CN1901879A - 左旋多巴和卡比多巴的给药 - Google Patents

Abstract

本发明公开含左旋多巴和/或卡比多巴的物质、组合物、剂型及制备方法。

Description

左旋多巴和卡比多巴的给药

                      发明领域

[0001]本发明涉及包含左旋多巴和/或卡比多巴的物质、组合物、剂型和方法。

                        背景

[0002]帕金森氏病是进行性、锥体束外神经系统的神经变性紊乱，影响骨骼肌系统的可动性和控制性。其特征性表现包括静止性震颤、强直和过慢的运动。

[0003]现有治疗帕金森氏病的金标准(gold standard)是药物左旋多巴(也称为L-多巴)。左旋多巴，一种芳族氨基酸，是白色、结晶化合物，微溶于水，分子量为197.2。其在化学上被命名为(-)-L-(α)-氨基-(β)-(3，4-二羟基苯)丙酸。其实验式是C₉H₁₁NO₄，其结构式是：

[0004]最新证据表明帕金森氏病的症状涉及纹状体中多巴胺的耗尽。因为多巴胺不通过血-脑屏障，所以给予多巴胺显然不能有效治疗帕金森氏病。然而，左旋多巴可经由大的中性氨基酸载体转运系统通过血-脑屏障。推测左旋多巴在脑内转化为多巴胺。这被认为是左旋多巴缓解帕金森氏病症状的机制。

[0005]通常左旋多巴与卡比多巴联合给药。卡比多巴，一种芳族氨基酸脱羧作用的抑制剂，是白色、结晶化合物，微溶于水，分子量为244.3。其在化学上被命名为(-)-L-(α)-肼基-(α)-甲基-(β)-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物。其实验式是C₁₀H₁₄N₂O₄·H₂O，其结构式是

[0006]当左旋多巴口服给药时，其在脑外组织中迅速脱羧为多巴胺以致于只有一小部分给药剂量不变地转运至中枢神经系统。卡比多巴抑制外周左旋多巴的脱羧，使更多左旋多巴能转运至脑部。当与左旋多巴同时给药时，卡比多巴增加左旋多巴的血浆水平并使产生预期效果需要的左旋多巴的量降低约75％。卡比多巴使左旋多巴的血浆半衰期从50分钟延长至1.5小时并减少血浆和尿多巴胺及其主要代谢产物，高香草酸。

[0007]上述化合物已结合为多种立即释放口服剂型，例如Sinemet^TM(卡比多巴和左旋多巴)。也研制了这些口服剂型中的一些常规控制释放变型，例如Sinemet^TM CR。

[0008]这些常规口服剂型的问题是与其它治疗相比较，它们控制帕金森氏病不是特别好。例如，对左旋多巴/卡比多巴溶液的十二指肠内输注的长期研究发现帕金森氏病患者的电动起伏现象可明显减少。这些输注技术即使在连续十二指肠注入4-7年后也呈现正效应。D.Nilsson等，“Duodenal levodopa infusion in Parkinson′s disease-long term experience(帕金森氏病中的十二指肠左旋多巴输注-长期经验)”，Acta Neurol Scan 104：343-348(2001)。

[0009]已显示这样的十二指肠内输注优于用常规口服控制释放剂型的左旋多巴&卡比多巴口服给药。D.Nyholm等，“OptimizingLevodopa Pharmacokinetics：Intestinal Infusion Versus Oral Sustained-Release Tablets(优化左旋多巴药代动力学：肠内输注对口服持续释放片剂)”，Clin.Neuropharmacology(临床神经药理学)26(3)：156-163，(2003)。口服治疗后个体内血浆左旋多巴浓度的平均变异系数是34％而在连续输注时显著降低(14％，p＜0.01)。每小时视频评估显示输注时ON时间显著增加(依据是能正常或接近正常地完成指定的电动任务)和OFF时间(重度帕金森氏综合征)和运动障碍显著减少。峰效应运动障碍被取消，原因是左旋多巴和中枢多巴胺浓度的峰消失。

[00010]尽管这样的长期输注策略具有优越的治疗性能，但它们的实施仍然是困难和不便的，因为它们需要患者在他们全部觉醒时间内都受束缚于一个泵。此外，可能发生泵功能障碍，为帕金森氏病患者带来严重问题。

[00011]因此，需要物质、组合物、剂型和方法解决上文提出的问题。

                      发明概述

[00012]一方面，本发明涉及一种物质，其包含：含左旋多巴和转运部分的络合物。

[00013]一方面，本发明涉及一种方法，其包括：提供烷基硫酸盐；将烷基硫酸盐转化为烷基硫酸盐的酸形式；使左旋多巴与烷基硫酸盐的酸形式接触以形成左旋多巴-烷基硫酸盐络合物；和分离该络合物。

[00014]一方面，本发明涉及一种物质，其包含：含卡比多巴和转运部分的络合物。

[00015]一方面，本发明涉及一种方法，其包括：提供烷基硫酸盐；将烷基硫酸盐转化为烷基硫酸盐的酸形式；使卡比多巴与烷基硫酸盐的酸形式接触以形成左旋多巴-烷基硫酸盐络合物；和分离该络合物。

[00016]一方面，本发明涉及一种口服剂型，其包含：(i)一种口服控制传递剂量结构，其包含可控制地传递含左旋多巴的物质和含卡比多巴的物质的结构；其中控制传递剂量结构包含至少一部分含左旋多巴的物质和一部分含卡比多巴的物质；且

[00017]其中在该剂型单独给药于患者后，该控制传递剂量结构适合以有效的速率以有效的速率可控制地传递包含在控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分和含卡比多巴的物质部分，以便有效地：

a.提供从约236至约988ng/mL的左旋多巴Cmax，

b.提供从约3676至约15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和

c.在至少约10小时持续时间窗维持左旋多巴血浆药物浓度至少是约15％Cmax，

d.提供从约1至约500ng/ml μmol/L的卡比多巴Cmax，

e.提供从约20000至约200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和

f在至少约10小时持续时间窗维持至少约15％Cmax的卡比多巴血浆药物浓度。

[00018]一方面，本发明涉及一种口服控制传递剂型，其包含口服控制传递剂量结构，该结构包含可控制地传递含左旋多巴的物质的结构；其中所述控制传递剂量结构包含至少一部分含左旋多巴的物质；且其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在该剂型单次给药于患者后，在至少约6小时持续时间窗有效提供基本上是0级的左旋多巴血浆分布图。

[00019]一方面，本发明涉及一种组合物，其包含：左旋多巴；烷基硫酸盐；和药学上可接受的载体。

                       附图简述

[00020]以下附图并非按尺寸绘制，提出来是为了说明本发明的不同实施方案。

[00021]图1是胃肠道上皮细胞的简图，说明药物通过胃肠道上皮的两种转运途径；

[00022]图2显示液体渗透剂型的简图。

[00023]图3显示液体渗透剂型的简图。

[00024]图4显示渗透剂型的简图。

[00025]图5显示三层渗透剂型的简图。

[00026]图6显示基本渗透泵剂型的简图。

[00027]图7A-7C显示控制释放剂型的简图。

[00028]图8显示根据本发明的剂型的释放分布图；

[00029]图9显示根据本发明的左旋多巴和左旋多巴络合物的血浆浓度图；

[00030]图10显示根据本发明的左旋多巴和左旋多巴络合物的血浆浓度图。

                      发明详述

定义

[00031]最好参考以下定义、附图和本文提供的示例性公开理解本发明。

[00032]用“上升的释放率”是指其中作为时间函数的药物释放量经过一段时间增加(优选连续和逐渐地增加)的释放率。优选地，作为时间函数的药物释放率以稳定的(而不是步进(step-wise)的)方式增加。更优选地，上升的释放率可具有以下特征。测量作为时间函数的剂型的药物释放率，并以药物的％释放率相对于时间(即药物释放的毫克/小时相对于时间绘图)。上升的释放率的特征是平均率(表示为mg药物每小时)，其中经过约2小时至约12小时、优选约2小时至约18小时、更优选约4小时至约12小时、仍更优选约4小时至约18小时期间，在给定的2小时跨度内的释放率比前2小时时间跨度的释放高。优选地，平均率的增加是逐渐的，以便在任何2小时间隔内传递的剂量少于约30％，更优选地，在任何2小时间隔传递的剂量少于约25％。优选地，保持上升的释放率直至剂型中至少约50％，更优选直至至少约75％药物已被释放。

[00033]“曲线下面积”或“AUC”是指在血浆药物(左旋多巴或卡比多巴)浓度曲线下的总面积。所述面积从给药时间计算至最后可测定血浆药物浓度的时间点，根据最后可测定的血浆药物浓度与血浆药物浓度分布图的终点(自然)对数线性部分的近似斜率，用梯形法加外推至无限的外推法计算。

[00034]“C”表示患者的血液血浆或血清中药物的浓度，通常表示为每单位体积质量，通常是纳克每毫升。为方便起见，本文指的浓度可以是“药物血浆浓度”、“血浆药物浓度”或“血浆浓度”，其预期包括在任何适当体液或组织中测定的药物浓度。在药物给药后任何时间的血浆药物浓度称为C时间，例如C9h或C24h等。

[00035]“组合物”是指与另外的活性药用成分混合、并任选与无活性成分(例如药学上可接受的载体、赋形剂、悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂等)混合的药物。

[00036]“络合物”是指含有药物部分和转运部分通过紧密离子对键缔合的物质。可通过在辛醇/水中分配行为的差异区分药物-部分-转运部分络合物与药物部分和转运部分的松散离子对，其特征表现为如下关系；

ΔLogD＝Log D(络合物)-Log D(松散离子对)≥0.15  (方程1)

其中：

D，分配系数(表观分配系数)，是在设定pH(通常约pH＝5.0至约pH＝7.0)和在25℃下所有种类药物部分和转运部分在辛醇中与相同种类在水(去离子水)中的平衡浓度的比率。Log D(络合物)是用来确定根据本文所指制备的药物部分和转运部分的络合物。Log D(松散离子对)是用来确定去离子水中药物部分和转运部分的物理混合物。可在实验中确定或可用市场上购买的软件包(例如ChemSilico，Inc.，AdvancedChemistry Development Inc)推测松散离子对的LogD。

[00037]例如，可确定推定络合物(在去离子水中25℃)的辛醇/水表观分配系数(D＝C_辛醇/C_水)并与在25℃去离子水中转运部分和药物部分的1∶1(mol/mol)物理混合物比较。如果确定推定络合物(D+T-)的Log D与1∶1(mol/mol)物理混合物(D⁺‖T^-)的Log D之间的差异大于或等于0.15，那么就证实所推定络合物是根据本发明的络合物。

[00038]在优选实施方案中，ΔLog D≥0.20，且更优选ΔLog D≥0.25，且仍更优选ΔLog D≥0.35。

[00039]“控制传递”或“可控制地传递”是指经过延长的时间连续或不连续地释放药物，其中该药物以(a)控制的速率经过(b)控制的时间段并以(c)提供上胃肠道和下胃肠道传递、优选下胃肠道传递的方式释放，伴随与立即释放剂型中药物的吸收相比有改善的药物吸收。

[00040]控制传递技术包括改善左旋多巴和/卡比多巴的上胃肠道和下胃肠道吸收、优选左旋多巴和/或卡比多巴的下胃肠道吸收的技术。改善左旋多巴和/卡比多巴的上胃肠道和下胃肠道吸收、优选左旋多巴和/或卡比多巴的下胃肠道吸收的技术包括但不限于(i)形成左旋多巴和/或卡比多巴与转运部分的络合物和/或将这样的络合物传递至上和下胃肠道(优选下胃肠道)；和(ii)形成具有改善的上和下胃肠道(优选下胃肠道)吸收的左旋多巴和/或卡比多巴的前体药物形式和/或将这样的前体药物传递至上和下胃肠道(优选下胃肠道)。在优选实施方案中，通过使左旋多巴和卡比多巴与烷基硫酸盐络合并将这样的络合物传递至上和下胃肠道可控制地传递左旋多巴和卡比多巴。

[00041]“剂型”是指在介质、载体、媒介物或适合给药于需要它们的患者的装置中的药用组合物。

[00042]“药物”或“药物部分”是指当给药于患者时提供一些药理学效应的药物、化合物或药剂或这样的药物、化合物或药剂的残基。为用于形成络合物，药物包含酸性、碱性或两性离子结构成分或酸性、碱性或两性离子残留结构成分。在根据本发明的实施方案中，使含酸性结构成分或酸性残留结构成分的药物部分与含碱性结构成分或碱性残留结构成分的转运部分络合。在根据本发明的实施方案中，使含碱性结构成分或碱性残留结构成分的药物部分与含酸性结构成分或酸性残留结构成分的转运部分络合。在根据本发明的实施方案中，使含两性离子结构成分或两性离子残留结构成分的药物部分与含酸性或碱性结构成分，或酸性或碱性残留结构成分的转运部分络合。在实施方案中，酸性结构成分或酸性残留结构成分的pKa小于约7.0，优选小于约6.0。在实施方案中，碱性结构成分或碱性残留结构成分的pKa大于约7.0，优选大于约8.0。根据它们各自的碱性结构成分或碱性残留结构成分或其酸性结构成分或酸性残留结构成分分析两性离子结构成分或两性离子残留结构成分，这取决于与转运部分的络合物是如何形成的。

[00043]“孔”或“出口小孔”是指适合从剂型中释放活性成分的途径。该表达包括开口、空穴、孔洞、细孔、多孔元件、多孔表层、多孔插入物、空心纤维、毛细管、微孔插入物、微孔表层等。

[00044]“脂肪酸”是指通式为CH₃(C_nH_x)COOH的任何类型有机酸，其中烃链是饱和(x＝2n，例如棕榈酸，CH₃C₁₄H₂₈COOH)或不饱和的(x＝2n-2，例如油酸，CH₃C₁₆H₃₀COOH)。

[00045]“立即释放”是指在约1小时或更短且优选约30分钟或更短时间内基本上完全从剂型释放的药物剂量。某些控制传递剂型可能需要在给药后的较短时间内开始释放药物。在不希望出现药物最初释放稍微延迟的实施方案中，可将立即释放外层应用于控制传递剂型的表面。用于剂型表面包衣的药物的立即释放剂量指的是制备在合适的药学上可接受的载体中形成包衣溶液的药物剂量，该包衣溶液在给药后将迅速溶解，从而提供药物的立即释放剂量。正如本领域已知，这样的立即释放药物外层可包含与其下面的剂型内包含的相同或不同的一种或多种药物。

[00046]“肠道”或“胃肠道”是指从胃的下开口延伸至肛门的消化道部分，包括小肠(十二指肠、空肠和回肠)和大肠(升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠)。

[00047]“松散离子对”是指在生理学pH和在水环境中，很容易与可能出现在松散离子对环境中的其它疏松配对或游离的离子相互交换的一对离子。用同位素标记和NMR或质谱分析，通过记录在生理学pH和水环境中松散离子对的成员与另一种离子的互换可在实验中发现松散离子对。也可用反相HPLC，通过记录在生理学pH和水环境中离子对的分离在实验中发现松散离子对。松散离子对也可以称为“物理混合物”，且通过使离子对在介质中一起物理混合形成。

[00048]“下胃肠道”或“下G.I.道”是指大肠。

[00049]“患者”是指需要治疗干预的动物，优选哺乳动物，更优选人。

[00050]“药学上可接受的盐”是指低溶解度和/或低溶出率游离酸药物的任何盐，其阳离子对该盐的毒性或药理学活性的作用不明显，因此它们在药理学上等价于低溶解度和/或低溶出率游离酸药物。合适的药学上可接受的盐包括碱加成盐，包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和与合适的有机配体形成的盐(例如季铵盐)，其可通过药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应类似地制备。

[00051]“药用组合物”是指适合给药于需要它的患者的组合物。

[00052]“延长的时间段”是指大于约1小时、优选大于约4小时、更优选大于约8小时、更优选大于约10小时、仍更优选大于约14小时、最优选大于约14小时并至多约24小时的连续时间段。

[00053]用于本文时，除非另外指出，否则药物“释放的率”或“释放率”是指每单位时间从剂型释放的药物量，例如每小时释放的mg药物(mg/hr)。通常剂型的药物释放率测定为体外药物释放率，即在适当条件和在合适液体中测定每单位时间从剂型释放的药物量。

[00054]在37℃恒温水浴中，通过将去离子水中被测试的剂型放置于连接USP VII型浴液测定仪(bath indexer)上的金属图或金属罩试样固定器中确定本文指的释放率。然后将预设间隔收集的释放率溶液的等分试样注入装配有紫外线或折光率检测器的色谱系统以确定测试间隔时释放的药物量。

[00055]可用Distek 5100(USP仪器2桨式检测器)在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中进行替代的释放率测试方法。溶解介质的温度保持在37℃和划桨速度(paddle speed)是100rpm。在280nm的联机UV光谱处测定左旋多巴浓度。

[00056]用于本文时，在指定时间获得的药物释放率是指实施释放率测试后在指定时间获得的体外释放率。从所述剂型已经释放指定百分数的剂型内药物的时间称为“Tx”值，其中“x”是已经释放的药物百分数。例如，通常用的评估从剂型释放药物的参考指标是已经释放剂型内70％药物的时间。这个指标称为该剂型的“T70”。优选地，T70大于或等于约8小时，更优选地，T70大于或等于约12小时，仍更优选地，T70大于或等于约16小时，最优选地，T70大于或等于约20小时。在一个实施方案中，T70大于或等于约12小时并小于约24小时。在另一个实施方案中，T70大于或等于约8小时并小于约16小时。

[00057]“残留的结构成分”是指通过与另一种化合物、化学基团、离子、原子等相互作用或反应而修饰的结构成分。例如，羧基结构成分(COOH)与钠相互作用形成羧酸钠盐，COO-即为残留结构成分。

[00058]“溶剂”是指多种其它物质可完全或部分溶解于其中的物质。在本发明中，优选溶剂包括水性溶剂和介电常数低于水的介电常数的溶剂。优选具有低于水的介电常数的溶剂。介电常数是测量溶剂极性的指标，示例性溶剂的介电常数如表1所示。

           表1：示例性溶剂的特征

溶剂	沸点，℃	介电常数
			水	100	80
甲醇	68	33
			乙醇	78	24.3
1-丙醇	97	20.1
			1-丁醇	118	17.8
乙酸	118	6.15
			丙酮	56	20.7
甲基乙基酮	80	18.5
			乙酸乙酯	78	6.02
乙腈	81	36.6
			N，N-二甲基甲酰胺(DMF)	153	38.3
二甲基亚砜(DMSO)	189	47.2
			己烷	69	2.02
苯	80	2.28
			乙醚	35	4.34
四氢呋喃(THF)	66	7.52
			二氯甲烷	40	9.08
四氯化碳	76	2.24

[00059]溶剂水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和乙酸是含有与负电原子(通常是氧)连接的氢原子的极性质子溶剂。溶剂丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙腈是偶极非质子溶剂，且在一个实施方案中，优选用于形成本发明的络合物。偶极非质子溶剂不包含OH键但通常含有由碳与氧或氮之间的多重键产生的大偶极键。多数偶极疏质子溶剂含有C-O双键。具有低于水的介电常数的溶剂特别有助于形成本发明的络合物。表1指出的偶极疏质子溶剂的介电常数小于水的介电常数的至少二分之一并具有接近或大于水的偶极矩。

[00060]“结构成分”是指(i)大分子的部分且(ii)具备可区分的化学官能度的化学基团。例如，化合物上的酸性基团或碱性基团是结构成分。

[00061]“物质”是指具有具体特征的化学实体。

[00062]“紧密离子对”指在生理pH和水性环境中，不容易与在紧密离子对环境中可存在的其他松散的自由离子对互换的离子对。紧密离子对可用实验方法检测，即通过使用同位素标记法和NMR或质谱记录生理pH和水性环境中紧密离子对的一个离子与另一个离子没有互换而测得。紧密离子对可用实验方法发现，即通过使用反相HPLC记录生理pH和水性环境中离子对分离的缺少而发现。

[00063]“治疗有效量”是指引起组织系统、动物或人的生物或医学反应的药物量，该反应正是研究者、兽医、医学博士或其他临床医生寻求的，其包括正在治疗的疾病或病症症状的缓解。更具体地说，治疗有效量的本发明物质优选改善对左旋多巴或卡比多巴治疗有反应的疾病的症状、并发症或生化指标。本领域技术人员用已知技术将确定精确剂量(见例如，Lieberman，Pharmaceutical DosageForms(药物剂型)(Vols.1-3，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，andTechnology of Pharmaceutical Compounding(药用化合物的领域、科学和技术)；和Pickar，1999，Dosage Calculations(剂量计算))。治疗有效剂量也是临床上治疗有利作用优于活性成分的任何毒性或有害副作用的剂量。进一步指出的是对于每个具体患者，应当根据个体需要和给药或指导该化合物给药的人的专业判断评估并随时间调整具体剂量方案。

[00064]“转运部分”指能够与药物形成络合物的化合物或已与药物形成络合物的化合物的残基，其中转运部分与未络合药物的转运相比，改善了药物的跨上皮组织的转运。转运部分包含疏水部分和酸性、碱性或两性离子结构成分或者酸性、碱性或两性离子残基结构成分。在优选实施方案中，疏水部分包含烃链。在一个实施方案中，碱性结构成分或碱性残基结构成分的pKa大于约7.0，优选大于约8.0。根据它们各自的碱性结构成分或碱性残留结构成分或其酸性结构成分或酸性残留结构成分分析两性离子结构成分或两性离子残留结构成分，这取决于与药物部分的络合物是如何形成的。

[00065]在更优选的实施方案中，转运部分包含药学上可接受的酸，包括但不限于羧酸及其盐。在实施方案中，转运部分包含脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯甲酸或其盐、富马酸或其盐或水杨酸或其盐。在优选实施方案中，脂肪酸或其盐包含从6至18个碳原子(C6-C18)，更优选8至16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10至14个碳原子(C10-C14)，且最优选12个碳原子(C12)。

[00066]在更多优选实施方案中，转运部分包含烷基硫酸酯(饱和或不饱和的)及其盐(例如钾、镁和钠盐)，特别包括辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、月桂基硫酸钠和十四烷基硫酸钠。在优选实施方案中，烷基硫酸酯或其盐包含从6至18个碳原子(C6-C18)，更优选8至16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10至14个碳原子(C10-C14)，且最优选12个碳原子(C12)。其它阴离子表面活性剂也是合适的。

[00067]在另一个更优选的实施方案中，转运部分包含药学上可接受的伯胺或其盐，特别是脂族伯胺(饱和及不饱和的)或其盐、二乙醇胺、1，2-乙二胺、普鲁卡因、胆碱、氨丁三醇、葡甲胺、镁、铝、钙、锌、烷基三甲铵氢氧化物、溴化烷基三甲铵、苯扎氯铵和苄索氯铵。含有仲胺或叔胺的其它药学上可接受的化合物及其盐和阳离子表面活性剂也是有用的。

[00068]“上胃肠道”或“上G.I.道”是指包括胃和小肠的胃肠道部分。

[00069]“窗”是指具有规定持续时间的时间段。窗优选在剂型给药于患者时或其后任何时间开始。例如，在一个实施方案中，窗可具有约12小时的持续时间。在优选实施方案中，窗可在多个时间开始，例如，在优选实施方案中，窗可在剂型给药后约1小时开始，并具有约12小时的持续时间，这意味该窗将在剂型给药后约1小时打开并在剂型给药后约13小时关闭。

[00070]“0级释放率”是指其中药物释放量为时间函数的基本恒定的释放率。更具体地说，为时间函数的药物释放率变化将小于约30％，优选小于约20％，更优选小于约10％，最优选小于约5％，其中该指标经过一段时间测量，其中累积释放占剂型中药物总重量约25％至约75％之间，优选约25％至约90％之间。

[00071]“0级血浆分布图”是指经过具体时间间隔后血浆中具体药物的量基本上平坦或不变。通常，表现0级血浆分布图的药物血浆浓度从一个时间间隔至后续时间间隔的变化将不超过约30％，且优选不超过约10％。

             控制传递、络合物形成及鉴定

[00072]本发明人已意外地发现用本文提出的控制传递途径用传递左旋多巴和/或卡比多巴的物质、组合物、剂型和方法可能解决上文讨论的本领域的问题。这样的物质、组合物、剂型和方法特别有助于治疗帕金森氏病。

[00073]特别是，本发明人注意到解决上文提及的问题的常规方法可能是应用常规控制释放技术。然而，在仔细检查数据后，本发明人已发现这些常规控制释放技术不能充分解决上文提及的本领域的问题。

[00074]经过了解药代动力学，本发明人已认识到左旋多巴和/或卡比多巴在下胃肠道且可能甚至在上胃肠道部分的吸收很少。这得到本领域理解的左旋多巴主要通过大量中性L-氨基酸载体转运通过肠上皮的支持。D.Nilsson等，“Absorption of L-DOPA from the proximalsmall intestine studied in the rhesus monkey by positron emissiontomography(正电子发射断层扫描研究恒河猴近端小肠L-DOPA的吸收)”，European J.of Pharm.Sci.7：185-189(1999)。已知这些载体集中在近端上胃肠道部分。此外，吸收研究已显示事实上左旋多巴的全部吸收发生在口服给药后4小时内，表明吸收几乎全部发生在上胃肠道。作者的结论是“这些数据提示左旋多巴的释放不能比息宁控释片持久，没有进一步降低生物利用度和增加变异性”，I.R.Wilding等，“Characterisation of the In Vivo Behaviour of a Controlled-ReleaseFormulation of Levodopa(Sinemet CR)(左旋多巴的控制释放制剂(息宁控释片)的体内行为特征)”，Clin.Neuropharmacology 14(4)：305-321(1991)。

[00075]虽然关于卡比多巴肠内吸收的资料相当少，但本发明人已认识到其吸收可能也集中在上胃肠道，因为其结构导致其自身通过与假定转运左旋多巴的相同氨基酸转运蛋白转运。因此，由于卡比多巴在胃肠道部分吸收少，波动的卡比多巴水平可导致卡比多巴血浆浓度明显下降的时候伴随有较低左旋多巴水平(由于左旋多巴的代谢)。正如在本文其它部分指出，这些波动是不希望出现的。

[00076]本发明人已进一步认识到下胃肠道(和远端上胃肠道部分)吸收少意味常规控制释放(CR)技术将不能用于研制浓度波动减少的左旋多巴和/或卡比多巴口服剂型。特别是，这样的技术不能用于产生基本上0级的血浆分布图，优选0级血浆分布图，例如用十二指肠内输注产生的。通常，CR剂型将在8-10小时或更短时间内移动通过上胃肠道至下胃肠道。一旦包括左旋多巴和/或卡比多巴的剂型到达下胃肠道，化合物的吸收将明显减少。事实上，如上文指出，在给药后快至4小时基本上完成吸收。因此，为获得效果，CR剂型将必须比bid或qd更频繁地给药。这可能是上文指出的不希望的浓度波动和峰效应的来源。

[00077]因此，本发明人已惊奇地认识到只有控制释放技术的特殊亚类(本文指的是控制传递技术)才能充分提供左旋多巴和/或卡比多巴的bid或qd给药。

[00078]这些控制传递技术包含验证改善的下胃肠道吸收的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质。包含验证改善的下胃肠道吸收的含左旋多巴物质和/或含卡比多巴物质包括但不限于，左旋多巴和/或卡比多巴与烷基硫酸盐的络合物；和具有改善的下胃肠道吸收的左旋多巴和/或卡比多巴的前体药物。在优选实施方案中，将左旋多巴和/或卡比多巴以络合物的形式控制地传递至需要它的患者。

[00079]根据本发明，控制传递含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质提供一种机制，通过该机制可获得左旋多巴和/或卡比多巴基本上0级的血浆分布图(优选0级血浆分布图)。这样的基本上0级的血浆分布图(优选0级血浆分布图)可减轻现有技术关于口服剂型提出的问题(浓度不稳和峰效应)，同时与输注泵相比提供基本上改善了给药的便利。

[00080]现在将进一步讨论本发明的控制传递技术的多种实施方案。

[00081]在某些实施方案中，改良了左旋多巴和/或卡比多巴以便验证改善的下胃肠道吸收。因为上胃肠道吸收药物的表面积比下胃肠道大得多，所以药物研制通常对准在上胃肠道而不是下胃肠道吸收的剂型。下胃肠道缺乏存在于上胃肠道的微绒毛。微绒毛的存在极大增加药物吸收的表面积，上胃肠道的表面积是下胃肠道的480倍。上和下胃肠道细胞特征的差异也促成分子在下胃肠道的吸收少。

[00082]图1说明转运化合物通过胃肠道上皮的2种常规途径。由10a、10b、10c表示的各上皮细胞沿小肠和大肠形成细胞屏障。各细胞通过水通道或紧密连接(例如12a、12b)分隔。通过上皮的转运既可经跨细胞通道也可经旁细胞通道或两者皆可。转运的跨细胞通道(如图1的箭头14)是指化合物通过被动扩散或载体介导的转运移动跨过上皮细胞壁和细胞体。转运的旁细胞通道是指分子移动通过各细胞间的紧密连接，如箭头16所示。旁细胞通道特异性较低但总容量大得多，部分是因为其存在于整个胃肠道。但是，紧密连接沿胃肠道分布不同，从近端至远端紧密连接的有效“紧密度”呈增加趋势。因此，上胃肠道的十二指肠比上胃肠道的回肠更“易漏”，回肠比下胃肠道的结肠更“易漏”(Knauf，H.等，Klin.Wochenschr， 60(19)：1191-1200(1982))。

[00083]因为药物在上胃肠道的通常停留时间是从约4至6小时，所以下胃肠道吸收差的药物在口服摄入后仅4至6小时时间段通过机体吸收。通常医学上希望的是出现在患者血流中的所给药物全天保持相对恒定浓度。用表现下胃肠道吸收最少的常规药物制剂时为达到这一点，患者将需要每天服药3至4次。这种不便于患者的实践经验上面其并非最佳治疗方案。用左旋多巴和/或卡比多巴的情况是一个实例。

[00084]为提供恒定剂量的治疗，常规药物发展已提出多种控制释放药物系统。这样的系统通过在给药后一段延长时间内释放它们的药物有效负荷发挥作用。但是，在药物结肠吸收最小的情况下这些控制释放系统的常规形式无效。由于药物只在上胃肠道吸收并且由于药物在上胃肠道的停留时间只有4至6小时，所以提出的控制释放剂型在上胃肠道内剂型停留时间后仍可释放其有效负荷的事实不意味经过上胃肠道停留4至6小时后机体将继续吸收控制释放药物。相反，剂型已进入下胃肠道后控制释放剂型释放的药物通常不吸收，而是从体内排出。

[00085]已惊奇地发现许多具有吸收差特征的普通药物部分，一旦与某些转运部分络合，即表现显著增加的吸收，虽然也增加上胃肠道吸收，但特别增加下胃肠道吸收。更令人惊奇的是根据本发明的络合物，例如某些含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质与含和本发明络合物相同离子的松散离子对(即非络合的形式)相比显示改善的吸收。

[00086]已发现这些意外结果用于多种药物部分，包括含碱性结构成分或碱性残留结构成分的药物部分。本发明的意外结果也用于含两性离子结构成分或两性离子残留结构成分的药物部分。这样的药物部分的实例包括左旋多巴和/或卡比多巴。本发明的意外结果也用于含酸性结构成分或酸性残留结构成分的药物部分。

[00087]不希望受机制的具体理解束缚，发明人的理由如下：

[00088]当松散离子对置于极性溶剂环境中时，假定极性溶剂分子本身会插入被离子键占据的空间，从而促使键合的离子分开。在自由离子周围可形成溶剂化壳，溶剂化壳包含静电结合至自由离子上的极性溶剂分子。该溶剂化壳从而防止该自由离子与另一自由离子形成任何形式，但是是松散离子对的离子键。在多种类型相反离子存在于极性溶剂中的条件下，任何特定的松散离子对可能对相反离子竞争相对敏感。

[00089]这种作用当极性增强时更明显，极性以溶剂的介电常数表示。基于库仑定律，带电荷(q1)和(q2)并被介电常数(e)介质中的距离(r)隔开的两种离子之间的力为：

$F=-\frac{q_1{q}_2}{{4\mathrm{\π\ϵ}}_0{\mathrm{\ϵr}}^2}$ (方程式2)

[00090]其中ε₀为空间介电常数。方程式显示介电常数(s)对溶剂中松散离子对稳定性的重要性。在高介电常数(ε＝80)的水性溶液中，如果水分子进攻离子的结合并分开相反的荷电离子，则静电吸引力被显著减小。

[00091]因此，高介电常数溶剂分子一旦存在于离子键附近会进攻离子键并最终破坏该键。于是这种未键合的离子自由地在溶剂中移动。这些性质定义为松散离子对。

[00092]紧密离子对的形成与松散离子对不同，从而具有不同于松散离子对的性质。通过减少两个离子间键合空间内极性溶剂分子的数目形成紧密离子对。这使得离子紧密移动到一起，形成比松散离子对键显著更强的键，但仍认为是离子键。本文中更完整地公开，使用极性比水小的溶剂以降低离子间极性溶剂的包埋而获得紧密离子对。

[00093]关于疏松和紧密离子对的附加讨论，见D.Quintanar-Guerrero等，“Applications of the Ion Pair Concept to HydrophilicSubstances with Special Emphasis on Peptides(离子对概念在特殊重点是肽的亲水物质的应用)”，Pharm.Res.，14(2)：119-127(1997)。

[00094]也可使用色谱方法观察松散和紧密离子对之间的差异。使用反相色谱，于不会分离紧密离子对的条件下可容易地分离松散离子对。

[00095]根据本发明也可通过选择阳离子和阴离子相对于彼此的浓度制备更强的化学键。例如在溶剂为水的情况下，可选择阳离子(碱)和阴离子(酸)以达到更强的相互吸引。如果需要较弱的键，则可选择较弱的吸引。

[00096]为了理解分子跨这类膜的转运，可将生物膜部分模拟成近似脂质双分子层的第一层(first order)。由于不宜分份，跨脂质双分子层部分的转运(与主动转运等相反)不利于离子。各研究者已建议中和这些离子的电荷可增加跨膜转运。

[00097]在“离子对”理论中，离子药物部分与转运部分相反离子配对以“隐藏”电荷并使所得离子对更易在脂质双分子层中移动。该方法已引起大量关注和研究，尤其关注提高经口给予药物跨肠上皮细包的吸收。

[00098]尽管离子对已引起许多关注和研究，但一直没有获得许多成功。例如，发现两种抗病毒化合物的离子对引起吸收增加，不是由于离子对跨细胞转运的作用而是由于对单层完整性的作用。作者推断离子对的形成可能对提高荷电亲水性化合物的跨上皮细胞转运不是非常有效，因为在体内发现的与其他离子的竞争可破坏相反离子的有益作用。J.Van Gelder等，“Evaluation ofthe Potential of IonPair Formation to Improve the Oral Absorption of two Potent AntiviralCompounds，AMD3100and PMPA(离子对形成对改善口服吸收两种有效的抗病毒化合物(AMD3100和PMPA)的潜能评估)”，Int.J.ofPharmaceutics 186：127-136(1999)。其他作者已提出离子对的吸收实验不一定指向明确机制。D.Quintanar-Guerrero等，Applications of theIon Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis onPeptides(离子对概念在特殊重点是肽的亲水物质的应用)，Pharm.Res.，14(2)：119-127(1997)。

[00099]发明人已意外地发现这些离子对吸收实验的问题为他们使用松散离子对而不是紧密离子对进行实验。确实，在本领域中公开的许多离子对吸收吸收实验甚至没有明确区分松散离子对和紧密离子对之间的差异。技术人员事实上不得不通过回顾制备离子对的公开方法区分所公开的松散离子对，并注明这些公开的制备方法针对松散离子对而非紧密离子对。松散离子对相对容许相反离子的竞争，并容易发生由溶剂介导(如水介导)的结合松散离子对的离子键的开裂。因此，当离子对的药物部分到达肠上皮细胞的膜壁时，可以或不可以与转运部分以自由离子对结合。膜壁附近存在离子对的几率依赖于保持离子在一起的离子键，但更多地依赖于两种离子各自的局部浓度。当它们接近肠上皮细胞膜壁时，如果两部分没有结合，非络合药物部分的吸收速度可能不会受非络合转运部分的影响。所以与单独给予药物部分相比，松散离子对可能对吸收仅有有限影响。

[000100]相反，本发明络合物在极性溶剂如水的存在下具有更稳定的键。因此发明人推论，通过形成络合物药物部分和转运部分在靠近膜壁的时候，这些部分将更可能以离子对形式缔合。这种缔合会增加上述部分的电荷被隐蔽(buried)的机会，使所得离子对更容易穿越细胞膜。

[000101]在一个实施方案中，络合物在药物部分和转运部分之间包含紧密离子对键。如本文讨论的，紧密离子对比松散离子对更稳定，从而增加药物部分和转运部分在接近膜壁时，所述部分会以离子对形式缔合的可能性。这种缔合会增加上述部分的电荷被隐蔽的机会，使紧密离子对键合的络合物更容易穿越细胞膜。

[000102]应注意相对于非络合的药物部分，本发明络合物可改善在整个胃肠道的吸收，而不只是改善下胃肠道的吸收，因为预期该络合物一般改善跨细胞通道转运，而不只是改善下胃肠道的转运。例如，如果药物部分为主要出现于上胃肠道中的活性转运蛋白的基质，则由药物部分形成的络合物仍可用作转运蛋白的基质。因此，总的转运可为由转运蛋白加上本发明所提供的改进的跨细胞所致转运量之和。在一个实施方案中，本发明络合物改善在上胃肠道、下胃肠道，以及上胃肠道与下胃肠道两部位的吸收。

[000103]根据本发明的络合物可由多种药物和转运部分组成。一般来说，首先选择药物部分，然后选择适当转运部分形成本发明的络合物。在选择转运部分时本领域技术人员可考虑多种因素，包括但不限于转运部分的毒性和耐受性、药物部分的结构成分或结构成分残基的极性、药物部分的结构成分或结构成分残基的强度(strength)、转运部分的结构成分或结构成分残基的强度、转运部分可能的治疗优点。在某些优选实施方案中，转运部分的疏水段包含疏水链，更优选烷基链。该烷基链通过立体上保护离子键不受极性溶剂分子的攻击可有助于促进络合物的稳定性。

[000104]应注意相对于非络合的药物部分，本发明络合物可改善在整个胃肠道的吸收，而不只是改善下胃肠道的吸收，因为预期该络合物一般改善跨细胞通道转运，而不只是改善下胃肠道的转运。例如，如果药物部分为主要出现于上胃肠道中的活性转运蛋白的基质，则由药物部分形成的络合物仍可用作转运蛋白的基质。因此，总的转运可为由转运蛋白加上本发明所提供的改进的跨细胞所致转运量之和。在一个实施方案中，本发明络合物改善在上胃肠道、下胃肠道，以及上胃肠道与下胃肠道两部位的吸收。

[000105]根据本发明的络合物可由多种药物和转运部分组成。一般来说，首先选择药物部分，然后选择适当转运部分形成本发明的络合物。在选择转运部分时本领域技术人员可考虑多种因素，包括但不限于转运部分的毒性和耐受性、药物部分的结构成分或结构成分残基的极性、药物部分的结构成分或结构成分残基的强度、转运部分的结构成分或结构成分残基的强度、转运部分可能的治疗优点以及由转运部分提供的药物部分与转运部分之间键的位阻。

[000106]在优选实施方案中转运部分包括烷基硫酸酯或其盐，具有从6至18个碳原子(C6-C18)，更优选8至16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10至14个碳原子(C10-C14)，且最优选12个碳原子(C12)。在其它优选实施方案中，转运部分包括脂肪酸或其盐，具有从6至18个碳原子(C6-C18)，更优选8至16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10至14个碳原子(C10-C14)，且最优选12个碳原子(C12)。本文公开制备本发明的3ANBPA络合物的方法，包括附加的实施例。

[000107]改善左旋多巴和卡比多巴的下胃肠道吸收的替代方式是产生化合物的前体药物，是沿人结肠腔排列的上皮细胞表达的活性转运蛋白的底物。2003年8月21日提交、授予Zerangue等的美国专利申请20030158254，题目是“Engineering absorption of therapeuticcompounds via colonic transporters(设计治疗化合物经结肠转运蛋白的吸收)”(“Zerangue”)，通过引用将其全部结合至本文中，公开了改良为这样的底物的药物，包括适合用于延长释放口服剂型的化合物，特别是那些给药后药物释放时间大于约2-4小时的化合物。

[000108]Zerangue公开了多种有助于本发明实践的转运蛋白，包括钠依赖性多种维生素转运蛋白(SMVT)和一元羧酸酯转运蛋白1和4(MCT 1和MCT 4)。Zerangue还公开了鉴别药物或共轭部分的方法，它们是可筛选的转运蛋白和药物、共轭物和共轭部分的底物。特别是，Zerangue公开了被筛选的化合物是已知转运蛋白底物的变体。这样的化合物包含胆盐或胆酸、类固醇、ecosanoids或天然毒素或其类似物，如Smith，Am.J.Physiol.2230，974-978(1987)；Smith，Am.J.Physiol.252，G479-G484(1993)；Boyer，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，435-438(1993)；Fricker，Biochem.J.299，665-670(1994)；Ficker，Biochem.J.299，665-670(1994)；Ballatori，Am.J.Physiol.278所描述的。Zerangue进一步公开了药剂与共轭部分的键和几种前体药物，包括新戊酰氧基(pivaloxy)甲基加巴喷丁氨基甲酸酯、加巴喷丁乙酰氧基乙基氨基甲酸酯和α-氨丙基异丁酰基加巴喷丁。在Zerangue的92段公开了左旋多巴和卡比多巴。

[000109]本发明特别包括左旋多巴和卡比多巴的前体药物，其是表达在沿人结肠腔上皮细胞衬底中的活性转运蛋白的底物。可用本文公开的控制传递技术传递左旋多巴和卡比多巴的前体药物。

                示例性剂型和使用方法

[000110]许多剂型都适用于本发明的药物。在实施方案中，提供允许定量的剂型，该剂型在至少约10小时持续时间窗中保持血浆药物浓度在至少约15％Cmax。可根据任何传递需要剂量的左旋多巴或卡比多巴的设计配置和配制剂型。在某些实施方案中，剂型经口给予，其大小和形状类似常规的片剂或胶囊剂。根据各种不同的方法之一可制备可经口给予的剂型。例如，该剂型可制成扩散系统如贮库装置(reservoir device)或基质装置、溶解系统如包胶囊的溶解系统(包括如“定时微丸(tiny time pills)”和珠和基质溶解系统及扩散/溶解系统和离子交换树脂系统的联合，如Remington′s PharmaceuticalSciences，18^thEd.，pp.1682-1685(1990)中所述。

[000111]在本发明的实施中一个重要问题是由剂型传递的药物物质的物理状态。在某些实施方案中，在固体剂型可能不适合用于本发明实施的情况下，含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质可能是糊状或液态。在这样的情况下，应当使用能传递糊状或液态物质的剂型。例如，含左旋多巴和月桂盐硫酸钠的本发明络合物可为糊样状态。在这样的情况下，应当用能传递糊状或液态物质的剂型传递该络合物。或者，在某些实施方案中，可周不同转运部分提高物质的熔点，以便本发明的络合物将更可能以固体形式存在。

[000112]适用于本发明剂型的具体实例是渗透剂型。通常，渗透剂型利用渗透压产生驱动力，使液体至少部分渗透至由半渗透壁形成的隔室中，所述壁允许液体自由扩散但不允许药物或渗透剂(如果存在)自由扩散。渗透系统的优势为它们的运转不依赖于pH，因而在整个延长时间段，即使当该剂型经过胃肠道并遇到具有显著不同pH值的不同微环境时，继续以渗透决定的速度运转。在Santus和Baker，″Osmotic drug delivery：a review of the patent literature(渗透药物的释放：专利文献的回顾)，″Journal of Controlled Release，35：1-21(1995)中可发现有关这些剂型的评述。在如下美国专利中也详细介绍了渗透剂型，各文献通过引用结合到本文中：Nos.3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850。

[000113]本发明提供含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的控制传递液体制剂用于口服渗透装置。本领域已知传递液体制剂的口服渗透装置和使用它们的方法，例如在以下由ALZA公司拥有的美国专利中描述和要求保护的：6,419,952；6,174,547；6,551,613；5,324,280；4,111,201和6,174,547；其各自通过引用全部结合到本文中。在国际申请号WO 98/06380、WO 98/23263和WO 99/62496中可发现用口服渗透装置以上升的释放率传递治疗剂的方法，其各自通过引用全部结合到本文中。

[000114]本发明的示例性液体载体包括亲脂溶剂(例如油脂和脂质)、表面活性剂和亲水溶剂。例如，示例性亲脂溶剂包括但不限于Capmul PG-8、Caprol MPGO、Capryol 90、Plurol Oleique CC 497、Capmul MCM、Labrafac PG、N-癸醇、Caprol 10G100、油酸、维生素E、Maisine 35-1、Gelucire 33/01、Gelucire 44/14、月桂醇、Captex355EP、Captex 500、Capylic/Caplic甘油三酯、Peceol、Caprol ET、Labrahl M2125CS、Labrafac CC、Labrafil M 1944CS、Captex 8277、Myvacet 9-45、Isopropyl Nyristate、Caprol PGE 860、橄榄油、PlurolOleique、花生油、Captex 300 Low C6和癸酸。例如，示例性表面活性剂包括但不限于维生素E TPGS、聚氧乙烯蓖麻油-P、Labrasol、吐温20、Cremophor RH40、泊咯沙姆L-121、Acconon S-35、泊咯沙姆L-31、泊咯沙姆L-35、泊咯沙姆L-44、吐温80、泊咯沙姆L-64、SolutolHS-15、司盘20、聚氧乙烯蓖麻油、司盘80、泊咯沙姆L-43和吐温60。例如，示例性亲水溶剂包括但不限于异山梨醇二甲醚、聚乙二醇400(PEG-3000)、Transcutol HP、聚乙二醇400(PEG-4000)、聚乙二醇400(PEG-300)、聚乙二醇400(PEG-6000)、聚乙二醇400(PEG-400)、聚乙二醇400(PEG-8000)、聚乙二醇400(PEG-600)和丙二醇(PG)。

[000115]在一个实施方案中，液体制剂包含从约10％至约90％含左旋多巴络合物的物质、10％至约30％含卡比多巴的物质和约10％至约90％的一种或多种液体载体。例如，在一些实施方案中，液体制剂将包含左旋多巴和亲水溶剂例如PG。在这样的实施方案中，液体制剂可包含从约10％至约90％含左旋多巴络合物的物质和约10％至约90％亲水溶剂。在其它实施方案中，液体制剂可包含约40％含左旋多巴络合物的物质、10％含卡比多巴络合物的物质和约50％液体载体。在一个这样的优选实施方案中，液体载体可包含约50％表面活性剂(例如聚氧乙烯蓖麻油、solutol或吐温80)和约50％亲水溶剂(例如PG)。

[000116]熟练的技术人员将理解包含溶于适合给药于患者且用于渗透装置的液体载体中的足够剂量的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的任何制剂都可用于本发明。在本发明的一个示例性实施方案中，液体载体是PG、Solutol、聚氧乙烯蓖麻油或其组合。

[000117]例如，根据本发明的液体制剂也可包含附加的赋形剂例如抗氧化剂、渗透增强剂等。提供抗氧化剂可减缓或有效停止在胶囊中出现的任何可自动氧化的材料的速率。代表性抗氧化剂可包括选自以下的成员：抗坏血酸、α生育酚；棕榈酸抗坏血酸酯；抗坏血酸酯；异抗坏血酸酯；丁羟茴醚；丁羟甲苯；去甲二氢愈创木酸；包含选自没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸癸酯的含有至少3个碳原子的大蒜酸的酯；6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-喹啉；N-乙酰基-2，6-二-叔丁基-对氨基苯酚；丁基酪氨酸；3-叔丁基-4-羟基茴醚；2-叔丁基-4-羟基茴醚；4-氯-2，6-二叔丁基苯酚；2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚；2，6-二叔丁基-对甲酚：聚合抗氧化剂；三羟基丁基(butyro)苯基酮(phenone)抗坏血酸、erythorbic acid和乙酸抗坏血酸酯的生理学上可接受的盐；抗坏血酸钙；抗坏血酸钠；亚硫酸氢钠等。例如，用于本目的的抗坏血酸的量可占存在于肠腔的组合物总重量约0.001％至25％。现有技术已知的抗氧化剂在美国专利号2,707,154、3,573,936、3,637,772、4,038,434、4,186,465和4,559,237中可发现，其各自通过引用全部结合到本文中。

[000118]本发明的液体制剂可包含促进活性成分在使用环境中吸收的渗透增强剂。例如，这样的增强剂可打开胃肠道中所谓的“紧密连接”或改良细胞成分(例如p-糖蛋白等)的作用。合适的增强剂可包括水杨酸的碱金属盐(例如水杨酸钠)、辛酸或癸酸的碱金属盐(例如辛酸钠或癸酸钠)等。例如，增强剂可包括胆盐(例如去氧胆酸钠)。在美国专利号5,112,817和5,643,909中描述了多种p-糖蛋白调节剂，其各自通过引用全文结合到本文中。在美国专利号5,824,638中描述了多种其它增强吸收的化合物和材料，其通过引用也全部结合到本文中。增强剂可单独使用或与其它增强剂组合为混合物使用。

[000119]在某些实施方案中，含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质以自乳化制剂给药。与其它液体载体一样，表面活性剂的功能是预防聚集、减小组分之间的表面张力、增强组分的自流和降低组分停留在剂型的发生率。本发明的治疗乳液制剂包含传递乳化作用的表面活性剂。例如，除上文列出的表面活性剂外，示例性表面活性剂还可包括选自以下的成员：含9摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含15摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含25摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含40摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含52摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩尔氧化乙烯的聚环氧乙烷化脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、含20摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、含4摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、含20摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、含20摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、含20摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯化十二烷基醚、含40摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含50摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含2摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂醇以及含2摩尔氧化乙烯的聚氧乙烯化油醇。表面活性剂可购自Atlas Chemical Industries。

[000120]本发明的药物乳化制剂最初可包含油和非离子型表面活性剂。乳剂的油相包含任何与水不混溶的药学上可接受的油。油可以是可食用的液体，例如不饱和脂肪酸的非极性酯、这样的酯的衍生物或这样的酯的混合物。油的来源可以是植物、矿物、动物或海产的。例如，除上文列出的表面活性剂外，无毒油的实例还可包括选自以下的成员：花生油、棉籽油、芝麻油、玉米油、杏仁油、矿物油、蓖麻油、椰子油、棕榈油、可可豆脂油、红花油、16至18个碳原子的甘油一酯和甘油二酯的混合物、不饱和脂肪酸、衍生自椰子油的分级的甘油三脂、衍生自短链10至15个碳原子脂肪酸的分级的液体甘油三脂、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三脂、也称为甘油三油酸酯的油酸甘油酯、也称为甘油三棕榈酸酯的棕榈酸甘油酯、也称为甘油三硬脂酸酯的硬脂酸甘油酯、月桂酸己酯、油酸油酯、天然油的糖酵解乙氧基化甘油酯、带13个氧化乙烯分子的支链脂肪酸和油酸癸酯。在乳液制剂中的油或油衍生物的浓度可从约1wt％至约40wt％，乳液制剂中全部组分的wt％等于100wt％。这些油脂公开于由Mark Publishing Co.出版的Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，403-405页(1985)；由Van Nostrand Reinhold Co.出版的Van Nostrand Reinhold的Encyclopedia of Chemistry，第4版，644-645页，(1984)；以及美国专利号4,259,323，其各自通过引用全文结合到本文中。

[000121]结合在本发明剂型中的含左旋多巴的物质和/或卡比多巴的物质的量通常占组合物重量的约10％至约90％，取决于治疗适应症和需要的给药期间(例如每12小时、每24小时等)。根据需要给予的药物剂量，可给予一个或多个剂型。

[000122]本发明的渗透剂型可具有两种不同形式，软胶囊形式(图3所示)和硬胶囊形式(图2所示)。软胶囊，如本发明所用的，优选为其含单片的最后形式。单片胶囊是将本文的药物制剂包入胶囊的密封结构。胶囊可通过多种方法制备，包括平板法(plate process)、旋转模法(rotary process)、往复模法(reciprocating die process)和连续法。以下是平板法的实例。平板法使用全套模型。将制备的胶囊薄层成形材料的加热平板放置在底模并将制剂倾倒于其上。将第二块薄层成形材料的平板放置于制剂上，接着放置顶模。将该模具放置于压制机下并施加压力(加热或不加热)以形成单位胶囊。用溶剂冲洗胶囊除去胶囊外部过剩的药物制剂，并用半渗透壁包封空气干燥的胶囊。旋转模法使用两块形成胶囊薄层材料的连续薄膜，它们收敛在一对旋转模与注射器楔形物(wedge)之间。该方法为双重操作，同时进行填充和密封胶囊。在这种方法中，胶囊薄层成形材料的平板经导辊输送，然后在楔形注射器与模辊之间下降。即将被包囊的药物制剂通过重力流入容积泵。该泵通过楔形注射器计量药物制剂并进入模辊之间的平板内。楔形物的底部含有与模辊的模袋成直线的小孔。当泵送药物制剂的压力驱使平板进入模袋时，胶囊大约是半密封的，其中胶囊同时被填充、成形、密封并从薄层成形材料的平板中被切离。通过在模辊上的机械压力并通过楔形物加热薄层成形材料的平板密封胶囊。制备后，药物制剂填充的胶囊在强制空气(forcedair)下干燥，并将半渗透薄层包封于其上。

[000123]往复模法通过在全套垂直模之间使两片胶囊薄层成形材料的薄膜接合产生胶囊。这些模关闭、打开并关闭，作为连续的垂直平板作业，形成通过薄膜的一排排袋。这些袋被药物制剂填充，并且当袋移动通过模时，它们被密封、成形并在胶囊填充药物制剂时，从移动的薄膜中切离。在其上包衣半渗透的包囊薄层得到胶囊。连续法是也使用旋转模的制备系统，其附加特征是该方法除包囊液体外，还可成功地将干燥粉末形式的活性剂填充入软胶囊。用半渗透聚合材料包囊连续法填充的胶囊以得到胶囊。制备软胶囊的方法公开于美国专利号4,627,850和美国专利号6,419,952中，其各自通过引用全文结合到本文中。

[000124]本发明的剂型也可通过注入模压技术由可注入模压组合物制备。用于注入模压入半渗透壁的可注入模压组合物包含热塑性聚合物，或者所述组合物包含热塑性聚合物和任选的注入模压成分的混合物。可用于本发明目的的热塑性聚合物包含具有低软化点的聚合物，例如低于200℃、优选40℃至180℃范围内。聚合物优选是合成树脂，加成聚合的树脂(例如聚酰胺)，用双环氧化合物和伯烷醇胺获得的树脂，甘油和邻苯二酸酐的树脂，聚甲烷(polymethane)，聚乙烯树脂，末位游离或带酯化的羧基或碳酰胺基(caboxamide)(例如丙烯酸、丙烯酰胺或丙烯酸酯、聚己内酯)的聚合物树脂及其与双乳酸酯、乙交酯、戊内酯和癸内酯的共聚物，含聚己内酯和聚氧化烯烃的树脂组合物以及含聚己内酯、聚氧化烯烃(例如聚环氧乙烷)、聚(纤维素)(例如聚(羟丙基甲基纤维素)、聚(羟乙基甲基纤维素)和聚(羟丙基纤维素))的树脂组合物。膜成形组合物可包含任选的膜成形成分例如聚乙二醇、滑石粉、聚乙烯醇、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。形成注入模压聚合物组合的组合物可包含100％热塑性聚合物。在另一个实施方案中，组合物包含10％至99％热塑性聚合物和1％至90％不同的聚合物，合计等于100％。本发明还提供一种热塑性聚合物组合物，其包含1％至98％第一种热塑性聚合物、1％至90％不同的第二种聚合物和1％至90％不同的第三种聚合物，所有聚合物合计等于100％。代表性组合物包含20％至90％热塑性聚己内酯和10％至80％聚氧化烯烃；含20％至90％聚己内酯和10％至60％聚环氧乙烷的组合物，所有成分合计等于100％；含10％至97％聚己内酯、10％至97％聚氧化烯烃和1％至97％聚(乙二醇)的组合物，所有成分合计等于100％；含20％至90％聚己内酯和10％至80％聚(羟丙基纤维素)的组合物，所有成分合计等于100％；以及含1％至90％聚己内酯、1％至90％聚环氧乙烷、1％至90％聚(羟丙基纤维素)和1％至90％聚(乙二醇)的组合物，所有成分合计等于100％。百分数表示重量百分数(wt％)。

[000125]在本发明的另一个实施方案中，提供膜的注入模压组合物可通过在65℃至95℃，在常规混合机(例如Moriyama^TM Mixer)中混合组合物制备，该组合物包含聚己内酯63wt％、聚环氧乙烷27wt％和聚乙二醇10wt％，将各成分按以下添加顺序加入混合器：聚己内酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。在一个实施例中，所有成分以10至20rpm的转速混合135分钟。接着，将混合物输送至80℃至90℃的Baker Perkins Kneader^TM挤塑机中，泵速为10rpm和螺速为22rpm，然后冷却至10℃至20℃，以达到均匀温度。然后，将冷却的挤塑(extruded)组合物输送至Albe Pelletizer(造粒机)中，在250℃转化为小粒，长度为5mm。接着将小粒输送至200.至350.(93℃至177℃)的注入模压机(Arburg Allrounder^TM)内，加热成熔化的聚合组合物，在高压和高速下将液态聚合物组合物压入模穴直至模型被填满且含聚合物的组合物被固化成预选形状。注入模压的参数包括机筒从1区至5区的区带温度为195.(91℃)至375.(191℃)，注入模压压力为1818巴，速度为55cm³/s和模压温度为75℃。注入模压组合物和注入模压操作公开于美国专利号5,614,578中，其通过引用全部结合到本文中。

[000126]或者，可将胶囊常规制备成两部分，一部分(“帽”)滑过并盖住另一部分(“体”)，只要胶囊可在膨胀层(expanable layer)产生的力量下变形并密封以防止液体、活性剂制剂从体和帽的嵌入部分(telescoping portions)之间漏出。这两部分完全围绕并包囊含液体、活性剂制剂的内部隔室，该制剂可包含有用的添加剂。在预选的制剂填满体后可将两部分装配在一起。装配过程可包括将帽部分滑过或嵌入体部分，并密封帽和体，从而完全围绕和包封活性剂的制剂。

[000127]通常软胶囊壁的厚度比硬胶囊壁的厚度大。例如，软胶囊可具有例如10-40mils等级的壁厚度(通常约20mils)，但硬胶囊可具有例如2-6mils等级的壁厚度(通常约4mils)。

[000128]在剂量系统的一个实施方案中，软胶囊可以是单一单元结构并由作为膨胀层的不对称的水活化层围绕。通常膨胀层应是不对称的并且具有远离出口小孔的较厚部分。当水活化层吸取和/或吸收外部液体时，其膨胀并对胶囊壁和任选阻挡层施加推挤力并迫使活性剂制剂通过出口孔。不对称层存在的作用是保证当远离通道层的较厚部分膨胀并朝出口孔移动时从剂型传递最大剂量的药物。

[000129]在另一种构型中，可在分散部分中形成膨胀层，分散部分不完全包围任选阻挡层包衣的胶囊。膨胀层可以是单一成分，其形成是为了在接触区域配合胶囊的形状。通过压片可方便地将膨胀层加工形成凹的表面，该表面与阻挡层包衣的胶囊的外表面是互补的。适当的工具例如常规压片压力机中的凸面冲可为膨胀层提供必需的互补形状。在这种情况下，膨胀层被制粒和压缩，而不是形成包衣。已熟知通过压片形成膨胀层的方法，例如已描述于美国专利号4,915,949；5,126,142；5,660,861；5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842；和5,160,743中的方法，其各自通过引用全文结合到本文中。

[000130]在一些实施方案中，阻挡层可首先包衣于胶囊上，然后用生物学上相容的粘合剂使压片的膨胀层连接于阻挡层包衣的胶囊。例如，合适的粘合剂包括淀粉糊、水明胶溶液、水明胶/甘油溶液、以丙烯酸酯-乙酸乙烯酯为基础的粘合剂例如Duro-Tak粘合剂(National Starch and Chemical Company)、水溶性亲水聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等的水溶液。然后可用半渗透层包衣中间剂型。在相对于膨胀层部分的胶囊侧面或端面形成出口孔。当膨胀层吸取液体时，其将膨胀。由于膨胀层受约束于半渗透层，当其膨胀时其将压缩阻挡层包衣的胶囊并将液体、活性剂制剂从胶囊内部压入使用环境中。

[000131]通常硬胶囊由两部分(帽和体)组成，在较大的体填满预选的适当制剂后这两部分被装配在一起。装配过程可通过将帽部分滑过或嵌入体部分、从而完全围绕和包囊有用的药物制剂来完成。例如，制备硬胶囊可通过将不锈钢模型浸入含胶囊薄层成形材料的溶液中，用该材料包衣模具。然后，取出模具，冷却，并在空气流中干燥。将胶囊从模型上剥离并经修理以产生带内部隔室的薄层部件。以类似方式制备封盖制剂接受体的啮合帽。然后，可用半渗透薄层包囊闭合和填满的胶囊。半渗透薄层可先后部分应用于胶囊并加入最后的胶囊中。在另一个实施方案中，硬胶囊可用各自在其开口端附近具有配对锁扣(matched locking)环的部分制备，该锁扣环允许填满制剂后重叠的帽和体连接和锁扣在一起。在该实施方案中，一对配对的锁扣在帽部分和体部分内形成，这些环提供了将胶囊安全地固定在一起的密封方式。胶囊可用制剂手工填充，或它们可用制剂机器填充。在最后的制备中，用半渗透薄层包囊硬胶囊，该薄层可渗透地通过液体且对有用药物的通过基本上是不渗透的。形成硬胶囊剂型的方法描述于美国专利号6,174,547、美国专利号6,596,314、6,419,952和6,174,547中，其各自通过引用全文结合到本文中。

[000132]例如，硬胶囊和软胶囊可包含明胶；粘度为15至30微泊和起霜强度(bloom strength)为至多150克的明胶；起霜值(bloomvalue)为160至250的明胶；含明胶、甘油、水和二氧化钛的组合物；含明胶、藻红、氧化铁和二氧化钛的组合物；含明胶、甘油、山梨醇、山梨酸钾和二氧化钛的组合物；含明胶、阿拉伯胶甘油和水的组合物等。在美国专利号4,627,850和4,663,148中已知有助于形成胶囊壁的材料，其各自通过引用全文结合到本文中。或者，可用明胶以外的材料制备胶囊(例如见由BioProgres plc制备的制品)。

[000133]例如，通常可提供的胶囊大小从约3至约22minims(1minimim等于0.0616ml)且形状为椭圆形、长方形或其它。它们可为标准形状和不同标准大小提供，常规定为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。最大号码对应于最小尺寸。也可用非标准形状。无论是软胶囊或是硬胶囊的情况，如果有特殊应用的需要都可提供非常规形状和大小。

[000134]本发明的渗透装置包含半渗透壁，其允许外部生物液体渗透通过且基本上不允许药物制剂渗透通过。形成壁的选择性渗透组合物基本上是不可侵蚀的且它们在渗透系统存在期间不溶于生物液体。半渗透壁包含的组合物对患者、药物制剂、渗透聚合物、渗透剂等不产生不利影响。形成半渗透壁的代表性聚合物包括半渗透均聚物、半渗透共聚物等。在一个现有的优选实施方案中，该组合物可包含纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。通常纤维素的聚合物在它们的葡糖酐单元上的取代度(“D.S.”)为大于0至最多3(包括0和3)。取代度是指被取代基代替或转化为另一种基团的最初存在于葡糖酐单元上的羟基平均数。葡糖酐单元可部分或完全被以下的基团取代：例如酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、烷基羰基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、形成半渗透聚合物的基团等。通常半渗透组合物选自酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、三乙酸纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、一-、二-和三-烷基化的纤维素、一-、二-和三-烯基化物、一-、二-和三-芳酰基化物等。例如，示例性聚合物可包括D.S.为1.8至2.3且乙酰基量为32至39.9％的乙酸纤维素；D.S.为1至2且乙酰基量为21至35％的二乙酸纤维素；D.S.为2至3且乙酰基量为34至44.8％的三乙酸纤维素等。更具体的纤维素聚合物包括D.S.为1.8且丙酰基量为38.5％的丙酸纤维素；含乙酰基量为1.5至7％和乙酰基量为39至42％的乙酸丙酸纤维素；含乙酰基量为2.5至3％、平均丙酰基量为39.2至45％和羟基量为2.8至5.4％的乙酸丙酸纤维素；D.S.为1.8的含乙酰基量为13至15％和丁酰基量为34至39％的乙酸丁酸纤维素；含乙酰基量为2至29％、丁酰基量为17至53％和羟基量为0.5至4.7％的乙酸丁酸纤维素；D.S.为2.6至3的三酰化纤维素例如三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素(cellulose trilamate)、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素和三丙酸纤维素；D.S.为2.2至2.6的纤维素二酯例如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素(dellulose dicarpylate)等；混合纤维素酯例如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等。半渗透聚合物已知在美国专利号4,077,407中有描述，并且它们可通过在由Interscience Publishers，Inc.，New York出版的Encyclopediaof Polymer Science and Technology，第3卷，325至354页，1964中描述的方法合成，其各自通过引用全文结合到本文中。例如，形成半渗透壁的附加半渗透聚合物可包括乙醛二甲基乙酸纤维素、乙基氨基甲酸乙酸纤维素、甲基氨基甲酸乙酸纤维素、二甲氨基乙酸纤维素；半渗透的聚酰胺；半渗透的聚氨基甲酸乙酯；半渗透聚磺酸化苯乙烯；通过聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的交联选择性半渗透聚合物公开于美国专利号3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142中，其各自通过引用全文结合到本文中；公开于美国专利号3,133,132的半渗透聚合物，其通过引用全文结合到本文中；半渗透聚苯乙烯衍生物；半渗透聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透聚(氯化乙烯苯甲基三甲基铵)；液体渗透性表现为10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)(表示每大气压下跨半渗透壁的流体静力或渗透压力差)的半渗透聚合物。本领域已知聚合物在美国专利号3,845,770、3,916,899和4,160,020以及在由CRC Press，Cleveland.Ohio出版的Scott，J.R.和Roff，W.J.的Handbook of Common Polymers，1971中有描述，其各自通过引用全文结合到本文中。

[000135]半渗透壁也可包含流量调节剂。流量调节剂是协助调节液体渗透性或通过壁的流量的化合物。流量调节剂可以是流量增强剂或减少剂。可预选试剂以增加或减少液体流量。通常明显增加对液体例如水的渗透性的试剂基本上是亲水的，而明显减少对液体例如水的渗透性的试剂基本上是疏水的。调节剂加入壁内的量通常从约0.01％至20％重量或更多。例如，在一个实施方案中，增加流量的流量调节剂包括多元醇、聚亚烷基二醇(polyalkylene glycols)、聚亚烷基二醇、亚烷基二醇的聚酯等。类型的流量增强剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇-co-丙二醇)等；低分子量二醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亚烷基二醇例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇例如1，3-丁二醇、1，4-环戊基二醇、1，4-环己基二醇等；亚烷基三醇例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯例如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。例如，代表性流量减少剂包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基取代的邻苯二甲酸酯例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯]、邻苯二甲酸芳基酯例如三苯基邻苯二甲酸酯和丁基苯甲基邻苯二甲酸酯；不溶的盐例如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等；不溶的氧化物例如二氧化钛；粉末、颗粒等类似形式的聚合物例如聚苯乙烯、聚异丁烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯例如用长链烷基酯化的枸橼酸酯；惰性和基本上不渗水的填充剂；与以纤维素为基础的壁形成材料相容的树脂等。

[000136]可用于形成半渗透壁将柔韧性和伸长性传递给壁、使壁的脆性小至无并提供撕裂强度的其它材料包括，例如邻苯二甲酸酯增塑剂例如邻苯二甲酸二苯基酯、邻苯二甲酸二己基酯、丁基辛基邻苯二甲酸酯、6至7个碳的直链邻苯二甲酸酯、二-异壬基邻苯二甲酸酯、二-异癸基邻苯二甲酸酯等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯例如三醋精、壬二酸二辛酯、环氧化脂肪酸酯、三-异辛基偏苯三酸酯、三-异壬基偏苯三酸酯、蔗糖乙酸酯异丁酸酯、环氧化大豆油等。加入壁内的增塑剂量是约0.01％至20％重量或更高。

[000137]半渗透壁围绕并形成含多层的隔室，在一些实施方案中其中一层是膨胀层，其可包含渗透剂。在一个实施方案中，该膨胀层包含水活化的组合物，其在水(例如胃液)存在下膨胀。方便地，其可包含含渗透溶质的渗透组合物，该渗透溶质对使用环境中存在的外部液体表现出跨半渗透层的渗透压梯度。在另一个实施方案中，水活化层包含吸取和/或吸收液体通过外半渗透壁进入层内的水凝胶。半渗透壁是无毒的。在操作时其保持物理和化学完整性并且基本上不与膨胀层相互作用。

[000138]在一个优选实施方案中，所述膨胀层包含含亲水聚合物(也称为渗透聚合物)的水活化层。渗透聚合物表现液体吸取特性。渗透聚合物是可膨胀的、亲水聚合物，该渗透聚合物与水和生物学水性液体相互作用并膨胀或溶胀至平衡态。渗透聚合物能够在水和生物学液体中溶胀并保持吸取液体的大部分在聚合物结构之内。渗透聚合物极高度地溶胀或扩展，通常增至原体积的2至50倍体积。渗透聚合物可以是非交联或交联的。在一个实施方案中，可溶胀的亲水聚合物轻度交联，通过共价或离子键或溶胀后残留的结晶区域形成这样的交联。渗透聚合物的来源可以是植物、动物或合成的。

[000139]渗透聚合物是亲水聚合物。适合本发明目的的亲水聚合物包括分子量从30,000至5,000,000的聚(异丁烯酸羟基-烷基酯)；分子量从10,000至360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚合电介质络合物；聚合度从200至30,000的与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的含低级乙酸酯残基的聚(乙烯醇)；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物；羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，羧甲基纤维素钠和甲基纤维素的混合物，羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钾；用0.001至约0.5摩尔饱和交联的制剂/每摩尔马来酸酐/每共聚物，使马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯交联的共聚物的精细分开的分散体形成的不溶于水、水可溶胀的共聚物；N-乙烯内酰胺的水可溶胀的聚合物；聚环氧乙烷-聚氧丙烯凝胶；角豆树胶；聚丙烯酸凝胶；聚酯凝胶；聚脲凝胶；聚醚凝胶，聚酰胺凝胶；聚纤维素凝胶；聚树胶凝胶；吸取和吸收穿透玻璃状水凝胶并降低其玻璃温度的水的最初干燥的水凝胶等。

[000140]其它渗透聚合物的代表可包括形成水凝胶的聚合物例如Carbopol^TM(酸性羧基聚合物，一种与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，也称为羧聚乙烯)和分子量为250,000至4,000,000的羧乙烯聚合物；Cyanamer^TM聚丙烯酰胺；交联水可溶胀的茚马来酸酐聚合物；分子量为80,000至200,000的Good-rite^TM聚丙烯酸；分子量为100,000至5,000,000及更高的Polyox^TM聚环氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps^TM丙烯酸酯聚合物多糖例如二酯交联的polygluran等。现有技术已知形成水凝胶的代表性聚合物在美国专利号3,865,108、美国专利号4,002,173、美国专利号4,207,893以及在由Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio出版的Scott和Roff的Handbook of Common Polymers中有描述，其各自通过引用全文结合到本文中。含氢活化层的渗透聚合物量可从约5％至100％。

[000141]在另一种制备中膨胀层可包含有效渗透的化合物，该化合物包括对外部液体表现出跨半渗透壁的渗透压力梯度的无机和有机化合物。在一些实施方案中，有效渗透的化合物与渗透聚合物一起将液体吸入渗透系统，从而使可获得的液体推向内壁，即阻挡层和/或软或硬胶囊壁，而将活性成分从剂型推出。有效渗透的化合物也称为有效渗透的溶质和渗透剂。可用的有效渗透溶质包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸二氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、糖类(例如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇及其混合物)。渗透剂在层中的量为约5％至100％重量。膨胀层任选包含渗透聚合物和渗透剂，渗透聚合物和渗透剂的总量等于100％。现有技术已知的有效渗透溶质描述于美国专利号4,783,337中，其通过引用全部结合到本文中。

[000142]在某些实施方案中，剂型可进一步包含阻挡层。在某些实施方案中，在传递活性剂制剂时阻挡层在膨胀层产生的压力下可变形，并且对可能出现在膨胀层、液体活性剂制剂和在使用环境中的液体和材料将是不渗透(或渗透较少)的。如果活性剂制剂的传递率不产生有害影响，就可允许阻挡层有一定程度的渗透性。然而，优选在传递活性剂期间阻挡层完全不转运通过其的在剂型和使用环境中的液体和物质。阻挡层在膨胀层产生的力量下可变形，以便压缩胶囊将液体、活性剂制剂从出口小孔压出。在一些实施方案中，阻挡层将变形至这样的程度，以致于其在形成出口小孔的区域在膨胀层与半渗透层之间产生密封。在那种情况下，在形成出口小孔(例如通过钻孔等)或在操作的最初阶段，阻挡层将稍有变形或流动以密封膨胀层与半渗透层之间最初暴露的区域。在密封时，液体渗透入膨胀层的唯一途径是通过半渗透层，并且没有液体通过出口小孔反流入膨胀层。

[000143]例如，形成阻挡层的合适材料可包括聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚己内酯和Hytrel^TM聚酯弹性体(DuPont)、乙酸纤维素、乙酸纤维素拟胶乳(例如描述于美国专利号5,024,842)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素拟胶乳(例如由10Colorcon，West Point，Pa.提供的Surelease^TM或由FMC Corporation，Philadelphia，Pa.提供的Aquacoat^TM)、硝基纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙交酯(polylactide glycolide)共聚物、胶原、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸乙二酯(聚乙烯乙酸乙烯酯(polyethylene vinylacetate))、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯丁二酯、聚异丁烯、聚异丁烯异戊二烯共聚物、聚氯乙稀、聚偏氯乙烯-氯乙烯共聚物、丙烯酸和异丁烯酸酯的共聚物、异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯的胶乳(例如由RohmPharma，Darmstaat，Germany提供的Eudragit^TM)、聚丙烯、氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物、氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物、乙烯乙烯醇共聚物、聚砜、乙烯乙烯醇共聚物、聚二甲苯、聚烷氧基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇-硅酮弹性体、电磁辐射交联的丙烯酸类、硅酮或聚酯、热交联的丙烯酸类、硅酮或聚酯、丁二烯-苯乙烯橡胶及上述材料的混合物。

[000144]优选材料可包括乙酸纤维素、丙烯酸和异丁烯酸酯的共聚物、异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物以及丙烯酸酯的胶乳。优选共聚物可包括聚(异丁烯酸丁酯)，(2-二甲基氨乙基)异丁烯酸酯，异丁烯酸甲酯)1∶2∶1，150,000，商品名为EUDRAGIT E；聚(丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯)2∶1，800,000，商品名为EUDRAGIT NE 30D；聚(异丁烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，135,000，商品名为EUDRAGIT L；聚(异丁烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，250,000，商品名为EUDRAGIT L；聚(异丁烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，135,000，商品名为EUDRAGIT S；聚(丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯，氯化异丁烯酸三甲铵乙酯)1∶2∶0.2，150,000，商品名为EUDRAGIT RL；聚(丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯，氯化异丁烯酸三甲铵乙酯)1∶2∶0.1，150,000，商品名为EUDRAGIT RS。在每种情况下，比率x∶y∶z表明单体单位的摩尔比例和其后的数字是聚合物的数均分子量。特别优选的是含增塑剂例如乙酰枸橼酸三丁酯和丙烯酸乙酯异丁烯酸甲酯共聚物的乙酸纤维素，例如Eudragit NE。

[000145]上述用作阻挡层的材料可与增塑剂配制，使阻挡层可适当变形，以便使膨胀层产生的力使阻挡层形成的腔室扁塌以分散液体、活性剂制剂。典型的增塑剂的实例如下：多元醇、三醋精、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙酸酯、甘油三乙酸酯、枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三乙酯、甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、油、矿物油、蓖麻油等。可混合入材料中的增塑剂量占材料重量的10-50重量百分数。

[000146]可通过常规涂层方法涂布形成阻挡层、膨胀层和半渗透层的不同层，例如描述于美国专利号5,324,280中的方法，其通过引用全部结合到本文中。虽然为了方便将阻挡层、膨胀层和半渗透层说明和描述为单层，但各层可由几层组成。例如，为了特殊应用可能需要用第一层材料涂布胶囊，该材料有助于对具备阻挡层渗透特性的第二层的涂层。在那种情况下，第一层和第二层都包含阻挡层。类似考虑将适用于半渗透层和膨胀层。

[000147]可通过机械钻孔、激光钻孔、腐蚀易蚀元件、提取、溶解、爆裂(bursting)或从复合壁上沥滤通道成形器形成出口小孔。出口小孔可以是通过从壁或层中沥滤山梨醇、乳糖等形成的细孔，如美国专利号4,200,098中所述，其通过引用全部结合到本文中。该专利公开了通过从壁中溶解、提取或沥滤材料(例如从乙酸纤维素中沥滤山梨醇)形成的控制大小孔隙率的细孔。优选的激光钻孔形式是用脉冲激光器从复合壁中增量地除去材料至需要的深度以形成出口小孔。

[000148]图4是说明另一种示例性渗透剂型的概略图。这种剂型描述于美国专利号：4,612,008、5,082,668和5,091,190中，其通过引用结合到本文中。内部隔室44包含具有药物层46和推进层48的双层压缩芯(core)。下面将会描述，推进层48为置放在剂型中的转移渗漉(displacement)组合物，使用期间推进层膨胀，形成药物层的原料经一个或多个出口如出口50从剂型排出。推进层可置于与药物层接触的排列分层中，如图4中所示，或者推进层可具有隔离推进层和药物层的一个或多个中间层。

[000149]药物层46包含含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质，这些物质与选择的赋形剂混合，例如上文参考图3讨论的那些赋形剂。示例性剂型可包含由络合物组成的药物层，作为载体的聚环氧乙烷、作为渗透剂的氯化钠、作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁。

[000150]推进层48包含渗透活性成分，如吸取水液或生物液体并溶胀的一种或多种聚合物，在本领域中称为渗透聚合物。渗透聚合物为可溶胀的亲水聚合物，与水和水性生物液体互相作用、溶胀或扩大至很大程度，一般显示为增至原体积的2-50倍体积。渗透聚合物可为非交联的或交联的，在优选实施方案中渗透聚合物至少轻度交联以产生聚合物网络，该网络很大并且缠结以便使用期间不容易从剂型中排出。可用作渗透聚合物的聚合物实例在上述详细描述渗透剂型的参考中提供。一般渗透聚合物为聚烯化氧，如聚环氧乙烷和聚羧甲基纤维素碱盐(poly(alkali carboxymethylcellulose))，其中碱为钠、钾或锂。其它赋形剂如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂也可包括在推进层中。使用中，当液体经半渗透壁吸收时，渗透聚合物溶胀并推动药物层促使药物从剂型中经出口释放。

[000151]推进层也可包括以粘合剂提及的成分，一般为纤维素或乙烯基聚合物如聚正乙烯基酰胺、聚正乙烯基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚正乙烯基己内酯(caprolactone)、聚正乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推进层也可包括润滑剂如硬脂酸钠或硬脂酸镁，以及抑制成分氧化的抗氧化剂。代表性抗氧化剂包括，但不限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、2-和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物和丁羟甲苯。

[000152]渗透剂也可掺入渗透剂型的药物层和/或推进层酯。渗透剂的存在建立起跨半渗透壁的渗透活性梯度。示例性渗透剂包括盐如氯化钠、氯化钾、氯化锂等，以及糖如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖，及碳水化合物。

[000153]继续参考图4，该剂型可任选包括用于根据剂量着色标记剂型或用于提供含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质或其它药物的立即释放的包衣层(未显示)。

[000154]在使用时，水跨壁流入推进层和药物层。推进层吸取液体并开始膨胀，并因此推进药物层44，引起该层中的原料经出口排出，进入胃肠道。在剂型置于胃肠道中的整个期间，推进层48按预定的设计吸取液体并继续溶胀，从而不断地从药物层排出含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质。这样，在指定窗内剂型将含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质提供给胃肠道。

[000155]在一个实施方案中，本发明的剂型包含两种或多种形式的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质，以便第一种形式的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质在上胃肠道有效吸收，而出现的第二种形式在下胃肠道吸收。这可促进在环境中的最佳吸收，其中需要不同特征使通过胃肠道的吸收最佳化。用三层的渗透剂型可完成这样的实施方案。

[000156]包含第一种和第二种形式的含左旋多巴的物质的具体的示例性剂型如图5所示示。渗透剂型60具有三层的芯62，该芯由由三层组成：第一种形式的含左旋多巴的物质的第一层64、第二种形式的含左旋多巴的物质的第二层66以及作为推进层的第三层68。制备的三层剂型包含的第一层含85.0wt％第一种形式的含左旋多巴的物质、10.0wt％分子量为100,000的聚环氧乙烷、4.5wt％分子量约为35,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0.5wt％硬脂酸镁。第二层包含93.0wt％第二种形式的含左旋多巴的物质、5.0wt％分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、1.0wt％分子量约为35,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt％硬脂酸镁。

[000157]推进层由63.67％重量的聚环氧乙烷、30.00％重量的氯化钠、1.00％重量的氧化铁、5.00％重量的羟丙基甲基纤维素、0.08％重量的丁羟甲苯和0.25％重量的硬脂酸镁组成。半渗透壁由具有39.8％乙酰基含量的80.0％重量的醋酸纤维素和20.0％聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物组成。

[000158]可根据例如在实施例6提出的一般方法确定剂型(例如图2-5显示的那些剂型)的溶出率。一般来说，剂型接触水环境后开始释放药物制剂。在图2显示的剂型中，处于邻近出口小孔的层内的药物部分-转运部分络合物在接触水环境后释放并持续至该装置消失。图5显示的剂型最初释放位于邻近出口小孔的药物层内的药物部分盐，接着释放药物部分-转运部分络合物。应该理解，该剂型设计用于在通过上胃肠道时释放药物部分盐，近似相当于通过的前8小时。当剂型通过下胃肠道时释放络合物，近似相当于摄入后长于约8小时的时间。这种设计的优点是由络合物提供的下胃肠道吸收增加。

[000159]示例性剂型(本领域称为初级渗透泵(elementary osmoticpump)剂型)如图6显示。横断图显示的剂型20也称为初级渗透泵，由环绕和围绕内部隔室24的半渗透壁22组成。内部隔室包含单一的成分层，在本文中称为药物层26，该药物层包含与选择的赋形剂混合的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质。赋形剂适合提供渗透活性梯度，以吸引外部环境的液体通过壁22并在吸取液体同时形成可传递的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质。赋形剂可包括合适的悬浮剂(也即此处指的药物载体30)、粘合剂32、润滑剂34和渗透活性剂(指的是渗透剂36)。下文提供这些成分各自的示例性材料。

[000160]渗透剂型的半渗透壁22可以透过外部经过的液体，如水和生物流体，但基本上不能透过内部隔室中经过的成分。用于形成壁的原料在剂型使用期间本质上是不可侵蚀的且大体上不溶于生物液。形成半渗透壁的代表性聚合物包括均聚物和共聚物，如纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。通道调节剂可与壁形成原料混合以调节壁的液体渗透性。例如，对液体如水的渗透产生显著增加的试剂常常基本是亲水的，而对水的渗透产生显著降低的那些试剂基本是疏水的。示例性通道调节剂包括多元醇、聚亚烷基二醇(glycol)、聚亚烷基二醇(polyalkylenediols)、亚烷基二醇聚酯等。

[000161]在运转中，由于渗透活性剂存在，跨壁22的渗透梯度引起胃液穿过壁被吸收，使药物层溶胀并在内部隔室中形成含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的可传递制剂(例如溶液、悬浮液、浆状物或其它可流动的组合物)。当液体持续进入内部隔室时从出口38释放可传递的制剂。即使当3ANBPA制剂从剂型释放时，液体也持续被吸入内部隔室，从而驱动连续释放。在这种方式中，在延长的时间段以持续方式释放含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质。

[000162]图7A-7C说明另一种示例性剂型，本领域已知描述于美国专利号5,534,263、5,667,804和6,020,000中，其通过引用特别结合到本文中。简单地说，图7A显示的是摄取入胃肠道之前剂型80的横切面图。剂型包含圆柱状基质82(包含含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质)。基质82的两端84、86优选为圆形凸面形状以便确保轻松摄取。带88、90和92同心地围绕圆柱基质，这些带由相对不溶于水性环境中的材料形成。在上面注明的专利和如下的实施例6中提出了合适材料。

[000163]在剂型80摄入之后，带88、90、92之间的基质82区域开始消蚀，如图7B显示。基质的侵蚀开始引起含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质释放入胃肠道的液体环境中。当剂型继续在胃肠道运输时，基质继续消蚀，如图7C显示。此时，基质的消蚀已发展到剂型破裂成三碎片94、96、98的程度。消蚀继续进行直至各碎片的基质部分已完全被消蚀。其后带94、96、98会从胃肠道排出。

[000164]应该理解，图2-7描述的剂型只是多种剂型的示例，这些剂型是设计用于且能够实现将本发明的部分络合物传递给胃肠道。制药领域的技术人员能确认合适的其它剂型。

[000165]应当注意的是，在一些情况下可能需要非控制释放的剂型。例如，如果具体临床表现不需要将左旋多巴和/或左旋多巴络合物和/或卡比多巴和/或卡比多巴络合物控制地传递至下胃肠道，可用立即释放剂型给药。例如，这可能是临床需要迅速起效的情况。由于增加了生物利用度，本发明的络合物可作为IR剂型给药，以达到在相等剂量下比Sinemet更高的血浆左旋多巴浓度。明显节约的剂量可导致左旋多巴诱发的胃排空延迟减少，如DRC Robertson等在“The influence of levodopa on gastric emptying in man(左旋多巴对人胃排空的影响).”Br J Clin Pharmacol 29：47-53(1990)中提出的。这可能提供比Sinemet^更快起效的本发明络合物的IR剂型。

[000166]在本发明的剂型中含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的典型剂量可变化很大。本发明人注意到含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的分子量可明显不同，取决于其是否以松散离子对盐、络合物、结构同系物等给药。因此，可能需要改变含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的剂量规格，因为结合至剂型的形式是变化的。通常根据个体患者需要的结果调整给药剂量。

[000167]因为不同形式左旋多巴或卡比多巴的分子量不同，所以根据剂型的当量报道其剂量让人混淆。优选以左旋多巴或卡比多巴一水合物的当量报道它们，这种一水合物形式最近在市场上有销售并被多数医生所知(例如可购买的Sinemet^TM形式)。例如，月桂基硫酸左旋多巴的分子量是463.59，而左旋多巴的分子量是197.19。为配200mg当量的左旋多巴，将需要配470mg月桂基硫酸左旋多巴。以此为基础，根据本发明的某些实施方案包含在剂型中的左旋多巴形式的当量可从约10mg至约1000mg，优选从约50mg至约900mg，且更优选从约100mg至约400mg。具体剂型在给定的剂型中可包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约750mg或约1000mg当量。而且，根据本发明的某些实施方案包含在剂型中的卡比多巴形式的当量可从约1mg至约300mg，优选从约2.5mg至约250mg，且更优选从约25mg至约100mg。具体剂型在给定的剂型中可包含约1mg、约2mg、约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约200mg或约300mg当量。优选剂量方案包括每天两次(例如bid)或每天一次(例如qd)给药。

[000168]一方面，本发明提供治疗适应症(例如疾病或病症)的方法，优选通过将控制传递剂型给药于患有通过给予左旋多巴可治疗的疾病或病症的患者，该剂型包含含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质。在一个实施方案中，通过口服给药将含有含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的组合物以及药学上可接受的媒介物给药于患者。

[000169]本发明还涉及一种治疗方法，该方法包括将含有含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的口服控制传递剂型给药于需要它的患者，其中含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质以基本上0级的释放率(优选0级释放率)从剂型中释放。本文公开的多种控制传递剂型能够提供基本上0级的释放率，优选0级释放率。这样的剂型包含基本渗透泵、基质和双层的渗透剂型以及其它本领域技术人员已知的剂型。

[000170]临床上需要通过合理连贯的血浆卡比多巴浓度保持对外周脱羧酶的合理连贯的抑制作用。这导致需要合理的恒定血浆左旋多巴浓度使患者维持在好的控制下。K J Black等“Rapid intravenousloading of levodopa for human research：clinical results(快速静脉内左旋多巴负荷的人体研究：临床结果).”Journal of Neuroscience Methods127：19-23(2003)；R Durso“Variable absorption of carbidopa affectsboth peripheral and central levodopa metabolism(可变的卡比多巴吸收影响外周和中枢左旋多巴代谢)”.J Clin Pharmacol 40：854-60(2000)。

[000171]限制卡比多巴或左旋多巴血浆药物浓度为它们各自Cmax的至少约15％的期间可有助于减少潜在副作用，并可提供剂量节约作用，其可能伴随连续高的(例如连续输注)血浆左旋多巴水平。连续高水平的左旋多巴下调而较低血浆水平可以恢复多巴胺受体的敏感性。左旋多巴肠内输注的作用报道于J.M.Cedarbaum等“Sustained enteral administration of levodopa increases and interruptedinfusion decreases levodopa dose requirements(左旋多巴持续肠内给药增加和中断的输注减少左旋多巴剂量的需要量).”Neurobiology 40：995-997(1990年6月)，通过引用结合到本文中。本发明人假设这种尝试可应用于研制本发明的剂型，以提供具有改善的临床结果的控制传递口服治疗。技术人员可优化卡比多巴或左旋多巴血浆药物浓度为它们各自Cmax不足约15％的时间，以提供对患者具有最佳效能的剂型。

[000172]在某些实施方案中，卡比多巴血浆药物浓度为至少约15％Cmax的时间，与左旋多巴血浆药物浓度为至少约15％Cmax的时间可能不同。例如，卡比多巴血浆浓度低于约15％Cmax可能发生在左旋多巴浓度低于约15％Cmax之前，或者相反。

[000173]在优选实施方案中，将剂型单独给药于患者后，控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递控制传递剂量结构包含的含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质，以有效地提供贯穿至少约10小时持续时间窗的基本上0级的左旋多巴和/或卡比多巴血浆分布图。

[000174]这些血浆分布图可能对临床有用，因为它们提供含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质的0级传递，在此期间立即释放左旋多巴和/或立即释放卡比多巴将不提供这样的0级分布图。缺乏0级分布图可导致“开-关(on-off)”问题和上文提出的关于常规剂型的其它问题。

[000175]上升的释放率实施方案特别有助于下胃肠道吸收仍少于上胃肠道吸收的环境。在这样的情况下，上升的释放率可部分补偿减少的下胃肠道吸收或甚至在不具备高水平的负责主要转运左旋多巴和卡比多巴的活性转运蛋白的上胃肠道区域减少的吸收。在一个上升释放率的实施方案中，本发明的剂型给药后经过第一个大约3小时的释放率为给药后超过大约3小时以后的释放率约1/F倍，其中

                       F＝X/Y

且其中X＝以本发明的络合物传递至下胃肠道时左旋多巴或卡比多巴的生物利用度，且Y＝以本发明的络合物传递至上胃肠道时左旋多巴或卡比多巴的生物利用度。本领域技术人员通过优化适当制剂可获得多种上升释放率的分布图。例如，本领域技术人员可调整图5显示的剂型以改变释放率，以便获得需要的上升释放率分布图。这样的调整已为本领域技术人员所知。

[000176]在一个实施方案中，本发明的剂型可通过准备一层以上的药物层获得上升的释放率。在多重药物层的渗透装置中，层间的药物浓度梯度促使获得延长时间段的上升的药物释放率。例如，在本发明的一个实施方案中，渗透剂型包含第一药物层和第二药物层，其中第一层内包含的药物浓度大于第二层内包含的药物浓度，以及膨胀层包含在第三层内。从剂型芯向外的顺序是膨胀层、第二药物层和第一药物层。在剂型各部分协同作用的过程中，以持续和控制方式将含左旋多巴的物质和/或含卡比多巴的物质接连释放，先从第二药物层然后从第一药物层释放，从而实现经过延长时间段的上升释放率。

[000177]本发明进一步涉及药用组合物(如本文定义的术语)和将药用组合物给药于需要它的患者的方法。本发明优选涉及将治疗有效量的药用组合物给药于需要它的患者的方法。

[000178]在实施方案中，本发明涉及包含含左旋多巴和转运部分的络合物的物质，优选其中转运部分含有烷基硫酸盐，更优选其中烷基硫酸盐含有月桂基硫酸钠。本发明也涉及包含该物质和药学上可接受的载体的药用组合物，并涉及包含该药用组合物的口服剂型。在优选实施方案中，口服剂型进一步包含卡比多巴或卡比多巴络合物。在其它优选实施方案中，口服剂型包含口服控制传递剂型，优选含渗透口服控制传递剂型的口服剂型，更优选含固体渗透口服控制传递剂型的渗透口服控制传递剂型。在其它优选实施方案中，固体渗透口服控制传递剂型进一步包含卡比多巴，或固体渗透口服控制传递剂型进一步包含卡比多巴络合物。在某些优选实施方案中，渗透口服控制传递剂型包括液体渗透口服控制传递剂型，其优选包含卡比多巴或卡比多巴络合物。本发明还涉及包括将上述任何口服剂型给药于患者的方法。本发明进一步涉及一种口服剂型，其中该控制传递剂型可控制地传递物质的传递剂量模式是在约0至约4小时从约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时从约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时从约55wt％至约85wt％以及在约0至约24小时从约80wt％至约100wt％。本发明进一步涉及口服剂型，其中该控制传递剂型可控制地传递物质的传递剂量模式是在约0至约4小时从约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时从约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时从约55wt％至约85wt％以及在约0至约20小时从约80wt％至约100wt％。本发明进一步涉及一种口服剂型，其中该控制传递剂型可控制地传递物质的传递剂量模式是在约0至约2小时从约0wt％至约20wt％、在约0至约4小时从约20wt％至约50wt％、在约0至约7小时从约55wt％至约85wt％以及在约0至约8小时从约80wt％至约100wt％。

[000179]本发明涉及一种方法，其包括：提供烷基硫酸盐；将烷基硫酸盐转化为该烷基硫酸盐的酸形式；使左旋多巴与烷基硫酸盐的酸形式接触形成左旋多巴-烷基硫酸盐络合物；以及分离该络合物。在其它实施方案中，本发明涉及其中烷基硫酸盐包含月桂基硫酸钠的方法。在其它实施方案中，本发明涉及其中用离子交换方法完成烷基硫酸盐向烷基硫酸盐的酸形式转化的方法。

[000180]本发明涉及包含含卡比多巴和转运部分的络合物的物质。在该物质的优选实施方案中，转运部分包含烷基硫酸盐，优选其中烷基硫酸盐含有月桂基硫酸钠。在其它实施方案中，本发明涉及包含该物质和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明还涉及包含药用组合物的口服剂型，其优选进一步含左旋多巴或左旋多巴络合物。在优选实施方案中，口服剂型包括控制传递口服剂型，优选口服剂型包括渗透控制传递口服剂型，更优选渗透控制传递口服剂型包括固体渗透控制传递口服剂型，仍更优选固体渗透控制传递口服剂型进一步含左旋多巴或左旋多巴络合物。在其它实施方案中，渗透控制传递口服剂型包括液体渗透控制传递口服剂型，优选其中液体渗透控制传递口服剂型进一步包含左旋多巴或左旋多巴络合物。本发明还涉及包括将上文的口服剂型给药于患者的方法。

[000181]本发明进一步涉及一种口服剂型，其中该控制传递剂型可控制地传递物质的传递剂量模式是在约0至约4小时从约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时从约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时从约55wt％至约85wt％以及在约0至约24小时从约80wt％至约100wt％。在另一个实施方案中，控制传递剂型可控制地传递物质的传递剂量模式是在约0至约4小时从约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时从约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时从约55wt％至约85wt％以及在约0至约20小时从约80wt％至约100wt％。在又一个实施方案中，控制传递剂型可控制地传递物质的传递剂量模式是在约0至约2小时从约0wt％至约20wt％、在约0至约4小时从约20wt％至约50wt％、在约0至约7小时从约55wt％至约85wt％以及在约0至约8小时从约80wt％至约100wt％。

[000182]本发明涉及一种方法，其包括：提供烷基硫酸盐；将烷基硫酸盐转化为该烷基硫酸盐的酸形式；使卡比多巴与烷基硫酸盐的酸形式接触形成左旋多巴-烷基硫酸盐络合物；以及分离该络合物。在优选实施方案中，烷基硫酸盐包含月桂基硫酸钠。在优选实施方案中，用离子交换方法完成烷基硫酸盐向烷基硫酸盐的酸形式的转化。

[000183]本发明涉及一种口服剂型，其包含：(i)口服控制传递剂量结构，该结构含有可控制地传递含左旋多巴的物质和含卡比多巴的物质的结构；其中所述控制传递剂量结构包含至少一部分含左旋多巴的物质和一部分含卡比多巴的物质；且其中在剂型单独给药于患者后，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分和含卡比多巴的物质部分，所述传递速率有效地：

a.提供从约236至约988ng/mL的左旋多巴Cmax，

b.提供从约3676至约15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和

c.在至少约10小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的左旋多巴Cmax。

d.提供从约1至约500ng/mlμmol/L的卡比多巴Cmax，

e.提供从约20000至约200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和

f.在至少约10小时持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的卡比多巴Cmax。

[000184]在优选实施方案中，含左旋多巴的物质包括左旋多巴络合物或左旋多巴前体药物。在其它优选实施方案中，含卡比多巴的物质包括卡比多巴络合物或卡比多巴前体药物。

[000185]在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在该剂型给单独药于患者后，所述速率有效地在至少约12小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在剂型的其它优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约16小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约18小时的持续时间窗内维持左旋多巴药物血浆浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约20小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约12小时的持续时间窗内维持卡比多巴药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约16小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约18小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。在剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约20小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。

[000186]本发明涉及一种口服控制传递剂型，其包含含可控制地传递含左旋多巴的物质的结构的口服控制传递剂量结构；其中所述控制传递剂量结构包含至少一部分含左旋多巴的物质；且其中该控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述有效地在至少约6小时的持续时间窗内提供基本上0级的左旋多巴血浆分布图。

[000187]在口服控制传递剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，释放率有效地在至少约12小时的持续时间窗内提供基本上0级的左旋多巴血浆分布图。在口服控制传递剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，释放率有效地在至少约16小时的持续时间窗内提供基本上0级的左旋多巴血浆分布图。在口服控制传递剂型的优选实施方案中，含左旋多巴的物质包括左旋多巴络合物或左旋多巴前体药物。

[000188]口服控制传递剂型的优选实施方案进一步包含：含有可控制地传递含卡比多巴的物质的结构的口服控制传递剂量结构；其中所述控制传递剂量结构包含至少一部分含卡比多巴的物质；且其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述释放率有效地在至少约6小时的持续时间窗内提供基本上0级的卡比多巴血浆分布图。

[000189]在口服控制传递剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述释放率有效地在至少约12小时的持续时间窗内提供基本上0级的卡比多巴血浆分布图。在口服控制传递剂型的优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述释放率有效地在至少约16小时的持续时间窗内提供基本上0级的卡比多巴血浆分布图。

[000190]在口服控制传递剂型的优选实施方案中，含卡比多巴的物质包括卡比多巴络合物或卡比多巴前体药物。

[000191]本发明涉及一种组合物，其包含左旋多巴、烷基硫酸盐和药学上可接受的载体。优选地，在组合物中，烷基硫酸盐包含月桂基硫酸钠。本发明还涉及含药用组合物的口服剂型，优选其中该口服剂型进一步含有卡比多巴。

[000192]本发明涉及一种口服剂型，其包含：(i)口服控制传递剂量结构，该结构含有可控制地传递含左旋多巴的物质的结构；其中所述控制传递剂量结构包含至少一部分含左旋多巴的物质；且其中在该剂型单独给药于患者后，该控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，所述速率有效地：

a.提供从约236至约988ng/mL的左旋多巴Cmax，

b.提供从约3676至约15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和

c.在至少约10小时持续时间窗维持左旋多巴血浆药物浓度至少是约15％左旋多巴Cmax。

[000193]在优选实施方案中，含左旋多巴的物质包括左旋多巴络合物或左旋多巴前体药物。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约12小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约16小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约18小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约20小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少为约15％左旋多巴Cmax。

[000194]本发明涉及一种口服剂型，其包含：(i)口服控制传递剂量结构，该结构含有可控制地传递含卡比多巴的物质的结构；其中所述控制传递剂量结构包含至少一部分含卡比多巴的物质；且其中在该剂型单独给药于患者后，该控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，所述速率有效地：

a.提供从约1至约500ng/mL μmol/L的卡比多巴Cmax，

b.提供从约20000至约200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和

c.在至少约10小时持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少是约15％卡比多巴Cmax。

[000195]在优选实施方案中，含卡比多巴的物质包括卡比多巴络合物或卡比多巴前体药物。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约12小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约16小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约18小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。在优选实施方案中，控制传递剂量结构适合以有效的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在剂型单独给药于患者后，所述速率有效地在至少约20小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少为约15％卡比多巴Cmax。

[000196]虽然为了清楚地理解本发明，已通过举例的方式详细描述上述本发明，但本领域技术人员将明白本公开包括某些变化和修饰，并且在所附权利要求范围内不需过多实验即可实施，其表现为非限制性说明的方式。

[000197]通常本发明的组合物配制成无菌的，基本上等渗，并全部符合美国FDA的生产操作规范(GMP)条例。

[000198]上文引用的所有出版物和专利文件都通过引用全部结合到本文中，与它们每个各自被引用结合到本文中相同。

[000199]每个叙述的范围包括范围的组合和再组合以及包含于其中的具体数字。

实施例

[000200]以下实施例用于说明本发明且无论如何不应视为限制本发明的范围，因为根据本发明的公开、附图和所附的权利要求，本领域技术人员将明白这些实施例及其等价物。

                     实施例1：

          制备左旋多巴-月桂基硫酸盐络合物

1.用阳离子树脂、DOWEX 50WX8-100填充离子交换柱并获得117g净重。

2.用70mL去离子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要让柱流干(dryout)。

3.使5.768g月桂基硫酸钠溶于577mL DI水中。

4.用分液漏斗使175mL DI水逐滴通过柱。然后用分液漏斗使步骤3的溶液逐滴通过柱并收集洗脱液。使SDS溶液通过柱后，用合计70mL的DI水漂洗柱。计算通过的总月桂基硫酸钠，使其少于离子交换树脂的平衡点(容量)。弃去第一次的91mL洗脱液，收集第二次的486mL洗脱液并用于络合作用。第三次的70mL洗脱液也弃去。

5.将3.323g左旋多巴碱加入第二次洗脱液中，在室温搅拌混合物使左旋多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。样品干燥后，收集6.5g产物。该产物是糊样形式。

                      实施例2

          制备左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物

[000201]实施以下步骤以形成左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物。该络合物预期具有的熔点高于根据实施例1制备的络合物，因此可能更实用于固体剂型。

[000202]用阳离子树脂、Amberlyst 15催化剂填充离子交换柱，获得19.16g净重。

[000203]用20mL去离子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要让柱流干。

[000204]使1.582g十四烷基硫酸钠溶于100mL DI水。

[000205]用分液漏斗使步骤3的溶液逐滴通过柱并收集洗脱液。使十四烷基硫酸钠通过柱后，用合计20mL的DI水漂洗柱。计算通过的总十四烷基硫酸钠以确保其少于离子交换树脂的平衡点(容量)。

a.将0.986g左旋多巴加入步骤4的洗脱液中，在室温搅拌混合物使左旋多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。样品干燥后，可收集理论得量为2.141g的产物。

实施例3

制备卡比多巴-月桂基硫酸盐络合物

1.用阳离子树脂、DOWEX 50WX8-100填充离子交换柱，获得117g净重。

[000206]用70mL去离子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要让柱流干。

[000207]使5.768g月桂基硫酸钠溶于577mL DI水。

[000208]用分液漏斗使175mL DI水逐滴通过柱。然后用分液漏斗使步骤3的溶液逐滴通过柱并收集洗脱液。在SDS溶液通过柱后，用合计70mL的DI水漂洗柱。计算通过的总月桂基硫酸钠以确保其少于离子交换树脂的平衡点(容量)。弃去第一次的91mL洗脱液；收集第二次的486mL洗脱液并用于络合作用。第三次的70mL洗脱液也弃去。

[000209]将4.116g卡比多巴一水合物加入第二次洗脱液中，在室温搅拌混合物使卡比多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。样品干燥后，可获得理论最大量的8.3g产物。

                      实施例4

         制备卡比多巴-十四烷基硫酸盐络合物

[000210]实施以下步骤以形成卡比多巴-十四烷基硫酸盐络合物。该络合物预期具有的熔点高于根据实施例3制备的络合物，因此可能更实用于固体剂型。

1.用阳离子树脂、DOWEX 50WX8-100填充离子交换柱，获得117g净重。

2.用70mL去离子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要让柱流干。

3.使5.768g十四烷基硫酸钠溶于577mL DI水。

4.用分液漏斗使175mL DI水逐滴通过柱。然后用分液漏斗使步骤3的溶液逐滴通过柱并收集洗脱液。使十四烷基钠溶液通过柱后，用合计70mL的DI水漂洗柱。计算通过的总十四烷基硫酸钠以确保其少于离子交换树脂的平衡点(容量)。弃去第一次的91mL洗脱液；收集第二次的486mL洗脱液并用于络合作用。第三次的70mL洗脱液也弃去。

5.将3.752g卡比多巴一水合物加入第二次洗脱液中，在室温搅拌混合物使卡比多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。样品干燥后，可获得理论最大量的7.94g产物。

                       实施例5

                    液体渗透剂型

[000211]制备硬帽口服渗透装置系统用于使实施例1的络合物分散在胃肠道。首先，用Glatt流化床制粒机(FBG)将渗透推进层制粒。推进粒料的组合物由63.67wt％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷、30.00wt％氯化钠、1.00wt％氧化铁、5.00wt％分子量为9,200的羟丙基甲基纤维素、0.08wt％丁羟甲苯和0.25wt％硬脂酸镁组成。

[000212]第二，用中等FBG产生阻挡层颗粒。阻挡层粒料的组合物由55wt％ Kollidon、35wt％硬脂酸镁和10wt％EMM组成。

[000213]第三，用Multi-layer Korsch压片机将渗透推进层粒料和阻挡层粒料压制为双层片剂。加入350mg渗透推进层粒料并捣固，然后加入100mg阻挡层粒料并最后在4500N的力量下压制为渗透/阻挡双层片剂。

[000214]第四，在45℃用超声处理5.5小时，使470mg根据实施例1制备的络合物溶于108mg丙二醇(PG)。

[000215]然后，用Surelease^TM给胶囊(0号)包上底衣(subcoated)。这将在系统运行时抑制水渗透入包囊的液体制剂。该底衣是以水分散系形式应用的乙基纤维素膜。该分散系包含25wt％的固体并通过加入纯净水稀释为包含15wt％固体。Surelease^TM的膜重量是17mg。

[000216]然后，将Surelease^TM包衣的明胶胶囊分为两段(体和帽)。药物层组合物(578mg)被填充入胶囊体内。

[000217]然后，渗透/阻挡片剂被放置于填满的胶囊体内。在机器(engines)插入胶囊前，将密封溶液层涂布于明胶包衣的双层机器的阻挡层周围。机器插入后，将模式带(banding)溶液层涂布于胶囊和机器接触面周径的周围。这种密封和模式带溶液是相同的，都由水/乙醇50/50wt％组成。

[000218]然后，使含80％乙酸纤维素398-10和20％泊咯沙姆F-68的膜组合物溶于丙酮，包衣液的固体量为5％。在12”LDCS Hi-包衣器中将溶液喷洒于预包衣的组件上。膜包衣后，系统在45℃干燥箱中干燥24小时。用131mg率控制膜包衣该组件。

[000219]然后，用机械钻在药物层侧面钻30mil(0.77mm)出口小孔。每一系统包含470mg实施例1的络合物。通过调节膜重量，可控制系统释放的持续时间。

实施例6液体渗透剂型的释放分布图

[000220]在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中在Distek 5100(USP装置2桨式测试仪)上测试根据实施例5制备的剂型的释放率。溶解介质的温度保持在37℃和桨速为100rpm。用联机UV光谱法测定在280nm的左旋多巴浓度。测试两种系统。

[000221]在图8中提供显示累积释放的结果。

实施例7

液体渗透剂型

[000222]将实施例1和3的络合物分散至胃肠道的硬帽口服渗透装置系统可如下制备：

[000223]首先，用Glatt流化床制粒机(FBG)将渗透推进层形成制粒。推进粒料的组合物由63.67wt％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷、30.00wt％氯化钠、1.00wt％氧化铁、5.00wt％分子量为9,200的羟丙基甲基纤维素、0.08wt％丁羟甲苯和0.25wt％硬脂酸镁组成。

[000224]第二，用中等FBG产生阻挡层颗粒。阻挡层粒料的组合物由55wt％Kollidon(聚乙稀吡咯烷酮)、35wt％硬脂酸镁和10wt％EMM组成。

[000225]第三，用Multi-layer Korsch压片机将渗透推进层粒料和阻挡层粒料压制为双层片剂。加入350mg渗透推进层粒料并捣固，然后加入100mg阻挡层粒料并最后在4500N的力量下压制为渗透/阻挡双层片剂。

[000226]第四，在45℃用超声处理约6小时，使235mg根据实施例1制备的左旋多巴月桂基硫酸盐络合物(100mg左旋多巴当量)和54mg根据实施例3制备的卡比多巴月桂基硫酸盐络合物(25mg卡比多巴当量)溶于约211mg丙二醇(PG)。

[000227]然后，用Surelease^TM给胶囊(0号)包上底衣(subcoated)。这将在系统运行时抑制水渗透入包囊的液体制剂。该底衣是以水分散系形式应用的乙基纤维素膜。该分散系包含25wt％的固体并通过加入纯净水稀释为包含15wt％固体。Surelease^TM的膜重量是17mg。

[000228]然后，将Surelease^TM包衣的明胶胶囊分为两段(体和帽)。药物层组合物(500mg)被填充入胶囊体内。

[000229]然后，渗透/阻挡片剂被放置于填满的胶囊体内。在机器(engines)插入胶囊前，将密封溶液层涂布于明胶包衣的双层机器的阻挡层周围。机器插入后，将模式带(banding)溶液层涂布于胶囊和机器接触面周径的周围。这种密封和模式带溶液是相同的，都由水/乙醇50/50wt％组成。

[000230]然后，使含80％乙酸纤维素398-10和20％泊咯沙姆F-68的膜组合物溶于丙酮，包衣液的固体量为5％。在12”LDCS Hi-包衣器中将溶液喷洒于预包衣的组件上。膜包衣后，系统在45℃干燥箱中干燥24小时。用131mg率控制膜包衣该组件。

[000231]然后，用机械钻在药物层侧面钻30mil(0.77mm)出口小孔。通过调节膜重量，可控制系统释放的持续时间。

实施例8

制备含左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物和卡比多巴-十四烷基硫酸盐络合物的剂型

[000232]剂型如下制备：

[000233]剂型中左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物层如下制备。首先，在常规混合器中将7.56g按实施例2描述制备的左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物、1.74g按实施例4描述制备的卡比多巴-十四烷基硫酸盐络合物、0.50g分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、0.10g分子量约为38,000的聚乙烯吡咯烷酮干燥混合20分钟，以产生均匀混合物。然后，将变性无水乙醇缓慢加入混合物中并继续混合5分钟。使混合的湿组合物通过16目筛并在室温下干燥过夜。然后，使干燥粒料通过16目筛并加入0.10g硬脂酸镁并将所有干燥成分干燥混合5分钟。组合物由75.6wt％左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物、17.4wt％卡比多巴-十四烷基硫酸盐络合物、5.0wt％分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、1.0wt％分子量约为35,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt％硬脂酸镁组成。

[000234]含渗透聚合物水凝胶组合物的推进层如下制备。首先，使637.70g分子量为7,000,000的药学上可接受的聚环氧乙烷、300g氯化钠和10g氧化铁分别通过40目筛。使过筛的成分与50g分子量为9,200的羟丙基甲基纤维素混合以产生均匀混合物。然后，将150mL变性无水乙醇缓慢加入混合物中并继续混合5分钟。然后，加入0.80g丁羟甲苯，继续混合。使新鲜制备的颗粒通过20目筛并允许在室温(环境温度)干燥20小时。使干燥成分通过20目筛并加入2.50g硬脂酸镁，将所有成分混合5分钟。最后的组合物由63.67wt％聚环氧乙烷、30.00wt％氯化钠、1.00wt％氧化铁、5.00wt％羟丙基甲基纤维素、0.08wt％丁羟甲苯和0.25wt％硬脂酸镁组成。

[000235]双层剂型如下制备。首先，将654mg药物层组合物加入冲和模具装置中并捣固。然后，加入327mg水凝胶组合物并在1吨(1000kg)压力下将两层压制到9/32英寸(0.714cm)直径的冲和模具装置中，形成紧密的双层片芯(片剂)。

[000236]含80.0wt％乙酸纤维素(含39.8％乙酰基量)和20.0％分子量为7680-9510的聚环氧乙烷-聚氧丙烯共聚物的半渗透壁成形组合物的制备是通过使各成分溶于80∶20wt/wt组合物中的丙酮中以产生5.0％的固体溶液来进行的。在本步骤将溶液容器放置于热水浴中，加速成分的溶解。将壁成形组合物喷洒于双层片芯上及其周围以产生60至80mg厚度的半渗透壁。

[000237]然后，在半渗透壁的双层片剂中用激光钻出40mil(1.02mm)出口小孔使含药物层与传递装置的外部接触。干燥剂型以除去任何残留溶剂和水。

[000238]在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中在Distek 5100(USP装置2桨式测试仪)上测试根据实施例8制备的剂型的释放率。溶解介质的温度保持在37℃和桨速为100rpm。用联机UV光谱法测定在280nm的左旋多巴浓度。测试两种系统。

实施例9

改良的基质剂型

[000239]如下制备根据本发明的基质剂型。使247g按实施例2描述制备的左旋多巴-十四烷基烷酸酯络合物、57g按实施例4描述制备的卡比多巴-十四烷基硫酸盐络合物、25g数均分子量为9,200g每摩尔的羟丙基甲基纤维素和15g分子量为242,000g每摩尔的羟丙基甲基纤维素通过筛目大小为每英寸40线的筛。纤维素各自包含8％重量的平均羟基量和22％重量的平均甲氧基量。滚动混合生成的分级粉末。边搅拌边将无水乙醇缓慢加入混合的粉末直至产生捏塑体(dough)稠度。然后将湿团块挤压通过20目筛并在空气中干燥过夜。使生成的干燥材料再次通过20目筛以形成最后粒料。然后将2g通过80目筛分级的压片润滑剂硬脂酸镁与粒料滚动混合。将663mg生成的颗粒放置于内径为9/32英寸的模穴内并用2吨压力头的深凹面冲工具压制。这样形成全长0.691英寸(包括圆形末端)的纵向囊芯。胶囊的圆筒状体从显纹至显纹的跨距为12mm。每个囊芯包含的单位剂量为495mg左旋多巴-十四烷基硫酸盐络合物(200mg左旋多巴当量)和114mg卡比多巴十四烷基硫酸盐络合物(50mg卡比多巴当量)。

[000240]然后，焊接内径为9/32英寸、壁厚为0.013英寸和宽度为2mm的聚乙烯环。将这些环或带压制配备在囊芯上以完成剂型。

实施例10

用大鼠冲洗结扎的结肠模型的体内结肠吸收

[000241]用通常称为“结肠内结扎的模型”的动物模型测试制剂。如下进行禁食的麻醉的0.3-0.5kg Sprague-Dawley雄性大鼠的术前准备。分离近端结肠段而冲洗结肠的排泄物原料。将该结肠节段的两端结扎，同时将导管放置在腔中并从腹内取出取出置于皮肤上以便传递试验制剂。冲洗干净结肠的内容物并将结肠放回动物的腹腔。根据设定的实验，在节段中灌充1mL/kg pH7.4的20mM磷酸钠缓冲液之后加入试验制剂，更准确地模仿临床情况中的实际结肠环境。

[000242]允许大鼠在术前准备后和暴露于各测试制剂前平衡接近1小时。测试化合物作为结肠内推注给药并以2mg左旋多巴/大鼠或2mg月桂基硫酸左旋多巴/鼠传递。在测试制剂给药后0、15、30、60、90、120、180和240分钟从颈静脉导管获得血液样本并分析血液左旋多巴浓度。

[000243]另一组大鼠用左旋多巴静脉内处理，剂量为0.4mg/kg。在上文指出的相同时间抽取血液样本用于分析左旋多巴浓度。

[000244]表A-C显示每只试验动物的左旋多巴血浆浓度和每个测试组中动物的平均血浆浓度。图9显示每个测试组的平均左旋多巴浓度的时间函数。

表A：左旋多巴结肠给药：2mg左旋多巴/鼠，血浆水平(ng/ml)

时间(小时)	大鼠1	大鼠2	大鼠3
				00.250.511.5234	08.910.88.5910.417.618.832.5	09.4217.712.89.3212.91313.1	06.099.1817.226.524.914.59.61

表B：月桂基硫酸左旋多巴结肠给药：2mg月桂基硫酸左旋多巴/大鼠(0.85mg左旋多巴当量/大鼠)，血浆水平(ng/ml)

时间(小时)	大鼠1	大鼠2	大鼠3
				00.250.511.5234	092.348.815.9008.155.82	018213729.317.81113.67.49	018713047.128.619.17.27.28

表C：左旋多巴静脉注射：0.4mg左旋多巴/kg，血浆水平(ng/ml)

时间(小时)	大鼠1	大鼠2	大鼠3
				00.0330.1670.511.523	033653.2167.346.5100	024753.611.411.505.820	069011041.618.213.88.235.53

实施例11

体内十二指肠的吸收

[000245]将九只大大鼠随机分为三个测试组(n＝3)。将在盐水溶媒中的按实施例1描述制备的左旋多巴或左旋多巴-月桂基硫酸盐络合物以2mg左旋多巴/大鼠或2mg月桂基硫酸左旋多巴/大鼠的剂量插管至大鼠十二指肠起始处。剩余的测试组静脉内给予0.4mg/kg左旋多巴。

[000246]用三或四小时从每只动物抽取血液样本并分析左旋多巴量。结果显示于表D-F和在图10中。

表D：左旋多巴静脉注射：0.4mg左旋多巴/kg，血浆水平(ng/ml)

时间(小时)	大鼠1	大鼠2	大鼠3
				00.0330.1670.511.523	033653.2167.346.5100	024753.611.411.505.820	069011041.618.213.88.235.53

表E：左旋多巴十二指肠给药：2mg左旋多巴/大鼠，血浆水平(ng/ml)

时间(小时)	大鼠1	大鼠2	大鼠3
				00.51234	015948.69.485.730	014352.922.36.265.06	7.5780.256.5136.285.97

表F：月桂基硫酸左旋多巴十二指肠给药：2mg月桂基硫酸左旋多巴/大鼠(0.85mg左旋多巴当量/大鼠)，血浆水平(ng/ml)

00.51234

9.4221057.321.3128.07

8.711351.32211.67.45

8.5565.643.79.242419.6

Claims (105)

1.一种物质，它包含：

含左旋多巴和转运部分的络合物。

2.权利要求1的物质，其中所述转运部分包含烷基硫酸盐。

3.权利要求2的物质，其中所述烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。

4.一种药用组合物，它包含：

权利要求1的物质和药学上可接受的载体。

5.一种口服剂型，它包含权利要求4的药用组合物。

6.权利要求5的口服剂型，其中所述口服剂型还包含卡比多巴。

7.权利要求5的口服剂型，其中所述口服剂型还包含卡比多巴络合物。

8.权利要求5的口服剂型，其中所述口服剂型包括口服控制传递剂型。

9.权利要求8的口服剂型，其中所述口服剂型包括渗透口服控制传递剂型。

10.权利要求9的口服剂型，其中所述渗透口服控制传递剂型包含固体渗透口服控制传递剂型。

11.权利要求10的口服剂型，其中所述固体渗透口服控制传递剂型还包含卡比多巴。

12.权利要求10的口服剂型，其中所述固体渗透口服控制传递剂型还包含卡比多巴络合物。

13.权利要求9的口服剂型，其中所述渗透口服控制传递剂型包括液体渗透口服控制传递剂型。

14.权利要求13的口服剂型，其中所述液体渗透口服控制传递剂型还包含卡比多巴。

15.权利要求13的口服剂型，其中所述液体渗透口服控制传递剂型还包含卡比多巴络合物。

16.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求5的口服剂型。

17.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求6的口服剂型。

18.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求7的口服剂型。

19.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求8的口服剂型。

20.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求9的口服剂型。

21.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求10的口服剂型。

22.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求11的口服剂型。

23.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求12的口服剂型。

24.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求13的口服剂型。

25.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求14的口服剂型。

26.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求15的口服剂型。

27.权利要求8的口服剂型，其中所述控制传递剂型以下面的传递剂量模式可控制地传递所述物质：在约0至约4小时传递约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时传递约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时传递约55wt％至约85wt％和在约0至约24小时传递约80wt％至约100wt％。

28.权利要求8的口服剂型，其中所述控制传递剂型以下面的传递剂量模式可控制地传递所述物质：在约0至约4小时传递约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时传递约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时传递约55wt％至约85wt％和在约0至约20小时传递约80wt％至约100wt％。

29.权利要求8的口服剂型，其中所述控制传递剂型以下面的传递剂量模式可控制地传递所述物质：在约0至约2小时传递约0wt％至约20wt％、在约0至约4小时传递约20wt％至约50wt％、在约0至约7小时传递约55wt％至约85wt％和在约0至约8小时传递约80wt％至约100wt％。

30.一种方法，该方法包括：

提供烷基硫酸盐；

将烷基硫酸盐转化为烷基硫酸盐的酸形式；

使左旋多巴与烷基硫酸盐的酸形式接触以形成左旋多巴-烷基硫酸盐络合物；和

分离所述络合物。

31.权利要求30的方法，其中所述烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。

32.权利要求30的方法，其中烷基硫酸盐向烷基硫酸盐的酸形式的转化采用离子交换方法进行。

33.一种物质，它包含：

含卡比多巴和转运部分的络合物。

34.权利要求33的物质，其中所述转运部分包含烷基硫酸盐。

35.权利要求34的物质，其中所述烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。

36.一种药用组合物，它包含：

权利要求33的物质和药学上可接受的载体。

37.一种口服剂型，它包含权利要求36的药用组合物。

38.权利要求37的口服剂型，其中所述口服剂型还包含左旋多巴。

39.权利要求37的口服剂型，其中所述口服剂型还包含左旋多巴络合物。

40.权利要求37的口服剂型，其中所述口服剂型包括控制传递口服剂型。

41.权利要求40的口服剂型，其中所述口服剂型包括渗透控制传递口服剂型。

42.权利要求41的口服剂型，其中所述渗透控制传递口服剂型包含固体渗透控制传递口服剂型。

43.权利要求42的口服剂型，其中所述固体渗透控制传递口服剂型还包含左旋多巴。

44.权利要求42的口服剂型，其中所述固体渗透控制传递口服剂型还包含左旋多巴络合物。

45.权利要求39的口服剂型，其中所述渗透控制传递口服剂型包括液体渗透控制传递口服剂型。

46.权利要求45的口服剂型，其中所述液体渗透控制传递口服剂型还包含左旋多巴。

47.权利要求45的口服剂型，其中所述液体渗透控制传递口服剂型还包含左旋多巴络合物。

48.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求37的口服剂型。

49.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求38的口服剂型。

50.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求39的口服剂型。

51.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求40的口服剂型。

52.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求41的口服剂型。

53.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求42的口服剂型。

54.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求43的口服剂型。

55.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求44的口服剂型。

56.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求45的口服剂型。

57.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求46的口服剂型。

58.一种方法，该方法包括：

给予患者权利要求47的口服剂型。

59.权利要求40的口服剂型，其中所述控制传递剂型以下面的传递剂量模式可控制地传递所述物质：在约0至约4小时传递约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时传递约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时传递约55wt％至约85wt％和在约0至约24小时传递约80wt％至约100wt％。

60.权利要求40的口服剂型，其中所述控制传递剂型以下面的传递剂量模式可控制地传递所述物质：在约0至约4小时传递约0wt％至约20wt％、在约0至约8小时传递约20wt％至约50wt％、在约0至约14小时传递约55wt％至约85wt％和在约0至约20小时传递约80wt％至约100wt％。

61.权利要求40的口服剂型，其中所述控制传递剂型以下面的传递剂量模式可控制地传递所述物质：在约0至约2小时传递约0wt％至约20wt％、在约0至约4小时传递约20wt％至约50wt％、在约0至约7小时传递约55wt％至约85wt％和在约0至约8小时传递约80wt％至约100wt％。

62.一种方法，该方法包括：

提供烷基硫酸盐；

将烷基硫酸盐转化为烷基硫酸盐的酸形式；

使卡比多巴与所述烷基硫酸盐的酸形式接触以形成左旋多巴-烷基硫酸盐络合物；和

分离所述络合物。

63.权利要求62的方法，其中所述烷基硫酸盐包含月桂基硫酸钠。

64.权利要求63的方法，其中所述烷基硫酸盐向烷基硫酸盐的酸形式的转化采用用离子交换方法进行。

65.一种口服剂型，它包含

(i)口服控制传递剂量结构，它包括可控制地传递含左旋多巴的物质和含卡比多巴的物质的结构；其中至少一部分含左旋多巴的物质和一部分含卡比多巴的物质被包含在所述控制传递剂量结构中；且其中在所述剂型单独给予患者后，所述控制传递剂量结构适合以这样的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分和含卡比多巴的物质部分，即所述速率有效地：

a.提供从约236至约988ng/mL的左旋多巴Cmax，

b.提供从约3676至约15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和

c.在至少约10小时持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的左旋多巴Cmax；

d.提供从约1至约500ng/mlμmol/L的卡比多巴Cmax

e.提供从约20000至约200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和

f.在至少约10小时持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的卡比多巴Cmax。

66.权利要求65的口服剂型，其中所述含左旋多巴的物质包括：

左旋多巴络合物。

67.权利要求65的口服剂型，其中所述含左旋多巴的物质包括：

左旋多巴前体药物。

68.权利要求65的口服剂型，其中所述含卡比多巴的物质包括：

卡比多巴络合物。

69.权利要求65的口服剂型，其中所述含卡比多巴的物质包括：

卡比多巴前体药物。

70.权利要求65的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约12小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

71.权利要求70的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约16小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

72.权利要求71的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约18小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

73.权利要求72的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约20小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

74.权利要求65的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约12小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

75.权利要求74的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约16小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

76.权利要求75的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约18小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

77.权利要求76的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约20小时的持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

78.一种口服控制传递剂型，它包含

可控制地传递含左旋多巴的物质的口服控制传递剂量结构；

其中至少一部分含左旋多巴的物质包含在所述控制传递剂量结构中；且

其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在所述剂型单独给予患者后，所述释放率有效地在至少约6小时的持续时间窗内提供基本上0级的左旋多巴血浆分布图。

79.权利要求78的口服控制传递剂型，其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在所述剂型单独给予患者后，所述释放率有效地在至少约12小时的持续时间窗内提供基本上0级的左旋多巴血浆分布图。

80.权利要求79的口服控制传递剂型，其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，在所述剂型单独给予患者后，所述释放率有效地在至少约16小时的持续时间窗内提供基本上0级的左旋多巴血浆分布图。

81.权利要求78的口服剂型，其中所述含左旋多巴的物质包括：

左旋多巴络合物。

82.权利要求78的口服剂型，其中所述含左旋多巴的物质包括：

左旋多巴前体药物。

83.权利要求78的口服控制传递剂型，它还包含：

含有可控制地传递含卡比多巴的物质的结构的口服控制传递剂量结构；

其中至少一部分含卡比多巴的物质包含在所述控制传递剂量结构中；且

其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在所述剂型单独给予患者后，所述释放率有效地在至少约6小时的持续时间窗内提供基本上0级的卡比多巴血浆分布图。

84.权利要求83的口服控制传递剂型，其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在所述剂型单独给予患者后，所述释放率所述释放率有效地在至少约12小时的持续时间窗内提供基本上0级的卡比多巴血浆分布图。

85.权利要求84的口服控制传递剂型，其中所述控制传递剂量结构适合以上升的释放率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，在所述剂型单独给予患者后，所述释放率有效地在至少约16小时的持续时间窗内提供基本上0级的卡比多巴血浆分布图。

86.权利要求83的口服剂型，其中所述含卡比多巴的物质包括：

卡比多巴络合物。

87.权利要求83的口服剂型，其中所述含卡比多巴的物质包括：

卡比多巴前体药物。

88.一种组合物，它包含：

左旋多巴、

烷基硫酸盐；及

药学上可接受的载体。

89.权利要求88的组合物，其中所述烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。

90.一种口服剂型，它包含权利要求88的药用组合物。

91.权利要求90的口服剂型，其中所述口服剂型还包含卡比多巴。

92.一种口服剂型，它包含：

(i)口服控制传递剂量结构，该结构包括可控制地传递含左旋多巴的物质的结构；

其中至少一部分含左旋多巴的物质包含在所述控制传递剂量结构中；且

其中在所述剂型单独给予患者后，所述控制传递剂量结构适合以这样的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分，即所述速率有效地：

a.提供从约236至约988ng/mL的左旋多巴Cmax，

b.提供从约3676至约15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和

c.在至少约10小时的持续时间窗内维持左旋多巴血浆药物浓度至少约15％的左旋多巴Cmax。

93.权利要求92的口服剂型，其中所述含左旋多巴的物质包括：

左旋多巴络合物。

94.权利要求92的口服剂型，其中所述含左旋多巴的物质包括：

左旋多巴前体药物。

95.权利要求92的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约12小时持续时间窗维持左旋多巴血浆药物浓度至少是约15％左旋多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

96.权利要求92的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约16小时持续时间窗维持左旋多巴血浆药物浓度至少是约15％左旋多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

97.权利要求92的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约18小时持续时间窗维持左旋多巴血浆药物浓度至少是约15％左旋多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

98.权利要求92的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约20小时持续时间窗维持左旋多巴血浆药物浓度至少是约15％左旋多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含左旋多巴的物质部分。

99.一种口服剂型，它包含：

(i)一种口服控制传递剂量结构，所述结构包括可控制地传递含卡比多巴的物质的结构；

其中至少一部分含卡比多巴的物质包含在所述控制传递剂量结构中；且

其中在所述剂型单独给予患者后，所述控制传递剂量结构适合以这样的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分，所述速率有效地：

a.提供从约1至约500ng/mLμmol/L的卡比多巴Cmax，

b.提供从约20000至约200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和

c.在至少约10小时持续时间窗内维持卡比多巴血浆药物浓度至少约15％的卡比多巴Cmax。

100.权利要求99的口服剂型，其中所述含卡比多巴的物质包括：

卡比多巴络合物。

101.权利要求99的口服剂型，其中所述含卡比多巴的物质包括：

卡比多巴前体药物。

102.权利要求99的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以以有效地在至少约12小时持续时间窗维持卡比多巴血浆药物浓度至少是约15％卡比多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

103.权利要求99的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约16小时持续时间窗维持卡比多巴血浆药物浓度至少是约15％卡比多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

104.权利要求99的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约18小时持续时间窗维持卡比多巴血浆药物浓度至少是约15％卡比多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

105.权利要求99的口服剂型，其中所述控制传递剂量结构，在所述剂型单独给予患者后，适合以有效地在至少约20小时持续时间窗维持卡比多巴血浆药物浓度至少是约15％卡比多巴Cmax的速率可控制地传递包含在所述控制传递剂量结构内的含卡比多巴的物质部分。

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