CN1898217A - 作为磷酸二酯酶pde2抑制剂的苯并'1,4-二氮杂䓬-2-酮衍生物、及其制备和治疗用途 - Google Patents
作为磷酸二酯酶pde2抑制剂的苯并'1,4-二氮杂䓬-2-酮衍生物、及其制备和治疗用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1898217A CN1898217A CNA2004800380857A CN200480038085A CN1898217A CN 1898217 A CN1898217 A CN 1898217A CN A2004800380857 A CNA2004800380857 A CN A2004800380857A CN 200480038085 A CN200480038085 A CN 200480038085A CN 1898217 A CN1898217 A CN 1898217A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- benzo
- diaza
- dihydro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 42
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title description 18
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title description 18
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000008075 1,4-diazepin-2-ones Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 271
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 199
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 76
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 48
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 40
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 98
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 abstract description 16
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 abstract description 16
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 abstract description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 136
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 135
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 78
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 54
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 54
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N resorcinol dimethyl ether Natural products COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCVRPOBMSHLXKT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-5-bromobenzoyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 VCVRPOBMSHLXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWYFWDWUKBYFSE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-5-iodobenzoyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BWYFWDWUKBYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HARIVKURFQYWBH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HARIVKURFQYWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004449 Halon® Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone dimethyl ether Natural products COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004694 hippocampus damage Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSTJSDURHPZXEP-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RSTJSDURHPZXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEIRXPICMXEJM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NOEIRXPICMXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPZWVLCZIYEMW-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C#N)C=C1 FIPZWVLCZIYEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBVXHIVWULVNF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C=C1 PHBVXHIVWULVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASVXBRTNVFKFS-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-3-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1[N+]([O-])=O OASVXBRTNVFKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BESOQRFWCAJXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(bromomethyl)-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CBr)=C1CBr BESOQRFWCAJXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDBEZDOSUKOBS-UHFFFAOYSA-O 2-(3-hydroxyphenyl)ethyl-trimethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=CC(O)=C1 VLDBEZDOSUKOBS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000258136 Costus speciosus Species 0.000 description 1
- 235000000385 Costus speciosus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229930186949 TCA Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1 ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及具有PDE2抑制活性的化学式(I)的化合物、以及通过给予所述化合物的治疗方法,尤其用于治疗各种中枢神经系统或周围神经系统的疾病。本发明进一步涉及包括所述化合物的药物组合物以及用于制备所述化合物的方法。通式(I)的化合物。
Description
本发明涉及化合物及其应用,尤其在制药工业中的应用。本发明披露了具有PDE2抑制活性的化合物,以及通过给予所述化合物的治疗方法,尤其用于治疗各种中枢神经系统或周围神经系统的疾病。本发明进一步涉及包括所述化合物的药物组合物以及用于制备所述化合物的方法。
本发明的化合物呈现出非常令人感兴趣的药理学特征(pharmacological profile),因为它们是环核苷酸磷酸二酯酶尤其是cGS-PDE(cGMP-受激PDEs,2型磷酸二酯酶,或PDE2)的抑制剂。
胞内第二信使cAMP或cGMP被磷酸二酯酶(PDE)所分解并失活,而磷酸二酯酶分为至少I型至XI型。PDE广泛分布在身体的组织和器官中。在它们之中,II型磷酸二酯酶分解cAMP和cGMP并且可以被cGMP激活。在许多组织(脂肪细胞、脑、心脏、肺、肾、血管等)中发现了这种II型磷酸二酯酶。PDE2抑制剂能够增加或维持胞内cAMP和cGMP比率,因此发现在各种病状中的治疗益处。
本发明提供了对PDE2具有高抑制活性的化合物,并优选相对于其他PDE同种型具有选择性特征(profile),包括对PDE3的弱的作用。这种选择性特征可以延伸到其它类型的酶,如腺苷脱氨酶。此外,本发明的化合物对中枢神经系统表现出令人感兴趣的效应(抗惊厥药、抗焦虑药、镇静药、抗抑郁药)或对周围神经系统表现出令人感兴趣的效应(抗风湿病、自身炎性病症、抗起因于老化的肝功能不良)。它们还有利地没有表现出对记忆力的干扰作用。
因此,本发明披露了具有以下通式(I)的化合物:
其中:
R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷芳基、芳(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基、或(C3-C6)链烯芳基,
R7表示取代的或未取代的芳基或杂芳基基团,当R7是取代的芳基时,它优选被以下基团单取代或双取代:(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,(C3-C6)环烷氧基,(C1-C6)烷氧基,(C3-C6)链烯氧基,芳氧基,酰基,卤素,三氟甲基,二氟甲基,氰基,硝基,羟基,羧酰胺,氨基,(C1-C6)氨基烷基,(C1-C6)氨基二烷基,NHCOR12,其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14,其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯芳基、以及芳基基团构成的组,
R8表示氢原子或OR10基团,其中R10是氢原子,(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,(C3-C6)链烯基,三氟甲基,二氟甲基,(C3-C6)链烯芳基,芳基,或芳族或非芳族的具有1至3个从O、N、S中间选出的杂原子的杂环基团,
当R10是芳基时,它优选被以下基团单取代或双取代:氢,(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,(C3-C6)环烷氧基,(C1-C6)烷氧基,(C3-C6)链烯氧基,卤素,三氟甲基,二氟甲基,氰基,硝基,羟基,羧酰胺,氨基,(C1-C6)氨基烷基,(C1-C6)氨基二烷基,NCOR12,其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、以及-CONR13R14,其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯芳基、以及芳基基团构成的组,
RX表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、CN、COH或CONH2基团,
RY表示氢,卤素原子,(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基,芳烷基,(C3-C6)环烷氧基,COH,(C1-C6)烷氧基,链烯基,(C3-C8)链烯氧基,炔基,炔氧基,酰基,卤素,三氟甲基,二氟甲基,三氟甲氧基,二氟甲氧基,氰基,硝基,羟基,羧酰胺,氨基,(C1-C6)氨基烷基,(C1-C6)氨基二烷基,NHCOR12,其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14,其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C2-C6)链烯基基团、炔基、烷芳基、链烯芳基、炔芳基、以及芳基基团构成的组,
条件是当R8是氢原子时,那么RX或RY不同于氢,
或其药学可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物,包括在药学可接受的赋形剂或载体中的至少一种以上定义的化合物,任选与另一种活性剂结合。
该药物组合物更具体地说是用来治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病。
本发明还涉及将以上定义的化合物用于制备与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病的治疗药物组合物中的应用。
本发明还包括治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的调节失常有关的疾病的方法,包括将有效量的以上定义的化合物给予对其有需要的受治疗者。
在本申请的上下文中,烷基基团可以是含有1至10个碳原子的直链或支链饱和基团。具有包括1至10个碳原子在内的烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基、3-甲基庚基、以及它们的其他异构形式。优选地,烷基基团具有1至6个碳原子。如下所述,这些烷基基团可以被取代,例如被芳基或烷氧基基团取代。
术语烷氧基表示如上文定义的烷基基团,其通过一个氧原子连接于分子的其余部分。
术语链烯基表示直链或支链基团,这些基团包含2至6个碳原子,并且存在至少一个C=C双键。链烯基基团的实例尤其包括烯丙基基团。
术语炔基表示直链或支链基团,其包含2至8个碳原子,并且存在至少一个C≡C三键。炔基基团的实例尤其包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基基团。如下所述,这样的基团可以被取代,尤其是被烷氧基、NHCOR′或如下定义的芳基取代。
术语芳基包括任何包含6至18个碳原子,优选6至14个碳原子的芳族基团。最优选的芳基基团是单环或双环的,并且包含6至10个碳原子,如苯基、α-萘基、β-萘基。
另一种最优选的芳基基团是三环的,并且包括蒽基、或芴基基团。当R7是芳基基团时,它优选是苯基、1-萘基、或2-萘基基团。
术语杂芳基包括任何包含4至18个碳原子,优选4至14个碳原子,并且被选自N、O、S的一个或几个杂原子所中断的芳族基团。最优选的杂芳基基团是噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基以及吲哚基基团。
术语芳烷基(或芳(C1-C6)烷基)基团总体上表示通过如上文定义的烷基基团连接于分子的芳基基团,如苄基或苯乙基。术语(C1-C6)烷芳基基团总体上表示通过如上文定义的芳基基团连接于分子的烷基基团。
术语“环烷基”表示环状的饱和烃基化体系,其优选为具有3至6个碳原子的单环或多环。这类基团的典型实例是环丙基、环丁基、环戊基或环己基基团。
术语“杂环”包括任何烃基化的芳族或非芳族的环,并具有一个或多个环杂原子。尤其是,一个杂环存在4至18个碳原子和一个或多个环杂原子,如N、O、或S。它们包括杂芳基基团,如噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、以及吲哚基基团。它们还包括非芳族杂环,如吗啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃基以及吡咯烷基团。
卤素应理解为是指氟、氯、溴或碘。
杂原子应理解为是指O、N或S。
术语“酰基”表示通式RCO的基团,其中R表示如上文定义的一个烷基、链烯基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基团。尤其是,酰基基团是一个乙酰基基团。
以上确定的基团可以被至少一个相同或不同的取代基所取代,该取代基优先选自由下列基团构成的组:卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂环、杂环烷基、OH、=O、NO2、CN、CF3、COR′、COOR′、(C1-C6)烷氧基、-NR′R″、-NHCOR′以及-CONR′R″基团,其中R′和R″彼此独立地选自由氢原子、具有1至10个碳原子的烷基基团、具有1至10个碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基基团、(C3-C6)链烯基、烷芳基以及(C3-C6)链烯芳基构成的组。
根据一特定的具体实施例,根据本发明的化合物对应于通式(I),并且当RX或RY是卤素时,它不在苯基的2位上。
根据一优选的具体实施例,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中R8是氢原子、烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、或芳氧基(优选为苯氧基基团)。
根据另一个优选的具体实施例,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中至少RX和RY中的一个不同于氢。
根据本发明的一个更特定的方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中RX和RY均不同于氢。根据此特定具体实施例,RX或RY选自由下列基团构成的组:卤素、烷基(优选为甲基)、以及烷氧基(优选为甲氧基),而其它RY或RX选自由下列基团构成的组:卤素、NO2、以及烷氧基(优选为甲氧基)。
根据本发明的另一个特定方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中RX和RY中的一个是氢原子而另一个不同于氢。更具体地,RY是氢原子而RX不同于氢。
根据本发明的另一个方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中RX和RY中不同于氢的一个位于表示在化学式(I)中的苯基基团的3位。在该方面,RX或RY优先选自由下列基团构成的组:CN、NO2、NH2、COH、COCH3(或乙酰基)、卤素(Br、Cl、F)、CF3、OCH3、取代或未取代的炔基、芳烷基、以及烷氧基烷基。
根据本发明的另一个方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中RX和RY中不同于氢的一个位于表示在化学式(I)中的苯基基团的4位。在该方面,RX或RY优先选自由下列基团构成的组:卤素原子(Br、Cl、F)、取代或未取代的烷基(优选为甲基)、取代或未取代的炔基、三氟甲氧基、以及烷氧基(优选为甲氧基)。根据一特定的具体实施例,RY表示位于在化学式(I)中表示的苯基基团的4位的甲氧基。
根据本发明的另一个方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中不同于氢的RX位于在化学式(I)中表示的苯基基团的3位。
根据本发明的另一个方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中RX代表CONH2、CN基团、COCH3,优选位于在化学式(I)中表示的苯基基团的3位或4位。
根据另一个具体实施例,根据本发明的化合物对应于化学式(I),其中RY代表H、卤素原子、CF3、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)氨基二烷基、-NHCOR12、-CONH2、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团,优选为氢。
根据另一个特定的具体实施例,当RY代表一个炔基基团时,其三键直接连接于苯基基团,如通过实施例66、67、95、96、97、98以及105的化合物所说明。
根据一优选的具体实施例,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中R1代表氢原子,烷基基团(优选为甲基、乙基、或丙基),链烯基基团(优选为丙烯基),或芳烷基基团。根据最优选的具体实施例,R1代表氢原子或甲基基团。
根据一优选的具体实施例,当根据本发明的化合物对应于通式(I)时,其中R7是呋喃基团,所述基团优选是呋喃-2-基。当R7是呋喃基团时,所述基团优选是未取代的。
根据另一个优选的具体实施例,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中R7是未取代的芳基基团,优选为未取代的苯基基团。
根据另一个方面,根据本发明的化合物对应于通式(I),其中R7是取代的芳基或杂芳基基团,优选为取代的苯基基团。尤其是,所述取代的芳基或杂芳基基团是被一个或两个、相同或不同的取代基所取代。所述取代基优先选自由卤素、氨基、氨酰基(或如上文定义的NHCOR12)、CONH2、(C1-C6)烷基、芳氧基、以及(C1-C6)烷氧基构成的组。该烷氧基基团优选为甲氧基或乙氧基基团。尤其是,取代的苯基基团R7至少被邻位的一个基团所取代,其优选为烷氧基基团。
尤其是,取代的苯基基团R7选自由4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、4-苯甲酰胺、4-氰基苯基、2,4-二甲氧基-苯基、4-羧酰胺-苯基、4-乙酰基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-苯氧基-苯基、以及3,4-二甲氧基-苯基基团构成的组。
当根据本发明的化合物是盐的形式时,它们优选为药学可接受的盐。这样的盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐以及烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适宜的无机酸的代表性实例包括:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、高氯酸、硼酸、硝酸等等。适宜的有机酸的代表性实例包括:甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基萘甲酸盐(或酯)、甘油磷酸盐(或酯)、酮戊二酸盐(或酯)等等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列在J.Pharm.Sci.1977,66,2,以及Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use edited by P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth2002中列出的药学可接受的盐,将其通过引用合并入本文中。金属盐的实例包括:锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括:铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、丁基铵盐、四甲基铵盐等等。有机碱的实例包括:赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺等等。
落入本发明范围内的化学式(I)的化合物的具体实例包括以下化合物:
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
8-乙氧基-1-乙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(8-甲氧基-7-(4-苯甲酰胺)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
5-(3-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(7-呋喃-2-基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(3,5-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3,4-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-乙酰基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-7-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-7-苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
5-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
{3-[3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯,
5-(3-氨基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁基)-苯基]-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯,
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-(4-苯基乙炔基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3,4-二氯-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3,4-二甲氧基-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯,
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,5-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
特别优选的化合物是:
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(3,4-二氯-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,以及
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
尤其最优选的化合物是:
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,以及
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的各种方法来制备。采用了不同的化学路线,并在下文进行描述。
通式II的中间体(其中R8是OCH3或OPh)可以利用与在J.Med.Chem.1989,Vol.32,No.8,1936-1942中所报道的类似的方法来制备。
当R8是乙氧基或其它烷氧基基团时,II的合成可以从3-硝基苯酚的烷基化开始进行,接着还原硝基基团,然后利用上述参考文献(的方法)。
当X是芳基基团而R8是甲氧基基团时,通过2-溴-5-硝基苯甲醚与一个适宜的取代硼酸(boronic acid)之间的Suzuki偶联,接着还原硝基基团,然后利用上述引用的参考文献(的方法),可以进行II的合成。
方案1
通式IV的中间体 | X | R8 | RX | RY |
1 | Br | OCH3 | 3-CN | H |
2 | Br | H | 3-CN | H |
3 | I | H | 3-CN | H |
4 | Br | OC2H5 | H | H |
13 | Br | OPh | 3-CN | H |
16 | Ph | OCH3 | 3-Br | H |
19 | Ph | OCH3 | H | 4-OCH3 |
20 | Ph | OCF3 | 3-CN | H |
21 | Br | OCH3 | 4-OCH3 | H |
对于R8=H,化合物II可商购。
通式IV的关键中间体可以由通式II的中间体(其中R8如上所述,而X是卤素)与通式III的中间体(其中RX和RY如上所述)在一个适宜的卤化或芳族溶剂中进行Sugasawa反应(方案1)、接着在HCl中水解来获得,其中该溶剂可以是,例如二氯甲烷、三氯乙烯、氯苯、甲苯、二甲苯,最优选为1,2-二氯乙烷与一个路易斯酸的混合物,如GaCl3/BCl3、InCl3/BCl3、FeCl3/BCl3、SbCl5/BCl3、AgOTf/BCl3,最优选为AlCl3/BCl3。
方案2
通式V的中间体 | X | R8 | RX | RY |
5 | Br | OCH3 | 3-CN | H |
6 | Br | OC2H5 | H | H |
7 | I | H | 3-CN | H |
14 | Br | OPh | 3-CN | H |
22 | Br | OCH3 | 4-OCH3 | H |
通式I的实施例 | X | R8 | RX | RY |
76 | Ph | OCH3 | H | 4-OCH3 |
85 | Ph | OCF3 | 3-CN | H |
115 | Ph | OCH3 | 4-Br | H |
通式V的中间体(其中R8、X以及RX和RY具有与上述相同的含义)可以通过在吡啶中加热通式IV的中间体与甘氨酸乙酯盐酸盐来制备(方案2)。
对于实施例76,X的含义与R7相同。
方案3
通式V的中间体 | X | R8 | RX | RY |
8 | Br | H | 3-CN | H |
通式I的实施例 | X | R8 | RX | RY |
80 | Ph | OCH3 | 3-Br | H |
102 | Ph | OCH3 | 2-Br | H |
通式V的中间体(其中R8和R3′与上述具有相同的含义)的可选替换的合成也可以分两步进行,即通过用溴乙酰溴处理通式IV的中间体(方案3),接着用氨处理。
对于实施例80,X的含义与R7相同。
方案4
通式VII的中间体 | X | R8 | RX | RY | R1 |
9 | Br | OCH3 | 3-CN | H | CH3 |
10 | Br | H | 3-CN | H | CH3 |
11 | I | H | 3-CN | H | CH3 |
12 | Br | OC2H5 | H | H | C2H5 |
15 | Br | OC2H5 | H | H | C2H5 |
23 | Br | OCH3 | 4-OCH3 | H | CH3 |
通式I的实施例 | X | R8 | RX | RY | R1 |
62 | Ph | OCH3 | 3-Br | H | CH3 |
86 | Ph | OCF3 | 3-CN | H | CH3 |
104 | Ph | OMe | 2-Br | H | CH3 |
113 | Ph | OMe | 4-Br | H | CH3 |
通式VII的化合物(其中R8和RX如上文所述)可以在相转移条件下通过利用一个通式R1Y的烷基化剂来获得,其中R1Y中,R1如上文所述,而Y可以是一个适宜的离去基团,如氯、溴、碘、甲磺酸酯以及甲苯磺酸酯。反应可以在适宜溶剂,如卤化烃、甲苯中、在室温或沸点温度下进行。
对于实施例62,X的含义与R7相同。
方案5
通式I的实施例 | R8 | RX | R1 | R7 | RY |
1 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 苯基 | H |
2 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 4-氟苯基 | H |
3 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 2-甲氧基苯基 | H |
4 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 4-甲氧基苯基 | H |
5 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 2-氯苯基 | H |
6 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 3-氯苯基 | H |
7 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 4-氯苯基 | H |
8 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 呋喃-2-基 | H |
10 | OCH3 | 3-CN | H | 2-甲氧基苯基 | H |
11 | H | 3-CN | CH3 | 苯基 | H |
12 | H | 3-CN | CH3 | 2-甲氧基苯基 | H |
13 | H | 3-CN | CH3 | 3-甲氧基苯基 | H |
14 | H | 3-CN | CH3 | 4-甲氧基苯基 | H |
15 | H | 3-CN | CH3 | 2,5-二甲氧基苯基 | H |
16 | H | 3-CN | CH3 | 2,6-二甲氧基苯基 | H |
17 | H | 3-CN | CH3 | 2,4-二甲氧基苯基 | H |
18 | OC2H5 | H | C2H5 | 苯基 | H |
43 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 4-氰基苯基 | H |
48 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 4-乙酰基苯基 | H |
52 | H | 3-CN | CH3 | 呋喃-2-基 | H |
53 | H | 3-CN | CH3 | 3,4-二甲氧基苯基 | H |
63 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 2-(CH3)2CHO苯基 | H |
69 | OPh | 3-CN | CH3 | 苯基 | H |
70 | Ph | 3-CN | CH3 | O-(2-甲氧基)苯基 | H |
71 | Ph | 3-CN | CH3 | O-(2-氯)苯基 | H |
81 | H | 3-CN | CH3 | (2-氯,6-甲氧基)苯基 | H |
82 | H | 3-CN | CH3 | (5-氯,2-甲氧基)苯基 | H |
88 | H | 3-CN | CH3 | (2-苯氧基)苯基 | H |
89 | OCH3 | 3-CN | CH3 | 2,6-二甲氧基苯基 | H |
90 | OCH3 | 3-CN | CH3 | (2-苯氧基)苯基 | H |
108 | OCH3 | 4-OCH3 | CH3 | (2-OCH3)苯基 | H |
109 | OCH3 | 4-OCH3 | CH3 | (2,6-二甲氧基)苯基 | H |
110 | OCH3 | 4-OCH3 | CH3 | (2,5-二甲氧基)苯基 | H |
111 | OCH3 | 4-OCH3 | CH3 | (2-氟,6-氧甲基)苯基 | H |
112 | OCH3 | 4-OCH3 | CH3 | (2-苯氧基)苯基 | H |
通式I的化合物可以通过利用化合物VII(其中R8和RX如上文所述)与取代硼酸或酯R7B(OR)2(其中R7具有如上所述的含义,而R表示H、烷氧基、或两个R与硼原子及氧原子形成一6元环)之间的钯催化的交联反应来制备(方案5)。
X是卤素原子,优选为溴或碘。
方案6
当R1是氢时,在相转移条件下,通式(I)的化合物可以通过利用通式R1Y的烷基化剂转化成通式(I)的另一个系列的化合物,在R1Y中R1如上文所述,而Y可以是一个适宜的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯以及甲苯磺酸酯。反应可以在适宜的溶剂如卤化烃、甲苯中、在室温或沸点温度下进行。
通式I的实施例 | R8 | R1 | R7 |
35 | OCH3 | 己基 | 2-甲氧基苯基 |
37 | OCH3 | 丙基 | 2-甲氧基苯基 |
38 | OCH3 | (CH2)2苯基 | 2-甲氧基苯基 |
39 | OCH3 | CH2苯基 | 2-甲氧基苯基 |
方案7
通式I的实施例 | R8 | R1 | R7 |
19 | OCH3 | CH3 | 苯基 |
20 | OCH3 | CH3 | 4-氟苯基 |
21 | OCH3 | CH3 | 2-甲氧基苯基 |
22 | OCH3 | CH3 | 4-甲氧基苯基 |
23 | OCH3 | CH3 | 2-氯苯基 |
24 | OCH3 | CH3 | 3-氯苯基 |
25 | OCH3 | CH3 | 4-氯苯基 |
26 | OCH3 | CH3 | 呋喃-2-基 |
27 | H | CH3 | 苯基 |
28 | H | CH3 | 2-甲氧基苯基 |
29 | H | CH3 | 3-甲氧基苯基 |
30 | H | CH3 | 4-甲氧基苯基 |
31 | H | CH3 | 2,5-二甲氧基苯基 |
32 | H | CH3 | 2,6-二甲氧基苯基 |
33 | H | CH3 | 2,4-二甲氧基苯基 |
34 | OCH3 | CH3 | 4-CONH2苯基 |
36 | OCH3 | H | 2-OCH3苯基 |
44 | OCH3 | 苄基 | 2-甲氧基苯基 |
45 | OCH3 | CH3(CH2)2 | 2-甲氧基苯基 |
46 | OCH3 | 二甲苯基 | 2-甲氧基苯基 |
47 | OCH3 | CH3(CH2)5 | 2-甲氧基苯基 |
49 | OCH3 | CH3 | 4-COCH3苯基 |
54 | H | CH3 | 3,4-二甲氧基苯基 |
72 | 苯氧基 | CH3 | 苯基 |
73 | 苯氧基 | CH3 | 2-氯苯基 |
74 | 苯氧基 | CH3 | 2-甲氧基苯基 |
78 | OCH3 | CH3 | 2-(CH3)2CHO苯基 |
83 | H | CH3 | (2-氯,6-甲氧基)苯基 |
84 | H | CH3 | (5-氯,2-甲氧基)苯基 |
87 | OCF3 | CH3 | 苯基 |
91 | H | CH3 | (2-苯氧基)苯基 |
92 | OCH3 | CH3 | 2,6-二甲氧基苯基 |
93 | OCH3 | CH3 | (2-苯氧基)苯基 |
通式I的化合物(实施例19-34以及36),(其中R8、R1具有与上述相同的含义而RX是酰胺)可以通过由通式I的化合物(其中R3′是氰基)在室温或60℃下,用在乙醇中的过氧化氢和氢氧化钠(0.5M)进行氧化而制备。
可选替换地,化合物I(实施例19-34以及36),(其中R8、R1具有与上述相同的含义而RX是酰胺)也可以由通式I的化合物(其中RX是氰基)在20℃至100℃之间的温度下,利用硫酸来制备。
方案8
通式I的实施例 | R8 | R7 | RX | RY | R1 |
9 | H | 苯基 | 3-CHO | H | CH3 |
40 | H | 苯基 | 3-Cl | H | CH3 |
41 | H | 苯基 | 2-Cl | H | CH3 |
42 | H | 苯基 | 4-Cl | H | CH3 |
50 | H | 苯基 | H | 4-OCH3 | CH3 |
51 | H | 苯基 | H | 2-OCH3 | CH3 |
55 | H | 苯基 | 3-Cl | 5-Cl | CH3 |
56 | H | 苯基 | 3-Cl | 4-Cl | CH3 |
57 | H | 苯基 | 4-F | H | CH3 |
58 | H | 苯基 | H | 3-COCH3 | CH3 |
59 | H | 苯基 | 3-CF3 | H | CH3 |
60 | H | 苯基 | 4-CH3 | 3-NO2 | CH3 |
61 | H | 苯基 | H | 3-OCH3 | CH3 |
64 | H | 苯基 | 3-OCH3 | 4-OCH3 | CH3 |
65 | H | 苯基 | H | NO2 | CH3 |
68 | H | 苯基 | H | NH2 | CH3 |
75 | H | (2,6-二甲氧基)苯基 | H | 4-OCH3 | CH3 |
77 | H | (2,6-二甲氧基)苯基 | 4-CH3 | 3-NO2 | CH3 |
79 | H | 苯基 | 3-OCH3 | H | CH3 |
99 | H | (2,6-二甲氧基)苯基 | 3-Cl | 4-Cl | CH3 |
100 | H | (2,6-二甲氧基)苯基 | 4-F | H | CH3 |
101 | H | (2,6-二甲氧基)苯基 | 4-OCH3 | 3-OCH3 | CH3 |
115 | H | (2,6-二甲氧基)苯基 | 3-CH3 | H | CH3 |
通式VIII的化合物(其中R8和R1如上所述)可以利用在J.Med.Chem.42,5241-5253(1999)中所描述的过程来获得。
通式IX的化合物(其中R8和R1如上所述)可以通过在80℃至130℃之间的温度下、在一个封闭管中,在卤化溶剂(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯,最优选为氯仿)中将通式VIII的化合物与POCl3以及二甲基苯胺进行反应而获得。
通式I的化合物可以通过化合物IX(其中R8和R1如上文所述)与硼酸或酯RXRYPhB(OR)2(其中RX和RY具有如上所述的含义,而R表示H、烷氧基、或两个R与硼原子及氧原子形成一个6元环)之间的一个钯催化的交联反应(图解7)来制备。
X是卤素原子,优选为氯。
通过钯催化的加氢作用还原通式I的硝基化合物,用以提供氨基基团(实施例68)。
方案9
通式I的实施例 | R8 | R7 | R |
66 | OCH3 | 苯基 | 丁基 |
67 | OCH3 | 苯基 | CH2NHBoc |
94 | OCH3 | 苯基 | 3-(CH)2苯基 |
95 | OCH3 | 苯基 | 3-CH2OCH3 |
96 | OCH3 | 苯基 | 4-CH2NHBoc |
97 | OCH3 | 苯基 | 4-苯基 |
98 | OCH3 | 苯基 | 4-CH2OCH3 |
103 | OCH3 | 苯基 | 3-CH2OCH3 |
105 | OCH3 | 苯基 | 4-CH2CH3 |
106 | OCH3 | 苯基 | 4-CH2OCH3 |
107 | OCH3 | 苯基 | 4-CH2NHBoc |
通式(I)的化合物可以利用Sonogashira钯催化的交联反应(方案9,其中R8和R7如上文所述)用取代的炔(其中R′是烷基、芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基以及氨基甲酰基烷基)转化成通式(I)的另一个系列的化合物。
X是一个卤素原子,优选为溴或碘。
应当明了,基于公知常识和包含在本申请中的以下指导,普通技术人员可以设计出制备这些化合物的其它方法。
如上所述,本发明的另外的目的涉及一种药物组合物,包含如上述定义的化学式(I)的至少一种化合物,以及一个药学可接受的赋形剂或载体。
这些化合物可以配制成各种形式,包括固体和液体形式,如片剂、凝胶剂、糖浆剂、粉剂、气雾剂等。
本发明的组合物可以包含生理上可接受的稀释剂、填充剂、润滑剂、赋形剂、溶剂、粘合剂、稳定剂等等。在组合物中可以使用的稀释剂包括但不限于:磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉以及用于延长释放的片剂-羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在组合物中可以使用的粘合剂包括但不限于:淀粉、明胶和填充剂,如蔗糖、葡萄糖、右旋糖以及乳糖。
在组合物中可以使用的天然及合成胶质(gum)包括但不限于:海藻酸钠、茄替胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及硅酸镁铝(veegum)。在组合物中可以使用的赋形剂包括但不限于:微晶纤维素、硫酸钙、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、乳糖、以及蔗糖。可以使用的稳定剂包括但不限于:多糖,如阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、瓜尔胶以及黄蓍胶,两性物质(amphotsics),如明胶,以及合成和半合成聚合物,如卡波姆树脂、纤维素醚以及羧甲基几丁质。
可以使用的溶剂包括但不限于:林格氏溶液、水、蒸馏水、50%的二甲亚砜水溶液、丙二醇(纯的或其水溶液)、磷酸盐缓冲盐水、平衡盐溶液、乙二醇以及其它的常规流体。
在其中将式(I)的化合物给药的剂量和给药方案将根据剂型、给药方式、接受治疗的病情以及接受治疗的患者的具体情况而变化。因此,最佳的治疗浓度最好是在实时、实地通过实验来确定。
根据本发明的化合物也可以经肠道来使用。对于口服来说,根据本发明的化合物适宜以100μg至100mg/kg体重/天的比率给药。所需要的剂量可以按一份或多份给药。对于口服给药,适宜的形式是,例如,片剂、凝胶剂、气雾剂、丸剂、糖衣丸、糖浆剂、混悬剂、乳剂、溶液、粉剂以及颗粒剂;优选的给药方法是利用包含1mg至约500mg活性物质的适宜形式。
根据本发明的化合物也可以用静脉内或肌内灌注或注射的溶液或悬浮剂形式经胃肠道外给药。在该情况下,根据本发明的化合物通常以约10μg至10mg/kg体重/天的比率给药;优选的给药方法是使用包含约0.01mg至1mg活性物质/ml的溶液或混悬剂。
对于本发明的化合物,要给予的剂量,不管是单剂量、多剂量、或每日剂量,当然会随所使用的特定化合物(因为化合物的不同效力)、选择的给药途径、接受者的身材、病症的类型以及患者病情的性质而变化。给药的剂量并不受限于确切的范围,但通常是一个有效量,或是为了实现其所希望的药理和生理作用而根据该活性药物的代谢释放从一个剂量配方所产生的药理活性自由形态的摩尔基础上的等效量。治疗该疾病领域内的一位熟练医生即能够(不需要过多的实验)确定有效给予本发明的化合物的适当规范,如通过参照早期出版的对所治疗的疾病已发现有效的化合物的研究成果。
根据另一个方面,本发明涉及一种治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病的方法,其包括对需要这种治疗的患者给予有效量的至少一种上述通式(I)的化合物。
根据本发明所使用的优选化合物包括如上文定义的任何亚组或化合物。
根据本发明的化合物可以有利地作用于PDE2。本发明的化合物优选为PDE2的选择性抑制剂,即,它们对其它磷酸二酯酶(包括,例如PDE3和PDE4)表现出较小程度的抑制效应。某些化合物对于PDE2(包括有关的腺苷脱氨酶)还表现出特异性抑制特征(profile),并且在这方面表现出有利的治疗性能。
化学式(I)的化合物对治疗中枢神经系统的疾病更是特别地有用,尤其对于与一种神经递质效应的异常调节或一种神经递质(例如,多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、…)的释放不足有关的疾病特别有用。尤其是,它们可以用来治疗选自由下述疾病构成的组中的疾病:抑郁症、精神分裂症、孤独症、焦虑症、双相型精神障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、睡眠障碍、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、纤维肌痛(fibromyalgia)、图雷特综合征、药物或酒精依赖症、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、肥胖症、以及卢伊体痴呆。
根据另一个方面,化学式(I)的化合物对于治疗周围神经系统或周围器官的疾病更是特别地有用,包括尿钠减少的病理状况(reduced natriuria pathologies),急性肾或肝衰竭,肝功能不良,以及起因于或涉及促乳素释放功能不良的病理(如下肢不宁综合征),风湿性、过敏性或自身炎性病症(如类风湿性关节炎、鼻炎、以及哮喘)。
本发明还涉及将本发明的化合物、或包该化合物的组合物用作抗焦虑药、抗惊厥药、镇静药,或用于治疗记忆力缺乏或认知障碍的用途。
本发明还涉及将本发明的化合物、或包括本发明的化合物的组合物,用于治疗神经变性疾病的用途。
此外,本发明涉及这类化合物用于治疗肥胖症的治疗用途。
根据本发明,术语治疗是指治愈性治疗、症状的治疗以及预防性治疗。这类化合物、包含这类化合物的组合物、或治疗可以单独实施或与其他活性成分、组合物或治疗相结合。此外,它可以对应于慢性或急性病症的治疗。
附图说明
图1:游泳试验结果,其表示为根据本发明的一种化合物在不同浓度的情况下,不动阶段(immobility phase)的平均持续时间(平均值±标准平均误差)。
图2a和2b:明暗试验结果,其分别表示根据本发明的一种化合物在不同剂量的的情况下,进入开放部分(open arm)的次数(平均值±标准平均误差)以及在开放部分中度过的总时间(平均值±标准平均误差)。
图3a和3b:明暗试验结果,其分别表示根据本发明的另一种化合物在不同剂量的情况下,进入开放部分的次数(平均值±标准平均误差)以及在开放部分中度过的总时间(平均值±标准平均误差)。
图4:弹球埋藏试验(marble burying test),其表示根据本发明的一种化合物在不同剂量的情况下,埋藏的弹球的数量(平均值±标准平均误差)。
图5:萌发试验,其表示根据本发明的一种化合物在不同浓度的情况下的神经突长度(μm)(平均值±标准平均误差)。
本发明通过以下实施例来举例说明。然而,它们仅是代表性的,而不应解释为对任何方面是限制性的。
在制备例和实施例中,除非另有说明:
质子磁共振(1H-NMR)谱是用Bruker Avance DRX 200和300MHz来记录的。化学位移以ppm为单位、从用作内标的Me4Si低磁场(d)开始记录,并确定为单峰(s)、双峰(d)、双峰的双峰(dd)、三峰(t)、四峰(q)或多峰(m)。
色谱分析条件是:柱Waters XTerra MS C18(4.6×30mm,5μm);流速1.0mL/分钟;流动相:0.05%TFA(B)和乙腈的水溶液。
利用毛细管熔点仪(称作7SMP3-0 Bibby)进行熔点测定。
实施例
实施例A
通式IV的中间体的制备(方案1)
中间体1
3-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯甲酰基)-苄腈
在氩气氛下,将4-溴-3-甲氧基-苯胺(3g,14.85mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液滴加到BCl3的冰冷的经搅拌的溶液中(16.3mL,16.3mmol,在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入间苯二氰(3.8g,29.70mmol)和无水AlCl3(2.17g,16.30mmol),并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加热混合物至60℃,并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温,用2N HCl(28mL)水溶液进行处理,并在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×50mL)萃取混合物,并除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体1。通过硅胶(洗脱液:CH2Cl2100%,然后乙酸乙酯/己烷:1/1)层析粗产物。得到呈白色固体的标题化合物(3g),产率为61%。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.7
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.87-7.77(m,3H),7.63-7.58(m,1H),7.46(s,1H),6.48(s-宽,2H),6.20(s,1H),3.93(s,3H)。
中间体2
3-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法,从4-溴-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(2.7g),产率为40%。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2/己烷:1/2/4):Rf:0.5。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.96-7.81(m,3H),7.70-7.62(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.46(m,1H),6.70-6.66(m,1H),6.22(s-宽,2H)。
中间体3
3-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法,从4-碘-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(3.4g),产率为37%。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/4):Rf:0.6。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.96-7.81(m,3H),7.64-7.52(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.22(s-宽,2H)。
中间体4
(2-氨基-5-溴-4-乙氧基-苯基)-苯基-甲酮
在氩气氛下,将4-溴-3-乙氧基-苯胺(1.4g,6.48mmol)的二氯乙烷(8mL)溶液滴加到冰冷的经搅拌的BCl3的溶液中(6.87mL,9.72mmol,在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入苄腈(1mL,9.72mmol)和无水AlCl3(0.950g,7.12mmol),并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加热混合物至60℃,并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温,用2N HCl(14mL)水溶液进行处理,然后在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×25mL)萃取混合物,并除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体4。层析该粗产物,条件为洗脱液:乙酸乙酯/己烷:2/1,然后为1/1。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.1g),产率为53%。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.7
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.9-7.4(m,6H),6.41(s-宽,2H),6.20(s,1H),4.20-4.10(m,2H),1.06-1.49(m,3H)。
中间体13
3-(2-氨基-5-溴-4-苯氧基-苯甲酰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法,从4-溴-3-苯氧基-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(3.1g)(产率=39%)。
Rf(己烷/CH2Cl2:1/3):0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.80-7.77(m,3H芳烃的),7.62-7.37(m,4H芳烃的),7.27-7.23(m,1H芳烃的),7.10-7.06(m,2H芳烃的),6.22(大s,2H,NH2),5.99(s,1H芳烃的)。
中间体16
3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(3-溴)苯基-甲酮
在氩气氛下,将2-苯基-5-氨基苯甲醚(1.77g,8.89mmol)的二氯乙烷(35mL)溶液滴加到冰冷的经搅拌的BCl3溶液中(9.42mL,9.42mmol,在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入3-溴苄腈(2.427g,13.334mmol)和无水AlCl3(1.3g,9.777mmol),并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加热混合物至60℃,并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温,用2N HCl(30mL)水溶液进行处理,然后在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×35mL)萃取混合物,并除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体16。通过急骤层析法纯化粗产物(洗脱液:乙酸乙酯/己烷:2/1)。得到呈浅黄色固体的
标题 化合物(1.81g),产率为53%。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/2):Rf:0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.81-7.74(m,1H),7.62-7.48(2H),7.37-7.27(m,7H),3.85(s,1H)
中间体19
3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(4-甲氧基)苯基-甲酮
在氩气氛下,将2-苯基-5-氨基苯甲醚(1.0g,5.02mmol)的1,2-二氯乙烷(8mL)溶液滴加到冰冷的经搅拌的BCl3溶液中(5.31mL,5.31mmol,在CH2Cl2中为1.0M)。
然后加入对甲氧基苄腈(1.0g,7.53mmol)和无水AlCl3(0.74g,5.52mmol),并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后在60℃下缓慢加热混合物,并通过蒸馏除去CH2Cl2。然后在78℃下将溶液回流16小时。使反应冷却至室温,用2N HCl(20mL)水溶液进行处理,然后在78℃下加热3小时。用CH2Cl2(2×20mL)萃取混合物,然后除去溶剂以提供粗混合物形式的中间体19。通过急骤层析法纯化粗产物(洗脱液:乙酸乙酯/己烷:2/1)。得到呈浅黄色固体的
标 题化合物(1.14g),产率为68%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.76-7.65(m,2H),7.49(s,1H),743-7.25(m,5H),6.97-6.93(m,2H),6.40-6.20(m,2H),3.87(s,6H)。
中间体20
3-(4-氨基-6-三氟甲氧基-联苯基-3-羰基)-苄腈
利用针对中间体1所描述的相同方法,从2-三氟甲氧基-联苯基-4-胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(500mg)(产率=36%)。
Rf(己烷/CH2Cl2:1/4):0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.94-7.79(m,5H芳烃的),7.70-7.59(m,2H芳烃的),7.40-7.29(m,3H芳烃的),6.73(s,1H芳烃的),6.38(大s,2H,NH2)。
中间体21
(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
利用针对中间体1所描述的相同方法,从4-溴-3-甲氧基-苯胺进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(4.51g),产率为67%。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/2):Rf:0.41
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.65-7.60(m,3H),6.98-6.96(m,2H),6.20(s宽,3H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)。
通式V的中间体的制备(方案2)
中间体5
3-(7-溴-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
将甘氨酸乙酯盐酸盐(2.26g,16.20mmol)及中间体1(2.68g,8.10mmol)在干吡啶(30mL)中的混合物在搅拌下回流16小时。在4小时、8小时以及24小时后加入1当量的甘氨酸乙酯盐酸盐。在真空蒸馏下除去吡啶,提供粗产物,将粗产物在乙酸乙酯(100mL)/H2O(100mL)之间进行分配。用100mL的乙酸乙酯萃取水相一次;将合并的有机相用Na2SO4进行干燥,过滤并蒸发直至干燥。层析粗产物:洗脱液:乙酸乙酯/己烷:1/1。得到呈白色固体的
标 题化合物(2g)(产率=54%)。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ9.41(s-宽,1H),7.91(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.41(s,1H),6.67(s,1H),4.36(s-宽,2H),4.00(s,3H)。
中间体6
7-溴-8-乙氧基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体5的相同条件,从(2-氨基-5-溴-4-乙氧基-苯基)-苯基甲酮(中间体4)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(产率=24%)。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.28
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.00(s-宽,1H),7.58-7.51(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.43-7.36(m,2H),6.65(s,1H),4.6-4.3(m,2H),4.2-3.9(m,2H),1.57-1.46(m,3H)。
中间体7
3-(7-碘-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用制备中间体5的相同条件,从3-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基)-苄腈(中间体3)进行制备。得到呈米黄色固体的
标题化合物(1.85g)(产率=55%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:9/1):Rf:0.6
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):δ10.69(s-宽,1H),8.01-7.88(m,3H),7.78-7.67(m,2H),7.53(s,1H),7.11-7.06(m,1H),4.20(s-宽,2H)。
中间体14
3-(7-溴-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用制备中间体5的相同条件,从3-(2-氨基-5-溴-4-苯氧基-苯甲酰基)-苄腈(中间体13)进行制备。得到米黄色固体的
标题化合 物(1.7g)(产率=60%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/2):0.4
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.53(s,1H,NH),7.90(s,1H芳烃的),7.81-7.76(m,2H芳烃的),7.58-7.44(m,4H芳烃的),7.31-7.27(m,1H芳烃的),7.14-7.11(m,2H芳烃的),6.50(s,1H芳烃的),4.29(s大,2H,CH2)。
中间体22:
7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体5的相同条件,从(2-氨基-5-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(中间体21)进行制备。层析粗产物:洗脱液:乙酸乙酯/己烷:1/1。得到呈米黄色固体的标题化合物(2.79g)(产率=56%)。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.10
1H NMR(CDCl3,400MHz):9.39(s,1H),7.51-7.47(m,3H),6.92-6.90(m,2H),6.62(s,1H),4.28(s宽,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H)。
实施例76
5-(4-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体5的相同条件,从3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(4-甲氧基)苯基-甲酮(中间体19)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(0.36g)(产率=28%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.56-7.53(m,2H),7.45-7.28(s,6H),6.90-6.87(s,2H),6.68(s,1H),4.35(宽s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)。
实施例85
3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用制备中间体5的相同条件,从3-(4-氨基-6-三氟甲氧基-联苯基-3-羰基)-苄腈(中间体20)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(110mg)(产率=40%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.20(s,1H),7.85-7.50(m,3H),7.41-7.31(s,6H),7.24-7.14(m,2H),4.45(宽s,2H)。
实施例114
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从(4-氨基-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-溴-苯基)-甲酮进行制备。得到呈略黄色固体的标题化合物(785mg)(产率=28%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.29(s 宽,1H),7.54-7.22(m,1H),6.70(s,1H),4.38(s宽,2H),3.91(s,3H)。
通式V的中间体的制备(方案3)
中间体8
3-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
在0-5℃下,向3-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)-苄腈(中间体2)(10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入溴乙酰溴(1.05mL,12mmol),并滴加10%的Na2CO3水溶液(11.70mL)。在此温度下搅拌溶液30分钟。将两层分离;用水(20mL)洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤并在减压下蒸发以得到粗产物,在0℃下将该粗产物在NH3(7N)/MeOH(30mL)中搅拌2至4小时,然后回流16小时。在真空下蒸发工作溶液,然后在水(100mL)中研磨并过滤。得到呈棕色固体的
标题化合物(320mg),其收率为62%。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/2):Rf:0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ9.35(s-宽,1H),7.91(s,1H),7.89-7.75(m,3H),7.51-7.50(m,1H),7.37(s,1H),7.14-7.09(m,1H),4.36(s-宽,2H)。
实施例80
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用制备中间体16的相同条件,从3-(2-氨基-5-苯基-苯甲酰基)-(3-溴)苯基-甲酮(中间体19)进行制备。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.98g)(产率=90%)。
Rf(己烷/乙酸乙酯:1/1)=0.2
1H NMR(CDCl3),(200Hz):δ9.49(s宽,1H),7.86(s,1H),7.66-7.21(m,9H),6.89(s,1H),4.35(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例102
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(351mg)(产率=61%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.59-7.51(m,2H),7.38-7.28(m,7H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),4.85-4.80和3.91-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.52(s,3H)。
通式VII的中间体的制备(方案4)
中间体9
3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
在搅拌下向甲苯(20mL)和季铵氯化物(Aliquat 336)(20μL)的混合物中引入甲基碘(337μL,5.41mmol),在该反应混合物中加入粉状的3-(7-溴-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体5)(1g,2.7mmol)以及50%的氢氧化钠(3.1mL)水溶液。剧烈搅拌该两相体系4小时。将两相进行分离,用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。用冷水(10mL)洗涤合并后的有机提取液;然后用Na2SO4干燥有机相,并浓缩至干燥。在甲醇/二异丙醚中结晶,以提供呈白色粉末的标题化合物(0.93g),产率为90%。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.91-7.86(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.40(s,1H),6.81(s,1H),4.89-4.84和3.83-3.78(AB体系,J=11Hz),4.02(s,3H),3.44(s,3H)。
中间体10
3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法,从3-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体8)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(220mg)(产率=88%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:4/1):Rf:0.7
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.92-7.87(m,2H),7.79-7.75(m,2H),7.59-7.51(m,1H),7.37-7.36(m,1H),7.29-7.27(m,1H),4.90-4.87和3.81-3.77(AB体系,J=11Hz),3.41(s,3H)。
中间体11
3-(7-碘-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法,从3-(7-碘-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体7)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(1.55g)(产率=83%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:2/1):Rf:0.5
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.91-7.75(m,4H),7.59-7.53(m,2H),7.16-7.12(m,1H),4.90-4.84和3.81-3.78(AB体系,J=11Hz),3.39(s,3H)。
中间体12
7-溴-8-乙氧基-1-乙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对中间体9所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯(中间体6)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(产率=80%)。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.47
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.60-7.53(m,2H),7.47-7.35(m,4H),6.82(s,1H),4.78-4.74和4.38-4.14(AB体系,J=11Hz,4H),3.82-3.62(m,2H),1.60-1.50(m,3H),1.13-1.09(m,3H)。
中间体15
3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法,从3-(7-溴-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g)(产率=97%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/2):0.5
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.93(s,1H),7.98-7.76(m,2H),7.61-7.44(m,4H),7.32-7.27(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.72(s,1H),4.29(s大,2H),4.88-4.83和3.84-3.78(AB体系,J=11Hz,2H),3.20(s,3H)。
中间体23
7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对中间体9所描述的相同方法,从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(中间体22)进行制备。在己烷/二异丙醚中结晶,以提供呈米黄色粉末状的标题化合物(2.3g),产率为77%。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.17
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.57-7.50(m,3H),6.93-6.91(m,2H),6.76(s,1H),4.78-4.75和3.77-3.74(AB体系,J=10.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.86(s,3H),341(s,3H)。
实施例62
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对中间体9所描述的相同方法,从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(中间体80)进行制备。得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.38g)(产率68%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.87(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.21(m,7H),6.86(s,1H),4.87-4.83和3.90-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例86
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对中间体9所描述的相同方法,从3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例85)制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(80mg)(产率86%)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.96-7.89(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.58-7.22(m,8H),4.97-4.91和3.94-3.88(AB体系,J=11Hz,2H),3.47(s,3H)。
实施例104
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(351mg)(产率61%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.55-7.52(m,2H),7.38-7.28(m,7H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),4.88-4.85和3.91-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.52(s,3H)。
实施例113
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈淡黄色固体的标题化合物(621mg)(产率78%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.54-7.50(m,4H),7.45-7.30(m,5H),7.20(s,1H),6.86(s,1H),4.85-4.81和3.88-3.84(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.48(s,3H)。
通式I的实施例的制备(方案5和8)
实施例1
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
向5mL经脱气的DMF中加入3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)(200mg,0.52mmol)、苯硼酸(160mg,1.32mmol)、磷酸三钾(300mg,1.42mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)。在120℃下将混合物在氮气氛下搅拌16小时。用水稀释工作溶液10次,并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥有机相,并浓缩直至干燥。层析残余物:洗脱液:CH2Cl2/乙醚:1/1。在乙醚/戊烷中结晶得到的化合物,以提供呈白色固体的标题化合物(118mg)(产率=60%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.96-7.92(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.44-7.35(m,5H),7.15(s,1H),6.88(s,1H),4.90-4.86和3.91-3.88(AB体系,J=11Hz),3.99(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例2
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用对-氟苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(66mg)(产率=43%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.95-7.92(m,2H),7.75-7.71(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.13-7.04(m,3H),6.88(s,1H),4.91-4.85和3.91-3.86(AB体系,J=11Hz),3.95(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例3
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用邻-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(80mg),产率为50%。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.04-7.96(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.14(s,1H),7.03-6.95(m,2H),6.88(s,1H),4.89-4.84和3.95-3.90(AB体系,J=10Hz),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例4
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用对-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(85mg)(产率=53%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.96-7.92(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.12(s,1H),6.96-6.91(m,2H),6.87(s,1H),4.90-4.84和3.91-3.86(AB体系,J=11Hz),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例5
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用邻-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(107mg)(产率=66%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.97(m,2H),7.74-7.44(m,6H),7.09(s,1H),6.89(s,1H),4.91-4.86和3.94-3.89(AB体系,J=11Hz),3.91(s,3H),3.51(s,3H)。
实施例6
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用间-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的
标题化合物(58mg)(产率=36%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.95-7.91(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.43(m,1H),7.32(m,3H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),4.90-4.87和3.89-3.86(AB体系,J=11Hz),3.95(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例7
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用对-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的
标题化合物(48mg)(产率=30%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.94-7.92(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.37(m,4H),7.12(s,1H),6.68(s,1H),4.90-4.86和3.90-3.86(AB体系,J=11Hz),3.95(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例8
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用呋喃-2-硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(40mg)(产率=41%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.6
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.89-7.96(m,2H),7.72-7.76(m,1H),7.49-7.59(m,1H),7.15-7.19(d,J=9Hz,1H),6.84-6.86(d,J=2Hz,1H),6.75-6.80(dd,J=2Hz和9Hz,1H),3.79-3.84和4.80-4.86(AB体系,J=10Hz),3.93(s,3H),3.42(s,3H)。
实施例9
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲醛
向5mL经脱气的DMF中加入5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(200mg,0.52mmol)、3-甲酰苯硼酸(160mg,1.32mmol)、磷酸三钾(300mg,1.42mmol)、Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)。在120℃下将该混合物在氮气氛下搅拌16小时。用水稀释工作溶液10次,然后用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥有机相,并浓缩直至干燥。层析残余物:洗脱液:CH2Cl2/乙醚:1/1。在乙醚/戊烷中结晶得到呈白色固体的标题化合物(118mg)(产率=25%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:3/1):Rf:0.10
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ10.05(s,1H),8.17(s,1H),8.02-7.35(m,11H),4.92-4.87和3.9-3.87(AB体系,J=10Hz,2H),3.48(s,3H)。
实施例10
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体5)进行制备,并且使用2-甲氧基-苯硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(474mg)(产率=88%)。
TLC:(乙酸乙酯/己烷:1/1):Rf:0.1)
实施例11
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(82mg)(产率=69%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:4/1):Rf:0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.98-7.92(m,2H),7.85-7.73(m,2H),7.57-7.40(m,7H),4.92-4.87和3.91-3.86(AB体系,J=11Hz2),3.47(s,3H)。
实施例12
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备,并且使用2-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(85mg)(产率=45%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.97-7.73(m,4H),7.53-7.36(m,4H),7.01-6.90(m,3H),4.92-4.87和3.91-3.85(AB体系,J=10Hz2),3.85(s,3H),3.47(s,3H)。
实施例13
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备,并且使用3-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(110mg)(产率=58%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.06-8.01(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.57-7.40(m,3H),7.27-7.23(m,2H),7.05-6.96(m,2H),4.91-4.85和3.93-3.87(AB体系,J=10Hz2),3.82(s,3H3),3.46(s,3H3)。
实施例14
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备,并且使用4-甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(90mg)(产率=47%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.99-7.94(m,2H),7.80-7.76(m,2H),7.56-7.50(m,1H),7.45-7.36(m,4H),6.98-6.95(m,2H),4.90-4.87和3.90-3.84(AB体系,J=10Hz2),3.84(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例15
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备,并且使用2,5-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(产率=65%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.05-8.01(m,2H),7.77-7.73(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.44-7.41(m,3H),6.89-6.82(m,3H),4.90-4.86和3.92-3.88(AB体系,J=10Hz2),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例16
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备,并且使用2,6-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(148mg)(产率=71%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.13-8.10(m,1H),7.98(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.63-7.51(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,2H),6.66-6.63(m,2H),4.90-4.86和3.99-3.95(AB体系,J=10Hz2),3.79(s,6H),3.48(s,3H)。
实施例17
3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体14)进行制备,并且使用2,4-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(135mg)(产率=49%)。
TLC:(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.06-8.01(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6.56-6.54(m,2H),4.89-4.85和3.84-3.80(AB体系,J=10Hz2),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例18
8-乙氧基-1-乙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例1所描述的相同方法,从7-溴-8-乙氧基-1-乙基-5-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(中间体16)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(产率=10%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.29
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.75-7.60(m,2H),7.5-7.3(m,8H),7.2-7.1(m,1H),6.92(s,1H),4.83-4.79和3.89-3.86(AB体系,J=10Hz,2H),4.41-4.31(m,1H),4.24-4.15(m,2H),3.82-3.75(m,1H),1.5-1.4(m,3H),1.3-1.1(m,3H)。
实施例40
5-(3-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(产率=37%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:3/1):Rf:0.22
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.81-7.72(m,2H),7.70-7.28(s,10H),4.88-4.83和3.88-3.83(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.45(s,3H)。
实施例41
5-(2-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用2-氯苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈米黄色固体的
标题化合物(115mg)(产率=61%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:3/1):Rf:0.11
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.00-7.28(m,12H),4.95-4.90和3.98-3.93(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.53(s,3H)。
实施例42
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用4-氯苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(产率=35%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:3/1):Rf:0.14
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.81-7.26(m,12H),4.87-4.82和3.87-3.82(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.45(s,3H)。
实施例43
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用4-氰基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(25mg)(产率=14%)。
TLC:(CH2Cl2/乙醚:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.96-7.92(m,2H),7.71-7.67(m,3H),7.56-7.52(m,3H),7.14(s,1H),6.90(s,1H),4.92-4.87和3.90-3.85(AB体系,J=10Hz),3.96(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例48
3-[7-(4-乙酰苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用4-乙酰苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅绿色固体的标题化合物(83mg)(产率=51%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.93-7.48(m,8H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),4.92-4.87和3.92-3.86(AB体系,J=11Hz),3.96(s,3H),3.50(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例50
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用4-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(70mg)(产率=47%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.35
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.80-7.27(m,10H),6.93-6.89(2s,2H),4.82-4.77和3.85-3.81(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.44(s,1H)。
实施例51
5-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用2-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(87mg)(产率=58%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.30
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.68-7.67(m,1H),7.56-7.52(s,1H),7.46-7.32(m,8H),7.08-7.01(m,1H),6.88-6.84(m,1H),4.86-4.81和3.91-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.51(s,3H),3.48(s,1H)。
实施例52
3-[7-(呋喃-2-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件,从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备,但使用2-呋喃硼酸而不是苯硼酸。得到呈棕色固体的标题化合物(10mg)(产率=8%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.4
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.92-7.73(m,4H),7.57-7.37(m,1H),4.92-4.85和3.91-3.86(AB体系,J=10Hz,2H),3.47(s,3H)。
实施例53
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件,从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备,但使用3,4-二甲氧基苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(110mg)(产率=72%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.99-798(m,2H),7.77-7.73(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.03-6.92(m,3H),4.91-4.87和3.91-3.90(AB体系,J=10Hz,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例55
5-(3,5-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3,5-二氯苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(34mg)(产率=22%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.20
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.87-7.82(m,1H),7.60-7.40(m,10H),4.93-4.88和3.91-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.49(s,3H)。
实施例56
5-(3,4-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3,4-二氯苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(46mg)(产率=30%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.13
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.88-7.82(m,2H),7.48-7.40(m,9H),4.92-4.87和3.91-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.49(s,3H)。
实施例57
5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用4-氟苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(19mg)(产率=14%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.26
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.82-7.78(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.55-7.34(m,7H),7.13-7.06(m,2H),4.85-4.82和3.87-3.83(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.46(s,3H)。
实施例58
5-(3-乙酰基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3-乙酰苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(44mg)(产率=31%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.25
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.30(s,1H),8.10-8.00(m,1H),7.98-7.75(m,2H),7.52-7.34(m,8H),4.91-4.87和3.91-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.48(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例59
1-甲基-7-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3-三氟甲基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(30mg)(产率=20%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.05(s,1H),7.92-7.70(m,3H),7.51-7.30(m,8H),4.92-4.88和3.91-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.50(s,3H)。
实施例60
1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用(4-甲基-3-硝基)苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(36mg)(产率=24%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.52-7.30(m,8H),4.91-4.88和3.90-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.48(s,3H)。
实施例61
1-甲基-7-苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用(4-三氟甲氧基)苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(13mg)(产率=8%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.54
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.80-7.70(m,3H),7.58-7.36(m,7H),7.24(s,1H),4.89-4.85和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.47(s,3H)。
实施例63
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,但使用2-异丙氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈白色固体的标题化合物(147mg)(产率=86%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.8
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.94-7.92(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.08(s,1H),6.99-6.94(m,2H),6.84(s,1H),4.88-4.85和3.92-3.90(AB体系,J=11Hz),4.52-4.40(sept,1H),3.88(s,3H),3.51(s,3H),1.22-1.19(m,6H)。
实施例64
5-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3,4-二甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈浅黄色固体的标题化合物(88mg)(产率=59%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.56
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.91-7.85(m,1H),7.58-7.26(m,8H),7.05-7.00(m,1H),6.83-6.79(m,1H),4.83-4.78和3.92-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.45(s,3H)。
实施例65
1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3-硝基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(60mg)(产率=26%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.56
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.53(m,1H),8.34-8.30(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.65-7.28(m,8H),4.95-4.89和3.93-3.87(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.48(s,3H)。
实施例68
5-(3-氨基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
将1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(实施例65)(40mg,0.11mmol)溶解于甲醇/CH2Cl2中,然后加入Pd/C(10mg),在氢气氛下搅拌烧瓶。用C盐过滤溶液,并蒸发溶剂。层析粗产物:洗脱液:乙酸乙酯/己烷:1/1。得到呈米黄色固体的标题化合物(6mg)(产率=16%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.10
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.58-7.53(m,1H),7.50-7.14(m,9H),6.96-6.80(m,2H),4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.48(s,3H)。
实施例69
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体15)进行制备。
得到呈浅米黄色固体的
标题化合物(85mg)(产率=54%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/2):0.5
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.96(s,1H芳烃的),7.96-7.92(m,1H芳烃的),7.73-7.71(m,1H芳烃的),7.56-7.44(m,4H芳烃的),7.40-7.34(m,4H芳烃的),7.27-7.19(m,2H芳烃的),7.09-7.05(m,2H芳烃的),6.80(s,1H芳烃的),4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系,J=10Hz,CH2),3.90(s,3H,OCH3),3.24(s,3H,NCH3)。
实施例70
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体15)进行制备,并且使用2-甲氧基-苯硼酸而不是使用苯硼酸。
得到呈灰色固体的标题化合物(100mg)(产率=63%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/2):0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.07-8.03(m,1H芳烃的),7.99(s,1H芳烃的),7.76-7.73(m,1H芳烃的),7.58-7.54(m,1H芳烃的),7.43-7.17(m,6H芳烃的),7.10-6.91(m,4H芳烃的),6.83(s,1H芳烃的),4.90-4.85和3.97-3.93(AB体系,J=10Hz,CH2),3.77(s,3H,OCH3),3.28(s,3H,NCH3)。
实施例71
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体15)进行制备,并且使用2-氯-苯硼酸而不是使用苯硼酸。
得到呈黄色固体的标题化合物(115mg)(产率=72%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:1/2):0.4
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.99(s,2H芳烃的),7.75-7.72(m,1H芳烃的),7.56-7.51(m,1H芳烃的),7.45-7.33(m,4H芳烃的),7.31-7.19(m,4H芳烃的),7.09-7.06(m,2H芳烃的),6.80(s,1H芳烃的),4.90-4.85和3.97-3.93(AB体系,J=10Hz,CH2),3.77(s,3H,OCH3),3.28(s,3H,NCH3)。
实施例75
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-(3,5-二甲氧基)-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,并且使用4-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(26mg)(产率=15%)。
TLC:(乙酸乙酯):Rf:0.13
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.78-7.69(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.39-7.27(m,4H),6.92-6.89(m,2H),6.64-6.62(m,2H),4.79-4.76和3.94-3.91(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.76(s,6H),3.44(s,3H)。
实施例77
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-(3,5-二甲氧基)-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,并且使用(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(64mg)(产率=33%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.27(s,1H),7.98-7.96(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.29-7.26(m,2H),6.64-6.62(m,2H),4.88-4.85和3.98-3.94(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.74(s,6H),3.48(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例79
5-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
利用针对实施例9所描述的相同方法,从5-氯-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备,并且使用3-甲氧基苯基硼酸而不是使用3-甲酰苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(11mg)(产率=10%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.22
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.88-7.72(m,1H),7.84-7.29(m,9H),7.19-7.15(m,1H),7.08-7.02(m,1H),4.91-4.86和3.92-3.88(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.49(s,1H)。
实施例81
3-[7-(5-氯,2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件,从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备,但使用5-氯,2-甲氧基苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈黄色固体的标题化合物(85mg),产率=55%。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.06-8.03(m,1H),7.98(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.30-7.22(m,3H),6.91-6.88(m,1H),4.91-4.87和3.90-3.86(AB体系,J=10Hz,2H),3.81(s,3H),3.90(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例82
3-[7-(2-氯,6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件,从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备,但使用2-氯,6-甲氧基苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(115mg),产率为74%。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.10-7.96(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.59-7.44(m,3H),7.30-7.20(m,3H),7.10-7.07(m,1H),6.89-6.86(m,1H),4.91-4.87和3.90-3.86(AB体系,J=10Hz,2H),3.81(s,3H),3.90(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例88
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用制备实施例1的相同条件,从3-(7-碘-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体11)进行制备,但使用2-苯氧基-苯基硼酸而不是苯硼酸。得到呈米黄色固体的标题化合物(90mg),产率为41%。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.3
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.96(m,1H),7.83-7.76(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.44-7.28(m,5H),7.30-7.20(m,3H),7.10-7.06(m,2H),6.86-6.82(m,2H),4.88-4.83和3.84-3.79(AB体系,J=10Hz,2H),3.43(s,3H)。
实施例89
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用2,6-二甲氧基苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅绿色固体的标题化合物(83mg)(产率=44%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.4
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04-7.02(m,1H),7.85(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.28-7.25(m,1H),6.99(s,1H),6.80(s,1H),6.59-6.52(m,2H),4.79-4.77和3.92-3.89(AB体系,J=12Hz,2H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.63(s,3H),3.42(s,3H)。
实施例90
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例1所描述的相同方法,从3-(7-溴-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(中间体9)进行制备,并且使用2-苯氧基-苯基硼酸而不是使用苯硼酸。得到呈浅绿色固体的标题化合物(120mg)(产率=72%)。
Rf(乙酸乙酯/CH2Cl2:3/7):0.5
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.98(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.39-7.28(m,5H),7.18-7.16(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.92-6.90(m,2H),6.82(s,1H),4.88-4.85和3.88-3.85(AB体系,J=12Hz,2H),3.85(s,3H),3.48(s,3H)。
实施例99
5-(3,4-二氯-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(55mg)(产率=28%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.86-7.83(m,1H),7.65-7.23(m,6H),6.65-6.62(m,2H),4.85-4.81和3.95-3.91(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.80-3.73(m,6H),3.49(s,3H)。
实施例100
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(58mg)(产率=33%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.77-7.72(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.38-7.25(m,3H),7.10-7.04(m,2H),6.65-6.62(m,2H),4.84-4.81和3.96-3.92(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.80-3.70(m,6H),3.47(s,3H)。
实施例101
5-(3,4-二甲氧基-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈橙色固体的标题化合物(71mg)(产率=37%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.77-7.27(m,5H),7.17-7.13(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.65-6.62(m,2H),4.80-4.76和3.80-3.70(AB体系,J=10.5Hz,2H),4.15-3.85(m,6H),3.73(s,3H)。
实施例115
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-氯-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈橙色固体的标题化合物(71mg)(产率=41%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.4
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.62-7.55(m,2H),7.42-7.26(m,6H),6.63-6.61(m,2H),4.80-4.76和3.80-3.70(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.85(s,6H),3.48(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例108
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈略黄色固体的标题化合物(13mg)(产率=8%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69-7.55(m,3H),7.41-7.37(m,3H),7.30-7.12(m,2H),6.92-6.75(s,2H),4.71-4.69和3.82-3.79(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.39(s,3H)。
实施例109
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(中间体23)进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(29mg)(产率=17%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.61-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,1H),6.79(s,1H),6.79-6.75(m,3H),6.56-6.51(m,2H),4.70-4.67和3.87-3.84(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.78-3.73(m,9H),3.62(s,3H),3.39(s,3H)。
实施例110
7-(2,5-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(7mg)(产率=4%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.1
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.66-7.64(m,2H),7.56-7.46(m,2H),7.24(s,1H),6.90-6.78(m,4H),4.80-4.77和3.87-3.84(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.89-3.73(m,12H),3.47(s,3H)。
实施例111
7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(3mg)(产率=3%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68-7.60(m,2H),7.26-7.24(m,2H),6.90-6.73(m,5H),4.79-4.76和3.88-3.85(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.91-3.83(s,9H),3.47(s,3H)。
实施例112
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从7-溴-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈略黄色固体的标题化合物(10mg)(产率=8%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68-7.60(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.16-6.75(m,9H),4.77-4.75和3.86-3.83(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.86-3.79(m,6H),3.42(s,3H)。
通式I的实施例的制备(方案6)
实施例35
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
在搅拌下向甲苯(6mL)和季铵氯化物(Aliquat 336)(2μL)的混合物中引入己基溴(70μL,0.499mmol),向该反应混合物中加入粉状3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)(100mg,0.25mmol)以及50%的氢氧化钠(0.27mL)水溶液。剧烈搅拌该两相体系4小时。将两相分离,用乙酸乙酯(20mL)萃取水层。用冷水(10mL)洗涤合并后的有机萃取液;然后用Na2SO4干燥有机相,并浓缩至干燥。在乙醚/戊烷中结晶,以提供呈白色粉末状的80mg
标题化合 物,产率为66%。
TLC:(CH2Cl2/乙醚:1/1):Rf:0.8
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04-7.93(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.13(s,1H),7.02-6.96(m,2H),6.94(s,1H),4.84-4.81和3.93-3.90(AB体系,J=10Hz),3.88(s,3H),3.81(s,3H),4.42-4.33以及3.74-3.65(AB体系,2H),1.57(m 2H),1.18(m,6H),0.81-0.76(s,3H)。
实施例37
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备,并且使用丙基碘而不是己基溴。得到呈白色固体的
标题化合物(99mg)(产率=89%)。
TLC:(CH2Cl2/乙醚:1/1):Rf:0.7
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.04-7.93(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.12(s,1H),7.02-6.96(m,2H),6.94(s,1H),4.86-4.81和3.93-3.90(AB体系,J=10Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),4.42-4.32和3.74-3.65(AB体系,2H),1.60(m,2H),0.86-0.79(s,3H)。
实施例38
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备,并且使用苯乙基溴而不是己基溴。得到呈白色固体的
标题化合物(110mg)(产率=87%)。
TLC:(CH2Cl2/乙醚:1/1):Rf:0.8
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.96-7.92(m,1H),7.72-7.70(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,6H),7.06(s,1H),7.01-6.94(m,2H),6.82(s,1H),4.59-4.49和4.09-3.99(AB体系,2H),4.87-4.82和3.93-3.88(AB体系,J=9Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.05-2.98(t,2H)。
实施例39
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备,并且使用苄基溴而不是己基溴。得到呈黄色固体的
标题化合物(95mg)(产率=90%)。
TLC:(CH2Cl2/乙醚:1/1):Rf:0.8
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.89-7.85(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.30-7.20(m,5H),7.03-6.91(m,2H),5.39-5.31和5.11-5.03(AB体系,J=10Hz,2H),4.97-4.92和4.07-4.02(AB体系,J=10Hz,2H),3.75(s,3H),3.70(s,3H)。
通式I的实施例的制备(方案7)
实施例19
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
在化合物3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例1)(46mg,0.12mmol)的无水乙醇(2ml)溶液中滴加H2O2(在水中的重量含量为30%,42μl)水溶液,接着加入NaOH(0.5M,60μl)水溶液。在室温下搅拌溶液16小时。在真空下除去乙醇给出粗产物,用CH2Cl2/甲醇(95/5)作洗脱液通过硅胶柱层析法对粗产物进行纯化,并在乙醚/戊烷中结晶后给出呈白色固体的标题化合物(27mg)(产率=72%)。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
熔点191-192℃
HPLC 99.2%
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.14(m,1H),7.91-7.95(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.34-7.41(m,5H),7.19(s,1H),6.87(s,1H),6.12和5.69(2s-宽,2H),4.88-4.83和3.93-3.87(AB体系,J=10Hz2),3.94(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例20
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例2)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(35mg)(产率=78%)。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.14(m,1H),7.94-7.90(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.53-7.36(m,3H),7.16(s,1H),7.11-7.02(s,2H),6.87(s,1H),6.20和5.73(2s-宽,2H),4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系,J=11Hz2),3.94(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例21
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例3)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(50mg),产率=83%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.13(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.35-7.29(s,1H),7.21-7.17(s,2H),7.00-6.94(m,2H),6.86(s,1H),6.16和5.63(2s-宽,2H),4.86-4.82和3.95-3.91(AB体系,J=11Hz2),3.89(s,3H),3.76(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例22
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例4)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(47mg),产率=71%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.14(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.16(s,1H),6.94-6.89(m,2H),6.85(s,1H),6.24和5.65(2s-宽,2H),4.87-4.82和3.92-3.87(AB体系,J=11Hz2),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例23
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例5)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(74mg),产率=84%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.09(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.56-7.42(m,3H),7.30-7.28(m,1H),7.12(s,1H),6.87(s,1H),6.17和5.65(2s-宽,2H),4.88-4.85和3.94-3.90(AB体系,J=11Hz2),3.90(s,3H),3.51(s,3H)。
实施例24
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例6)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(30mg),产率=64%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.13(m,1H),7.94-7.90(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.54-7.44(m,2H),7.30(m,3H),7.17(s,1H),6.87(s,1H),6.15和5.70(2s-宽,2H),4.89-4.84和3.91-3.85(AB体系,J=11Hz2),3.95(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例25
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例7)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(22mg),产率=64%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3 200MHz):δ8.14(m,1H),7.94-7.78(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.35(m,4H),7.16(s,1H),6.87(s,1H),6.20和5.75(2s-宽,2H),4.88-4.83和3.91-3.86(AB体系,J=11Hz2),3.94(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例26
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例8)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(12mg),产率=46%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.08(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.77-7.80(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.19-7.22(d,J=9Hz,1H),6.84-6.85(d,J=2Hz,1H),6.75-6.80(dd,J=2Hz和9Hz,1H),5.64和6.20(2s-宽,2H),3.80-3.84和4.79-4.83(AB体系,J=10Hz2),3.91(s,3H),3.43(s,3H)。
实施例27
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例11)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(26mg),产率=70%。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.18(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.83-7.78(m,2H),7.54-7.35(m,8H),6.19和5.58(2s-宽,2H),4.90-4.84和3.91-3.86(AB体系,J=10Hz2),3.47(s,3H)。
实施例28
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例12)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(32mg),产率=80%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(m,1H),7.98-7.96(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.50-7.40(m,3H),7.27-7.24(m,2H),7.01-6.97(m,2H),6.25和5.21(2s-宽,2H),4.87-4.84和3.93-3.89(AB体系,J=10Hz2),3.77(s,3H),3.47(s,3H)。
实施例29
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例13)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(50mg),产率=80%。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.19(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.81-7.76(m,2H),7.54-7.34(m,4H),7.08-6.92(m,3H),6.28和5.22(2s-宽,2H),4.90-4.85和3.91-3.85(AB体系,J=10Hz2),3.85(s,3H),3.47(s,3H)。
实施例30
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例14)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(37mg),产率=71%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.81-7.73(m,2H),7.52-7.40(m,5H),6.96-6.94(m,2H),6.23和5.24(2s-宽,2H),4.88-4.85和3.90-3.86(AB体系,J=10Hz2),3.84(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例31
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例9)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(50mg),产率=80%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(m,1H),7.98-7.96(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.53-7.39(m,3H),6.88-6.83(m,3H),6.01和5.71(2s-宽,2H),4.88-4.84和3.93-3.89(AB体系,J=11Hz2),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.47(s,3H)。
实施例32
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例16)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(82mg),产率=87%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.17(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.64-6.61(m,2H),6.17和5.76(2s-宽,2H),4.86-4.83和3.98-3.94(AB体系,J=11Hz2),3.81(s,6H),3.48(s,3H)。
实施例33
3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例17)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(45mg),产率=72%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6.55-6.53(m,2H),6.17和5.66(2s-宽,2H),4.87-4.83和3.92-3.88(AB体系,J=11Hz2),3.83(s,3H),3.75(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例34
3-[8-甲氧基-7-(4-苯甲酰胺)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例43)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(13mg),产率=80%。
1H NMR(DMSO-d6,200MHz):δ8.11-7.37(m,12H),7.26(s,1H),7.15(s,1H),4.67-4.61和3.92-3.86(AB体系,J=12Hz),3.97(s,3H),3.45(s,3H)。
实施例36
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备。得到呈浅黄色固体的
标题化合物(45mg),产率=85%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.25(s-宽,1H),8.06(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.19-7.17(m,2H),6.99-6.93(m,2H),6.63(s,1H),6.24和5.69(2s-宽,2H),4.41(s-宽,2H),3.85(s,3H),3.74(s,3H)。
实施例44
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例19所描述的相同方法,从3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例39)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(23mg),产率=23%。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.00-7.93(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.22(m,5H),7.17-7.09(m,2H),6.98-6.94(m,2H),6.89(s,1H),6.11和5.55(2s-宽,2H),5.38-5.31和5.14-5.07(AB体系,J=16Hz,2H),4.96-4.90和4.08-4.09(AB体系,J=10Hz,2H),3.69(s,6H)。
实施例45
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例37所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(62mg),产率=82%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.15(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16(s,1H),7.00-6.92(m,3H),6.21和5.62(2s-宽,2H),4.83-4.79和3.94-3.91(AB体系,J=10Hz,2H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),4.38-4.28和3.73-3.63(AB体系,2H),1.72-1.64(m,2H),0.86-0.81(s,3H)。
实施例46
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例38所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(58mg),产率=52%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.10(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.14(m,7H),7.00-6.93(m,2H),6.79(s,1H),6.17和5.61(2s-宽,2H),4.52-4.43和4.08-3.98(AB体系,2H),4.85-4.81和3.94-3.91(AB体系,J=11Hz,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.05-3.00(t,2H)。
实施例47
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(37mg),产率=59%。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.16(m,1H),8.98-7.94(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.01-6.93(m,3H),6.23和5.62(2s-宽,2H),4.83-4.78和3.95-3.90(AB体系,J=10Hz),3.88(s,3H),3.76(s,3H),4.43-4.28和3.81-3.64(AB体系,2H),1.62(m 2H),1.29-1.18(m,6H),0.81-0.76(s,3H)。
实施例49
3-[7-(4-乙酰苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[7-(4-乙酰苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例48)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(24mg),产率=38%。
TLC:(CH2Cl2/甲醇:9/1):Rf:0.4
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.15(m,1H),7.98-7.90(m,3H),7.83-7.81(m,1H),7.55-7.47(m,3H),7.04(s,1H),6.89(s,1H),6.23和5.67(2s-宽,2H),4.89-4.85和3.91-3.88(AB体系,J=10Hz),3.95(s,3H),3.50(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例54
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例53)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(45mg),产率=86%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.20(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.54-7.40(m,3H),6.93-6.91(m,3H),6.27和5.76(2大s,2H),4.88-4.84和3.90-3.86(AB体系,J=11Hz,2H),3.90(s,6H),3.46(s,3H)。
实施例72
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例69)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(35mg),产率=67%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.19(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.53-7.49(m,3H),7.41-7.33(m,6H),7.21-7.19(m,1H),7.10-7.07(m,2H),6.81(s,1H),6.31和5.83(2大s,2H),4.86-4.83和3.92-3.89(AB体系,J=10Hz,2H),3.26(s,3H)。
实施例73
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(
实施例71)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(35mg),产率=67%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(s,1),7.97-7.84(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.40-7.23(m,5H),7.18-7.06(m,3H),6.97-6.88(m,2H),6.80(s,1H),6.33和5.82(2大s,2H),4.85-4.82和3.96-3.92(AB体系,J=10Hz,2H),3.71(s,3H),3.27(s,3H)。
实施例74
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(
实施例70)进行制备。得到呈黄色固体的标题化合物(60mg),产率=83%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.43-7.20(m,4H),7.27-7.17(m,4H),7.09-7.06(m,2H),6.78(s,1H),6.25和5.77(2大s,2H),4.87-4.84和3.94-3.91(AB体系,J=10Hz,2H),3.27(s,3H)。
实施例78
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例63)进行制备。得到呈白色固体的标题化合物(89mg),产率=69%。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ8.12(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.12(m,2H),6.98-6.91(m,2H),6.84(s,1H),6.09和5.62(2s-宽,2H),4.87-4.82和3.94-3.89(AB体系,J=11Hz),4.50-4.41(sept,1H),3.88(s,3H),3.51(s,3H),1.20-1.17(m,6H)。
实施例83
3-[7-(5-氯,2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-[7-(5-氯,2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实例81)进行制备。得到呈黄色固体的
标题化合物(37mg),产率=79%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.52-7.41(m,3H),7.29-7.23(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.26和5.59(2大s,2H),4.89-4.85和3.91-3.8(AB体系,J=11Hz,2H),3.76(s,3H),3.48(s,3H)。
实施例84
3-[7-(2-氯,6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-[7-(2-氯,6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例82)进行制备。得到呈米黄色固体的
标题化合物(48mg),产率=77%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.12(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.28-7.23(m,3H),7.09-7.06(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.31和5.61(2大s,2H),4.90-4.86和3.98-3.94(AB体系,J=11Hz,2H),3.74(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例87
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈(实施例86)进行制备。得到呈白色固体的
标题化合物(35mg),产率=61%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.15(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.80-7.82(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.41-7.32(m,7H),6.23和5.74(2大s,2H),4.93-4.89和3.92-3.89(AB体系,J=11Hz,2H),3.47(s,3H)。
实施例91
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例88)进行制备。得到呈米黄色固体的标题化合物(40mg),产率=77%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.49-7.20(m,7H),7.18-706(m,1H),6.95-6.93(m,2H),7.85-6.82(m,2H),6.23和5.74(2大s,2H),4.93-4.89和3.92-3.89(AB体系,J=11Hz,2H),3.47(s,3H)。
实施例92
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例89)进行制备。得到呈米黄色固体的
标题化合物(40mg),产率=65%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.02(s,1H),6.78(s,1H),6.56-6.51(m,2H),6.24和5.35(2大s,2H),4.76-4.73和3.91-3.89(AB体系,J=11Hz,2H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),6.61(s,3H),3.42(s,3H)。
实施例93
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺
利用制备实施例19的相同条件,从3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈(实施例90)进行制备。得到呈米黄色固体的
标题化合物(70mg),产率=90%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.28-7.18(m,5H),7.09-7.05(m,2H),6.98-6.95(m,1H),6.87-6.85(m,1H),6.80-6.78(m,2H),6.69(s,1H),6.18和5.62(2大s,2H),4.75-4.72和3.78-3.75(AB体系,J=11Hz,2H),3.71(s,3H),3.37(s,3H)。
通式I的实施例的制备(方案9)
实施例66
5-(3-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
向10mL经脱气的乙腈中加入5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(
实施例62)(200mg,0.46mmol)、苯乙炔(715μL,2.30mmol)、碘化铜(15mg,0.08mmol)、三苯基膦(30mg,0.11mmol)、PdCl2(10mg,0.06mmol)以及三乙胺(0.9mL)。将混合物在50℃氮气氛下搅拌16小时。在真空下蒸发工作溶液。在水和乙酸乙酯中分配残余物,并用乙酸乙酯萃取两次以上。用Na2SO4干燥有机相,并浓缩直至干燥。通过层析法对残余物进行纯化(洗脱液:己烷/乙酸乙酯:1/1)。在乙醚/戊烷中结晶,以提供呈米黄色固体的134mg标题化合物,产率=90%。
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.67-7.21(m,10H),6.84(s,1H),4.85-4.80和3.92-3.88(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.47(s,3H),2.38-2.34(m,2H),1.60-1.42(m,4H),0.96-0.89(m,3H)。
利用针对实施例35所描述的相同方法,从3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂草-5-基]-苄腈(实施例10)进行制备,使用苄基溴而不是己基溴。得到呈黄色固体的
标题化合物(95mg)(产率=90%)。
实施例67
{3-[3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
利用针对实施例35所描述的相同方法,从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(
实施例62)进行制备,使用炔丙基叔丁氧羰基-胺(propargyl Boc-amine)而不是己-1-炔。得到呈米黄色固体的标题化合物(51mg)(产率=22%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.17
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69-7.28(m,9H),7.20(s,1H),6.86(s,1H),4.86-4.82和3.89-3.868(AB体系,J=10.5Hz,2H),4.82(宽s,1H),4.14-4.13(m,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例94
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁基)-苯基]-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(5mg)(产率=14%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.54-7.13(m,15H),6.85(s,1H),4.85-4.81和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),2.65-2.60(m,4H),1.67-1.55(m,4H)。
实施例95
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(129mg)(产率=66%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.75-7.72(宽s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.45-7.30(m,6H),7.20(s,1H),6.86(s,1H),4.85-4.82和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),4.30(s,2H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),3.43(s,3H)。
实施例96
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(127mg)(产率=75%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.63-7.60(m,2H),7.44-7.33(m,7H),7.20(s,1H),6.85(s,1H),4.86-4.82和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),4.80(宽s,1H),4.17(宽s,2H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),1.47(s,9H)。
实施例97
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-(4-苯乙炔基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e ][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈棕色固体的标题化合物(128mg)(产率=82%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.70-7.53(m,6H),7.46-7.35(m,9H),7.24(s,1H),6.86(s,1H),4.87-4.84和3.91-3.88(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例98
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈棕色固体的标题化合物(20mg)(产率=14%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.63-7.60(m,2H),7.48-7.36(m,7H),7.21(s,1H),6.85(s,1H),4.86-4.82和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),4.33(s,2H),3.92(s,3H),3.48(s,3H)。
实施例103
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈白色固体的标题化合物(60mg)(产率=50%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0,2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.52(s,1H),7.44-7.24(m,9H),6.85(s,1H),4.84-4.81和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),3.39-3.35(m,2H),3.30(s,3H),2.73-2.68(m,2H),1.91-1.86(m,2H)。
实施例105
5-(4-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈白色固体的标题化合物(104mg)(产率=70%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.3
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.60-7.46(m,2H),7.42-7.21(m,8H),6.84(s,1H),4.85-4.80以及3.87-3.83(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.47(s,3H),2.51-2.38(m,2H),1.57-1.43(m,4H),1.04-0.91(m,3H)。
实施例106
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
从8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮进行制备。
得到呈白色固体的标题化合物(7mg)(产率=44%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.60-7.46(m,2H),7.44-7.20(m,8H),6.85(s,1H),4.84-4.80和3.89-3.86(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.53(s,3H),3.40-3.34(m,6H),2.75-2.70(m,2H),1.95-1.87(m,2H)。
实施例107
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
从{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯进行制备。
得到呈米黄色固体的标题化合物(6mg)(产率=50%)。
TLC:(己烷/乙酸乙酯:1/1):Rf:0.2
1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.59-7.55(m,2H),7.42-7.16(m,8H),6.84(s,1H),4.83-4.77和3.89-3.83(AB体系,J=10.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.46(s,3H),3.16-3.13(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.84-1.77(m,2H)。
实施例B
药理学活性:磷酸二酯酶的抑制
从平滑肌中分离磷酸二酯酶
将3g来自牛主动脉的中膜切割成小片,并在一玻璃匀浆器(glass potter)中用7体积/重量的缓冲液A加以均化,其中缓冲液A含有蛋白酶抑制剂混合剂(cocktail)(20mM Tris-HCl、0.25M蔗糖、2mM乙酸镁、1mM二硫苏糖醇、5mM EGTA、2000U/ml抑肽酶、10mg/l亮肽素、10mg/l的大豆化学胰蛋白酶抑制剂)。在875000g下将均浆离心1小时,然后将上清液转移到DEAE-Sephacel(15×1.6cm)中。用缓冲液B(没有蔗糖、d’EGTA以及蛋白酶抑制剂的缓冲液A)预先对柱进行平衡。对柱进行洗涤,直到在280nm处检测不到吸收为止,然后用在缓冲液B中的线性梯度的NaCl(0-0.5M)进行洗脱。收集3ml体积的流分(fraction),并在下文所描述的条件下评价酶活性,以便确定含有PDE1、PDE3、PDE4以及PDE5的各流分(Lugnier et al.,Biochem.Phamacol.,35(1986)1746-1751)。将各流分进行等分,并在-80℃下贮存,直至进一步使用。PDE2是利用同样的程序由牛内皮细胞制备的(Lugnier andSchini,Biochem.Pharmacol.1990,39;75-84)。
用于测定磷酸二酯酶活性的规范
环核苷酸磷酸二酯酶活性是通过利用氚化的环状AMP或GMP(1μM)作为底物的放射酶学测定法来确定的(Lugnier et al.,1986)。将通过氚化的环状核苷酸水解所释放的单磷酸腺苷或鸟苷由过量的核苷酸酶转化成氚化腺苷或鸟苷。用阴离子交换层析法将所得到的核苷从核苷酸中分离出来。通过液体闪烁法确定核苷放射性。将所有的酶促反应都进行两次,并在存在少于15%的底物水解的条件下进行。
PDE2抑制作用的测定
在1μM的环状AMP存在的情况下,为了抑制50%的酶活性所需要的物质浓度(IC50)是通过水解速率的非线性回归分析确定的(Prism,GraphPad)。
选择性
各化合物的磷酸二酯酶抑制活性是基于磷酸二酯酶的其它异构形式(如血管平滑肌的PDE3、以及PDE4)进行评价的。
得到的结果提供在表1和表2中,其表示10μM的试验化合物对PDE抑制作用的百分数、或酶活性被降低50%的抑制浓度(IC50)。
表1
化学式(I)的代表性化合物对PDE2的抑制活性
实施例 | 在10μM下对PDE2抑制的百分数或[IC50(μM)] | 实施例 | 在10μM下对PDE2抑制的百分数或[IC50(μM)] |
1 | 83%[0.57] | 58 | 91% |
2 | 97%[0.6] | 59 | 43% |
3 | 100% | 60 | 88% |
4 | 97%[0.3] | 61 | 31% |
5 | 98% | 62 | 98% |
6 | 96%[1.4] | 63 | 98% |
7 | 91%[1.2] | 64 | 79% |
8 | 47% | 65 | 78% |
9 | 84% | 66 | 86% |
10 | 94% | 67 | 60% |
11 | 79%[2.2] | 68 | 52% |
12 | 40% | 69 | 4% |
13 | 91% | 70 | 95% |
14 | 92% | 71 | 82% |
15 | 98% | 72 | 28% |
16 | 100%[0.6] | 73 | 96% |
17 | 98% | 74 | 98%[0.3] |
18 | 27% | 75 | 99%[0.017] |
19 | 97%[0.05] | 76 | 91% |
20 | 99%[0.2] | 77 | 99% |
21 | 98%[0.04] | 78 | 97% |
22 | 99%[0.026] | 79 | 84% |
23 | 95%[0.06] | 80 | - |
24 | 98%[0.1] | 81 | 22% |
25 | 97%[0.12] | 82 | 92% |
26 | 71% | 83 | 96%[0.02] |
27 | 96%[1.1] | 84 | 98%[0.2] |
28 | 97% | 85 | 70% |
29 | 95% | 86 | 85% |
30 | 95% | 87 | 93%[0.8] |
31 | 99%[0.1] | 88 | 89% |
32 | 100%[0.03] | 89 | 99% |
33 | 99% | 90 | 98% |
34 | 98% | 91 | 96%[0.2] |
35 | 39% | 92 | 97%[0.02] |
36 | 94%[0.5] | 93 | 98%[0.03] |
37 | 45% | 94 | 79% |
38 | 86%[4.0] | 95 | 89% |
39 | 72% | 96 | 21% |
40 | 68% | 97 | 45% |
41 | 34% | 98 | 80% |
42 | 1% | 99 | 98% |
43 | 92% | 100 | 96%[0.1] |
44 | 88% | 101 | 99% |
45 | 48% | 102 | 48% |
46 | 78% | 103 | 96%[0.3] |
47 | 59% | 104 | 71% |
48 | 97% | 105 | 42% |
49 | 99% | 106 | 47% |
50 | 95%[0.3] | 107 | 92% |
51 | 28% | 108 | 99% |
52 | 78% | 109 | 99%[0.006] |
53 | 95% | 110 | 99% |
54 | 94% | 111 | 99% |
55 | 53% | 112 | 99% |
56 | 70% | 113 | 94% |
57 | 74% | 114 | 72% |
115 | 96%[0.5] |
表2
所选择的化学式(I)的化合物对PDE2、PDE3以及PDE4的抑制活性
实施例 | IC50(μM)或在10μM下的抑制百分数 | ||
PDE2 | PDE3 | PDE4 | |
19 | 97%[0.05] | 23% | 14% |
21 | 98%[0.04] | 9% | 18% |
22 | 99%[0.026] | 22% | 50% |
23 | 95%[0.06] | 25% | 20% |
31 | 99%[0.1] | 0% | 25% |
32 | 100%[0.03] | 0% | 27% |
75 | 99%[0.017] | 4% | 78% |
83 | 96%[0.02] | 34% | 43% |
92 | 97%[0.02] | 52% | 23% |
93 | 98%[0.03] | 72% | 56% |
100 | 96%[0.1] | 0% | 77% |
109 | 99%[0.006] | 37% | 90%[1] |
115 | 96%[0.5] | 3% | 42% |
总的说来,大多数的试验化合物表现出对PDE2有显著的抑制活性。优选的分子对PDE2表现出优良的效能特征(profile)和选择性,因为这些化合物对于其它PDE异构形式、尤其是对于PDE3表现出非常弱的抑制活性。
实施例C
行为试验
游泳试验
本试验是基于受到紧急应激的啮齿动物的替换行为的诱导。在此模型中,被置于充满水的容器中的大鼠或小鼠表现出增加的游泳活动期间以及相对不动的期间。在临床上,已经发现:活性抗抑制药可以延迟不动的第一期间的开始、并减少相对不动的总时间。
使用了瑞士小鼠。将该动物单独放置在水中,并在其中呆了6分钟。给该动物2分钟的适应时间。在最后的4分钟观察期间,记录不动的第一期间的开始、以及不动期间的持续时间。
在试验以前16分钟进行给药处理。将动物随机分配于4组。对照组接受赋形剂,而其它3组接受不同单剂量的试验化合物。
结果示于图1中:不动阶段的平均持续时间;N=10;p<0.005(Dunnett试验)。
统计分析表明对于总不动期间在各组之间存在显著性差异(p=0.005)。用0.3、3或30mg/kg的试验化合物处理的小鼠比对照动物表现出显著更短的相对不动的时间。
明暗试验
1.目的
明暗(LD)试验用来评价小鼠的相对焦虑状态。
2.背景
啮齿动物的明暗范型(light dark paradigm)是基于内在的对明亮的照明区域的厌恶和自发的试探性活动之间的冲突。如果在较大的明室与较小的暗室之间给出选择,动物自发地更喜欢黑暗。已经发现:抗焦虑化合物可以增加进入明室的次数以及在那里度过的总持续时间。观察到致焦虑化合物(anxiogenic compound)则以相反的方式起作用。
3.材料
设备
该装置由两个用胶质玻璃封闭的聚氯乙烯箱(19×19×15cm)构成。将其中的一个箱用置于其上方15cm处的100W台灯照亮,并提供约4400Lux的照度,另一个箱则是黑暗的。不透明塑料通道(5×7×10cm)将暗箱和照明箱分开。
试剂
·试验物质
·赋形剂
4.方法
步骤1-药物处理:
将动物随机分配给本发明的试验化合物(试验物质)组和对照组。在试验前1小时,以适当剂量并利用口服给药途径,对每只动物用赋形剂或试验化合物进行处理。
步骤2-试验实施:
将动物置于照亮的箱中,并且头向着通道。在动物第一次进入暗箱以后,在5分钟期间记录进入的次数以及在照亮的箱中度过的时间。
在每只动物之间用酒精(70度)对该装置进行清洁。
5.数据分析和结果
所有经记录没有进入照亮的箱中的动物不予分析。
利用方差的单向分析(ANOVA)检验在3组或更多组之中进入照亮的箱的次数的平均值或在照亮的箱中度过的时间的平均值是否不同。在方差分析表明显著性差异的情况下(p≤0.05),利用Fisher’s保护的最小显著性差异(Fisher’s Protected Least SignificantDifference)比较成对的组平均值。结果在图2a、2b、3a以及3b中示出。化合物A和B是本发明的两种优选化合物。
弹球埋藏试验
1.目的
弹球埋藏试验(MB)用来记录由放置在新环境中的小鼠埋藏的弹球数量。它对于抗抑郁药和/或抗焦虑药具有一定的预测价值。
2.背景
被单独放置在笼中的小鼠埋藏存在于笼中的玻璃弹球。已经表明:此试验对苯并二氮杂(地西泮,BZD)敏感,因为与赋形剂处理的对照小鼠相比,这些化合物可以减少埋藏行为,而没有诱导运动活性的变化。结果表明,除苯并二氮杂以外,该试验体系对选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)以及三环抗抑郁药(TCAs)的作用敏感。
3.材料
设备
该装置由透明的聚碳酸酯笼(30cm×18cm×19cm)构成,其包含一层5cm的锯末垫层和沿笼壁均匀隔开的20个玻璃弹球(直径:1.5cm)。
试剂
·试验物质
·赋形剂
4.方法
步骤1-药物处理:
将动物随机分配给试验物质(本发明的化合物A)组和对照组。在试验前1小时,以适当剂量并利用口服给药途径,对每只动物用赋形剂或试验化合物进行处理。
步骤2-试验实施:
将每只动物单独放置在笼中,它在笼中停留20分钟的试验期。在试验期结束时,从笼中移走动物,并由不知道处理组的观察者记录至少三分之二埋藏在锯末中的弹球的数量。
5.数据分析和结果
利用方差的单向分析(ANOVA)来检验在3组或更多组之中埋藏的弹球的平均数是否不同。在方差分析表明显著性差异的情况下(p≤0.05),利用费氏保护的最小显著性差异(Fisher’s ProtectedLeast Significant Difference)来比较成对的组平均值。
结果在图4中示出。
萌发试验(SPOUTING)
目的:
根据它们在海马细胞培养中诱导神经元萌发的能力对抗抑郁化合物进行评价。
背景
应激可以在动物体内导致抑郁和海马损伤。根据这些动物结果,已经表明患有PTSD(创伤后应激障碍)的患者具有海马损伤(和抑郁)。已经发现有临床活性的抗抑郁药可以在细胞培养中诱导海马萌发(sprouting)。因此,对萌发的正效应将是新的抗抑郁药的药理学特征(profile)的一个非常令人希望有的方面。
1.大鼠海马神经元的原代培养物
通过颈脱位杀死妊娠19天的雌性大鼠(Rats Wistar,Janvier,LeGenest-St-Isle,France),从子宫中移走胎儿。取出它们的脑并置于冰冷的Leibovitz培养基中(L15,Gibco,Invitrogen,Cergy-Pontoise)。小心去除脑膜并切开海马。在脱氧核糖核酸酶I(Roche,Meylan,France)存在的情况下,在37℃下通过胰蛋白酶化(胰蛋白酶-EDTA,Gibco)30分钟来分离海马神经元。通过加入由达尔贝科(Dulbecco)(DMEM,Gibco)用10%的牛胎血清(FBS,Gibco)改性的Eagle培养基来使反应停止。用10ml移液管并利用针注射器21G来捣碎悬浮液,并在室温、350×g下离心10分钟。将经分离的细胞颗粒物再悬浮于L15培养基中,并在3.5%的牛血清白蛋白(BSA)在L15培养基中的溶液垫上进行分层。在180×g下离心试管10分钟。在减速期间关闭制动器。将颗粒物再悬浮于L15中,并在350×g下离心。将最终的颗粒物再悬浮于培养基中,该培养基由补充有2%B27补充物(Gibco,参考号17504-044)的Neurobasal(Gibco,参考号21103-049)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)构成。利用台盼蓝(trypan blue)排斥试验(Sigma)用诺伊鲍尔(Neubauer)血细胞计数器对活细胞计数,然后在预涂有聚-L-赖氨酸的30000个细胞/35mm培养皿(Nunc)上进行接种。
允许细胞附着2小时,并保持在37℃、5%CO2-95%空气的调湿培养箱中。然后在培养基中加入试验化合物。
对BDNF(脑源性神经营养因子)(Tebu Peprotech)在50ng/ml(非常有效的浓度)进行试验,作为一个参照。
2.神经突长出的评估
在处理3天后,将培养物在磷酸盐缓冲盐水(PBS,Gibco)中冲洗,并固定在2.5%戊二醛的PBS溶液中。
用固定在显微镜(Nikon,物镜20×)上的摄像机(Coolpix 995,Nikon)在每种条件下获取具有神经突而没有分支的40个神经元,并通过软件(Image-Pro Plus,France)对图片进行分析来进行长度测量。
3.数据分析
结果在图5中示出。
利用方差的单向分析(Anova)对数据进行了整体分析。在适用的情况下,可将Fisher’s PLSD检验法用于多重成对比较。显著性水平设定在p≤0.05。
Claims (29)
1.通式(I)的化合物:
其中:
R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷芳基、芳基(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基、或(C3-C6)链烯基芳基,
R7表示取代的或未取代的芳基或杂芳基基团,当R7是取代的芳基时,它优选被以下基团单取代或双取代:(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,(C3-C6)环烷氧基,(C1-C6)烷氧基,(C3-C6)链烯氧基,芳氧基,酰基,卤素,三氟甲基,二氟甲基,氰基,硝基,羟基,羧酰胺,氨基,(C1-C6)氨基烷基,(C1-C6)氨基二烷基,NCOR12,其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14,其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯基芳基、以及芳基基团构成的组,
R8表示氢原子或OR10基团,其中R10是氢原子,(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,(C3-C6)链烯基,三氟甲基,二氟甲基,(C3-C6)链烯基芳基,芳基,或具有1至3个选自O、N、S中的杂原子的芳族或非芳族的杂环基团,
当R10是芳基时,它优选被以下基团单取代或双取代:氢,(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,(C3-C6)环烷氧基,(C1-C6)烷氧基,(C3-C6)链烯氧基,卤素,三氟甲基,二氟甲基,氰基,硝基,羟基,羧酰胺,氨基,(C1-C6)氨基烷基,(C1-C6)氨基二烷基,NCOR12,其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷芳基、芳基、以及-CONR13R14,其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C3-C6)链烯基基团、烷芳基、链烯芳基、以及芳基基团构成的组,
RX表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、CN、COH或CONH2基团,
RY表示氢,卤素原子,(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基,芳烷基,(C3-C6)环烷氧基,COH,(C1-C6)烷氧基,链烯基,(C3-C8)链烯氧基,炔基,炔氧基,酰基,卤素,三氟甲基,二氟甲基,三氟甲氧基,二氟甲氧基,氰基,硝基,羟基,羧酰胺,氨基,(C1-C6)氨基烷基,(C1-C6)氨基二烷基,NHCOR12,其中R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷芳基、芳基、或-CONR13R14,其中R13和R14彼此独立地选自由氢原子、(C1-C6)烷基基团、(C2-C6)链烯基基团、炔基、烷芳基、链烯芳基、炔芳基、以及芳基基团构成的组,
条件是当R8是氢原子时,那么RX或RY不同于氢,
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化学式(I)的化合物,其中,R8是氢原子、烷氧基,优选为甲氧基或乙氧基、或芳氧基,优选为苯氧基基团。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,至少RX和RY中的一个不同于氢。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,RY是氢原子而RX不同于氢。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,RX和RY中不同于氢的一个位于表示在化学式(1)中的苯基基团的3位。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,不同于氢的RX位于表示在化学式(I)中的苯基基团的3位。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,RX表示CONH2、CN基团、COCH3,优选位于表示在化学式(I)中的苯基基团的3位或4位。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,RY表示H、卤素原子、CF3、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)氨基二烷基、-NHCOR12、-CONH2、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团,优选为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化学式(I)的化合物,
其中,R1表示氢原子,烷基基团,优选为甲基、乙基、或丙基,链烯基基团,优选为丙烯基,或芳烷基基团。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,R7是呋喃基团,所述基团优选为呋喃-2-基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,R7是未取代的芳基基团,优选为未取代的苯基基团。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化学式(I)的化合物,其中,R7是取代的芳基或杂芳基基团,优选为取代的苯基基团。
13.根据权利要求12所述的化学式(I)的化合物,其中,所述取代的芳基或杂芳基基团是被一个或两个相同或不同的取代基所取代,所述取代基选自由卤素、氨基、氨酰基、CONH2、(C1-C6)烷基、芳氧基、以及(C1-C6)烷氧基构成的组。
14.根据权利要求13所述的化学式(I)的化合物,其中,烷氧基是甲氧基或乙氧基基团。
15.根据权利要求13所述的化学式(I)的化合物,其中,所述取代的苯基基团R7至少在邻位被一个基团所取代,所述基团优选为烷氧基基团。
16.根据权利要求13所述的化学式(I)的化合物,其中,所述取代的芳基是苯基基团,其选自由4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2-甲氧基-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、4-苯甲酰胺、4-氰基苯基、2,4-二甲氧基-苯基、4-羧酰胺-苯基、4-乙酰基-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-苯氧基-苯基、以及3,4-二甲氧基-苯基构成的组。
17.选自下述组中的化合物:
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e ][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e ][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
8-乙氧基-1-乙基-5,7-二苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[7-(4-氟-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e ][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(7-呋喃-2-基-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e ][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(8-甲氧基-7-(4-苯甲酰胺)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
5-(3-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[1-苄基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[1-己基-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(4-乙酰基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(7-呋喃-2-基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(3,5-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3,4-二氯-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-乙酰基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-7-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-7-苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
5-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
1-甲基-5-(3-硝基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
{3-[3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯,
5-(3-氨基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[7-(2-氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-异丙氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e ][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苄腈,
3-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-8-三氟甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苄腈,
3-[1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-[3-(4-苯基-丁基)-苯基]-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯,
8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-5-(4-苯基乙炔基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3,4-二氯-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(3,4-二甲氧基-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(2-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-己-1-炔基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
{3-[4-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯,
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,5-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-(2-苯氧基-苯基)-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
5-(4-溴-苯基)-8-甲氧基-7-苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,以及
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
18.选自下述组中的化合物:
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-7-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基)-苯甲酰胺,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
3-[7-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-7-(2-苯氧基-苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
5-(3,4-二氯-苯基)-7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-5-间甲苯基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,以及
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
19.选自下述组中的化合物:
3-[7-(2,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
3-[7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-基]-苯甲酰胺,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮,以及
7-(2,6-二甲氧基-苯基)-8-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,3-二氢-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
20.一种药物组合物,包括至少一种如在前述权利要求任一项中所定义的化合物、以及一种药学可接受的赋形剂或载体。
21.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗与胞内cAMP和/或cGMP比率的异常调节有关的疾病的药物组合物中的应用。
22.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗中枢神经系统的疾病,尤其与神经递质效应的异常调节或神经递质之一的释放不足有关的疾病的药物组合物中的应用。
23.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗选自下述组中的疾病的药物组合物中的应用,所述组包括抑郁症、精神分裂症、孤独症、焦虑症、双相型精神障碍、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、睡眠障碍、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、纤维肌痛、图雷特综合征、药物或酒精依赖症、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、肥胖症、以及卢伊体痴呆。
24.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗周围神经系统或周围器官的疾病的药物组合物中的应用。
25.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗选自下述组中的疾病的药物组合物中的应用,所述组包括尿钠(natriuria)减少的病理状况,急性肾或肝衰竭,肝功能不良,以及起因于或涉及促乳素释放功能不良的病症,如下肢不宁综合征,风湿性、过敏性或自身炎性病症,如类风湿性关节炎,鼻炎,以及哮喘。
26.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗中枢或周围性疾病、急性或慢性疾病的药物组合物中的应用。
27.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗记忆力缺乏或认知障碍的药物组合物中应用。
28.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗神经变性病的药物组合物中的应用。
29.权利要求1至19中任一项所述的一种化合物或其药用盐在制备用于治疗肥胖症的药物组合物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03293309A EP1548011A1 (en) | 2003-12-23 | 2003-12-23 | Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof |
EP03293309.5 | 2003-12-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1898217A true CN1898217A (zh) | 2007-01-17 |
Family
ID=34530833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800380857A Pending CN1898217A (zh) | 2003-12-23 | 2004-12-23 | 作为磷酸二酯酶pde2抑制剂的苯并'1,4-二氮杂䓬-2-酮衍生物、及其制备和治疗用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7410963B2 (zh) |
EP (2) | EP1548011A1 (zh) |
JP (1) | JP2007516276A (zh) |
CN (1) | CN1898217A (zh) |
AU (1) | AU2004309173A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0418099A (zh) |
CA (1) | CA2548318A1 (zh) |
EA (1) | EA200601212A1 (zh) |
IL (1) | IL176072A0 (zh) |
WO (1) | WO2005063723A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200606009B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111995576A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 三峡大学 | 多取代含氮杂环化合物的制备方法 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7888503B2 (en) | 2004-10-19 | 2011-02-15 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine derivatives that inhibit rock |
EP1749824A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | Neuro3D | Benzodiazepine derivatives, their preparation and the therapeutic use thereof |
US20100256123A1 (en) * | 2006-08-25 | 2010-10-07 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | P2x4 receptor antagonist |
WO2009037302A1 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Via Pharmaceuticals, Inc. | 5-substituted-1, 4-benz0diazepines as phosphodiesterase inhibitors |
WO2009157196A1 (ja) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 武田薬品工業株式会社 | アミド化合物 |
KR101783633B1 (ko) | 2009-11-06 | 2017-10-10 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 섬유근육통 증후군의 치료 방법 |
ES2447295T3 (es) | 2009-11-06 | 2014-03-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad |
US8623913B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
US9540379B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
US20140045856A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes |
US9849132B2 (en) | 2014-01-08 | 2017-12-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Products and pharmaceutical compositions |
MA50375A (fr) | 2014-04-23 | 2021-05-26 | Dart Neuroscience Cayman Ltd | Compositions contenant des composés substitués de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl utilisés en tant qu'inhibiteurs pde2 |
TWI568737B (zh) | 2014-11-05 | 2017-02-01 | 達特神經科學(開曼)有限責任公司 | 作為pde2抑制劑之經取代的5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺化合物 |
KR102557603B1 (ko) | 2014-12-06 | 2023-07-19 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
US10105349B2 (en) | 2014-12-06 | 2018-10-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
EP3285581B1 (en) | 2015-03-26 | 2021-08-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
US10195201B2 (en) | 2015-05-05 | 2019-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors |
WO2016183741A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors |
WO2016191935A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016192083A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
EP3313852B1 (en) | 2015-06-25 | 2021-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
EP3156405A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide |
WO2019101970A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-31 | Oslo University Hospital Hf | Treatment of tachycardia |
UA119735C2 (uk) * | 2018-12-20 | 2019-07-25 | Анатолій Семенович Редер | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2824065A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Neuro3D | Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
IL159105A0 (en) * | 2001-06-07 | 2004-05-12 | Neuro3D | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof |
-
2003
- 2003-12-23 EP EP03293309A patent/EP1548011A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-12-23 WO PCT/IB2004/004362 patent/WO2005063723A1/en active Application Filing
- 2004-12-23 BR BRPI0418099-2A patent/BRPI0418099A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 JP JP2006546406A patent/JP2007516276A/ja active Pending
- 2004-12-23 AU AU2004309173A patent/AU2004309173A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-23 CA CA002548318A patent/CA2548318A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-23 EP EP04806522A patent/EP1697332A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-23 CN CNA2004800380857A patent/CN1898217A/zh active Pending
- 2004-12-23 EA EA200601212A patent/EA200601212A1/ru unknown
- 2004-12-23 US US10/582,131 patent/US7410963B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-31 IL IL176072A patent/IL176072A0/en unknown
- 2006-07-20 ZA ZA200606009A patent/ZA200606009B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111995576A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 三峡大学 | 多取代含氮杂环化合物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2548318A1 (en) | 2005-07-14 |
IL176072A0 (en) | 2006-10-05 |
JP2007516276A (ja) | 2007-06-21 |
ZA200606009B (en) | 2007-12-27 |
AU2004309173A1 (en) | 2005-07-14 |
WO2005063723A1 (en) | 2005-07-14 |
US7410963B2 (en) | 2008-08-12 |
US20070123519A1 (en) | 2007-05-31 |
BRPI0418099A (pt) | 2007-04-17 |
EP1697332A1 (en) | 2006-09-06 |
EP1548011A1 (en) | 2005-06-29 |
EA200601212A1 (ru) | 2006-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1898217A (zh) | 作为磷酸二酯酶pde2抑制剂的苯并'1,4-二氮杂䓬-2-酮衍生物、及其制备和治疗用途 | |
CN1067071C (zh) | 咔啉衍生物 | |
CN1171889C (zh) | 作为p38蛋白激酶的抑制剂的杂烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物 | |
CN1230421C (zh) | 酰胺化合物及其药物用途 | |
CN100351239C (zh) | 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途 | |
CN1914199A (zh) | 具有蛋白激酶抑制活性的吡啶基或者嘧啶基噻唑化合物 | |
CN1151155C (zh) | 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物 | |
CN1164574C (zh) | 苯氧基丙胺类化合物 | |
CN1717396A (zh) | Chk-、Pdk-和Akt-抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 | |
CN1867553A (zh) | 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途 | |
CN1575284A (zh) | 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物 | |
CN1109055A (zh) | 4-氨基嘧啶衍生物 | |
CN1856480A (zh) | p38激酶抑制剂 | |
CN1742010A (zh) | 新的化学化合物 | |
CN1665788A (zh) | 嘧啶酮类化合物、组合物及方法 | |
CN1452620A (zh) | 作为细胞增生抑制剂的咪唑-5-基-2-苯胺基-嘧啶 | |
CN1420884A (zh) | 2-取代的4-杂芳基-嘧啶及它们在治疗增殖性疾病中的用途 | |
CN1489458A (zh) | 炎症性细胞因子产生游离抑制剂 | |
CN1849325A (zh) | 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物 | |
CN1711258A (zh) | 嘧啶化合物 | |
CN1832928A (zh) | 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂 | |
CN1764650A (zh) | 2,3,6-三取代的-4-嘧啶酮衍生物 | |
CN1898205A (zh) | 吲哚满酮衍生物及其在治疗疾病状态如癌症中的用途 | |
CN1352644A (zh) | 抑制磷酸二酯酶IV的1-氨基三唑并[4,3-α]喹唑啉-5酮类化合物和/或-5-硫酮类化合物 | |
CN101062916A (zh) | 三取代1h-吡唑化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20081226 Address after: American California Applicant after: Scandinavian pharmaceuticals Address before: France Mulhouse Applicant before: Neuro3d |
|
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: WEIYA PHARMACY CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: NERVE 3D CO.,LTD. Effective date: 20081226 |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070117 |