CN1900297B - 微生物酶法制备d-泛乙醚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，利用镰孢霉属(Fusarium)、赤霉属(Gibberella)、曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)、根霉属(Rhizopus)、粘帚霉属(Gliocladium)以及短梗霉属(Aureobasidium)等属丝状真菌的产D-泛解酸内酯水解酶的菌株，拆分化学合成的DL-泛解酸内酯得到D-泛解酸内酯，再与3-乙氧基丙胺反应制备高光学活性、高纯度D-泛乙醚，且制造成本低、工艺简单、拆分效率高且不污染环境。
Description
技术领域
本发明涉及微生物酶法制备D-泛乙醚的方法。
背景技术
D-泛乙醚是D-泛酸的醚形式化合物，D-泛酸是生物体不可缺少的物质，属于水溶性B族维生素，是辅酶A的组成部分，存在于所有有生命的组织里，参与糖、脂肪、蛋白质代谢等生理过程。因D-泛酸极不稳定，其商品形式多采用D-泛酸钙或D-泛醇，但D-泛酸钙为固体形式，应用范围受限制；尽管D-泛醇广泛用于医药、日化工业的液体制剂，但因黏度大、热稳定性差，给有些应用带来不便；而D-泛乙醚功能和作用类似于D-泛醇，都容易经皮肤、毛发吸收，并转化为泛酸，但和D-泛醇比黏度小、热稳定性好、产品生产成本低，尤其在某些应用领域具有后者无法比拟的特点，因此渐受关注。
目前国内外公司主要生产DL-泛乙醚，而市场上供应的少量D-泛乙醚均采用化学法拆分的D-泛解酸内酯制备。化学法拆分DL-泛解酸内酯的缺点是拆分剂价格高、操作步骤多、产品精制麻烦、产品中有可能带有对人体健康不利的化学药剂、溶剂等杂质，还有拆分剂回收率低，导致了大量的拆分剂进入废水，引起废水处理量大，造成环境污染。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种直接用微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，即利用高产D-泛解酸内酯水解酶的微生物菌株，酶法拆分DL-泛解酸内酯，将所得到的D-泛解酸内酯再与3-乙氧基丙胺反应得到光学活性高、纯度高的D-泛乙醚。
本发明通过下列技术方案来实现：
所述的微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，其特征在于：利用产D-泛解酸内酯水解酶的菌株，酶法拆分DL-泛解酸内酯，将所得到的D-泛解酸内酯再与3-乙氧基丙胺反应制备高光学活性、高纯度D-泛乙醚。
所述的微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，其特征在于所述的D-泛解酸内酯与3-乙氧基丙胺的反应温度为25～80℃，较佳的反应温度为40～65℃，反应时间为2～40小时，其中以16～24小时较好。当反应温度超过80℃、且反应时间较长时副反应增多，同时可引起产物的消旋，影响产品质量；反应物D-泛解酸内酯和3-乙氧基丙胺的摩尔比以1.262～1.272∶1为宜。
所述D-泛解酸内酯与3-乙氧基丙胺的反应可以直接进行，也可以在甲醇、乙醇等有机溶剂中进行，溶剂与反应物料的质量比一般不超过1∶1。
将上述反应混合物经微孔过滤器过滤后可得到无机械杂质的高纯度、高光学活性的D-泛乙醚。
所述的微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，其特征在于所述的产D-泛解酸内酯水解酶的菌株为丝状真菌的镰孢霉属(Fusarium)、赤霉属(Gibberella)、曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)、根霉属(Rhizopus)、粘帚霉属(Gliocladium)或短梗霉属(Aureobasidium).
所述的镰孢霉属Fusariu为串珠镰孢、尖镰孢、球茎状镰孢、尖孢镰刀菌豌豆专化型、尖喙镳草镰孢、燕麦镰孢、草燕麦镰孢、链状镰刀菌、黄色镰孢、大刀镰孢、双胞镰孢、双孢镰刀菌、木贼镰孢、禾本科镰孢、禾谷镰孢、砖红镰刀菌、节孢镰刀菌木菠萝变种、幼角镰孢、雪腐镰孢、早熟禾镰孢、早熟镰刀菌、多枝镰孢、接骨木镰孢、镳草镰孢、腐皮镰孢、马特腐皮镰孢、茄病镰刀菌嗜石油变种、球孢镰刀菌、胶孢镰孢、腹状镰孢、蚀脉镰孢。
所述的赤霉属(Gibberella)为藤仓赤霉、小麦赤霉、玉蜀黍赤霉；所述的曲霉属(Aspergill)为黑曲霉、米曲霉、泡盛曲霉、土曲霉；所述的青霉属(Penicillium)为产黄青霉；所述的根霉属(Rhizopu)为米根霉、华根霉、日本根霉；所述的粘帚霉属(Gliocladium)为链孢粘帚霉；所述的短梗霉属为(Aureobasidium)出芽短梗霉。
所述的产D-泛解酸内酯的水解酶的微生物菌株具体包括以下：串珠镰孢F.moniliforme AS3.349；尖镰孢F.oxysporum AF93327；双胞镰孢F.dimerum AS3.1831；茄病镰刀菌嗜石油变种F.solani var.petroliphilumAS 3.4489；藤仓赤霉G.fujikuroi AS3.4663；泡盛曲霉Aspergillus awamori AS3.0078；产黄青霉Penicillium chrysogenum AF 93097；华根霉Rhizopus chinesis AS3.0817；链孢粘帚霉Gliocladium catenulatum AS3.3655；出芽短梗霉Aureobasidium pullulansCGMCC 1244。
与现有技术相比，本发明采用微生物酶法拆分得到的D-泛解酸内酯，与3-乙氧基丙胺反应(3-乙氧基丙胺可采用市售的工业品)，制备高纯度、高光学活性的D-泛乙醚，产物可用于医药及高档化妆品的外用制剂，且制造成本低、工艺简单。
具体实施方式
微生物的培养是按常规的丝状真菌培养方法进行发酵培养。配制产酶培养基为甘油2％、蛋白胨1％、酵母膏0.5％、玉米浆0.2％、pH值6.5、分装于三角瓶装液量100mL/500mL中，用灭菌锅热灭菌20分钟，温度为121℃。将菌株串珠镰孢F.moniliforme AS3.349；尖镰孢F.oxysporum AF93327；双胞镰孢F.dimerum AS 3.1831；茄病镰刀菌嗜石油变种F.solani var.petroliphilumAS 3.4489；藤仓赤霉G.fujikuroi AS3.4663等菌株，分别接种到培养基中，在28℃摇瓶培养5天。培养结束后过滤收集菌体。配制含0.05mol/L CaCl2、pH为7.0的10％DL-泛解酸内酯溶液，在100ml DL-泛解酸内酯溶液中加入4g湿菌体进行水解反应，控制温度30℃、搅拌转速200r/min、氨水自动流加调节pH 7.0，水解10小时后测定水解率和产物光学纯度(对映体过量值％e.e.)，结果见表1。
表1 产D-泛解酸内酯酶菌种的选择性酶水解试验
| 序号 | 菌株种名 | 菌株号 | 水解率(％) | 光学纯度(％e.e.) |
| 1 | F.moniliforme | AS3.349 | 27.85 | 96.5 |
| 2 | F.oxysporum | AF93327 | 28.75 | 94.8 |
| 3 | F.dimerum | AS3.1831 | 29.07 | 95.8 |
| 序号 | 菌株种名 | 菌株号 | 水解率(％) | 光学纯度(％e.e.) |
| 4 | F.solani var.petroliphilum | AS 3.4489 | 27.00 | 95.2 |
| 5 | G.fujikuroi | AS3.4663 | 28.07 | 94.4 |
1)将表1中序号1实验得到的经干燥的D-泛解酸内酯130g缓慢加入到装有103.0g 3-乙氧基丙胺的磨口烧瓶中，密闭搅拌，在55～65℃下反应20h，得到无色透明的D-泛乙醚，其含量为98.81％，比旋光度为+28.4°，收率为99.50％(质量，下同)。
2)将表1中序号2实验得到的经干燥的D-泛解酸内酯130g缓慢加入到装有103.0g 3-乙氧基丙胺的磨口烧瓶中，密闭搅拌，在45～55℃下反应24h，得到无色透明的D-泛乙醚，其含量为99.30％，比旋光度为+28.9°，收率为99.6％。
3)将表1中序号3实验得到的经干燥的D-泛解酸内酯131g缓慢加入到装有233.0g无水甲醇和103.0g 3-乙氧基丙胺的磨口烧瓶中，密闭搅拌，在45～55℃下反应36h，减压下将甲醇回收干净，得到无色透明的D-泛乙醚，其含量为98.90％，比旋光度为+28.6°，收率为99.3％。
4)将表1中序号4实验得到的经干燥的D-泛解酸内酯130g缓慢加入到装有103.0g 3-乙氧基丙胺的磨口烧瓶中，密闭搅拌，在45～55℃下反应36h，得到得到无色透明的D-泛乙醚，其含量为99.10％，比旋光度为+28.7°，收率为99.5％。
5)将表1中序号5实验得到的经干燥的D-泛解酸内酯130g缓慢加入到装有103.0g 3-乙氧基丙胺的磨口烧瓶中，密闭搅拌，在60～70℃下反应16h，得到得到无色透明的D-泛乙醚，其含量为97.80％，比旋光度为+27.8°，收率为99.2％。
Claims (4)
1.微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，利用产D-泛解酸内酯水解酶的菌株，酶法拆分DL-泛解酸内酯，其特征在于将微生物酶法拆分所得到的D-泛解酸内酯与3-乙氧基丙胺反应制备高光学活性、高纯度D-泛乙醚；所述的产D-泛解酸内酯水解酶的菌株为丝状真菌的镰孢霉属(Fusarium)、赤霉属(Gibberella)、曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)、根霉属(Rhizopus)、粘帚霉属(Gliocladium)或短梗霉属(Aureobasidium)；所述的D-泛解酸内酯与3-乙氧基丙胺反应的反应温度为40-65℃，反应时间为16-24小时；所述的D-泛解酸内酯与3-乙氧基丙胺反应在甲醇或乙醇溶剂中进行。
2.根据权利要求1所述的微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，其特征在于所述的产D-泛解酸内酯水解酶的菌株为串珠镰孢F.moniliforme AS3.349、尖镰孢F.oxysporum AF93327、双胞镰孢F.dimerum AS 3.1831、茄病镰刀菌嗜石油变种F.solani var.petroliphilum AS 3.4489、藤仓赤霉G.fujikuroiAS3.4663、泡盛曲霉Aspergillus awamori AS3.0078、产黄青霉Penicillium chrysogenumAF 93097、华根霉Rhizopus chinesis AS3.0817、链孢粘帚霉Gliocladiumcatenulatum AS3.3655或出芽短梗霉Aureobasidium pillulans CGMCC 1244。
3.根据权利要求1所述的微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，其特征在于所述的反应物D-泛解酸内酯与3-乙氧基丙胺的摩尔比为1.262-1.272∶1。
4.根据权利要求1所述的微生物酶法制备D-泛乙醚的方法，其特征在于所述的溶剂与反应物料的质量比不超过1∶1。
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