).

FAB-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例159]N-异丙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和N-异丙基甲胺(22μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(23mg，39％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22(3H，d，J＝6.71Hz)，1.24(3H，d，J＝6.59Hz)，2.33(3H，s)，2.99(1.8H，s)，3.17(1.2H，s)，4.11(3H，s)，4.79(0.5H，q，J＝6.59Hz)，5.01(0.5H，q，J＝6.71Hz)，6.97-7.04(1H，d，J＝28.3Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.40，3.78Hz)，7.46(1H，m)，7.53(1H，d，J＝7.69Hz)，7.83(1H，t，J＝8.91Hz)，8.25(1H，d，J＝7.20Hz).

FAB-MSm/z：367(M+H)⁺.

[实施例160]N，N-二乙基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和二乙胺(22μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(20mg，34％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(6H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，3.57(2H，q，J＝7.08Hz)，3.76(2H，q，J＝7.08Hz)，4.11(3H，s)，7.05(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.16Hz)，7.47(1H，d，J＝7.93Hz)，7.54(1H，d，J＝8.18Hz)，7.82(1H，d，J＝9.28Hz)，8.25(1H，s).

FAB-MSm/z：367(M+H)⁺.

[实施例161]N-异丁基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和N-异丁基甲胺(25μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(30mg，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88(3H，d，J＝6.84Hz)，0.98(3H，d，J＝6.59Hz)，2.08(1H，m)，2.33(3H，s)，3.12(1.5H，s)，3.36(1.5H，s)，3.41(1H，d，J＝7.57Hz)，3.66(1H，d，J＝7.45Hz)，4.11(3H，s)，7.06(1H，d，J＝11.85Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.28，5.13Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.96，3.41Hz)，7.54(1H，d，J＝7.93Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.28，3.18Hz)，8.24(1H，s).

FAB-MSm/z：381(M+H)⁺.

[实施例162]N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例78的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N，N-二甲胺盐酸盐(82mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(66mg，30％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.13(3H，s)，3.36(3H，s)，3.63(3H，s)，4.19(3H，s)，6.08(1H，dd，J＝2.56，1.95Hz)，6.53(1H，t，J＝2.56Hz)，6.78(1H，s)，6.85(1H，t，J＝1.95Hz)，7.07(1H，d，J＝9.28Hz)，7.59(1H，d，J＝9.28Hz).

FAB-MSm/z：327(M+H)⁺.

[实施例163]N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例79的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N，N-二甲胺盐酸盐(79mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(117mg，54％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，3.95(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，7.08(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.06Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.10(1H，d，J＝2.69Hz)，8.35(1H，s).

FAB-MSm/z：338(M+H)⁺.

[实施例164]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-乙基甲胺(117μl)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(133mg，58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，3.12(1.7H，s)，3.37(1.3H，s)，3.62(1H，q，J＝7.08Hz)，3.81(1H，q，J＝7.08Hz)，3.95(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.67Hz)，7.12(1H，d，J＝8.30Hz)，7.23(1H，br)，7.43(1H，d，J＝7.20Hz)，7.59(1H，t，J＝6.84Hz)，7.71(1H，t，J＝7.20Hz)，8.12(1H，s)，8.52(1H，s).

FAB-MSm/z：338(M+H)⁺.

[实施例165]N-(1-羟基甲基环戊烷-1-基)-1-(3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例36的1-(3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(262mg)和1-氨基-1-环戊烷甲醇(132mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(64mg，18％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.64-2.04(8H，m)，2.57(3H，s)，3.79(2H，s)，4.57(1H，s)，7.15(1H，s)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.34-7.42(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.67(1H，s).

ESI-MSm/z：379(M+H)⁺.

[实施例166]N-异丙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例9的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.248g)和N-异丙基-N-甲胺(0.260ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(145mg，49％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.00-1.30(6H，m)，2.99(3Hx3/5，s)，3.18(3Hx2/5，s)，4.06(3H，s)，4.75-4.85(1Hx3/5，m)，4.95-5.05(1Hx2/5，m)，7.01(1Hx3/5，s)，7.08(1Hx2/5，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.72-7.86(2H，m)，8.37-8.46(1H，m).

ESI-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例167]N，N-二甲基-5-(5-乙基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在参考例82的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-乙基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.343g)的甲醇(5ml)和四氢呋喃(10ml)混合溶液中加入甲醇钠(81.0mg)，搅拌25小时。然后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.00ml)，室温下搅拌2.5天。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.5ml)、乙醇及乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得5-(5-乙基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸的粗生成物。使用该5-(5-乙基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸的粗生成物和二甲胺盐酸盐(0.122g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.279g，79％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，4.11(3H，s)，7.08(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz).

ESI-MSm/z：353(M+H)⁺.

[实施例168]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例83的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-乙基甲胺(0.138ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.136g，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.19-1.30(3H，m)，2.58(3H，s)，3.12-3.39(3H，m)，3.59-3.86(2H，m)，3.95(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.44(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，8.09(1H，m)，8.41(1H，m).

EI-MSm/z：351(M⁺).

[实施例169]N-乙基-N-甲基-5-(6-氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例84的5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.325g)和N-乙基甲胺(0.136ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N-乙基-N-甲基-5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.348g，97％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.30(3H，m)，1.52(9H，s)，3.12-3.39(3H，m)，3.59-3.86(2H，m)，3.95(3H，s)，6.76(1H，d，J＝9.0Hz)，6.92-6.94(1H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.94-7.96(2H，m)，8.11-8.12(1H，m)，8.20-8.21(1H，m).

EI-MSm/z：452(M⁺).

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.338g)和三氟乙酸(3.4ml)，按照与实施例95的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.192g，73％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.20-1.30(3H，m)，3.12-3.39(3H，m)，3.59-3.86(2H，m)，3.96(3H，s)，4.76(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.99(1H，s)，8.14-8.15(1H，m).

EI-MSm/z：352(M⁺).

[实施例170]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例85的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-乙基甲胺(0.138ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.167g，58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.20-1.31(3H，m)，2.59(3H，s)，3.14-3.37(3H，m)，3.61-3.82(2H，m)，4.12(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.43-8.44(1H，m).

EI-MSm/z：352(M⁺).

[实施例171]N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例14的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g)和N-乙基甲胺(0.176g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.06g，95％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.28(3H，m)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.91(3H，s)，5.12(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.33-7.42(6H，m)，7.52-7.61(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz).

EI-MSm/z：443(M⁺).

[实施例172]N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在实施例171的N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.05g)的乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％钯碳(50％湿态，700mg)，在氢存在下搅拌1小时。滤除催化剂后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(840mg，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.20-1.28(3H，m)，3.09(1/2x 3H，s)，3.35(1/2x 3H，s)，3.58(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(1/2x 3H，s)，3.91(1/2x 3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝6.8Hz)，7.05-7.10(2H，m)，7.46-7.50(1H，m)，8.06-8.10(2H，m).

EI-MSm/z：353(M⁺).

2)标题化合物

室温下，在N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸钾(235mg)和2-溴乙酰胺(141mg)，搅拌20小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(120mg，37％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.11-1.21(3H，m)，2.99(1/2x 3H，s)，3.29(1/2x3H，s)，3.47(1/2x 2H，q，J＝6.8Hz)，3.71(1/2x 2H，q，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，4.54(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝11.5Hz)，7.40-7.43(2H，m)，7.58-7.70(3H，m)，8.13-8.30(2H，m).

EI-MSm/z：410(M⁺).

[实施例173]N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例87的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g)和N-乙基甲胺(0.18g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.782g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.28(3H，m)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/x3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(3H，s)，5.10(2H，s)，7.02(1H，d，J＝10.0Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.26(1H，d，J＝1.0Hz)，7.28-7.45(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MSm/z：444(M⁺).

[实施例174]N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例173的N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(780mg)，按照与实施例172的1)同样的方法，获得呈固体的N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(280mg，45％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.12-1.20(3H，m)，2.99(1/2x 3H，s)，3.17(1/2x3H，s)，3.46-3.52(1/2x 2H，m)，3.66-3.72(1/2x 2H，m)，4.05(3H，s)，7.04(1H，d，J＝12.7Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86-7.92(1H，m)，10.20(1H，s).

EI-MSm/z：354(M⁺).

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(280mg)，按照与实施例172的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(28mg，8.5％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，3.12(1/2x 3H，s)，3.56(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(3H，s)，4.54(2H，s)，5.88(1H，br s)，6.54(1H，s)，7.04(1H，d，J＝9.5Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝9.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz).

EI-MSm/z：411(M⁺).

[实施例175]N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例88的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.3g)和N-乙基甲胺(0.24g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.3g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，d，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，d，J＝7.1Hz)，5.11(32H，s)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.35-7.42(6H，m)，7.60-7.64(1H，m)，8.26(1H，s)，8.40(1H，s).

EI-MSm/z：427(M⁺).

[实施例176]{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑]-3-吡啶氧基}乙酸苯甲酯

1)N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例175的N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.3g)，按照与实施例172的1)同样的方法，获得呈固体的N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(970mg，94％)。

EI-MSm/z：337(M⁺).

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(970mg)、2-溴乙酸苯甲酯(780mg)及碳酸钾(790mg)，按照与实施例172的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.2g，86％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.21-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.71(2H，s)，5.24(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.33-7.39(6H，m)，7.53-7.61(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，8.41-8.44(1H，m).

EI-MSm/z：485(M⁺).

[实施例177]{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶氧基}乙酸

使用实施例176的{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑]-3-吡啶氧基}乙酸苯甲酯(1.2g)和10％钯碳(50％湿态，500mg)，按照与实施例172的1)同样的方法，获得非晶态的标题化合物(1.0g，定量)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.61(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.80(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，s)，6.63(1H，br)，7.08(1H，d，J＝9.8Hz)，7.13-7.27(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77-7.80(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.36(1H，s).

FAB-MSm/z：396(M+H)⁺.

[实施例178]N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例177的{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶氧基}乙酸(200mg)和28％氨水(0.3ml)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(50mg，25％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.38(1/2x 3H，s)，3.60(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，s)，5.71(1H，br s)，6.48(1H，br s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.67(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.9Hz)，8.36(1H，s).

EI-MSm/z：394(M⁺).

[实施例179]N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例90的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.2g)和N-乙基甲胺(0.27g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.982g，72.2％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.28(3H，m)，3.12(1/2x 3H，s)，3.38(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.32Hz)，3.82(1/2x 2H，q，＝7.3Hz)，3.98(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.73(1H，s).

EI-MSm/z：362(M⁺).

[实施例180]N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例89的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.97mg)和N-乙基甲胺(0.21g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.00g，91％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.30(3H，m)，3.13(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(3H，s)，7.17-7.21(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝9.3，2.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.1，1.95Hz)，8.67(1H，br s).

EI-MSm/z：363(M⁺).

[实施例181]N-乙基-N-甲基-5-[5-(甲磺酰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

在实施例180的N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.0g)的2M氨-乙醇(24ml)悬浮液中加入镍-硅胶/氧化铝(约含有65％，800mg)，在氢(8atm)气氛下的高压釜中，于外温120℃搅拌3小时。空气冷却后，用硅藻土过滤，减压下蒸除母液溶剂，获得非晶态的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.1g，定量)。

FAB-MSm/z：368(M+H)⁺

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(370mg)和甲磺酰氯(93μl)，按照与实施例136同样的方法，获得呈固体的标题化合物(226mg，50％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.93(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.35(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.78(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.08(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，5.50-5.62(1H，br)，7.02(1H，d，J＝9.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，br s).

EI-MSm/z：445(M⁺).

[实施例182]N-乙基-N-甲基-5-[5-(3，3-二甲基脲基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例181的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(390mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.16ml)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(110μl)，搅拌16小时。然后，在反应液中加入4-二甲基氨基吡啶(110mg)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(110μl)，搅拌6小时。在反应液中加水分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(248mg，53％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.28(3H，m)，2.93(6H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.78(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.10(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，4.85-4.92(1H，br)，7.06(1H，d，J＝10.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.3，2.93Hz)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71-7.81(2H，m)，8.35(1H，s).

EI-MSm/z：438(M⁺).

[实施例183]4-甲基哌嗪-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺

使用实施例181的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(370mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(210mg)及N-甲基哌嗪(111mg)，按照与实施例142同样的方法，获得非晶态的标题化合物(240mg，48％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.28(3H，m)，2.40-2.50(4H，m)，3.12(1/2x3H，s)，3.35(1/2x 3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.78(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.6Hz)，4.95-5.05(1H，br)，7.05(1H，d，J＝9.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，8.34(1H，s).

EI-MSm/z：493(M⁺).

[实施例184]N-乙基-N-甲基-5-[5-(甲磺酰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例179的N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(980mg)，按照与实施例l 81的1)同样的方法，获得非晶态的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-l-(6-甲氧基-3-吡啶基)-lH-吡唑-3-羧酰胺(1.0g，定量)。

EI-MSm/z：366(M⁺).

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(326mg)和甲磺酰氯(69μl)，按照与实施例136同样的方法，获得呈固体的标题化合物(240mg，60％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.28(3H，m)，2.96(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.4Hz)，5.45-5.55(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝9.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54-7.59(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.46(1H，s).

EI-MSm/z：444(M⁺).

[实施例185]N-乙基-N-甲基-5-[5-(3，3-二甲基脲基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

室温下，在实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-l-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(340mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(110μl)，搅拌15小时。在反应液中加水分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(190mg，46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.28(3H，m)，2.91(6H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.3Hz)，3.95(3H，s)，4.44(2H，d，J＝5.6Hz)，4.85-4.95(1H，br)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝9.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.79，2.7Hz)，7.62-7.71(1H，m)，8.11(1H，s)，8.44(1H，s).

EI-MSm/z：437(M⁺).

[实施例186]4-甲基哌嗪-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(350mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(195mg)及N-甲基哌嗪(105mg)，按照与实施例142同样的方法，获得非晶态的标题化合物(290mg，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.28(3H，m)，2.40-2.50(4H，m)，3.11(1/2x3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.60(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，5.00-5.10(1H，br)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57-7.68(2H，m)，8.10(1H，s)，8.42(1H，s).

FAB-MSm/z：493(M+H)⁺.

[实施例187]N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例75的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-乙基甲胺(43mg)，按照与实施例7同样的方法，获得呈固体的标题化合物(200mg，88％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.63(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.39(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.41(1H，s)，8.70(1H，s).

EI-MSm/z：346(M⁺).

[实施例188]N-乙基-N-甲基-5-[5-(甲磺酰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例187的N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.0g)，按照与实施例181的1)同样的方法，获得非晶态的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.2g，定量)。

FAB-MSm/z：351(M+H)⁺.

2)标题化合物

使用N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和甲磺酰氯(59μl)，按照与实施例136同样的方法，获得呈固体的标题化合物(220mg，81％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.21-1.29(3H，m)，2.42(3H，s)，2.96(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2×3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，4.33(2H，d，J＝6.4Hz)，5.70-5.80(1H，m)，7.03(1H，d，J＝10.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33-8.35(1H，m)，8.44(1H，s).

FAB-MSm/z：429(M⁺).

[实施例189]N-乙基-N-甲基-5-[5-(3，3-二甲基脲基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例188的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(69μl)，按照与实施例185同样的方法，获得呈固体的标题化合物(185mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，2.92(6H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，4.86-4.90(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.72(2H，m)，8.39-8.42(2H，m).

EI-MSm/z：421(M⁺).

[实施例190]4-甲基哌嗪-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(260mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(164mg)及N-甲基哌嗪(89mg)，按照与实施例142同样的方法，获得呈固体的标题化合物(159mg，45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.31(3H，s)，2.39-2.42(4H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.41-3.43(4H，m)，3.61(1/2x2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，5.03(1H，t，J＝5.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.70(2H，m)，8.37-8.41(2H，m).

EI-MSm/z：476(M⁺).

[实施例191]N-乙基-N-甲基-5-[5-(乙酰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和乙酰氯(71μl)，按照与实施例138同样的方法，获得呈固体的标题化合物(185mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.05(3H，s)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝5.9Hz)，6.17(1H，br)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60-7.67(2H，m)，8.36-8.39(2H，m).

FAB-MSm/z：393(M+H)⁺.

[实施例192]N-乙基-N-甲基-5-[5-(环戊烷羰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和环戊烷甲酰氯(91μl)，按照与实施例140同样的方法，获得呈固体的标题化合物(196mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，1.55-1.90(8H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，5.97(1H，br)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.66(2H，m)，8.38(2H，br s).

FAB-MSm/z：447(M+H)⁺.

[实施例193]{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}氨基甲酸甲酯

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和氯甲酸甲酯(58μl)，按照与实施例139同样的方法，获得呈固体的标题化合物(190mg，75％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.38(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.38(2H，d，J＝5.4Hz)，5.19(1H，br s)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.69(2H，m)，8.39-8.41(2H，m).

FAB-MSm/z：409(M+H)⁺.

[实施例194]吗啉-4-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(260mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(164mg)及吗啉(79mg)，按照与实施例142同样的方法，获得呈固体的标题化合物(220mg，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.37-3.40(4H，m)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.68-3.70(4H，m)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝5.4Hz)，5.10(1H，br s)，7.00-7.07(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.40(1H，m)，8.62-8.68(2H，m)，8.36(1H，s)，8.41(1H，s).

EI-MSm/z：463(M⁺).

[实施例195]4，4-二氟哌啶-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(260mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(164mg)及参考例86的4，4-二氟哌啶盐酸盐(140mg)，按照与实施例142同样的方法，获得呈固体的标题化合物(258mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.29(3H，m)，1.93-2.03(4H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.48-3.55(4H，m)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，5.16(1H，t，J＝5.6Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62-7.69(2H，m)，8.35(1H，s)，8.41(1H，s).

EI-MSm/z：497(M⁺).

[实施例196]N-乙基-N-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-{5-[(3-甲基脲基)甲基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用实施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(340mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(215mg)及甲胺(1.0M的四氢呋喃溶液，60μl)，按照与实施例142同样的方法，获得呈固体的标题化合物(257mg，65％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.30(3H，m)，2.57(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.6Hz)，3.10(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，5.13(1H，br s)，5.77(1H，br s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49-7.62(2H，m)，8.35-8.37(2H，m).

FAB-MSm/z：408(M⁺).

[实施例197]N，N-二乙基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

1)N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺

使用参考例91的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.366g)和二乙胺(0.185ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.359g，87％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26-1.30(6H，m)，1.55(9H，s)，3.56-3.62(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.13(3H，s)，7.11(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，7.70(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.3Hz)，8.49(1H，d，J＝1.5Hz)，9.13(1H，d，J＝1.5Hz).

EI-MSm/z：468(M⁺).

2)标题化合物

使用N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.349g)和三氟乙酸(3.5ml)，按照与实施例95的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.225g，82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.29(6H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.72-3.77(2H，m)，4.11(3H，s)，4.94(2H，br s)，7.01(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.84(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86(1H，d，J＝9.3Hz)，8.23(1H，d，J＝1.2Hz).

EI-MSm/z：368(M⁺).

[试验例1]血小板凝集抑制作用

使用1/10体积的3.13％柠檬酸钠作为凝血抑制剂，采集人血液，以180g离心10分钟，分离出富血小板血浆(PRP)。分取上层的PRP后，对下层以1600g离心10分钟分取上层的贫血小板血浆(PPP)。在200μl的PRP中加入实施例化合物的溶液1μl，于37℃静置2分钟后，添加2μl胶原，引发血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)测定血小板凝集率。将PPP的透光率作为100％凝集值，求出实施例化合物在各浓度下的凝集率，算出IC₅₀值。其结果示于表1。

[试验例2]环氧合酶-1(COX-1)及环氧合酶-2(COX-2)抑制作用

在实施例化合物的COX-1及COX-2抑制活性的测定中，使用CaymanChemical Company的COX抑制剂筛选试剂盒(目录编号560101，560121)。

测定前，准备反应缓冲液、血红素、花生四烯酸、SnCl₂、EIA缓冲液、洗涤缓冲液、用于前列腺素(PG)筛选的EIA标准液、用于PG筛选的乙酰胆碱酯酶(AchE)、示踪物(发色酶HRP结合物)、用于PG筛选的EIA抗血清。

(1)利用COX-1或COX-2产生PGF₂α

于37℃将含实施例化合物(50μM)及COX-1或COX-2的反应液静置10分钟后，加入10μl的花生四烯酸，于37℃静置2分钟。反应后加入1N-盐酸50μl使反应停止后，加入100μl的SnCl₂溶液，于室温静置5分钟。

(2)利用ELISA的PGF₂α的定量

在涂有小鼠抗兔IgG的96孔(加样孔)的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF₂α抗体)后，依次加入将上述产生PGF₂α的反应液稀释2000倍的溶液50μl、AchE示踪物50μl，室温静置18小时。用洗涤缓冲液对各孔洗涤5次除去过量的AchE示踪物后，添加Ellman试剂200μl。在暗室静置60分钟后，测定405nm的吸光度。

(3)计算实施例化合物的抑制活性

使用用于PG筛选的EIA标准液作出标准曲线，由上述吸光度求出PGF₂α产生量。算出实施例化合物50μM的COX-1或COX-2的抑制率。结果示于表1。

在抑制率的计算中，将使用不含实施例化合物的反应液算出的PGF₂α的产生量作为100％。

                                表1

化合物(实施例编号)	对胶原诱导血小板凝集的抑制作用IC50(μM)	50μM时的COX-1抑制作用(抑制率％)	50μM时的COX-2抑制作用(抑制率％)
				4	0.12	-1.5	-1.9
8	0.018	-3.3	3.9
				13	0.018	13.9	9.2
15	0.029	39.5	6.9
				22	0.21	0.8	4.2
25	0.018	4.7	8.2
				26	0.065	5.5	8.2
28	0.0089	5.4	7.6
				40	0.065	72	14.8
44	0.14	4.3	3.6
				48	0.19	3.6	8.7
56	0.092	-1.2	-1.7
				65	0.02	11.6	-1.6
71	0.0231	7.9	N.T.
				74	0.17	38.8	N.T.
85	0.054	N.T.	N.T.
				95	0.16	-9.1	N.T.
98	0.043	-20.4	N.T.
				113	0.15	-2.8	N.T.
116	0.02	N.T.	N.T.
				122	0.1	N.T.	N.T.
132	0.032	N.T.	N.T.
				137	0.23	-5.1	N.T.
138	0.16	0.7	N.T.
				139	0.071	-25.8	N.T.
152	0.11	-8.7	N.T.

从表1可明显看出，本发明的化合物(I)、其盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物具有强力的血小板凝集抑制作用，且未显现出COX-1及COX-2抑制作用。

Claims (9)

1.通式(I)

表示的化合物、其盐或其溶剂合物，

式中，Ar₁和Ar₂各自独立地表示可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或可具有1～3个取代基的苯基，其中，Ar₁为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基时，Ar₂为可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基，Ar₁为不具有取代基的5或6元芳香族杂环基时，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或包含作为取代基的具有1或2个取代基的氨基甲酰基或具有1或2个取代基的低级烷基的苯基，Ar₁为可具有1～3个取代基的苯基时，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基；

R1表示低级酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、可具有1或2个取代基的草氨酰基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的4～7元脂环族杂环基、可具有1～3个取代基的苯基或可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基；

R2表示氢原子或可具有1或2个取代基的低级烷基。

2.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar₁为具有1～3取代基的5或6元芳香族杂环基，Ar₂为可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基。

3.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar₁为不具有取代基的5或6元芳香族杂环基，Ar₂为具有1～3个取代基的芳香族杂环基。

4.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar₁为不具有取代基的5或6元芳香族杂环基，Ar₂为包含作为取代基的具有1或2个取代基的氨基甲酰基或具有1或2个取代基的低级烷基的苯基。

5.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar₁为可具有1～3个取代基的苯基，Ar₂为具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基。

6.医药品，其特征在于，包含权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。

7.局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂，其特征在于，包含权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。

8.权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的制备中的应用。

9.局部缺血性疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给患者服用有效量的权利要求1～5中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。