CN1893966A

CN1893966A - 在神经胶质瘤细胞的快速复制和在流感流行中的复制素肽

Info

Publication number: CN1893966A
Application number: CNA038109026A
Authority: CN
Inventors: 塞缪尔·博戈奇; 埃伦诺尔S·博戈奇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2007-01-10
Also published as: US20070053916A1; US20090191189A1; US7189800B2; AU2003224758A1; WO2003083058A2; US7705129B2; EP1578922A2; US20100286384A1; WO2003083058A3; CA2481232A1; EP1578922A4; US9133247B2; US7758863B2; US20090269333A1; US20030180328A1

Abstract

公开了流感病毒血细胞凝集素蛋白质和恶性疟原虫疟疾抗原的肽、所述肽的特异性抗体、流感疫苗、疟疾疫苗以及激发受试者的免疫反应以产生抗流感病毒或疟疾的抗体的方法。另外公开了配制针对流感病毒的疫苗的方法。

Description

在神经胶质瘤细胞的快速复制和在流感流行中的复制素肽

对其它申请的交叉引用：

本申请为国际申请，要求递交于2002年3月26日的美国申请号10/105,232；递交于2001年11月26日的美国申请号09/984,057，递交于2001年7月9日的美国临时申请60/303,396以及递交于2001年3月27日的美国临时申请60/278,761的优先权，本文引用其主题内容作为参考。

发明领域：

本发明涉及到一类具有共同的结构特性的复制素的鉴定和应用。特别地，本发明涉及已在流感病毒中鉴定的复制素及其在设计流感病毒疫苗中的应用。

发明背景：

流感是一种具有全球重要性的急性呼吸道疾病。尽管国际上进行了通过接种疫苗来控制流感病毒爆发的尝试，流感的传染仍然是发病率和致死率的一个重要原因。全世界范围的流感大流行在整个历史过程中于不定期的和以前不可预期的间隔期发生，并且预计它们在将来将会继续发生。大流行性流感的影响由于其发病率、致死率和经济损失是重大的。

流行性感冒疫苗一直是对流感病毒最有效的防御，但是由于病毒突变的能力以及非人类宿主库的存在，预计流感将会一直是新出现的或重新出现的感染。全球性的流感监测显示流感病毒可能在一个流感季期间在一个国家内以及在国家之间和大陆之间发生变化。病毒监测在监控抗原性转变和漂移方面是重要的。疾病监视在评估流行病的影响中也是重要的。两类信息提供了疫苗组合物和抗病毒剂正确使用的基础。但是，到目前为止仅在每年的年度末有不断增多的突发性流感病毒株数的血液学分类，而没有鉴定出这些病毒的特异性的化学结构以作为迫近的流感流行和大流行的指示物。当前，在特定年份将流行性感冒病毒分为活性的、无活性的和流行性的唯一的基础是病毒血细胞凝集素和神经酰胺酶蛋白质的活性。仍未鉴别出可用来定量警告流行或大流行并设计更有效、更安全的疫苗的流感病毒的化学结构。

由于流感疫苗的每年给药以及给药一种疫苗时的短期时间，在指导增加疫苗的覆盖范围上的策略极其重要。

另一种已被证明难以治疗并且对其没有有效的疫苗的疾病是疟疾。在热带地区疟疾带来身体上和经济上的困苦。疟疾是由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引发的，已证明恶性疟原虫极其抗治疗并且至今仍未找到对于疟疾的疫苗。因而，需要有效的疟疾疫苗以及治疗和预防这种疾病的方法。

发明概述

在本发明的一个方面中，提供了含有一种复制素序列的分离的流感病毒肽。所述的流感病毒肽包含7到大约50个氨基酸，包括(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个氨基酸残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)至少6％的赖氨酸残基。

在本发明的另一个方面中，提供了一种激发受试者的免疫系统以产生特异性地结合到流感病毒复制素序列上的抗体的方法，所述的方法包括对受试者给药有效剂量的组合物，该组合物包含至少一种流感病毒复制素序列。在一个优选的实施方案中，所述的组合物包含至少一种存在于流感病毒的新出现的株中的肽。

本发明也提供了特异性地结合到如本文所定义的流感病毒复制素上的抗体，以及包含特异性地结合到流感病毒复制素上的多种抗体的抗体混合物。在本发明的一个方面中，提供了包含特异性地结合到流感病毒复制素上的抗体或抗体混合物以及药学上可接受的载体的组合物。

本发明也提供了包含一个或多个具有7到大约50个氨基酸的包括(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个氨基酸残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)至少6％的赖氨酸残基的分离的流感病毒肽，以及药学上可接受的载体的组合物。

在本发明的另一个方面中，提供了一种与流感病毒血细胞凝集素复制素mRNA序列互补的反义核酸分子，所述的复制素mRNA序列具有7到大约50个氨基酸，包括(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个氨基酸残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)至少6％的赖氨酸残基。

仍然在本发明的另一个方面中，提供了一种刺激受试者的免疫系统以产生流感病毒的抗体的方法，包括给药有效量的至少一种流感病毒复制素肽，所述肽具有7到大约50个氨基酸包括(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个氨基酸残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)至少6％的赖氨酸残基。

在另一方面中，提供了筛选一种用于包含在流感病毒疫苗中的流感病毒肽的方法，包括

(1)获得多种流感病毒株中的每一种株的至少一个分离株，

(2)分析所述的多种流感病毒株中的每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素的氨基酸序列以确定复制素序列的存在和浓度，

(3)将所述的多种流感病毒株中的每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素的氨基酸序列中的复制素序列的浓度与在至少一个较早时期于各株的血细胞凝集素氨基酸序列中所观察到的复制素序列的浓度相比较，以提供至少两个时期的复制素的浓度，所述的至少一个较早时期为在步骤(1)之前大约6个月到大约3年，

(4)鉴定出在至少两个时期中在复制素序列浓度方面具有最高增长的流感病毒株，

(5)筛选至少一种存在于在步骤(4)中鉴定的流感病毒肽株中的复制素序列作为用于包含在流感病毒疫苗中的肽。

本发明也提供了一种生产流感病毒疫苗的方法，包括

(1)鉴定出一株流感病毒作为新出现的株，

(2)选择存在于新出现的株中的至少一种复制素序列作为流感病毒疫苗生产中的肽模板，

(3)合成具有在步骤(2)中所选择的至少一种复制素序列的氨基酸序列的肽，以及

(4)将在治疗上有效量的步骤(4)所述的肽与一种药学上可接受的载体和/或佐剂混合起来。

在另一个方面中，本发明指向一种为诊断或治疗目的而鉴别流感病毒的新出现的株的方法，包括

(1)获得多种流感病毒株中的每一种株的至少一个分离株，

(3)将所述的多种流感病毒株中的每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素的氨基酸序列中的复制素序列的浓度与在至少一个较早时期于各株的血细胞凝集素的氨基酸序列中所观察到的复制素序列的浓度相比较，以提供至少两个时期的复制素的浓度，所述的至少一个较早时期为在步骤(1)之前大约6个月到大约3年，

(4)鉴定出在至少两个时期中在复制素序列浓度方面具有最高增长的流感病毒株。

仍然在本发明的另一个方面中，提供了一种流感病毒疫苗，它包含至少一种存在于流感病毒的新出现株的血细胞凝集素蛋白质中的分离的复制素以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂。

本发明也提供了一种预防和治疗流感病毒感染的方法，它包括对需要治疗或预防这种感染的病人给药一种疫苗，所述疫苗包含至少一种存在于流感病毒的新出现株的血细胞凝集素蛋白质中的分离的复制素以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂。

在本发明的另一方面中，提供了预防和治疗疟疾的疫苗和方法。所述疟疾疫苗包含至少一种分离的恶性疟原虫复制素。本发明也提供预防和治疗疟疾的方法，包括对病人给药有效量的包含至少一种分离的恶性疟原虫复制素的疫苗。

本发明也提供了包含特异性地结合到存在于恶性疟原虫的疟疾抗原中的复制素上的抗体的抗体、抗体混合物和组合物。

如这里所用的术语“肽”是指由一个或多个氨基酸构成的化合物，其中一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基结合形成一个肽键。术语肽也用于表示编码这样一种化合物的氨基酸序列。因而，一个肽序列可以是一个更大的多肽序列的亚序列。如这里所用的，复制素肽是一种具有7到大约50个氨基酸的包括(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个氨基酸残基处为赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)至少6％的赖氨酸残基。类似地，一个复制素序列是编码这样一个肽的氨基酸序列。

如这里所用的短语“新出现的株”是指一株流感病毒株，相对于其它流感病毒株中的复制素浓度，它被鉴定为在其血细胞凝集素和神经氨酸酶蛋白质序列中具有升高的复制素浓度。浓度的升高发生于至少大约6个月的期间内，优选在至少大约一年的期间里，最优选在至少大约三年或更长的期间里。

附图简述

图1为描述在各种蛋白质组中复制素的出现频率的柱状图。

图2为描述在神经胶质瘤细胞的厌氧复制期间的毒曲菌素/毫克全膜蛋白的百分率的图。

图3为显示应对接触识别蛋白十六聚体所产生的抗毒曲菌素抗体的量的柱状图。

图4A为用普通光和荧光所拍的血涂片照片。图4B为显示两个白细胞存在的用普通光和荧光所拍的血涂片照片。图4C为在抗毒曲菌素抗体存在下胶质瘤细胞的致密层的照片。图4D和图4E为图4C中的细胞层在加入抗毒曲菌素抗体30和45分钟后的照片。

图4F为显示抗毒曲菌素抗体对小细胞性肺癌细胞的体外生长抑制的柱状图。

图5为存在于患良性或恶性乳腺病的病人手术前和手术后的血清中的抗毒曲菌素抗体的量的图表。

图6为描述本发明的一个实施方式的盒状图表，其中使用计算机进行3点识别法鉴定复制素的序列。

图7为显示从1918到2001年以年为基础在流感乙和流感甲株H1N1的血细胞凝集素中观察到的复制素的浓度的图。

图8为显示从1950到2001年以年为基础在流感甲株H2N2和H3N2以及由其组分复制素(命名为H3N2(R))所定义的新出现株的血细胞凝集素中观察到的复制素的浓度的图。

发明详述

本发明提供了预测将来流感病毒的流行和大流行的方法，以及疫苗和设计有效效苗以应对流感病毒的方法。一个涉及快速复制现象的新的小肽家族的鉴定，本文称为复制素，为流感病毒检测和流感疫苗的发展提供了新的靶目标。这一新的肽家族的鉴定也为疟疾的检测和疟疾疫苗的发展提供了新的靶目标。

要鉴定的第一个复制素序列是发现于脑肿瘤蛋白质毒曲菌素中的癌细胞复制素，它在成神经胶质细胞瘤多形(神经胶质瘤)细胞的快速复制中显示富集10倍。(图2)毒曲菌素是由体内或体外从神经胶质瘤细胞膜上分离的250kDa的糖蛋白10B的一个10kDa的部分。毒曲菌素的水解和质谱仪分析显示了一个十六聚体的肽序列ykagvaflhkkndide(SEQ ID NO：4)，它在这里被称为神经胶质瘤复制素并且它包含更短的肽，kagvaflhkk(SEQ ID NO：1)，二者都显然不存在于正常的人基因组中。

表1说明了神经胶质瘤复制素的序列-十六聚体的肽序列ykagvaflhkkndide(SEQ ID NO：4)是如何测定的。

表1

通过水解和质谱分析由毒曲菌素获得的十六聚体肽序列ykagvaflhkkndide

序列	片段	MH+	序列	获得片段的方法
序列	片段	MH+	序列	获得片段的方法			IDNO.	鉴定的	(质量)		游离于溶液中的毒曲菌素的自身水解	固定于溴乙酰纤维素上的毒曲菌素的自身水解	微波5秒	微波30秒
19	1-3	381.21	()yka(g)			+	IDNO.	鉴定的	(质量)		游离于溶液中的毒曲菌素的自身水解	固定于溴乙酰纤维素上的毒曲菌素的自身水解	微波5秒	微波30秒
19	1-3	381.21	()yka(g)			+	20	1-5	537.30	()ykagv(a)		+
21	2-6	445.28	(y)kagva(f)		+		20	1-5	537.30	()ykagv(a)		+
21	2-6	445.28	(y)kagva(f)		+		22	2-7	592.35	(Y)kagvaf(1)			+
23	4-11	899.55	(a)gvaflhkk(n)			+	22	2-7	592.35	(Y)kagvaf(1)			+
23	4-11	899.55	(a)gvaflhkk(n)			+	24	5-7	336.19	(g)vnf(1)				+
25	6-7	237.12	(v)af(1)	+			24	5-7	336.19	(g)vnf(1)				+
25	6-7	237.12	(v)af(1)	+			26	6-10	615.36	(v)aflhk(k)				+
27	6-10	615.36	(v)aflhk(k)	+			26	6-10	615.36	(v)aflhk(k)				+
27	6-10	615.36	(v)aflhk(k)	+			28	6-12	857.50	(v)aflhkkn(d)		+
29	6-12	857.50	(v)afhkkn(d)	+			28	6-12	857.50	(v)aflhkkn(d)		+
29	6-12	857.50	(v)afhkkn(d)	+			30	7-8	279.17	(a)fl(h)			+
31	10-16	861.43	(h)kkndide()		+		30	7-8	279.17	(a)fl(h)			+
31	10-16	861.43	(h)kkndide()		+		32	11-14	489.27	(k)kndi(d)		+
33	12-15	476.2-	(k)ndid(e)	+			32	11-14	489.27	(k)kndi(d)		+

当合成了所述的十六聚体的神经胶质瘤复制素并作为合成的疫苗注射到兔子体内时，生产出大量抗毒曲菌素的抗体(Bogoch等，CancerDetection and Prevention，26(Supp.1)：402(2002))。已经显示，体内血清中抗毒曲菌素抗体的浓度与癌症患者的存活率定量地相关(Bogoch等，Protides of Biological Fluids，3：739-747(1984))。在体外，pg(千万亿分之一摩尔)/癌细胞浓度的抗毒曲菌素抗体已经被显示对于癌细胞具有细胞毒性(Bogoch等，Cancer Detection andPrevention，26(Supp.1)：402(2002))。本发明人所进行的研究显示神经胶质瘤复制素在正常的健康人的基因组中不显示出来。因此，通过对已发表的不同生物的序列进行分析来进行复制素序列的起源和复制素序列可能的同源物的检索。

通过利用十六聚体的神经胶质瘤复制素序列作为模板并构建一种识别蛋白质组学系统来目视浏览几种不同生物的蛋白质的氨基酸序列，鉴定了新的一类肽复制素。本发明提供了一种鉴定包括复制素序列的核苷酸或氨基酸序列的方法。该方法在这里被称为3点识别法。通过利用上述的“3点识别法”，在具有复制、转化或氧化还原作用的藻类、真菌、变形虫、细菌、植物和病毒蛋白质中发现了一种新的肽类。令人吃惊的是，发现复制素肽在较大的‘复制’和‘转化’蛋白质中(它们的研究者这样命名，参见表2)得以富集。没有发现有与毒曲菌素十六聚体的肽相同的序列。

表2说明了通过本发明的3点识别法鉴定的几种复制素。

表2

在各种生物中的复制素的例子-原型：神经胶质瘤复制素^*kagvaflhkk(SEQ ID No.：1)

藻类：	SEQ IDNO.3435	Caldophera增殖体Isolepis增殖体	kaskftkhkaqaetgeikgh
藻类：	SEQ IDNO.3435	Caldophera增殖体Isolepis增殖体	kaskftkhkaqaetgeikgh	酵母：	36372	球形裂殖酵母水稻啤酒酵母复制结合蛋白	ksfkypkkhkkkaygnelhkhsikrelgiifdk
真菌：	383940	异柠檬酸裂解酶ICI1，马尔尼菲青霉素DNA-依赖型RNA聚合酶11，Diseula破坏素Ophiostoma novo-u1m1，荷兰视网膜病中的RNA真菌	kvdivthqkkleedaayhrkkkvilplrgnikgiffkh	酵母：	36372	球形裂殖酵母水稻啤酒酵母复制结合蛋白	ksfkypkkhkkkaygnelhkhsikrelgiifdk
真菌：	383940		kvdivthqkkleedaayhrkkkvilplrgnikgiffkh	变形虫：	41	侵袭内阿米巴，组氨酸H2B	klilkgdlnkh
细菌：	421043909192939495969798	Pribosomal蛋白质复制因子，幽门螺杆菌复制相关蛋白、金黄色葡萄球菌肺支原体，染色体复制巨噬细胞侵染性增强因子，军团菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌	ksvhaflkkkektthnkkvhffqlkkkihlisvkkhvkkekeknkkhivkievkkkkkikdiygkdallhkwekikqhkklqipppiepkkddiihhnrvasnivesavllilnew-knniqsdlikkhavddyagylldknqsdlv-tnskkhaerlkvqknapk	变形虫：	41	侵袭内阿米巴，组氨酸H2B	klilkgdlnkh
细菌：	421043909192939495969798			植物：	444546	拟南芥，增殖体拟南芥，胞质核糖体拟南芥，DNA结合蛋白	kdhdfdgdkkmkglkqkkahkelssttqeksh
病毒：	911124735799100101102103	与复制相关的蛋白质A[玉米条纹病毒]牛疱疹病毒4，DNA复制蛋白质鸡疱疹病毒1，复制结合蛋白猫免疫缺陷症口蹄疫(0)HIV型1HIV型2小痘病毒(天花)小痘病毒(天花)小痘病毒(天花)小痘病毒(天花)小痘病毒(天花)	kekkpskdeimrdiishhkinitngqkhkdlyrllmkhlkdyklvkhkqkivapvkkcfncgkeghkcwncgkeghkhynnitwykkvsqtgkeliihhyddvrikndivvsrckhrfklildskikerghnyyfek	植物：	444546	拟南芥，增殖体拟南芥，胞质核糖体拟南芥，DNA结合蛋白	kdhdfdgdkkmkglkqkkahkelssttqeksh

肿瘤病毒：	48495051525354555657585960616263646518	劳氏肉瘤病毒酪氨酸蛋白激酶v-yes，鸟肉瘤c-yes，结肠癌，恶性黑色素瘤v-srcC，鸟肉瘤c-src，结肠、乳房、胰腺癌成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)癌基因VP1(主壳蛋白)[Polyamavirus sp.]新培斯病毒E1[人乳突淋瘤病毒类型71]来自鸟脑脊髓炎病毒的v-erbB和c-erbv-fms(猫肉瘤)c-fms(急性和慢性骨髓单核细胞瘤)大t抗原I [多瘤病毒属]中等t抗原 [多瘤病毒属]小t抗原 [多瘤病毒属]v-abl，鼠急性白血病人T细胞嗜淋巴细胞病毒类型2c-kit，胃肠肿瘤，小孔肺瘤肝炎C	kklrhekkklrhdkkklrhdkkklrhekkklrhekkqahelakkthrfskhknlhekikkhrpllqlkkspnhvkknihlekkknihlekkkphlaqslekkqhrelkdkkqhrelkdkkvpvlisptlkhksfllevdkdishkagitirnvkreyhhyppkpgcivpak
肿瘤病毒：	48495051525354555657585960616263646518			转化蛋白：	666768697071727374757677	转化蛋白myb转化蛋白myc，伯特林淋巴瘤Ras相关的GTP结合蛋白转化蛋白ras(畸胎癌)TRAF相关在的NF·kB激活子TANKRFP转化蛋白转化蛋白D(S.C.)乳头状瘤病毒类型11，转化蛋白蛋白质酪氨酸激酶(EC2.7.1.112slk)转化蛋白(axl(-))转化蛋白(N-myc)成纤维细胞生长因子4(卡波希肉瘤)	ksgkhlgkkrreqlkhkksfevikvihkkkhtvkkkaqkdhlskhlkrvkdlkkkvgspkhrlikklkhilgkarfikkgdhvkhykirkkeklrdvmvdrhkklqarqqqllkkiehkkgurvsptmkvth
癌细胞蛋白：	787980818283848586878889	基质金属蛋白酶7(子宫)转录因子7类似的乳癌抗原NY-BR-87BRCA-1相关的环状域蛋白(乳房)来自乳癌的自体抗原神经胶质瘤(本研究)卵巢癌抗原EEL白血病原癌基因酪氨酸蛋白激酶C-ABLE腺瘤病结肠息肉病胃癌转化蛋白转化蛋白(K-RAS 2B)，肺	keiplhfrkkkkphikkktrhdplakkhhpkdnlikkhkrkkfrqkkagvaflhkkkhkrkkfrqkkkkskkhkdkhksekpalprkkkkkpsrlkgdnekktkkgnrvsptmkvthkhkekmskdgkkkkkksk	转化蛋白：	666768697071727374757677

识别一种氨基酸序列为复制素或含复制素的，也就是所述神经胶质瘤肽kagvaflhkk的一种同源物，需要满足下列三个要求。该肽序列必须具有(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基有6到10个氨基酸残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)在7到大约50个残基的氨基酸序列中至少有6％的赖氨酸的组合物。利用国家医学图书馆关键词“PubMed”描述符对数据库进行检索来找到含复制素序列的蛋白质序列。目视检测了4,000多个蛋白质序列以寻找同源物。对在每一组PubMed分类的蛋白质中的所有单个的蛋白质序列进行目视浏览来找到符合上面所列的三个要求的肽。在全部“病毒肽”中以及在其它被认为与恶性转化或复制无关的肽中如“脑肽”和“神经肽”(一共8.5％)(N＝845)中观察到一个小的同源性的发生率(1.5％)(N＝953)。但是，令人吃惊的是，在大“复制蛋白质”中显著地更频繁地鉴定出同源物，所述大“复制蛋白质”被鉴定在细菌、藻类和病毒的复制中具有确定的功能。尤其更令人吃惊的是，发现复制素同源物出现在100％的“肿瘤病毒”(N＝250)、97％的“肿瘤蛋白质”(N＝401)和85％的“转化病素”(N＝248)。这些结果提示不管细胞类型如何，都存在着共同的癌症发病机制并提示病毒在致癌作用中的作用，也就是细胞从转化的然而是潜伏的状态到更加烈性的积极复制状态的转换。

为了进行复制素亚型的分类，可以对基本的“3点识别”要求增加另外的或“辅助的规范”：(a)在结构的基础上，如发生在癌细胞蛋白质中毗连的双赖氨酸或多聚赖氨酸(例如，转化蛋白质P21B(K-RAS2B)，肺，表2，SEQ ID NO：89)，以及其它在类TOLL受体中的毗连的双氨基酸上的共同现象，或(b)在功能的基础上，如显示在表2中所见的ATP酶、酪氨酸激酶或氧化还原活性。

通过浏览口蹄疫病毒(FMDV)的各种分离株的蛋白质序列来检测复制素结构是保守的还是进行了广泛的天然突变，其中在这些病毒的蛋白质中的突变在过去几十年中已被广泛报道。对口蹄疫病毒的分离物的蛋白质序列进行目视检查以发现完整的复制素以及在一个特定的复制素中观察到的每种复制素氨基酸残基组分的存在。例如，在FMDV类型O的VP1蛋白质中，发现复制素(SEQ ID NO：3)“hkqkivapvk”在236个PubMed中报道的分离株中有78％的是保守的，并发现在单个的分离株中各个氨基酸保守如下：组氨酸，95.6％；赖氨酸，91.8％；甘氨酸92.3％；赖氨酸，84.1％；异亮氨酸，90.7％；缬氨酸，91.8％；丙氨酸，97.3％；脯氨酸，96.2％；丙氨酸，75.4％和赖氨酸，88.4％。高保守率提示复制素结构的结构和功能的稳定性。类似地，在HIV的不同的分离株中观察到其复制素的序列保守性，如在HIV类型1中的(SEQ ID NO.：5)“kcfncgkegh”或(SEQ ID NO.：6)“kvylawvpahk”和在HIV类型2中的(SEQ ID NO.：7)“kcwncgkegh”(表2)。其它保守性的例子在毒曲菌素的恒定存在下在超过十年的神经胶质瘤细胞的组织培养中的连续世代中得以见到，以及通过神经胶质瘤复制素对于通过免疫吸收从来自美国、英国、欧洲和亚洲的8,090个人血清中分离的抗毒曲菌素抗体的亲和性的恒定性而得以见到(例如，图5和美国专利号6,242,578B1)。

如在图2中所见，在细胞复制率提高时的厌氧呼吸期间，毒曲菌素得以富集。也就是说，发现毒曲菌素不仅与细胞数和全细胞膜蛋白质的增长成正比，而且在浓度上富集多达10倍，从休眠时的3％开始达到全细胞膜蛋白质的30％。伴随着神经胶质瘤细胞的复制在复制素浓度上的显著增长这一清楚的实证指出复制素的存在并与它保持一致，这里复制素通过3点识别法找到并在各种生物的蛋白质中得以发现，通过突变研究和其它以前的研究发现这些蛋白质对于复制是关键性的。例如，在诸如下列的蛋白质中鉴别出了复制素：“酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)复制结合蛋白”(SEQ ID NO.：2)(hsikrelgiifdk)；“玉米条纹病毒的与复制相关的蛋白A”(SEQ IDNO.：8)(kyivcareahk)and(SEQ ID NO.：9)(kekkpskdeimrdiish)；“金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的与复制相关蛋白”(SEQID NO.：10)(kkektthnk)；“牛疱疹病毒4的DNA复制蛋白”(SEQ IDNO.：11)(hkinitngqk)；和“Mealigrid疱疹病毒1的复制结合蛋白”(SEQ ID NO.：12)(hkdlyrllmk)。以往的针对蕃茄缩叶双生病毒的研究显示，病毒积聚的调节好像是与该病毒的“复制蛋白”的氨基酸1-160跟叶DNA以及在病毒复制期间的其它复制蛋白质分子的结合有关。对这一序列的分析显示，这个“复制蛋白”的氨基酸1-163包含5个复制素，名为：(SEQ ID NO.：13)kfrinaknyfltyph、(SEQ ID NO.：14)knletpvnklfiricrefh、(SEQ ID NO.：15)hpniqaaksstdvk、(SEQ ID NO.：16)ksstdvkaymdkdgdvldh和(SEQ ID NO.：17)kasalnilrekapkdfvlqfh。

表2显示含有复制素的蛋白质也经常与氧化还原功能和蛋白质的合成或延伸以及细胞复制相关联。与基于金属的氧化还原功能的相关联，在厌氧复制期间含有复制素的神经胶质瘤毒曲菌素浓度的富集以及在低浓度时(pg/细胞)的抗毒曲菌素的细胞毒性(图4c-f)，都提示复制素与中枢的呼吸功能有关，它可能较少时常受具有更表位定位的或更小的中心存活功能的蛋白质的突变特性的影响。

特别令人感兴趣地，据观察在几乎所有被检测的流感病毒的个体株的血细胞凝集素蛋白质中都发现每100个氨基酸中至少存在一个复制素。将观察到的出现在流感病毒的四种流行株流感乙、H1N1、H2N2和H3N2中每一种的分离株的血细胞凝集素蛋白质中的复制素序列显示于下面表3、4、5和6中，其中每一年可获得该氨基酸的数据(1902-2001)。

表3

在可获得氨基酸序列的每一年(1902-2001)中存在于流感乙病毒的血细胞凝集素中的复制素序列

流感乙复制素	在流感乙病毒株中检测到的年份(图7中的峰： EB1 EB2)
流感乙复制素	在流感乙病毒株中检测到的年份(图7中的峰： EB1 EB2)	kshfanlk(SEQ ID NO.104)kshfanlkgtk(SEQ ID NO.105)kshfanlkgtktrgklcpk(SEQ ID NO.106)hekygglnk(SEQ ID NO.107)hekygglnksk(SEQ ID NO.108)hekygglnkskpyytgehak(SEQ ID NO.109)hakaigncpiwvk(SEQ ID NO.110)hakaigncpiwvktplklangtk(SEQ ID NO.111)hakaigncpiwvktplklangtkyrppak(SEQ ID NO.112)hakaigncpiwvktplklangtkyrppakllk(SEQ ID NO.113)hfanlkgtktrgk(SEQ ID NO.114)hfanlkgtktrgklcpk(SEQ ID NO.115)hsdneiqmvklygdsk(SEQ ID NO.116)hsdneiqdkmvklygdskpqk(SEQ ID NO.117)hsdneiqmvklygdskpqk(SEQ ID NO.118)k(a/v)silhevk(SEQ ID NO.119)	1902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77， 89，90，93，97，98，99，00，011902，19，24，38，40，43， 51，59，75，76， 77，89，90，93，97，98，99，00，011919， 76， 89，90， 99，00，011919， 76， 90 00，01191919191919，24， 97，98， 001919， 40， 59， 90，93

kctgtipsakasilh(SEQ ID NO.120)kctgtipsakasilhevk(SEQ ID NO.121)kygglnkskpyytgeh(SEQ ID NO.122)kvwcasgrskvikgslpligeadclh(SEQ ID NO.123)kpyytgehak(SEQ ID NO.124)kcmgtipsakasilhevk(SEQ ID NO.125)hnvinaekapggpyk(SEQ ID NO.126)hsdnetqmaklygdsk(SEQ ID NO.127)hgvavaadlkstqeaink(SEQ ID NO.128)hgvavaadlkstqeainkdtistqeaink(SEQ ID NO.129)klygdskpqkftssangvtth(SEQ ID NO.130)hsdnetqmaklygdskpqk(SEQ ID NO.131)hfanlkgtqtrgk(SEQ ID NO.132)kprsalkckgfh(SEQ ID NO.133)kskpyytgehakai(g/a)ncpiwvk(SEQ ID NO.134)

1919， 001919， 9319191919， 38，40，43，59，75，76， 77，89，90， 98，99，001919， 38，40， 59， 89，90，93，97，98， 011924， 43， 75，76， 77， 931938， 93，97， 001938， 93，97， 001940， 59， 0019401943， 75，76， 77， 93，97， 001943， 75，76， 77， 93195919882000

1.流感乙不对任何人类大流行(全球散布)负责。

2.年份的简写：例如″19″＝1919，″01″＝2001。

3.一种给定的复制素出现的第一年被标示在发现该复制素的年份系列的开始。

4.重叠的复制素序列单独列出。

5.新复制素结构数的增长发生于流行的年份(下划线的)：例如1951和1977年，并且与升高的完整复制素的浓度相关(每100个氨基酸残基的复制素数)参见图7。

表4

在可获得氨基酸序列的每一年(1918-2000)中存在于流感病毒的H1N1血细胞凝集素中的H1N1复制素序列

H1N1复制素H1N1	在流感中检测到的年份(图7中的峰： P1 E1 E1.1， 1.2， 1.3 E1.4)
H1N1复制素H1N1	在流感中检测到的年份(图7中的峰： P1 E1 E1.1， 1.2， 1.3 E1.4)	hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k(SEQ ID NO.135)hdsnvknly(e/g)kv(k/r)(n/s)ql(k/r)nnak(SEQ ID NO.136)hdsnvknly(e/g)kv(k/r)(n/s)qlk(SEQ ID NO.137)hkc(nn/dd)(a/t/e)cmesv(r/k)ngtydypkyseesklnre(e/k)idgvk(SEQ ID NO.138)hkc(nn/dd)(a/t/e)cmesv(r/k)ngtydypkyseesk(SEQ ID NO.139)hqn(e/g)qgsgyaadqkstqnai(d/n)gitnkvnsviekmntqftavgkefnklek(SEQ ID NO.140)hqn(e/g)qgsgyaadqkstqnai(d/n)gitnkvnsviek(SEQ ID NO.141)hqn(e/g)qgsgyaadqkstqnai(d/n)gitnk(SEQ ID NO.142)kfeifpktsswpnh(SEQ ID NO.143)kg(n/s/t)sypkl(n/s)ksy(v/t)nnkgkevlvlwgvh(SEQ ID NO.144)ksy(v/t)nnkgkevlvlwgvh(SEQ ID NO.145)hkcnnecmesvkngtydypkyseesklnrekidgvk(SEQ ID NO.146)hkcnnecmesvkngtydypkyseesk(SEQ ID NO.147)hkcnnecmesvkngtydypk(SEQ ID NO.148)hkcnnecmesvk(SEQ ID NO.149)hngkssfy(k/r)nllwlt(e/g)knglypnlsksyvnnkek(SEQ ID NO.150)hngkssfy(k/r)nllwlt(e/g)knglypnlsksyvnnk(SEQ ID NO.151)hngkssfy(k/r)nllwlt(e/g)knglypnlsk(SEQ ID NO.152)hngkssfy(k/r)nllwlt(e/g)k(SEQ ID NO.153)kssfyknllwlteknglypnlsksyvnnkekevlvlwgvh(SEQ ID NO.154)	1918，25，28，30， 31，35，47，48，51，52，55，56，57，59， 63， 77， 79，80，81，85，87，88，89，91，92，95， 96，97，98，99，001918， 28，30， 31， 77， 79，80， 88， 91， 95， 981918， 28，30， 31， 77， 79，80， 88， 91， 95， 981918， 30， 35， 77， 80， 981918， 30， 35， 77， 80， 981918， 28，30， 31，35， 59， 79， 951918， 28，30， 31，35， 59， 79， 951918， 28，30， 31，35， 59， 79， 951918， 77 1918， 35， 77， 96 1918， 35， 77， 961928， 31， 951928， 31， 951928， 31， 951928， 31， 951928， 95， 001928， 31， 95， 001928， 31， 95， 001928， 31， 95， 001928， 31， 95

knllwlteknglypnlsksyvnnkekevlvlwgvh(SEQ ID NO.155)knglypnlsksyvnnkekevlvlwgvh(SEQ ID NO.156)ksy(v/a)nnkekev(l/-)(v/-)lwgvh(SEQ ID NO.157)kesswpnhtvtk(SEQ ID NO.158)het(t/n)kgvtaacpyagassfyrnllwlvkkensypklsksyvnnk(SEQ ID NO.159)het(t/n)kgvtaacpyagassfyrnllwlvkkensypklsk(SEQ ID NO.160)kfeifpktsswpnevlvlwgvh(SEQ ID NO.161)kerswpkh(SEQ ID NO.162)klsksyvnnkekevlvlwqvh(SEQ ID NO.163)knnkekevlvlwqvh(SEQ ID NO.164)h(k/n)(g/q)kssfy(r/k)nllwltekng(l/s)yp(n/t)lsksyannkek(SEQ ID NO.165)h(k/n)(g/q)kssfy(r/k)nllwltek(SEQ ID NO.166)hakkssfyk(SEQ ID NO.167)hngklcrlkgk(SEQ ID NO.168)hyklnn(q/g)kk(SEQ ID NO.169)hdiyrdeainnrfqiqgvkltqgyk(SEQ ID NO.170)kgngcfeifhk(SEQ ID NO.171)klnrliektndkyhqiek(SEQ ID NO.172)klnrliektndkyh(SEQ ID NO.173)kchtdkgslsttk(SEQ ID NO.174)kinngdyaklyiwgvh(SEQ ID NO.175)hngklcrkgiaplqlgk(SEQ ID NO.176)hetnrqvtaacpyagansffrnliwlvkkessypklsk(SEQ ID NO.177)hetnrqvtaacpyagansffrnliwlvkkessypk(SEQ ID NO.178)hpptstdqqslyqnadayifvgsskynrkfk(SEQ ID NO.179)hpptstdqqslyqnadayifvgsskynrkfkpeia(SEQ ID NO.180)hdiyrdeainnrfqiqgvkitqgyk(SEQ ID NO.181)hqneqgsgyaadqkstqnaidgitnkvnsviekmntqftavgk(SEQ ID NO.182)

1928， 31， 951928， 31， 95， 96， 001928， 31， 51， 95， 96，98，001928， 31， 951930， 351930， 3519301947， 51，52，55，56， 79， 821947， 5119471948 79， 89， 961948 79， 89， 96 1951， 57，591951，52，55，56，57，59， 79，1956， 001956195619561956195619561959， 821963， 811963， 811963， 811963， 811977， 79， 911977

hqneqgsgyaadqkstqnaidgitnkvnsviek(SEQ ID NO.183)hqneqgsgyaadqkstqnaingitnkvnsviekmntqftavgkefnklek(SEQ ID NO.184)hngklcrlkgiaplqlgk(SEQ ID NO.185)hkcnnecmesvk(SEQ ID NO.186)kfeifpkasswpnh(SEQ ID NO.187)hdsnvknlyekvrsqlmnak(SEQ ID NO.188)kvnsvikkmntqfaavgkefnh(SEQ ID NO.189)khngklck(SEQ ID NO.190)kkgtsypklsksythnkgkevlvlwgvh(SEQ ID NO.191)kgtsypklsksythnkgkevlvlwgvh(SEQ ID NO.192)klsksythnkgkevlvlwgvh(SEQ ID NO.193)ksythnkgkevlvlwgvh(SEQ ID NO.194)kgvtascshk(SEQ ID NO.195)kgvtascshkgrssfymllwlteknglypnlsk(SEQ ID NO.196)kgnsypklsksyvnnkekevlvlwgih(SEQ ID NO.197)kefnhlek(SEQ ID NO.198)hpptstdqqslyqnadayvfvgsskynkkfkpeiatrpk(SEQ ID NO.199)hpptstdqqslyqnadayvfvgsskynkkfk(SEQ ID NO.200)hegkssfymllwltekegsypklknsyvnk(SEQ ID NO.201)hegkssfymllwltekegsypk(SEQ ID NO.202)hkcdnecmesvrngtydypkyseesk(SEQ ID NO.203)kesswpnhtvtk(SEQ ID NO.204)knllwlteknglypnlsksyvnnkekeilvlwgvh(SEQ ID NO.205)hngkssfy(k/m)(n/-)llwlt(e/g)(-/k)knglypnlsk(SEQ ID NO.206)hngkssfyknllwltek(SEQ ID NO.207)htvtkgvtascshngkssfyknllwlteknglypnlsksyvnnkekevlvlwgvh(SEQ ID NO.208)htvt(k/g)gv(t/s)ascshngkssfy(k/m)(n/-)llwlt(e/g)k(-n/k)glypnlsk(SEQ ID NO.209)htvtkgvtascshngkssfyknllwltek(SEQ ID NO.210)

1977 1979， 911979 1979198119811981198119811981198119811985，871985，8719881988198819881991199119911991，921991，92， 961991，92， 96， 001991，92， 9619951995， 001995

kyvrstklrmvtglrnipsiqsrglfgaiagfieggwtgmidgwygyh(SEQ ID NO.211)hqneqgsgyaadqkstqnaingitnkvnsiiekmntqftavgk(SEQ ID NO.212)hqneqgsgyaadqkstqnaingitnkvnsiiek(SEQ ID NO.213)hqneqgsgyaadqkstqnaingitnk(SEQ ID NO.214)hsgarsfyrnllwivkkgnsypk(SEQ ID NO.215)hsgarsfyrnllwivkkgnsypklnk(SEQ ID NO.216)hsgarsfyrnllwivkkgnsypklnksytndk(SEQ ID NO.217)hsgarsfyrnllwivkkgnsypklnksytndkgk(SEQ ID NO.218)htvskgvttscshngk(SEQ ID NO.219)katswpnhettk(SEQ ID NO.220)kqvttscshnqk(SEQ ID NO.221)kgnsypklnksytndkgkevlviwgvh(SEQ ID NO.222)klnksytndkgkevlviwgvh(SEQ ID NO.223)ksytndkgkevlviwgvh(SEQ ID NO.224)hnqkssfyrnllwlt(e/q)knglypnlsksy(v/a)annkek(SEQ ID NO.225)hpitigecpkyvrsak(SEQ ID NO.226)hqneqgsgyaadqkstqnaingitnkvnsviekmntqftavgk(SEQ ID NO.227)hqneqgsgyaadqkstqnaingitnkvnsviek(SEQ ID NO.228)hngkssfyrnllwlteknglypnlsksyvnnkek(SEQ ID NO.229)

19951995199519951996 1996 1996 1996 1996 1996 1996 1996 1996 19961997，98，991997199819981998

1.流感H1N1引起1918年的人类大流行(全球散布)。

2.年份的简写：例如″96″＝1996。

3.在该工作中，一种给定的复制素出现的第一年被标示在发现该复制素的年份系列的开始。

4.重叠的复制素序列单独列出。

5.新复制素结构数的增长发生于流行的年份(下划线的)：例如1918和1977年，并且与升高的完整复制素的浓度相关(每100个氨基酸残基的复制素数)。参见图7。

表5

在1957-2000年中存在于流感H2N2病毒的血细胞凝集素中的复制素序列

流感H2N2复制素	在流感H2N2株中检测到的年份(图8中的峰： P2 E2)
流感H2N2复制素	在流感H2N2株中检测到的年份(图8中的峰： P2 E2)	khfekvkilpk(SEQ ID NO.230)khllssvkhfekvk(SEQ ID NO.231)ha(k/q/m)(d/n)ilekthngk(SEQ ID NO.232)ha(k/q/m)(d/n)ilekthngklc(k/r)(SEQ ID NO.233)hnvhpltigecpkyvksek(SEQ ID NO.234)hpltigecpkyvksek(SEQ ID NO.235)khllssvkhfekvkilpk(SEQ ID NO.236)krqssgimktegtlencetkcqtplgainttlpfhnvh(SEQ ID NO.237)kgsnyp(v/i)ak(g/r)synntsgeqmliiwq(v/i)h(SEQ ID NO.238)httlgqsracavsgnpsffmmvwltekgsnypvak(SEQ ID NO.239)khfekvk(SEQ ID NO.240)kiskrgssgimktegtlencetkcqtplgainttlpfh(SEQ ID NO.241)krgssgimktegtlencetkcqtplgainttlpfh(SEQ ID NO.242)ktegtlencetkcqtplgainttlpfh(SEQ ID NO.243)kiskrgssgimktegtlencetkcqtplgainttlpfh(SEQ ID NO.244)ktegtlencetkcqtplgainttlpfhn(v/i)h(SEQ ID NO.245)kiskrgssgimktegtlencetkcqtplgainttlpfh(SEQ ID NO.246)	1957，58，59，60，61，64， 65，68， 78，83，84，911957，58，59，60，61， 83，84，911957，58，59，60，61，64， 65，68， 78，83，84，91， 951957，58，59，60，61，64， 65，68， 78，83，84，91， 951957，58，59， 65，681957，58，59， 65，68，64，65，68，78，83，84，911957，58，59，60，61，64， 65，68， 781957， 59， 831957，58，59， 61， 83， 91， 951957 1957， 59， 65 1957， 59， 65， 911957， 59， 65， 911957， 59， 65， 911957， 59， 65， 911957， 59， 65， 911957， 59， 65， 91

k(e/g)snypvakgsynntsgeqmliiwgvh(SEQ ID NO.247)hpltigecpkyvksek(SEQ ID NO.248)kcqtplgaikttlpfh(SEQ ID NO.249)hhsndqgsgyaadkestqka(f/i)dgitnkvnsviek--mntqfeavgklf(n/s)nleklenlnkk(SEQ ID NO.250)hsndqgsgyaadkestqka(f/i)dgitnkvnsviek--mntqfeavgklf(n/s)nleklenlnkk(SEQ ID NO.251)hsndqgsgyaadkestqka(f/i)dgitnk(SEQ ID NO.252)hdsnvmlydkvmqlrdnak(SEQ ID NO.253)hkcddecmnsvkngtydypklnmeikgvk(SEQ ID NO.254)hkcddecmnsvkngtydypklnmeik(SEQ ID NO.255)hkcddecmnsvkngtydypk(SEQ ID NO.256)hkcddecmnsvk(SEQ ID NO.257)kgsnypvakgsynntngeqiliiwgvh(SEQ ID NO.258)hsndqgsgyaadkestqkavdgitnkvnsviekmntqfeavgk(SEQ ID NO.259)krgssgimktegtlencetkcqtplgainttlpfh(SEQ ID NO.260)hpltigecpkyvksek(SEQ ID NO.261)hakdilekthngklck(SEQ ID NO.262)

1957， 60， 65 1957， 60， 65 1957， 651961， 65，68， 83，841961， 65，68， 83，841961， 65，68， 83，841964， 68，76， 84，911964， 65，68，76， 83，84，911964， 65，68，76， 83，84，911964， 65，68，76， 83，84，911964， 65，68，76， 83，84，911976，781976， 911976，78， 83，8419761976

1.流感H2N2引起1957年的人类大流行(全球散布)。

2.年份的简写：例如″58″＝1958。

4.重叠的复制素序列单独列出。

5.新复制素结构数的增长发生于流行的年份(下划线的)：例如1957和1965年，并且与升高的完整复制素的浓度相关(每100个氨基酸残基的复制素数)。参见图8。

表6

在可获得氨基酸序列的每一年(1968-2000)中存在于H3N2的血细胞凝集素中的H3N2复制素序列

流感H3N2复制素	在流感H3N2株的流感复制素中检测到的年份(图8中的峰：P3 E3 E4)
流感H3N2复制素	在流感H3N2株的流感复制素中检测到的年份(图8中的峰：P3 E3 E4)	hdvyrdealnnrfqikgvelksgyk(SEQ ID NO.263)htidltdsemnklfertrk(SEQ ID NO.264)kfhqiek(SEQ ID NO.265)ktnekfh(g/q)iek(SEQ ID NO.266)klnr(v/l)iektnekfh(SEQ ID NO.267)hqiekefsevegriqdlekyvedtk(SEQ ID NO.268)kicnnphk(SEQ ID NO.269)klnrvikktnekfh(SEQ ID NO.270)hd(l，v)yrdealnnrfqik(g/q)ve(r/k)s(q/g)yk(SEQ ID NO.271)hqiekefsevegriqdlekyvedtk(SEQ ID NO.272)kyvedtkidlwsynaellvalenqh(SEQ ID NO.273)kyvkqnslklatgmrnvpekqtrglfgaiagfiengwegmidgwygfrh(SEQ ID NO.274)kefsevegriqdlekyvedtkidlwsynaellvalenqh(SEQ ID NO.275)hqn(s/e)(e/q)g(t/s)g(q/y)aad(l/q)k--stq(a/n)a(i/l)d(q/g)I(n/t)(g/n)k(l/v)n(r/s)vi(e/c)k(SEQ ID NO.276)hcd(g/q)f(q，r)nekwdlf(v，/i)er(s/t)k(SEQ ID NO.277)	1968， 72， 75 96，97，981968 1968， 72， 75， 77 96，97，981968 86 981968， 72， 75， 77 97，981968， 72， 981975 1975 1975，76， 77， 861975 1975 1975 1975 2000 1975 2000 1975，76， 77，78，80，81，82，83，84，85，86，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98

htidltdsemnkklfertrk(SEQ ID NO.278)ksgstypvlkvtmpnndnfdklyiwgvh(SEQ ID NO.279)klnwltksgntypvlnvtmpnndnfdklviwgvh(SEQ ID NO.280)htidltdsemnklfektrk(SEQ ID NO.281)klnrliektnekfhqtek(SEQ ID NO.282)htgkssvmrsdapidfcnsecitpnqsipndkpfqnvnkitygacpk(SEQ ID NO.283)htgkssvmrsdapidfcnsecitpnqsipndkpfqnvnk(SEQ ID NO.284)hpstdsdqtslyvrasgrvtvstkrsqqtvipk(SEQ ID NO.285)kyvedtkidlwsynaellvalenqh(SEQ ID NO.286)klfertrkqlrenaedmgngcfkiyh(SEQ ID NO.287)krrsiksffsrlnwlh(SEQ ID NO.288)hpvtigecpky(v/r)kstk(SEQ ID NO.289)kgnsypklsklsksyiinkkkevlviwgih(SEQ ID NO.290)klsklsks(v/y)iinkkkevlviwgih(SEQ ID NO.291)klsks(v/y)iinkkkevlviwgih(SEQ ID NO.292)

1977，19771982198619871994199419941997，98199819982000 2000 2000 2000

1.流感H3N2引起1968年的人类大流行(全球散布)。

2.年份的简写：例如″77″＝1977。

4.重叠的复制素序列单独列出。

5.新复制素结构数的增长发生于流行病的年份(下划线的)：例如1975年，并且与升高的完整复制素的浓度相关(每100个氨基酸残基的复制素数)。参见图8。

发现浓度和类型二者，即观察到的复制素组成与流感的大流行和流行的发生有关。通过目视浏览在国家医学图书馆“PubMed”数据库中公布的血细胞凝集素的氨基酸序列检测流感病毒中的复制素的浓度，以发现在过去一个世纪即1900到2001每年世界范围内从人类和动物宿主中分离的流感株。随后将这些复制素浓度(每100个氨基酸的复制素数，平均数+/-SD)，对每一株进行作图。

发现复制素的浓度直接与流感大流行和流行的发生有关。在流感乙毒曲菌素和流感甲株H1N1中发现的复制素的浓度显示于图7，而发现于其它两个普通的流感病毒A株H2N2和H3N2中的复制素的浓度显示于图8(H2N2，H3N2)。图8中的数据也显示了由其组分复制素(H3N2(R))所定义的新出现的流感病毒株。

各个流感病毒A分别在1918、1957和1968年引起一次大流行。在图7和8中的数据显示四种被检测的普通流感病毒的所有分离株的各个流感血细胞凝集素蛋白质中每100个氨基酸中至少存在一个复制素。在1990年代，在H3N2株的衰退期间在H3N2的许多分离株中没有复制素存在，但高浓度的新的复制素出现于H3N2的分离株中，它定义了H3N2(R)株的出现。

在图7和8中看到复制素浓度的几个特性对于所有四种流感病毒株是共有的：(1)浓度在年份上是循环的，一个升和降的简单循环发生在一个2到30年的周期里。这种升和降与已知的通过血细胞凝集素和神经酰胺酶分类的个体流感病毒株流行的渐兴和渐衰是一致的。(2)观察到以前已经显示引起一次大流行的每种流感病毒株的复制素的峰值浓度与这三年大流行的每一个是特定地和单独地相关的。例如，对于由流感病毒H1N1引起的1918年的大流行，在H1N1中独立地出现了复制素的峰值浓度(P1)；对于其间出现了H2N2并成为其诱因的1957年的大流行，在H2N2中出现了复制素的峰值浓度(P2)；而对于其间出现了H3N2并成为其诱因的1968年的大流行，在H3N2中出现了复制素的峰值浓度(P3)。(3)在紧接着上面三次大流行的每一次的年份，特异性的复制素浓度显著地降低了，可能反映了在每次流行中产生的广泛分布的免疫性。因而，这种大流行后的降低对于紧接着由H1N1引起的大流行(P1)之后的H1N1是特异性的，并且不是当时所有的病毒株普遍的特性。在流感乙中的复制素浓度的升高反复地与在H1N1中的复制素浓度的降低同时发生，例如，1951年的EB1和1976年的EB2，二者都与具有最高致死率的流感乙的流行相关((Stuart-Harris等，Edward Arnold Ltd.(1985))。(4)超越首次浓度峰值增长的第二次峰值浓度，出现在三次大流行中每一次的15年以后，并且这个第二次峰值伴随着一次流行病：在H1N1“流行病”年(E1)中的1918年大流行病的15年之后；在H2N2“流行病”年(E2)中的1957年大流行病的8年以后；以及发生于H3N2“流行病”年(E3)中的1968年大流行病的7年以后。特异性复制素的这些第二次峰值浓度可能反映了病毒株的恢复。(5)每株的特异性复制素浓度的峰值经常看起来与一株或其它两株的复制素浓度的下降相关，提示病毒株之间对于宿主位点的竞争。(6)对于每一株的复制素浓度有一个明显的在35年(H2N2)到60年(流感乙)中下降的整体趋势。由于它在流感疫苗的普遍应用之前从1901到1964年的流感乙的流行病中是明显的，这种下降不能归因于疫苗的影响。在流感乙的流行病中，看到复制素由下降而恢复发生于1965年之后，但复制素浓度又在1997年和2000年之间下降(图7)，并且这与在近期流行病的分离株中的流感乙的低发率相关。H1N1复制素浓度在1978-1979年(图7)与H1N1株的重新出现以及流行一同达到峰值，并且随后在1996年与一次H1N1流行病一起达到峰值(图7)。H1N1复制素浓度在1997年和2000年之间也下降，在这些年期间存在于所获得的分离株中的H1N1株下降。对于H2N2复制素，由35年的下降中恢复还没有发生(图8)，这与H2N2从近期的分离株中缺失有关。对于H3N2，在从1996到2000年期间许多分离株的复制素浓度降到了0，但其它H3N2分离株显示了在复制素浓度上明显的、急剧的升高。这指示H3N2的新的亚株的出现，在这里命名为H3N2(R)。

图7和8表明在复制素浓度达到峰值之前经常观察到一到三年逐步的升高。这种逐步的升高促进了与复制素峰值同步出现的流行病的发生。因而，这种在特定的病毒株中浓度的逐步升高是一种信号，即特定的病毒株是引发流行病或大流行病的极可能的候选株。

目前，流感病毒H3N2(R)株中的复制素浓度正在升高(图8，1997-2000年)。看到在H3N2的复制素浓度方面有三个类似前面的峰值升高已发生在1968年的基于H3N2的大流行中(图8)，当该病毒株第一次出现时，以及在1972年和1975年的基于H3N2的流行中(图8)。这些大流行和流行的每一次都与过高的死亡率相关联(Ailing等，Am J.Epidemiol.，113(1)：30-43(1981))。因此，1997-2000年H3N2的H3N2(R)亚种的复制素浓度的快速升高在统计学上代表了将要到来的严重的流行病或大流行病的早期警示。俄罗斯于2000年发生了一次H3N2流行病(图8，E4)；并且2001年12月的CDC报告声称，当前H3N2是在世界范围内最经常被分离到的病毒株(发病率及死亡率周报(MMWR)，疾病控制中心；50(48)：1084-68(2001年12月7日)。

在每一次流感病毒的大流行或流行事件中都出现新的复制素。在一个给定分离株的给定血细胞凝集素中没有观察到过两种相同的复制素。一种新复制素的出现在何种程度上代表了突变与从其它动物或鸟类库中转移过来尚不知道。在一些事件中，每年有一个或多个起始复制素的结构是保持不变的，而在同时，出现新的复制素。例如，在流感病毒B的血细胞凝集素中，在1919年和2001年之间，有5种复制素恒定地保持不变，而在同一期间有26种复制素出现了然后又消失了(一些在消失几年后重新出现)。一种特定复制素结构的消失和在几年后的重新出现提示复制素是从另一病毒宿主中返回而非通过重新突变而恢复。

在H1N1复制素的情形中，在与1918年大流行相关联的P1的峰值中存在的两种复制素在1933年恢复的E1峰值中并不存在，所述1933年恢复的E1峰值中包含12种新的复制素。因此，恒定保持不变的复制素是对于疫苗最好的选择，不管是单独或是组合使用。但是，最近出现的伴随着一年浓度升高的复制素经常进一步在另一年或更多年得以保持并升高，在浓度的峰值和流行中达到顶点，从而既提供了早期警示又提供了时间用以接种合成的复制素疫苗(参见，例如，在1990年代早期的H1N1，图7)。

图7和图8中的数据表明了在流感蛋白质序列中特定复制素的存在和浓度与流感流行和大流行的发生之间的直接关系。因而，为了明确复制素的存在和浓度的对流感病毒血细胞凝集素蛋白质序列的分析提供了流感大流行和/或流行的预测，以及作为流感疫苗配剂的靶目标。

流感病毒B株中的复制素的组成：在这种病毒株中鉴定的的全部26种复制素中(表3)，下列10种复制素是存在于从1902年到2001年检测的每种流感乙分离株中的。重叠的复制素序列单独列出。赖氨酸和组氨酸为粗体以表明与“3点识别”一致的同源性。

kshfanlk(SEQ ID NO.104)

kshfanlkgtk(SEQ ID NO.105)

kshfanlkgtktrgklcpk(SEQ ID NO.106)

hekygglnk(SEQ ID NO.107)

hekygglnksk(SEQ ID NO.108)

hekygglnkskpyytgehak(SEQ ID NO.10)

hakaigncpiwvk(SEQ ID NO.110)

hakaigncpiwwkktplklangtk(SEQ ID NO.111)

hakaigncpiwvktplklangtkyrppak(SEQ ID NO.112)

hakaigncpiwvktplklangtkyrppakllk(SEQ ID NO.113)

表3和4显示与H1N1复制素相比，在流感乙血细胞凝集素中的复制素结构看起来具有更大的稳定性。流感乙并未引起过任何大流行，并且它似乎没有动物或鸟类保存宿主(Stuart-Harris等，EdwardArnold有限公司，伦敦(1985))。

流感H1N1复制素：只有一种复制素“hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k”存在于每种H1N1分离株中，H1N1分离株从当该株首次出现并引发当年大流行的1918年到2000年的序列都是可获得的(表4)。(“(v/i)”表示氨基酸缬氨酸或异亮氨酸在不同的年份存在于同一位置)。尽管H1N1只包含一种恒定的复制素，H1N1好像比流感乙更多产。相对于在100年的流感乙分离株中只有31种不同的复制素，在82年中有关H1N1病毒则有95种不同的复制素结构(表4)。新复制素结构数的增长发生于流行的年份(表3、4、5和6)并与升高的全复制素浓度相关(图7和8)。

流感H2N2复制素：流感H2N2引发了1957年的人类大流行。在1957年的病毒株中鉴定出的20种复制素中的3种在每一种可用于对1995年以前的PubMed进行审查的H2N2分离株中是保守的(表5)。

ha(k/q/m)(d/n)ilekthngk(SEQ ID NO.232)

ha(k/q/m)(d/n)ilekthngklc(k/r)(SEQ ID NO.233)

kgsnyp(v/i)ak(g/r)synntsgeqmliiwq(v/i)h(SEQ ID No.238)

但是，与H1N1相比，仅有13种额外的复制素在开始于1961年的H2N2中发现。新复制素的出现的稀少与H2N2复制素浓度的下降以及这些年来H2N2在分离株中的出现的下降有关(图8)。

流感H3N2复制素：流感H3N2引发了1968年的人类大流行。5种出现于1968年的复制素在1977年以后消失，但在1990年代又重新出现(表6)。唯一保持了22年的复制素结构为hcd(g/q)f(q/r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k，它于1977年首次出现，并保持至1998年。在1990年代中期12种新的H3N2复制素的出现(表6)与同期复制素浓度的升高(图8)以及H3N2株在近期分离株中的盛行相关联。与来自这些分离株的所有复制素的同时消失一起，这提示了新的亚株H3N2(R)的出现。

图1和2显示流感流行和大流行与在流感病毒中复制素的升高的浓度相关，它归因于在其消失后的1到59年至少一种复制素的重新出现。另外，仅在A株中，有新的株特异性的复制素组分的出现(表4-6)。通过在单个蛋白质内个别复制素的重复而致的复制素浓度的升高好像在流感病毒中没有发生，但在其它生物中见到。

据信不同的流感株的活性变化与流感血细胞凝集素的序列改变有关，而它则又是受两种很少了解的过程之一影响的取代的产物：)抗原漂移，它被认为归因于血细胞凝集素分子中的一系列点突变的积累，或)抗原转换，其中改变如此之大以至于遗传重编配被假想发生在人类和非人类保存宿主的病毒之间。首先，目前的资料提示不同流感株活性的改变是基于或关联于株特异性复制素浓度的升高以及在与流行病相关联的复制中的株特异性的升高，而不是与非特异性序列的改变有关。另外，对数据进行审查以求可能深入了解哪种序列改变归因于“漂变”或“转换”，以及哪种归因于在保存宿主中的保持、

存和随后的重新出现。数据显示与流行病有关的复制素浓度的升高并不归因于每个血细胞凝集素中存在的复制素的复制，而是归因于在其消失之后的1到59年后至少一种复制素组分的重新出现，加上仅在A株中的新株特异性复制素组分的出现(表3-6)。因而在1951年和1977年的流感乙流行中的复制素浓度的升高与流行年的新的复制素组分的出现并不相关联，而只与在以前的年份出现过并随即消失的复制素组分相关联(表3)。相反，对于A株来说，除了以前消失的病毒复制素的重新出现之外，新的组分也出现(例如，在1996年的流行年的H1N1中，除了6种早期的复制素重新出现之外，还有10种新的组分出现)。由于只有A株可以，而B株则不可以利用非人类动物和鸟类保存宿主，全新的组分可能来源于非人类保存宿主而非来源于现有的人类复制素的突变，这种突变似乎与除“3点识别”的基本要求之外的的新组分没有相似之处(表2-5)。H1N1与B相比更加多产的性质以及大流行仅由三种A株而非由B株产生的事实，这二者都也可能成为人类A株从非人病毒保存宿主中接受新的复制素组分的能力的函数。

一些复制素仅在一个年份中出现，消失并且至今没有重新出现(表3-6)。当相同的复制素序列重新出现时，其它的复制素消失了1到81年。关键的复制素的“k”和“h”氨基酸，以及它们之间的间隔在特定复制素的恒定存在期间在许多年中是保守的，如在表23-6中所示的下列株特异性的复制素：流感乙的10个复制素，H1N1的单个复制素和H2N3的单个复制素，以及相同的复制素在消失之后的重新出现。尽管在血细胞凝集素序列的其余部分的复制素结构之内和之外的其它氨基酸的显著的替换或取代活力，流感复制素组氨酸(h)好像从来没有被替换过，而赖氨酸则很少被替换。这种保守性的例子见于在1918和2000年之间恒定的H1N1复制素“hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k，”(SEQ ID NO.135)，在1975和1998年之间恒定的H3N2复制素“hcd(g/q)f(q，r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k”(SEQ ID NO.277)和首次出现于1975年，消失了25年并随即在2000年重新出现的H3N2复制素“hqn(s/e)(e/q)g(t/s)g(q/y)aad(l/q)kstq(a/n)a(i/l)d(q/g)I(n/t)(g/n)k，(l/v)n(r/s)vi(e/c)k”(SEQID NO.276)。虽然许多氨基酸被取代，在不多于大约50个氨基酸中的2个赖氨酸、6到10个残基的间隔、一个组氨酸、最少6％的赖氨酸的基本复制素结构是保守的。

完全随机的取代不会带来这些H1N1和H3N2复制素的恒定性，也不会带来1902年到2001年在流感乙中的10种复制素结构的恒定性，也不会带来一种1919年的十八聚体的复制素在消失74年之后在1993年的重新出现。恒定性并不是一种随机类型的取代，它提示一种有秩序地控制的过程，或者至少是对关键的复制素残基的保护，因而它们以某种方式得以固定或限制：赖氨酸可能被限制于核苷酸上，而组氨酸可能限制于呼吸性氧化还原酶上。控制这种保守性的机制目前尚不知道。

在口蹄疫病毒(FMDV)分离株中检验复制素结构的保守性对于流感是独特的还是发生于其它的病毒复制素中，其中在这种病毒的蛋白质中的广泛突变在几十年内已在世界范围内被大量报道。在FMDV类型0的蛋白质VP1中，发现复制素“hkqkivapvk”(SEQ ID NO.3)在78％的在PubMed中报道的236个分离株中是保守的，并且发现每个氨基酸在个别分离株中是如下保守的：h，95.6％；k，91.8％；q，92.3％；k，84.1％；i，90.7％；v，91.8％；a..97.3％；p，96.2％；a，75.4％；k，88.4％。类似地，在不同的HIV分离株中也观察到了对于其复制素的保守性如在HIV类型1中的“kcfncgkegh”(SEQ ID NO.5)或“kvylawvpahk”(SEQ ID NO.6)和在HIV类型2¹⁶中的“kcwncgkegh”(SEQ ID NO.7)。在FMVD和HIV复制素中观察到的高度保守率提示在流感复制素中观察到的保守性是病素复制素的一种普遍特性。

关于抗复制素抗体的数据也支持复制素的分类体系。通过固定毒曲菌素对血清抗毒曲菌素抗体的免疫吸收已经量化了一种抗复制素抗体的应答(参见美国专利号5,866,690中的方法)。通过对兔子给药合成型的十六聚体的肽进行的抗毒曲菌素抗体的大量生产有力地证明这种肽自身是一种抗原表位，即它是这种免疫应答的充分的基础，而所述十六聚体的肽源自毒曲菌素，缺少糖类或其它基团(图3)。所述十六聚体的肽生产抗体的IgM和IgG两种形式。早在感染的开始五年，在通常的对肝癌的观察的很长时间之前，就发现抗毒曲菌素抗体浓度在美国和亚洲乙型和丙型肝炎的79个病例的39％的血清中升高了，肝癌在感染后发展了大约15到25年。

关于传染性肝炎和HIV感染二者，转化的细胞可以成为一种针对病毒的安全避难所的形式：延长细胞寿命并避免病毒逐出，从而病毒避开了抗病毒治疗。

由于复制素的给药刺激了免疫系统产生具有细胞毒性效应的抗体，据观察基于在一个给定的时间里浓度最高的特定流感病毒复制素或复制素组的肽疫苗提供了针对流感的特定株的保护，所述流感的特定株极可能在一个给定的流感季引起爆发，例如一种新出现的病毒株和重新出现的病毒株。例如，在一年一度或两年一度基础上的对于流感病毒血细胞凝集素氨基酸序列的分析，提供了在配制一种对当年的特异性靶向的流感疫苗中有用的数据。应当理解这种分析可以在地区-地区的基础上或在任何期望的时期进行，从而可以检测出现在全世界不同地区的病毒株，并且可以配制针对每个地区的特异性的靶向的疫苗。

当前，疫苗制剂在国际性的WHO和CDC会议上每年改变两次。疫苗制剂是基于在世界的一个给定地区的目前最流行的优势流感病毒株的血清学证据。但是，在本发明以前还没有将流感病毒株的特异性氨基酸序列的改变与流感流行或大流行关联起来。

对特异性复制素及其在流感病毒蛋白质中的浓度的观察提供了流感病毒的大流行和流行的第一种特异性的定量的早期的化学关联，并且提供了流感疫苗的生产和适时给药，该疫苗是为了治疗在世界的一个特定地区流行的流感病毒的新出现株或重新出现株而特别配制的。通过分析流感病毒株的分离株的蛋白质序列，如血细胞凝集素蛋白质序列，以确定复制素的存在、浓度和/或保守性，可以预测流感病毒的大流行和流行。另外，这种流感爆发的严重性可以通过给药一种基于复制素序列的流感肽疫苗而得以显著减轻，所述复制素序列被发现是丰度最高的或显示在一个给定的时期如在1到大约3年中于病毒分离株中处于上升阶段。

本发明的流感肽疫苗可以包括一种单独的复制素肽序列或可以包括多种在流感病毒株中观察到的复制素序列。优选地，肽疫苗基于复制素序列，所述复制素序列在给定的时期显示浓度的升高并至少在该时期是保守的。但是，疫苗可以包括结合了一种新复制素肽的保守的复制素肽或可以是基于新的复制素肽序列。复制素肽可以用任何方法合成，包括化学合成或重组基因技术，它可以包含非复制肽序列，尽管优选基于仅含复制素序列的肽的疫苗。优选地，本发明的疫苗组合物也包含一种药学上可接受的载体和/或佐剂。

本发明的流感疫苗可以单独给药或结合抗病毒药物，如更昔洛韦；干扰素；白介素；M2抑制剂，如金刚烷胺、金刚乙胺；神经酰胺酶抑制剂，如扎那米韦和奥司他韦等，及其与抗病毒药物的组合。

对位于裂殖性芽孢表面和/或在寄生泡内的恶性疟原虫疟疾抗原的分析显示，这种生物像流感病毒一样，也包含多种复制素。但是，在恶性疟原虫和流感病毒分离株的观察之间有几个区别。例如，恶性疟原虫包含几种部分复制素，这里称为“复制素饵”。这些饵结构包含丰富的赖氨酸残基，但缺乏复制素结构所需要的组氨酸。据信该饵结构使抗疟疾药物或其它药剂结合到相对较不重要的含赖氨酸的结构即所述复制素饵上，而不是结合到组氨酸上的机会最大化，该组氨酸存在于复制素结构中，如在呼吸酶中的复制素中，而这能够导致锥虫的破坏。

在恶性疟原虫中见到的另一种区别是在单个的蛋白质内个别复制素的经常重复，而这对于流感病毒则没有观察到。重复可以通过(a)在复制素之间共享赖氨酸残基或(b)通过在另一个复制素序列中重复一个复制素的一部分而发生。

在流感病毒分离株和恶性疟原虫中观察到的复制素结构的第三种明显的区别是在整个疟疾蛋白质中复制素结构的显著的重叠，例如，在SEQ ID NO.393的39个氨基酸序列中有9个重叠的复制素(复制素浓度＝23.1/100个氨基酸)；在SEQ ID NO.467的41个氨基酸序列中有15个重叠的复制素(复制素浓度＝36.6/100个氨基酸)。这两个重叠的复制素结构都出现在血液期的营养子和裂殖体中。相反，流感病毒的复制素则更加散布在整个蛋白质中并且最大的复制素浓度为大约7.5/100个氨基酸(图7)；而观察到番茄卷叶双生病毒也只具有大约3.1/100个氨基酸的重叠的复制素。

在肿瘤蛋白质中如在胃癌转化蛋白的复制素ktkkgnrvsptmkvth(SEQ ID NO.88)，和在肺的转化蛋白P21B(K-RAS 2B)的复制素khkekmskdgkkkkkks(SEQ ID NO.89)中也见到这种多赖氨酸的机制。

较高的复制素浓度与快速复制的关系也通过对HIV分离株的分析而得以确定。据发现在早期的HIV感染中盛行的缓慢生长的低效价HIV株(NSI，“Bru”)具有1.1(+/-1.6)个复制素/100个氨基酸的复制素浓度，而在后期的HIV感染中盛行的快速生长的高效价HIV株(S1，“Lai”)具有6.8(+/-2.7)个复制素/100个氨基酸残基的复制素浓度。

在疟疾、流感病毒和肿瘤细胞中的高浓度的重叠复制素与疟疾生物体的奇高和奇快的复制能力相一致。在疟疾中为数众多的重叠复制素也提供了该生物体充斥并混淆其宿主免疫系统的机会并因而使得产生错误抗体的机会最大化并持久化，使得主要的疟疾抗原不受损伤。

像在流感病毒的情况中一样，例如，基于在疟疾生物体中发现的复制素结构的肽疫苗可以提供一种预防和/或治疗疟疾的有效方法。可以通过给药一种包含在恶性疟原虫中发现的复制素结构或其混合物的组合物而实现针对疟疾的疫苗接种。另外，可以为了被动免疫或疟疾检测的目的来生产并给药抗疟疾复制素的抗体。

表7提供了几种恶性疟原虫复制素序列的列表。应当注意这个列表并不意味着是完全的。该生物体的不同分离株可能包含其它的复制素结构。

表7

疟疾复制素

a)位于裂殖性芽孢表面和/或在寄生泡内的恶性疟原虫疟疾抗原的一级结构

a)i)饵：

(C-末端)

keeeekekekekekeekekeekekeekekekeekekekeekeeekk(SEQ ID NO.293)，或

keeeekekekekekeekekeekekeekekekeekekekeekeeekkek(SEQ ID NO.294)，或

keeeekekekekekeekekeekekekeekekeekekeekeekeeekk(SEQ ID NO.295)，或

keeeekekek(SEQ ID NO.296)

ii)复制素：

Hkklikalkkniesiqnkk(SEQ ID NO.297)

hkklikalkkniesiqnkm(SEQ ID NO.298)

hkklikalkk(SEQ ID NO.299)

hkklikalk(SEQ ID NO.300)

katysfvntkkkiislksqghkk(SEQ ID NO.301)

katysfvntkkkiislksqghk(SEQ ID NO.302)

katysfyntkkkiislksqgh(SEQ ID NO.303)

htyvkgkkapsdpqca dikeeckellkek(SEQ ID NO.304)

kiislksqghk(SEQ ID NO.305)

kkkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.306)

kkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.307)

kkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.308)

kngnvsetiklih(SEQ ID NO.309)

klihignkdkk(SEQ ID NO.310)

kvkkigvtlkkfeplkngnvsetiklihlgnkdkkh(SEQ ID NO.311)

hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqnqnlfkelmnqkatysfvntkkkiislk(SEQID NO.312)

hliyknksynplllscvkknmmlkenvdyiqnqniikelmnqkatysfvntk(SEQ ID NO.313)

hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqnqnlfkelmnqk(SEQ ID NO.314)

hliyknksynplllsovkkmnmlkenvdyiqknqnlfk(SEQ ID NO.315)

hliykiiksynplllscvkkmnndk(SEQ ID NO.316)

ksannsanngkknnaeemknlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.317)

kknnaeemknlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.318)

knlvnflqshkklikallclkniesiqnkkh(SEQ ID NO.319)

kklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.320)

klikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.321)

kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.322)

kniesiqnkkh(SEQ ID NO.323)

knnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.324)

kklikalkkniesiqnkkqghkk(SEQ ID NO.325)

kknnaeemknlvnflqshk(SEQ ID NO.326)

knnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.327)

klikalkkniesiqnkkqghkk(SEQ ID NO.328)

kvkkigvtlkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.329)

kngnvsetiklih(SEQ ID NO.330)

klihlgnkdkk(SEQ ID NO.331)

ksannsanngkknnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.332)

kknnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.333)

kklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.334)

kalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.335)

kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.336)

kelmnqkatysfvntkkkiislksqgh(SEQ ID NO.337)

ksqghkk(SEQ ID NO.338)

kkkiislksqgh(SEQ ID NO.339)

kkiislksqgh(SEQ ID NO.340)

kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.341)

kniesiqnkkh(SEQ ID NO.342)

htyvkgkkapsdpqcadikeeckellkek(SEQ ID NO.343)

htyvkgkkapsdpqcadikeeckellk(SEQID NO.344)

b)“肝期抗原-3”基因＝“LSA-3”复制素

henvlsaalentqseeekkevidvieevk(SEQ ID NO.345)

kenvvttilekveettaesvttfsnileeiqentitndtieekleelh(SEQ ID NO.346)

hylqqmkekfskek(SEQ ID NO.347)

hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttk(SEQ ID NO.348)

hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnk(SEQ ID NO.349)

hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnkvpkkrrtqk(SEQID NO.350)

hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnkvpkkrrtqksk(SEQ ID NO.351)

hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffskvknfvkkyk(SEQ ID NO.352)

hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffskvknfvkk(SEQ ID NO.353)

hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffsk(SEQ ID NO.354)

hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlk(SEQ ID NO.355)

hvdevmkyvqkidkevdkevskalesk(SEQ ID NO.356)

hvdevmkyvqkidkevdkevsk(SEQ ID NO.357)

hvdevmkyvqkidkevdk(SEQ ID NO.358)

hvdevmkyvqkidk(SEQ ID NO.359)

kdevidlivqkekriekvkakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.360)

kvkakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.361)

kakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.362)

kkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.363)

kkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.364)

kklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.365)

klekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.366)

kkveegvsglkkh(SEQ ID NO.367)

kveegvsglkkh(SEQ ID NO.368)

hveqnvyvdvdvpamkdqflgilneagglkemffnledvfksesdvitveeikdepvqk(SEQID NO.369)

hikgleeddleevddtkgsildrnlkgdmelgdmdkesledvttklgerveslk(SEQ ID NO.370)

hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdkesledvttk(SEQ ID NO.371)

hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdk(SEQ ID NO.372)

hikgleeddleevddlkgsildmlk(SEQ ID NO.373)

hiisgdadvlssalgmdeeqmktrkkaqrpk(SEQ ID NO.374)

hditttldevvelkdveedkiek(SEQ ID NO.375)

kkleevhelk(SEQ ID NO.376)

kleevhelk(SEQ ID NO.377)

ktietdileekkkeiekdh(SEQ ID NO.378)

kkeiekdhfek(SEQ ID NO.379)

kdhfek(SEQ ID NO.380)

kfeeeaeeikh(SEO ID NO.381)、

c)28KDA动合子表面抗原前体细胞复制素：

kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.382)

kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhksdpnhkk(SEQ ID NO.383)

kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnbksdimhksdpnhk(SEQ ID NO.384)

kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhk(SEQ ID NO.385)

kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhk(SEQ ID NO.386)

kdgdtkctlecaqgkkcikhk(SEQ ID NO.387)

kdgdtkctlecaqgkk(SEQ ID NO.388)

kdgdtkctlecaqgk(SEQ ID NO.389)

kciqaecnykecgeqkcvwdgih(SEQ ID NO.390)

kecgeqkcvwdgih(SEQ ID NO.391)

hieckcnndyvltnryecepknkctsledtnk(SEQ ID NO.392)

d)血液期营养子和裂殖体复制素：

ksdhnhksdhnhksdhnhksdhnhksdpnhkkkrmnnnk(SEQ ID NO.393)

ksdhnhksdhnhksdhnhksdpnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.394)

ksdhnhksdhnhksdpnhkkknxinnnk(SEQ ID NO.395)

ksdhnhksdpnbkkkammnk(SEQ ID NO.396)

kkknnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.397)

kknnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.398)

knnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.399)

kdnksdpnhk(SEQ ID NO.400)

ksdpnhk(SEQ ID NO.401)

hslyalqqneeyqkvknekdqneikkikqlieknk(SEQ ID NO.402)

hslyalqqneeyqkvknekdqneikkik(SEQ ID NO.403)

hslyalqqneeyqkvknekdqneikk(SEQ ID NO.404)

hslyalqqneeyqkvknekdqneik(SEQ ID NO.405)

hklenleemdk(SEQ ID NO.406)

khfddntneqk(SEQ ID NO.407)

kkeddekh(SEQ ID NO.408)

keennkkeddekh(SEQ ID NO.409)

ktssgilnkeennkkeddekh(SEQ ID NO.410)

knihikk(SEQ ID NO.411)

hikkkegidigyk(SEQ ID NO.412)

kkmwtcklwdnkgneitknih(SEQ ID NO.413)

kkgiqwnllkkmwtcklwdnkgneitknih(SEQ ID NO.414)

kekkdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.415)

kkdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithftkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.416)

kdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithfikaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.417)

kkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.418)

kqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.419)

kedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.420)

knpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.421)

kkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.422)

kieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.423)

kithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.424)

hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedikndnskdik(SEQ ID NO.425)

hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedikndnsk(SEQ ID NO.426)

hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedik(SEQ ID NO.427)

hknnedikndnskdikndnskdikndnskdik(SEQ ID NO.428)

hknnedikndnskdikndnskdikndnsk(SEQ ID NO.429)

hknnedikndnskdikndnskdik(SEQ ID NO.430)

hknnedikndnskdikndnsk(SEQ ID NO.431)

hknnedikndnskdik(SEQ ID NO.432)

hknnedik(SEQ ID NO.433)

kkyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.434)

kyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.435)

kynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.436)

klknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.437)

knsleekneelkkyh(SEQ ID NO.438)

kneelkkyh(SEQ ID NO.439)

hmgnnqdinenvynikpqefkeeeeedismvntkk(SEQ ID NO.440)

knsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.441)

kpclykkckisqclykkckisqvwwcmpvkdtfiityernnvlnskienniekiph(SEQ IDNO.442)

hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfkk(SEQ ID NO.443)

hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfk(SEQ ID NO.444)

hinneytnknpkncllyk(SEQ ID NO.445)

knktnqskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.446)

ktnqskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.447)

kgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.448)

kgeyekkketngh(SEQ ID NO.449)

ksgmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.450)

kscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.451)

kkkssssnkvh(SEQ ID NO.452)

kkssssnkvh(SEQ ID NO.453)

kssssnkvh(SEQ ID NO.454)

himlksgmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQ ID NO.455)

himlksgmytnegokscecsykkk(SEQ ID NO.456)

himlksgmytnegnkscecsykk(SEQ ID NO.457)

himlksgmytnegnkscecsyk(SEQ ID NO.458)

kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.459)

krektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.460)

ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.461)

kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvh(SEQ ID NO.462)

kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.463)

klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.464)

krektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.465)

ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.466)

kkdkekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.467)

kdkekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.468)

kekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.469)

kkkdsnemukkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.470)

kkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.471)

kdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.472)

kkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.473)

kkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.474)

kqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.475)

kedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.476)

kknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.477)

knpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.478)

klkkieytnkith(SEQ ID NO.479)

kkieytnkith(SEQ ID NO.480)

kieytnkith(SEQ ID NO.481)

hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdiskskslksdflek(SEQ ID NO.482)

hgqikiedvnnenfmeqnknkyndeekmdiskskslk(SEQ ID NO.483)

hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdisksk(SEQ ID NO.484)

hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdisk(SEQ ID NO.485)

kkyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.486)

kyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.487)

kynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.488)

klknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.489)

knsleekneelkkyh(SEQ ID NO.490)

kneelkkyh(SEQ ID NO.491)

hmgnnqdinenvynikpqefkeeeeedismvntkkcddiqenik(SEQ ID NO.492)

ktnlyniynnknddkdnildnenreglylcdvmknsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.493)

knsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.494)

krindnffklh(SEQ ID NO.495)

hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfkk(SEQ ID NO.496)

hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfk(SEQ ID NO.497)

hinneytnknpkncllyk(SEQ ID NO.498)

kpclykkckisqvwwcmpvkdtfntyernnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.499)

kckisqvwwempvkdtfntyernnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.500)

kienniekiph(SEQ ID NO.501)

knktngskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.502)

ktngskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.503)

kgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.504)

kgeyekkketngh(SEQ ID NO.505)

ktiekinkskswffeeldeidkplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ IDNO.506)

kinkskswffeeldeidkplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.507)

kplakl-krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.508)

himlksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.509)

klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.510)

krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.511)

ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.512)

kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.513)

klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.514)

krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.515)

ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.516)

kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.517)

klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.518)

krektqinktkyergdviidnteiqkiixdyhtlnvh(SEQ ID NO.519)

ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.520)

himlksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.521)

ksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.522)

kscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.523)

kkkssssnkvh(SEQ ID NO.524)

kkssssnkvh(SEQ ID NO.525)

kssssnkvh(SEQ ID NO.526)

himlksqmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQ ID NO.527)

himlksqmytnegnkscecsykkk(SEQ ID NO.528)

himlksqmytnegnkscecsykk(SEQ ID NO.529)

himlksqmytnegnkscecsyk(SEQ ID NO.530)

hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsknertek(SEQ ID NO.531)

hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsk(SEQ ID NO.532)

hnnhniqiykdkrinfmnphk(SEQ ID NO.533)

hkvmyhdnmsknertek(SEQ ID NO.534)

hkvmyhdnmsk(SEQ ID NO.535)

可以使用基于复制素如神经胶质瘤复制素(SEQ ID NO.：1)“kagvaflhkk”或丙型肝炎复制素(SEQ ID NO.：18)“hyppkpgcivpak”，或HIV复制素如(SEQ ID NO.：5)“kcfncgkegh”或(SEQ ID NO.：6)“kvylawvpahk”的合成的复制素疫苗，或优选一种基于在给定的时期内保守的和/或新出现的或重新出现的复制素来提高抗体浓度以裂解各种病毒感染的细胞并释放病毒到细胞外，在那里化学治疗是有效的。类似地，例如可以使用基于在裂殖性芽孢表面和/或在寄生泡内的恶性疟原虫疟疾抗原中观察到的复制素的疟疾疫苗来产生应对疟疾的细胞毒性抗体。可以对受试者给药识别蛋白和/或复制素诱导受试者的免疫系统而产生抗复制素抗体。通常，对受试者给药0.5到大约2mg剂量、优选1mg剂量的每种肽来诱导免疫应答。如果需要可以给药后续的剂量。

在本发明的另一个实施方案中，可以利用分离的复制素肽产生抗体，所述的抗体可以用于例如在一个个体中提供被动免疫。对于流感株的被动免疫性可以通过对需要的病人给药抗流感病毒鉴定株的复制素序列的抗体而获得，所述流感株被本明的方法鉴定为最有可能引发将来的流感感染。类似地，对于疟疾的被动免疫性可以通过给药抗恶性疟原虫复制素的抗体而获得。

可以将本领域域公知的各种方法用于抗复制素序列抗体的生产。这种抗体包括但不限于多克隆的、单克隆的、嵌合的、人源化的、单链的、Fab片段以及由Fab表达文库生产的片段。也可以生产连接到一种细胞毒性剂上的抗体。也可以将抗体与一种抗病毒剂组合给药。另外，对于不同复制素的抗体的组合可以作为一种抗体混合物给药。

可以通过注射复制素肽或复制素肽的组合物而对各种宿主动物进行免疫来进行抗体的生产，包括但不限于兔子、小鼠、大鼠和较大的哺乳类。依赖于宿主的物种，可以使用各种佐剂来增强免疫应答，包括但不限于弗氏佐剂(完全的或不完全的)、矿物胶如氢氧化铝、表面活性物质如溶血卵磷脂、pluronic多元醇、聚阴离子、肽、油乳剂、主青贝血蓝蛋白、二硝基苯酚以及可能有用的人类佐剂如卡介苗和小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)。

抗复制素的单克隆抗体可以通过使用任何提供抗体分子生产的技术进行制备。这些技术包括但不限于最初由Kohler和Milstein描述的杂交瘤技术(Nature，1975，256：495-497)、人B细胞杂交瘤技术(Kosbor等，1983，Immunology Today，4：72)和EBV杂交瘤技术(Cole等，单克隆抗体和癌症治疗，Alan R.Liss，Inc.，pp.77-96)。另外，可以使用为嵌合抗体的生产而发展的技术(Morrison等，1984，Proc.Nat.Acad.Sci USA，81：6851-6855)或其它技术。可选择性地，可以采用被描述用于单链抗体生产的技术来生产复制素特异性的单链抗体。

本发明的特别有用的抗体是那些特异性地结合到包含在流感的肽和/或多肽中的复制素上的抗体。例如，应对任何被观察到存在于流感病毒的新出现株或重新出现株中的抗体或这些抗体的组合物在流感的治疗或预防中是有用的。类似地，应对任何存在于疟疾抗原上的复制素的抗体或这些抗体的组合物在疟疾的治疗或预防中是有用的。

可以通过已知的技术来生产包含复制素结合位点的抗体片段。例如，这种片段包括但不限于可以由抗体分子的胃蛋白酶消化而生产的F(ab’)₂片段以及可以由还原所述F(ab’)₂片段的二硫键而生产的Fab片段。可选择性地，可以生产Fab的表达文库(Huse等，1989，Science，246：1275-1281)以便快速轻易地识别具有所期望特性的Fab片段。

抗毒曲菌素抗体在人类恶性肿瘤中浓度升高而不论肿瘤细胞类型如何(图5)以及该抗体结合到恶性细胞上而不论细胞类型如何的事实，可以通过本文的复制素结构的存在来进行解释，发现所述复制素在大多数恶性肿瘤中存在(图1和表2)。群体研究显示抗毒曲菌素抗体浓度在健康的成年人中升高，在高危家族中随着癌症发病率的提高而升高得更多。发生于早期恶性肿瘤中的一种另外的两倍或更大倍数的抗体的增多已经在尺寸为1-10mm的乳癌中97％的灵敏度得到独立地确认。显示优选在活体内定位于恶性细胞中的抗体在体外在组织化学上并不结合到正常的细胞上，但选择性地结合到转化细胞上(图4a，b)并在体外对转化细胞具有高度的细胞毒性(图4c-f)。由于在这些例子中相同的抗体被几种细胞类型所结合，即被脑神经胶质瘤、造血细胞(白血病)和小细胞性肺癌所结合，恶性的复制素分类系统又一次得到论证。

抗毒曲菌素并不随着良性增殖而升高，但仅仅特异性地随着活体内乳房中的恶性转化和复制而升高并随着恶性细胞的去除而从升高值回复到正常值(图5)。已经显示抗毒曲菌素抗体的浓度与癌症病人的存活率定量地相关，即抗体越多，存活越久。总之，这些结果提示抗复制素抗体可能是控制细胞转化和复制的机制的一部分。不论是主动地用合成的复制素作为疫苗，还是被动地通过给药抗复制素抗体，或通过引入基于非免疫的有机药剂，如例如经过类似地设计以特异性地靶向复制素的糖类、脂类等，这种免疫应答的增强在复制的控制中都是有用的。对于生物如硅藻浮游生物、口蹄疫病毒、番茄卷叶双生病毒、乙型和丙型肝炎、流感病毒和恶性细胞，鉴定的组分复制素都可用作为疫苗，并也可以有用地为诊断目的进行打靶。通过筛选显示对于污染生物为特异性的复制素的存在，可以对为输血而采集的血液进行生物体，如HIV污染的筛选。另外，对于一种特定的病原生物，例如炭疽特异性的复制素结构的筛选，使得可以在身体组织内或在环境中对该生物进行诊断性检测。

复制素序列结构与复制的功能相关联。因而，本发明的复制素是否用于为了例如诊断鉴定、促进复制或者抑制或破坏复制的目的的含复制素的靶序列，例如复制素的结构-功能关系是基本的。因而，尽管复制素的结构可能是一个更大的蛋白质序列的一部分，所述的蛋白质序列在之前可能已被鉴定过，仍然优选在试图诱导抗体时仅仅使用特异性的复制素结构，所述抗体会识别并附于复制素片段上并因而引起细胞的破坏。即使所述较大的蛋白质序列可能在本领域已知为具有“与复制相关的功能”，使用较大的蛋白质的疫苗经常失败并被证明是无效的，即使它们包含一个或多个复制素序列。

尽管本发明人不希望为一种单一理论所限，本文的研究还是提示现有技术的疫苗是无效的，因为它们是基于使用所述的较大蛋白质序列的。所述的较大蛋白质序列常常具有一个或多个抗原表位(能够诱导特异性抗体形成的独立的抗原性序列)；复制素结构通常包含这些潜在的抗原表位之一。通过用可以优先于复制素抗原的无关的抗原性刺激“充斥”免疫系统，所述较大蛋白质内的其它抗原表位的存在可能会干扰应对复制素的抗体的充分形成，参见，例如Webster，R.G.，J.Immunol.，97(2)：177-183(1966)；和Webster等，J.Infect.Dis.，134：48-58，1976；Klenerman等，Nature 394：421-422(1998)对于公知现象“原始抗原的罪过”的讨论。一个应对一种非复制素抗原表位的抗体的形成可能允许与细胞结合，但不一定导致细胞的破坏。由于饵的抗原表位具有许多赖氨酸残基，但是没有组氨酸残基，在疟疾蛋白质的C末端上的结构性“饵”的存在是其它抗原表位干扰有效的抗复制素抗体的结合的这种能力的另一个方面。因而，饵的抗原表位可以结合抗复制素的抗体，但使该抗体远离结合组氨酸的呼吸酶。

在抗“外来”蛋白质的抗体的生产过程中，该蛋白质首先水解为较小的片段，这是本领域所公知的。通过选择包含6个到10个氨基酸的片段来形成抗体。因而，如果一个蛋白质的水解没有产生含复制素的片段，就不会产生抗复制素的抗体。在这一点上，令人感兴趣的是由于已知赖氨酸残基结合到膜上，复制素包含以6到10个氨基酸分开定位的赖氨酸残基。

另外，复制素序列包含至少一个组氨酸残基。组氨酸经常参与与氧化还原中心结合。因而，一种特异性地识别复制素序列的抗体具有更好的机会来灭活或破坏复制素所在的细胞，如用抗毒曲菌素抗体所看到的，它也许是已描述过的最具细胞毒性的抗体，在pg/细胞的浓度上有活性。

直接指向一种疾病引发剂的特定蛋白质抗原的疫苗在提供应对这种疾病的保护中并非完全有效(如被发展用来应对VP1蛋白或VP1蛋白的大片段的口蹄疫疫苗)，其原因之一就是没有产生抗复制素的抗体。也就是说，存在于较大蛋白质片段中的除了复制素之外的任一个抗原表位都可以按照“原始抗原的罪过”现象而干扰，和/或由于为了加工产生抗体，较大的蛋白质序列水解为较小的序列导致了任何存在的复制素结构的完整性的丧失，例如，复制素被切为两部分和/或组氨酸残基在水解过程中丢失。本研究提示为了生产有效的疫苗，应当使用复制素序列而不用其它抗原表位作为疫苗。例如，可以利用任一种通过3点识别系统鉴定的复制素肽来生产本发明的疫苗。对流感病毒特别优选的肽包括已被证明在一年或更长，优选大约3年或更长的时期内为保守性的肽，和/或存在于一株流感病毒株中的肽，相对于在其它流感病毒株，例如新出现的株内的复制素浓度，该病毒株显示具有最高的浓度增长。复制素浓度的增长优选出现在至少大约6个月到1年的时期中，优选至少大约两年或更长，最优选大约三年或更长。用于流感病毒疫苗中的复制素肽是那些被观察到在从血细胞凝集素氨基酸序列中缺失1年或更久之后重新出现的复制素。

将本发明的复制素肽单独地或通过各种组合对受试者给药，优选通过静脉内或肌内注射，来刺激受试者的免疫系统产生应对该肽的抗体。通常肽的剂量在大约0.1μg到大约10mg的范围，优选大约10μg到大约1mg的范围，最优选大约50μg到大约500μg的范围。本领域技术人员能够轻易地确定所需的剂量和给药的次数以产生有效的免疫应答。

复制素DNA或RNA可以对由病毒、细菌或其它复制素编码物感染引发的疾病的诊断具有一些用处。例如，复制素核苷酸序列可以用于活检的组织或血液的杂交分析，例如，Southern或Northern分析，包括原位杂交分析，来诊断一种特定生物的存在。

寡核苷酸序列也在本发明的范围之内，所述寡核苷酸序列包括反义RNA和DNA分子以及行使抑制含复制素或认识素的mRNA的翻译功能的核酶。反义RNA和DNA分子以及核酶都可以通过本领域公知的方法制备。反义分子可以被整合进多种载体中以传递给受试者。本领域技术人员能够轻易地确定传递的最佳途径，尽管通过静脉内或肌内传递是常规方法。剂量也可以轻易地确定。

与包含在编码流感病毒多肽的mRNA中的复制素序列互补的核酸分子是特别优选的反义核酸分子。其中复制素序列具有7到大约50个氨基酸，包括(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基有6到10个氨基酸残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；以及(3)至少6％的赖氨酸残基。更加优选的是与存在于基因编码链中的复制素或与编码流感病毒的血细胞凝集素蛋白质的mRNA互补的反义核酸分子，其中反义核酸分子与编码复制素的核苷酸序列互补，所述复制素已被证明在6个月到1年的时期内是保守的和/或存在于一株流感病毒中，相对于在其它养病株中的复制素浓度，所述流感病毒已经显示具有复制素浓度的升高。复制素浓度的增长优选出现在至少大约6个月到1年的时期中，优选至少大约两年或更长，最优选大约三年或更长。

在本发明的另一个实施方案中，含有应对一种或多种复制素的抗体的免疫血清可以用于诱发在其它个体或动物中的被动免疫，所述复制素由用一种或多种复制素处理的个体中获得。可以对需要治疗的受试者静脉内给药免疫血清。也可以通过对受试者注射预先形成的抗一种或多种复制素的抗体而取得被动免疫性。被动性免疫可以用于对暴露于传染性生物的个体提供直接的保护。免疫血清或预先形成的抗体的给药是常规方法并且本领域技术人员能够确定达到期望的效果所需要的血清或抗体的量。

在本发明的另一个方面中，利用复制素结构来增强生物的复制。本发明显示在流感病毒中，例如，与流感关联的增强的复制与复制素浓度的升高有关。这种增强归因于1)特定的复制素结构的重新出现，它存在于以往的年份中，但随后消失了一年或多年；和/或2)由于新复制素组分的出现。此外，在疟疾复制素中，在单个蛋白质中出现了相同复制素的重复。因而，本发明提供了用于增强生物复制的方法和组合物。例如，对于供养全世界大量人口重要的作物如稻的生产，例如可以通过提高粮食作物的任何特定品系的浓度(复制素数/100个氨基酸残基)而得以提高。

作为一个实施例，在稻的水稻品系中，观察到分离自未成熟种子的过氧化氢酶在该蛋白质的491个氨基酸序列中含有3种不同的复制素。因而，通过使用本领域公知的重组基因克隆技术，能够提高在一种生物如一种粮食作物植物内的复制素的浓度，这将促进该生物的复制增强。

本发明也提供鉴定氨基酸或核酸序列中的复制素序列的方法。在发展本发明的3点识别法中对超过四千种序列进行了目视浏览。但是，也可以通过计算机对包含核苷酸和/或氨基酸序列的数据库进行扫描以发现符合3点识别要求的序列的存在。

也可以对3点识别法进行改进以鉴定其它有用的共价连接的有机分子的化合物，包括其它共价连接的氨基酸、核酸、糖类、脂类或其组合物。在本发明的这一实施方案中，通过含有三个或更多期望的结构特性的亚序列来筛选一种序列。在筛选由共价连接的氨基酸、脂类或糖类组成的化合物的情况中，7到大约50个共价连接单位的亚序列应当包含(1)至少一种首位氨基酸、位于距离首位氨基酸、糖类或脂类残基的次位7到10个残基处的糖类或脂类残基；(2)编码至少一种次位氨基酸、脂类或糖类残基；和(3)至少6％的首位氨基酸、糖类或脂类残基。在筛选核苷酸序列的情况中，21到大约150个核苷酸的亚序列应当包含(1)至少一个位于距离编码首位氨基酸残基的次位密码子18到30个核苷酸之内的编码首位氨基酸残基的密码子；(2)至少一种次位氨基酸残基；并且(3)编码至少6％的所述首位氨基酸残基。

根据本发明的另一个实施方案，本文所述的方法可以通过计算机进行。图6是一个现有的可与本发明的前述实施方案一起使用的计算机的块状图。所述计算机可以包括一个处理器、一个输入输出设备和一个储存了代表前述实施方案中的3点识别法的可执行程序指令的存储器。所述存储器可以包括静态存储器、易失性存储器和/或非易失性存储器。所述静态存储器按照惯例可以是以磁性的、电子的或光学的存储介质形式提供的只读存储器(“ROM”)。所述易失性存储器一般可以是随机存取存储器并可以作为高速缓存在处理器中进行集成或作为一种单独的集成电路由处理器从外部提供。所述的非易失性存储器可以为电子的、磁性的或光学的存储介质。

从蛋白质组学的观点来看，一种基于新的神经胶质瘤肽序列的“3点识别”模板的构建直接导致了对一类在生物学范围上具有相关结构和功能的蛋白质的鉴定。3点识别法的操作类似于使用“关键词”的检索；而不是像在典型的序列同源性检索中那样使用关键词“kagvafffikk”(SEQ ID NO.：1)的严格拼写，或是在一种氨基酸的核苷酸专一规定中，利用由“3点识别”参数摘取划定的关键词。尽管源自单个的相对较短的氨基酸序列，这种划定的摘取仍导致了对一类具有由相同规范定义的结构的蛋白质的鉴定。除了结构以外，在这种情形中特定的功能转化和复制也为感染种类的成员所共有，提示这些结构和功能是相关的。因而，从这种新鉴定的短肽序列，已形成了一种分子识别‘语言’，以前未曾对其进行过描述。另外，所述种类的不同成员共有免疫学特性，如这里对于肿瘤复制素所证明的，提示B细胞及其产物抗体通过一种类似的识别语言识别出复制素。由于“3点识别”是一种规范一类特定蛋白质的蛋白组学方法，类似地使用其它肽的三种或更多种不同的识别点将会提供关于其它类蛋白质的有用信息。另外，“3点识别”法可以应用于其它认识素，例如可用于对生物的脂多糖进行TOLL‘先天’识别。

这里也特别阐释并描述本发明的几个实施方案。但是，可以预计在不背离本发明的精神和所涉范围的情况下，本发明的改进和变化为上述教示所包含并在所附权利要求书的范围之内。

实施例1

复制素的提取、分离和鉴定以及复制素在打靶、标记或破坏含复制素生物中的应用

a)藻类

从百慕大水点采集以下藻类并在同一天进行提取或在-20℃冷冻并于第二天提取。将藻类在冷室中(在0到5℃)在中性缓冲液中以每份1克进行搅拌，例如在100ml 0.005M的磷酸缓冲溶液，pH 7(“磷酸缓冲液”)于Waring搅拌机中搅拌15分钟，以3000转/分离心，通过预蒸发浓缩上清液并相对于磷酸缓冲液在低温中进行透析产生大约15ml的体积。记录这种提取液的体积并取一份进行蛋白质分析，将剩余的进行分馏以获得具有介于1和4之间pK范围的蛋白质馏分。优化的分馏法为如下的层析法：

将提取液在DEAE纤维素(Cellex-D)柱2.5×11.0cm上于冷室中(4℃)进行分馏，所述柱已用0.005M的磷酸缓冲液平衡过。由下面的溶液进行逐步的洗脱溶剂的变化：

溶液1-将4.04克NaH₂PO₄和0.5g Na₂HPO₄溶于15升蒸馏水中(0.005M，pH 7)；

溶液2-将8.57克NaH₂PO₄溶于2,480ml蒸馏水中；

溶液3-将17.1克NaH₂PO₄溶于2,480ml蒸馏水中(0.05M，pH4.7)；

溶液4-将59.65克NaH₂PO₄溶于2,470ml蒸馏水中(0.175M)；

溶液5-将101.6克NaH₂PO₄溶于2455ml蒸馏水中(pH 4.3)；

溶液6-将340.2克NaH₂PO₄溶于2,465ml蒸馏水中(1.0M，pX-i4.1)；

溶液7-将283.63克80％的磷酸(H₃PO₄)配制于2，460ml蒸馏水中(1.0M，pH 1.0)；

将6到10ml体积的提取液过柱并以溶液1覆盖，将一个300ml的溶液1的库连在在其上并让溶液通过重力滴到柱上。收集3ml份的洗脱液于OD280分析蛋白质含量直到所有随溶液1一起移除的蛋白质都已被从柱上移除。随后对柱施加溶液2，继而依次施加溶液3、4、5、6和7，直到所有能够随每种溶液移除的蛋白质都已从柱上移除。合并溶液7的洗脱液，相对于磷酸缓冲液进行透析，测定透析质(dialysand)和透析液二者中的蛋白质含量，并通过凝胶电泳对二者进行分析。在溶液7中获得一条或两条分子量在3,000和25,000道尔顿之间的肽或蛋白的条带。例如藻类Caulerpa mexicana、Laurencia obtura、Cladophexaprolifera、马尾藻(Sargassum natans)、Caulerpa verticillata、Halimedatuna和Penicillos capitatus，在如上的提取和处理后，都在溶液7的洗脱液中于这种分子量区域显示出无污染物的清晰的肽条带。将这些溶液7的蛋白质或其洗脱条带进行水解，并测定其氨基酸组成。如此得到的具有6％或更多的赖氨酸组分的肽是复制素前体。随后测定这些复制素肽前体的氨基酸序列并如在美国专利6,242,578B1所详述的通过水解和质谱分析法对复制素进行测定。将那些符合由“3点识别”法所定义的标准的肽鉴定为复制素。这一方法也可以应用于获得酵母、细菌和任何植物复制素。

b)病毒

利用与如上在a)中对于藻类的相同的提取和柱层析分离方法，分离并鉴定在病毒感染细胞中的复制素。

c)在体内或体外组织培养物中的肿瘤细胞

利用与如上在a)中对于藻类的相同的提取和柱层析分离方法，分离并鉴定在肿瘤细胞中的复制素。例如，每一种如上面在a)中进行处理的分离自恶性脑肿瘤中的Astrocytin的复制素前体、分离自组织培养物中神经胶质瘤肿瘤细胞的毒曲菌素(Aglyco 1OB)、在组织培养物中的MCF7哺乳类癌细胞以及在组织培养物中的P₃J淋巴瘤细胞分别产生了具有9.1％、6.7％、6.7％和6.5％的赖氨酸含量的复制素前体。如在美国6,242,578B1的实施例10中所述的Aglyco 1OB的水解和质谱分析产生了氨基酸序列ykagvaflhkkndiide，十六聚体的复制素。

实施例2

作为复制素的诊断用途的一个实施例，如在US 6,242,578B1的图2、3、4和7中所示，Aglyco 1OB或是所述十六聚体的复制素可以用作抗原以捕获并定量其存在于血清中的相应的抗体以用作诊断目的。

作为用于标记、营养或破坏目的的附于复制素上的制剂的生产的一个实施例，如在US 6,242,578B1的实施例6和图9A和9B中所示，将所述十六聚体的复制素注射入兔子体内以生产抗所述十六聚体的复制素的抗体。

作为标记复制素的试剂的用途的一个实施例：如在US 6,242,578B1的图5和实施例6中所示，将抗所述十六聚体的复制素的抗体用于标记含这种复制素的特定的细胞。

作为破坏复制素的试剂的用途的一个实施例，如在US 6,242,578B1的图6中所示，将抗所述十六聚体的复制素的抗体用于抑制或破坏含这种复制素的特定的细胞。

实施例3

通过对序列的目视浏览或通过使用基于本文所述的3点识别系统的计算机程序，进行流感病毒分离株的血细胞凝集素蛋白质或神经氨酸酶蛋白质的序列数据分析，以确定复制素的存在和浓度。通过本领域的公知技术获得流感病毒的分离株并获得流感血细胞凝集素蛋白质和/或神经氨酸酶蛋白质的氨基酸序列，如对血细胞凝集素或神经氨酸酶基因进行测序并由此得到蛋白质序列。对序列进行浏览以确定在每一株分离株中新复制素的存在、复制素在时间上的保守性以及复制素的浓度。将复制素序列和浓度与在早期从分离株中获得的氨基酸序列进行比较，如在大约6个月到大约3年前，提供了用于预测病毒株的出现以及构成了季节性流感肽疫苗或基于核酸的疫苗的基础的数据，所述病毒株极可能在即将来临的流感季节是流感的起因。观察到在浓度上的升高，特别是在一个给定的流感病毒株的复制素浓度在大约6个月到大约3年或更久的时间内的逐步升高，是病毒株出现的预报因子，所述病素株是将来流感流行或大流行可能的起因。

生产基于在新出现的病毒株中观察到的复制素的肽疫苗或基于核酸的疫苗。将一种新出现的病毒株鉴定为一定时期内在流感血细胞凝集素和/或神经氨酸酶中具有最高的浓度升高的流感病毒株。优选地，所述的肽或核酸疫苗是基于或包括任何在新出现的病毒株中据观察为保守性的复制素序列。保守性的复制素优选是那些已经存在于血细胞凝集素或神经氨酸酶序列中大约两年并且优选更长的时间的复制素序列。所述疫苗可以包括任何在新出现的病毒株中鉴定的复制素序列的组合物。

对于疫苗生产，通过任何方法合成复制素肽，包括化学合成和分子生物学技术，分子生物学技术包括克隆、在宿主细胞中表达以及此后的纯化，所述复制素肽被鉴定为对一种有效的疫苗是有用的。优选将所述肽以确定能诱导其中治疗性抗体反应的量与一种药学上可接受的载体相混合。通常，剂量为大约0.1μg到大约10mg。

优选将流感疫苗在“流行季节”到来之前对需要的病人进行给药。流感流行季节通常发生于十月末并持续到四月末。但是，可以在一年中的任何时间给药疫苗。优选地，流感疫苗一年给药一次，并且流感疫苗基于被观察到存在于流感病毒的新出现株中并且保守的复制素序列。纳入流感疫苗中的另一种优选的复制素是一种显示在消失一年或多年之后在一株流感病毒株中重新出现的复制素。

实施例4

通过序列的目视浏览或通过使用基于本文所述的3点识别系统的计算机程序，进行恶性疟原虫分离株的抗原序列数据分析，以确定复制素的存在和浓度。通过本领域公知的技术获得恶性疟原虫的分离株并且获得蛋白质的氨基酸序列，如对基因进行测序并由此得到蛋白质序列。对序列进行浏览以确定在每一株分离株中复制素的存在、复制素在时间上的保守性以及复制素的浓度。这一信息提供了用于构成抗疟疾的肽疫苗或基于核酸的疫苗的基础的数据。

生产基于在引发疟疾生物中观察到的复制素的肽疫苗或基于核酸的疫苗。优选地，所述肽或核酸疫苗是基于或包括任何被观察到存在于所述生物的表面抗原上的复制素序列。所述疫苗可以包括任何在引发疟疾生物中鉴定的复制素序列的组合。

为了生产疫苗，通过任何方法合成复制素肽，包括化学合成和分子生物学技术，分子生物学技术包括克隆、在宿主细胞中表达以及此后的纯化，所述复制素肽被鉴定为对一种有效的疫苗是有用的。优选将所述肽以确定能诱导其中治疗性抗体反应的量与一种药学上可接受的载体相混合。通常，剂量为大约0.1μg到大约10mg。

随后优选在一年中的任何时间将疟疾疫苗对需要的病人给药，特别是在到一个热带环境的旅行之前。

序列表

<110>BOGOCH，SAMUEL

BOGOCH，ELENORE S.

<120>在神经胶质瘤细胞的快速复制和在流感流行中的复制素肽

<130>09425-469764

<140>10/105232

<141>2002-03-26

<150>09/984,057

<151>2001-10-26

<150>60/278,761

<151>2001-03-27

<150>60/303,396

<151>2001-07-09

<150>09/817,144

<151>2001-03-27

<150>08/198,139

<151>1994-02-17

<160>535

<170>PatentIn 2.1

<210>1

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的神经胶质瘤复制素

<400>1

Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys

1 5 10

<210>2

<211>13

<212>PRT

<213>啤酒酵母

<400>2

His Ser Ile Lys Arg Glu Leu Gly Ile Ile Phe Asp Lys

1 5 10

<210>3

<211>10

<212>PRT

<213>Gemini vinis virus

<400>3

His Lys Gln Lys Ile Val Ala Pro Val Lys

1 5 10

<210>4

<211>16

<212>PRT

<213>未知生物

<220>

<223>未知生物的描述：病毒识别蛋白

<400>4

Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys Asn Asp Ile Asp Glu

1 5 10 15

<210>5

<211>10

<212>PRT

<213>人类免疫缺陷病毒类型1

<400>5

Lys Cys Phe Asn Cys Gly Lys Glu Gly His

1 5 10

<210>6

<211>11

<212>PRT

<213>人类免疫缺陷病毒类型1

<400>6

Lys Val Tyr Leu Ala Trp Val Pro Ala His Lys

1 5 10

<210>7

<211>10

<212>PRT

<213>人类免疫缺陷病毒类型2

<400>7

Lys Cys Trp Asn Cys Gly Lys Glu Gly His

1 5 10

<210>8

<211>11

<212>PRT

<213>玉米条纹病毒

<400>8

Lys Tyr Ile Val Cys Ala Arg Glu Ala His Lys

1 5 10

<210>9

<211>17

<212>PRT

<213>玉米条纹病毒

<400>9

Lys Glu Lys Lys Pro Ser Lys Asp Glu Ile Met Arg Asp Ile Ile Ser

1 5 10 15

His

<210>10

<211>9

<212>PRT

<213>金黄色葡萄球菌

<400>10

Lys Lys Glu Lys Thr Thr His Asn Lys

1 5

<210>11

<211>10

<212>PRT

<213>牛疱疹病毒4

<400>11

His Lys Ile Asn Ile Thr Asn Gly Gln Lys

1 5 10

<210>12

<211>10

<212>PRT

<213>鸡疱疹病毒1

<400>12

His Lys Asp Leu Tyr Arg Leu Leu Met Lys

1 5 10

<210>13

<211>15

<212>PRT

<213>未知生物

<220>

<223>未知生物的描述：病毒识别蛋白

<400>13

Lys Phe Arg Ile Asn Ala Lys Asn Tyr Phe Leu Thr Tyr Pro His

1 5 10 15

<210>14

<211>19

<212>PRT

<213>未知生物

<220>

<223>未知生物的描述：病毒识别蛋白

<400>14

Lys Asn Leu Glu Thr Pro Val Asn Lys Leu Phe Ile Arg Ile Cys Arg

1 5 10 15

Glu Phe His

<210>15

<211>14

<212>PRT

<213>未知生物

<220>

<223>未知生物的描述：病毒识别蛋白

<400>15

His Pro Asn Ile Glu Ala Ala Lys Ser Ser Thr Asp Val Lys

1 5 10

<210>16

<211>19

<212>PRT

<213>未知生物

<220>

<223>未知生物的描述：病毒识别蛋白

<400>16

Lys Ser Ser Thr Asp Val Lys Ala Tyr Met Asp Lys Asp Gly Asp Val

1 5 10 15

Leu Asp His

<210>17

<211>21

<212>PRT

<213>未知生物

<220>

<223>未知生物的描述：病毒识别蛋白

<400>17

Lys Ala Ser Ala Leu Asn Ile Leu Arg Glu Lys Ala Pro Lys Asp Phe

1 5 10 15

Val Leu Gln Phe His

20

<210>18

<211>13

<212>PRT

<213>丙肝病毒

<400>18

His Tyr Pro Pro Lys Pro Gly Cys Ile Val Pro Ala Lys

1 5 10

<210>19

<211>4

<212>PRT

<213>人

<400>19

Tyr Lys Ala Gly

1

<210>20

<211>6

<212>PRT

<213>人

<400>20

Tyr Lys Ala Gly Val Ala

1 5

<210>21

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>21

Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe

1 5

<210>22

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>22

Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe

1 5

<210>23

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>23

Ala Gly Val Ala Phe His Lys Lys Asn

1 5

<210>24

<211>4

<212>PRT

<213>人

<400>24

Gly Val Ala Phe

1

<210>25

<211>3

<212>PRT

<213>人

<400>25

Val Ala Phe

1

<210>26

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>26

Val Ala Phe Leu His Lys Lys

1 5

<210>27

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>27

Val Ala Phe Leu His Lys Lys

1 5

<210>28

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>28

Val Ala Phe Leu His Lys Lys Asn Asp

1 5

<210>29

<211>8

<212>PRT

<223>人

<400>29

Val Ala Phe His Lys Lys Asn Asp

1 5

<210>30

<211>4

<212>PRT

<213>人

<400>30

Ala Phe Leu His

1

<210>31

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>31

His Lys Lys Asn Asp Ile Asp Glu

1 5

<210>32

<211>6

<212>PRT

<213>人

<400>32

Lys Lys Asn Asp Ile Asp

1 5

<210>33

<211>6

<212>PRT

<213>人

<400>33

Lys Asn Asp Ile Asp Glu

1 5

<210>34

<211>8

<212>PRT

<213>Caldophera增殖体

<400>34

Lys Ala Ser Lys Phe Thr Lys His

1 5

<210>35

<211>12

<212>PRT

<213>Isolepis增殖体

<400>35

Lys Ala Gln Ala Glu Thr Gly Glu Ile Lys Gly His

1 5 10

<210>36

<211>10

<212>PRT

<213>球状裂殖酵母

<400>36

Lys Ser Phe Lys Tyr Pro Lys Lys His Lys

1 5 10

<210>37

<211>10

<212>PRT

<213>水稻

<400>37

Lys Lys Ala Tyr Gly Asn Glu Leu His Lys

1 5 10

<210>38

<211>9

<212>PRT

<213>马尔尼菲青霉素

<400>38

Lys Val Asp Ile Val Thr His Gln Lys

1 5

<210>39

<211>12

<212>PRT

<213>Diseula destruetiva

<400>39

Lys Leu Glu Glu Asp Ala Ala Tyr His Arg Lys Lys

1 5 10

<210>40

<211>17

<212>PRT

<213>Ophiostoma novo-ulmi

<400>40

Lys Val Ile Leu Pro Leu Arg Gly Asn Ile Lys Gly Ile Phe Phe Lys

1 5 10 15

His

<210>41

<211>11

<212>PRT

<213>侵袭内阿米巴

<400>41

Lys Leu Ile Leu Lys Gly Asp Leu Asu Lys His

1 5 10

<210>42

<211>8

<212>PRT

<213>幽门螺杆菌

<400>42

Lys Ser Val His Ala Phe Leu Lys

1 5

<210>43

<211>9

<212>PRT

<213>肺支原体

<400>43

Lys Val His Phe Phe Gln Leu Lys Lys

1 5

<210>44

<211>9

<212>PRT

<213>拟南芥

<400>44

Lys Asp His Asp Phe Asp Gly Asp Lys

1 5

<210>45

<211>11

<212>PRT

<213>拟南芥

<400>45

Lys Met Lys Gly Leu Lys Gln Lys Lys Ala His

1 5 10

<210>46

<211>12

<212>PRT

<213>拟南芥

<400>46

Lys Glu Leu Ser Ser Thr Thr Gln Glu Lys Ser His

1 5 10

<210>47

<211>9

<212>PRT

<213>猫免疫缺陷病毒

<400>47

His Leu Lys Asp Tyr Lys Leu Val Lys

1 5

<210>48

<211>7

<212>PRT

<213>劳氏肉瘤病毒

<400>48

Lys Lys Leu Arg His Glu Lys

1 5

<210>49

<211>7

<212>PRT

<213>鸟肉瘤病毒

<400>49

Lys Lys Leu Arg His Asp Lys

1 5

<210>50

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>50

Lys Lys Leu Arg His Asp Lys

1 5

<210>51

<211>7

<212>PRT

<213>鸟肉瘤病毒

<400>51

Lys Lys Leu Arg His Glu Lys

1 5

<210>52

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>52

Lys Lys Leu Arg His Glu Lys

1 5

<210>53

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>53

Lys Gln Ala His Glu Leu Ala Lys

1 5

<210>54

<211>8

<212>PRT

<213>Polyama virus

<400>54

Lys Thr His Arg Phe Ser Lys His

1 5

<210>55

<211>8

<212>PRT

<213>新培斯病毒

<400>55

Lys Asn Leu His Glu Lys Ile Lys

1 5

<210>56

<211>9

<212>PRT

<213>人乳突淋瘤病毒类型71

<400>56

Lys His Arg Pro Leu Leu Gln Leu Lys

1 5

<210>57

<211>7

<212>PRT

<213>鸟脑脊髓炎病毒

<400>57

Lys Ser Pro Asn His Val Lys

1 5

<210>58

<211>8

<212>PRT

<213>描肉瘤病毒

<400>58

Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys

1 5

<210>59

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>59

Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys

1 5

<210>60

<211>10

<212>PRT

<213>多瘤病毒

<400>60

Lys Pro His Leu Ala Gln Ser Leu Glu Lys

1 5 10

<210>61

<211>9

<212>PRT

<213>多瘤病毒

<400>61

Lys Gln His Arg Glu Leu Lys Asp Lys

1 5

<210>62

<211>9

<212>PRT

<213>多瘤病毒

<400>62

Lys Gln His Arg Glu Leu Lys Asp Lys

1 5

<210>63

<211>12

<212>PRT

<213>鼠白血病病毒

<400>63

Lys Val Pro Val Leu Ile Ser Pro Thr Leu Lys His

1 5 10

<210>64

<211>13

<212>PRT

<213>人T细胞嗜淋巴细胞病毒类型2

<400>64

Lys Ser Leu Leu Leu Glu Val Asp Lys Asp Ile Ser His

1 5 10

<210>65

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>65

Lys Ala Gly Ile Thr Ile Met Val Lys Arg Glu Tyr His

1 5 10

<210>66

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>66

Lys Ser Gly Lys His Leu Gly Lys

1 5

<210>67

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>67

Lys Arg Arg Glu Gln Leu Lys His Lys

1 5

<210>68

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>68

Lys Ser Phe Glu Val Ile Lys Val Ile His

1 5 10

<210>69

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>69

Lys Lys Lys His Thr Val Lys Lys

1 5

<210>70

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>70

Lys Ala Gln Lys Asp His Leu Ser Lys

1 5

<210>71

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>71

His Leu Lys Arg Val Lys Asp Leu Lys Lys

1 5 10

<210>72

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>72

Lys Tyr Gly Ser Pro Lys His Arg Leu Ile Lys

1 5 10

<210>73

<211>13

<212>PRT

<213>乳头状瘤病毒类型11

<400>73

Lys Leu Lys His Ile Leu Gly Lys Ala Arg Phe Ile Lys

1 5 10

<210>74

<211>12

<212>PRT

<213>人

<400>74

Lys Gly Asp His Val Lys His Tyr Lys Ile Arg Lys

1 5 10

<210>75

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>75

Lys Glu Lys Leu Arg Asp Val Met Val Asp Arg His Lys

1 5 10

<210>76

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>76

Lys Leu Gln Ala Arg Gln Gln Gln Leu Leu Lys Lys Ile Glu His

1 5 10 15

<210>77

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>77

Lys Lys Gly Asn Arg Val Ser Pro Thr Met Lys Val Thr His

1 5 10

<210>78

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>78

Lys Glu Ile Pro Leu His Phe Arg Lys

1 5

<210>79

<211>8

<212>PRT

<213>人

<400>79

Lys Lys Lys Pro His Ile Lys Lys

1 5

<210>80

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>80

Lys Thr Arg His Asp Pro Leu Ala Lys

1 5

<210>81

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>81

Lys His His Pro Lys Asp Asn Leu Ile Lys

1 5 10

<210>82

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>82

Lys His Lys Arg Lys Lys Phe Arg Gln Lys

1 5 10

<210>83

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>83

Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys

1 5 10

<210>84

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>84

Lys His Lys Arg Lys Lys Phe Arg Gln Lys

1 5 10

<210>85

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>85

Lys Lys Lys Ser Lys Lys His Lys Asp Lys

1 5 10

<210>86

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>86

His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys

1 5 10

<210>87

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>87

Lys Lys Lys Lys Pro Ser Arg Leu Lys Gly Asp Asn Glu Lys

1 5 10

<210>88

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>88

Lys Thr Lys Lys Gly Asn Arg Val Ser Pro Thr Met Lys Val Thr His

1 5 10 15

<210>89

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>89

Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys

1 5 10 15

Ser Lys

<210>90

<211>9

<212>PRT

<213>军团菌属

<400>90

Lys Ile His Leu Ile Ser Val Lys Lys

1 5

<210>91

<211>10

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>91

His Val Lys Lys Glu Lys Glu Lys Asn Lys

1 5 10

<210>92

<211>9

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>92

Lys His Ile Val Lys Ile Glu Val Lys

1 5

<210>93

<211>16

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>93

Lys Lys Lys Lys Ile Lys Asp Ile Tyr Gly Lys Asp Ala Leu Leu His

1 5 10 15

<210>94

<211>8

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>94

Lys Trp Glu Lys Ile Lys Gln His

1 5

<210>95

<211>18

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>95

Lys Lys Leu Gln Ile Pro Pro Pro Ile Glu Pro Lys Lys Asp Asp Ile

1 5 10 15

Ile His

<210>96

<211>31

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>96

His Asn Arg Tyr Ala Ser Asn Ile Val Glu Ser Ala Tyr Leu Leu Ile

1 5 10 15

Leu Asn Glu Trp Lys Asn Asn Ile Gln Ser Asp Leu Ile Lys Lys

20 25 30

<210>97

<211>24

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>97

His Ala Val Asp Asp Tyr Ala Gly Tyr Leu Leu Asp Lys Asn Gln Ser

1 5 10 15

Asp Leu Val Thr Asn Ser Lys Lys

20

<210>98

<211>13

<212>PRT

<213>炭疽杆菌

<400>98

His Ala Glu Arg Leu Lys Val Gln Lys Asn Ala Pro Lys

1 5 10

<210>99

<211>10

<212>PRT

<213>天花病毒

<400>99

Lys His Tyr Asn Asn Ile Thr Trp Tyr Lys

1 5 10

<210>100

<211>12

<212>PRT

<213>天花病毒

<400>100

Lys Tyr Ser Gln Thr Gly Lys Glu Leu Ile Ile His

1 5 10

<210>101

<211>17

<212>PRT

<213>天花病毒

<400>101

His Tyr Asp Asp Val Arg Ile Lys Asn Asp Ile Val Val Ser Arg Cys

1 5 10 15

Lys

<210>102

<211>11

<212>PRT

<213>天花病毒

<400>102

His Arg Phe Lys Leu Ile Leu Asp Ser Lys Ile

1 5 10

<210>103

<211>11

<212>PRT

<213>天花病毒

<400>103

Lys Glu Arg Gly His Asn Tyr Tyr Phe Glu Lys

1 5 10

<210>104

<211>8

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>104

Lys Ser His Phe Ala Asn Leu Lys

1 5

<210>105

<211>11

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>105

Lys Ser His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Lys

1 5 10

<210>106

<211>19

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>106

Lys Ser His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Lys Thr Arg Gly Lys Leu

1 5 10 15

Cys Pro Lys

<210>107

<211>9

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>107

His Glu Lys Tyr Gly Gly Leu Asn Lys

1 5

<210>108

<211>11

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>108

His Glu Lys Tyr Gly Gly Leu Asn Lys Ser Lys

1 5 10

<210>109

<211>20

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>109

His Glu Lys Tyr Gly Gly Leu Asn Lys Ser Lys Pro Tyr Tyr Thr Gly

1 5 10 15

Glu His Ala Lys

20

<210>110

<211>13

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>110

His Ala hys Ala Ile Gly Asn Cys Pro Ile Trp Val Lys

1 5 10

<210>111

<211>23

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>111

His Ala Lys Ala Ile Gly Asn Cys Pro Ile Trp Val Lys Thr Pro Leu

1 5 10 15

Lys Leu Ala Asn Gly Thr Lys

20

<210>112

<211>29

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>112

His Ala Lys Ala Ile Gly Asn Cys Pro Ile Trp Val Lys Thr Pro Leu

1 5 10 15

Lys Leu Ala Asn Gly Thr Lys Tyr Arg Pro Pro Ala Lys

20 25

<210>113

<211>32

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>113

His Ala Lys Ala Ile Gly Asn Cys Pro Ile Trp Val Lys Thr Pro Leu

1 5 10 15

Lys Leu Ala Asn Gly Thr Lys Tyr Arg Pro Pro Ala Lys Leu Leu Lys

20 25 30

<210>114

<211>13

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>114

His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Lys Thr Arg Gly Lys

1 5 10

<210>115

<211>17

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>115

His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Lys Thr Arg Gly Lys Leu Cys Pro

1 5 10 15

Lys

<210>116

<211>16

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>116

His Ser Asp Asn Glu Ile Gln Met Val Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys

1 5 10 15

<210>117

<211>21

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>117

His Ser Asp Asn Glu Ile Gln Asp Lys Met Val Lys Leu Tyr Gly Asp

1 5 10 15

Ser Lys Pro Gln Lys

20

<210>118

<211>19

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>118

His Ser Asp Asn Glu Ile Gln Met Val Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys

1 5 10 15

Pro Gln Lys

<210>119

<211>9

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(2)

<223>ala或val

<400>119

Lys Xaa Ser Ile Leu His Glu Val Lys

1 5

<210>120

<211>15

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>120

Lys Cys Thr Gly Thr Ile Pro Ser Ala Lys Ala Ser Ile Leu His

1 5 10 15

<210>121

<211>18

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>121

Lys Cys Thr Gly Thr Ile Pro Ser Ala Lys Ala Ser Ile Leu His Glu

1 5 10 15

Val Lys

<210>122

<211>16

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>122

Lys Tyr Gly Gly Leu Asn Lys Ser Lys Pro Tyr Tyr Thr Gly Glu His

1 5 10 15

<210>123

<211>26

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>123

Lys Val Trp Cys Ala Ser Gly Arg Ser Lys Val Ile Lys Gly Ser Leu

1 5 10 15

Pro Leu Ile Gly Glu Ala Asp Cys Leu His

20 25

<210>124

<211>10

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>124

Lys Pro Tyr Tyr Thr Gly Glu His Ala Lys

1 5 10

<210>125

<211>18

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>125

Lys Cys Met Gly Thr Ile Pro Ser Ala Lys Ala Ser Ile Leu His Glu

1 5 10 15

Val Lys

<210>126

<211>15

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>126

His Asn Val Ile Asn Ala Glu Lys Ala Pro Gly Gly Pro Tyr Lys

1 5 10 15

<210>127

<211>16

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>127

His Ser Asp Asn Glu Thr Gln Met Ala Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys

1 5 10 15

<210>128

<211>18

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>128

His Gly Val Ala Val Ala Ala Asp Leu Lys Ser Thr Gln Glu Ala Ile

1 5 10 15

Asn Lys

<210>129

<211>29

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>129

His Gly Val Ala Val Ala Ala Asp Leu Lys Ser Thr Gln Glu Ala Ile

1 5 10 15

Asn Lys Asp Thr Ile Ser Thr Gln Glu Ala Ile Asn Lys

20 25

<210>130

<211>21

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>130

Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys Pro Gln Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn

1 5 10 15

Gly Val Thr Thr His

20

<210>131

<211>19

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>131

His Ser Asp Asn Glu Thr Gln Met Ala Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys

1 5 10 15

Pro Gln Lys

<210>132

<211>13

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>132

His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Gln Thr Arg Gly Lys

1 5 10

<210>133

<211>12

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<400>133

Lys Pro Arg Ser Ala Leu Lys Cys Lys Gly Phe His

1 5 10

<210>134

<211>22

<212>PRT

<213>流感乙病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(15)

<223>gly或ala

<400>134

Lys Ser Lys Pro Tyr Tyr Thr Gly Glu His Ala Lys Ala Ile Xaa Asn

1 5 10 15

Cys Pro Ile Trp Val Lys

20

<210>135

<211>16

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(3)

<223>val或ile

<220>

<221>MOD_RES

<222>(13)

<223>arg或lys

<220>

<221>MOD_RES

<222>(14)

<223>ser或thr

<220>

<221>MOD_RES

<222>(15)

<223>thr或ala

<400>135

His Pro Xaa Thr Ile Gly Glu Cys Pro Lys Tyr Val Xaa Xaa Xaa Lys

1 5 10 15

<210>136

<211>21

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(10)

<223>glu或gly

<220>

<221>MOD_RES

<222>(13)

<223>lys或arg

<220>

<221>MOD_RES

<222>(14)

<223>asn或ser

<220>

<221>MOD_RES

<222>(17)

<223>lys或arg

<400>136

His Asp Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Xaa Lys Val Xaa Xaa Gln Leu

1 5 10 15

Xaa Asn Asn Ala Lys

20

<210>137

<211>17

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(10)

<223>glu或gly

<220>

<221>MOD_RES

<222>(13)

<223>lys或arg

<220>

<221>MOD_RES

<222>(14)

<223>asn或ser

<400>137

His Asp Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Xaa Lys Val Xaa Xaa Gln Leu

1 5 10 15

Lys

<210>138

<211>36

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(5)

<223>asn或asp

<220>

<221>MOD_RES

<222>(6)

<223>ala，thr或glu

<220>

<221>MOD_RES

<222>(12)

<223>arg或lys

<220>

<221>MOD_RES

<222>(31)

<223>glu或lys

<400>138

His Lys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Met Glu Ser Val Xaa Asn Gly Thr Tyr

1 5 10 15

Asp Tyr Pro Lys Tyr Ser Glu Glu Ser Lys Leu Asn Arg Glu Xaa Ile

20 25 30

Asp Gly Val Lys

35

<210>139

<211>26

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)..(5)

<223>asn或asp

<220>

<221>MOD_RES

<222>(6)

<223>ala，thr或glu

<220>

<221>MOD_RES

<222>(12)

<223>arg或lys

<400>139

His Lys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Met Glu Ser Val Xaa Asn Gly Thr Tyr

1 5 10 15

Asp Tyr Pro Lys Tyr Ser Glu Glu Ser Lys

20 25

<210>140

<211>50

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)

<223>glu或gly

<220>

<221>MOD_RES

<222>(21)

<223>asp或asn

<400>140

His Gln Asn Xaa Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Asn Ala Ile Xaa Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu

20 25 30

Lys Met Asn Thr Gln Phe Thr Ala Val Gly Lys Glu Phe Asn Lys Leu

35 40 45

Glu Lys

50

<210>141

<211>33

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)

<223>glu或gly

<220>

<221>MOD_RES

<222>(21)

<223>asp或asn

<400>141

His Gln Asn Xaa Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

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Lys

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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His Asn Gly Lys Leu Cys Arg Lys GLy Ile Ala Pro Leu Gln Leu Gly

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Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Tyr Pro Lys Leu Ser Lys

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<211>35

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>178

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Tyr Pro Lys

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<213>流感病毒

<400>179

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<213>流感病毒

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Ala Tyr Ile Phe Val Gly Ser Ser Lys Tyr Asn Arg Lys Phe Lys Pro

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Glu Ile Ala

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>181

His Asp Ile Tyr Arg Asp Glu Ala Ile Asn Asn Arg Phe Gln Ile Gln

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Gly Val Lys Ile Thr Gln Gly Tyr Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>182

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

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Gln Asn Ala Ile Asp Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>183

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

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Gln Asn Ala Ile Asp Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu

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Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>184

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

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<213>流感病毒

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>186

His Lys Cys Asn Asn Glu Cys Met Glu Ser Val Lys

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<213>流感病毒

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<212>PRT

<213>流感病毒

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His Asp Ser Asn Val Lys Asn Leu Tyr Glu Lys Val Arg Ser Gln Leu

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>189

Lys Val Asn Ser Val Ile Lys Lys Met Asn Thr Gln Phe Ala Ala Val

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Gly Lys Glu Phe Asn His

20

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<213>流感病毒

<400>190

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1 5

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Lys Lys Gly Thr Ser Tyr Pro Lys Leu Ser Lys Ser Tyr Thr His Asn

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<213>流感病毒

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Lys Gly Thr Ser Tyr Pro Lys Leu Ser Lys Ser Tyr Thr His Asn Lys

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Gly Lys Glu Val Leu Val Leu Trp Gly Val His

20 25

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>193

Lys Leu Ser Lys Ser Tyr Thr His Asn Lys Gly Lys Glu Val Leu Val

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Leu Trp Gly Val His

20

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>194

Lys Ser Tyr Thr His Asn Lys Gly Lys Glu Val Leu Val Leu Trp Gly

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Val His

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<213>流感病毒

<400>195

Lys Gly Val Thr Ala Ser Cys Ser His Lys

1 5 10

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<213>流感病毒

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Lys Gly Val Thr Ala Ser Cys Ser His Lys Gly Arg Ser Ser Phe Tyr

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Ser Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Lys Gly Asn Ser Tyr Pro Lys Leu Ser Lys Ser Tyr Val Asn Asn Lys

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Glu Lys Glu Val Leu Val Leu Trp Gly Ile His

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<213>流感病毒

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Lys Glu Phe Asn His Leu Glu Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>199

His Pro Pro Thr Ser Thr Asp Gln Gln Ser Leu Tyr Gln Asn Ala Asp

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Ala Tyr Val Phe Val Gly Ser Ser Lys Tyr Asn Lys Lys Phe Lys Pro

20 25 30

Glu Ile Ala Thr Arg Pro Lys

35

<210>200

<211>31

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>200

His Pro Pro Thr Ser Thr Asp Gln Gln Ser Leu Tyr Gln Asn Ala Asp

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Ala Tyr Val Phe Val Gly Ser Ser Lys Tyr Asn Lys Lys Phe Lys

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<211>31

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>201

His Glu Gly Lys Ser Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu

1 5 10 15

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<211>23

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>202

His Glu Gly Lys Ser Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu

1 5 10 15

Lys Glu Gly Ser Tyr Pro Lys

20

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<211>26

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>203

His Lys Cys Asp Asn Glu Cys Met Glu Ser Val Arg Asn Gly Thr Tyr

1 5 10 15

Asp Tyr Pro Lys Tyr Ser Glu Glu Ser Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Lys Glu Ser Ser Trp Pro Asn His Thr Val Thr Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>205

Lys Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu Lys Asn Gly Leu Tyr Pro Asn Leu

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Ser Lys Ser Tyr Val Asn Asn Lys Glu Lys Glu Ile Leu Val Leu Trp

20 25 30

Gly Val His

35

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Xaa Lys Asn Gly Leu Tyr Pro Asn Leu Ser Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

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His Asn Gly Lys Ser Ser Phe Tyr Lys Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu

1 5 10 15

Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

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His Thr Val Thr Lys Gly Val Thr Ala Ser Cys Ser His Asn Gly Lys

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Ser Ser Phe Tyr Lys Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu Lys Asn Gly Leu

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Tyr Pro Asn Leu Ser Lys Ser Tyr Val Asn Asn Lys Glu Lys Glu Val

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Leu Val Leu Trp Gly Val His

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<213>流感病毒

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Tyr Pro Asn Leu Ser Lys

35

<210>210

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>210

His Thr Val Thr Lys Gly Val Thr Ala Ser Cys Ser His Asn Gly Lys

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Ser Ser Phe Tyr Lys Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu Lys

20 25

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>211

Lys Tyr Val Arg Ser Thr Lys Leu Arg Met Val Thr Gly Leu Arg Asn

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Ile Pro Ser Ile Gln Ser Arg Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe

20 25 30

Ile Glu Gly Gly Trp Thr Gly Met Ile Asp Gly Trp Tyr Gly Tyr His

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<210>212

<211>43

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>212

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Asn Ala Ile Asn Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Ile Ile Glu

20 25 30

Lys Met Asn Thr Gln Phe Thr Ala Val Gly Lys

35 40

<210>213

<211>33

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>213

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Asn Ala Ile Asn Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Ile Ile Glu

20 25 30

Lys

<210>214

<211>26

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>214

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Asn Ala Ile Asn Gly Ile Thr Asn Lys

20 25

<210>215

<211>23

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>215

His Ser Gly Ala Arg Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Ile Val Lys

1 5 10 15

Lys Gly Asn Ser Tyr Pro Lys

20

<210>216

<211>26

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>216

His Ser Gly Ala Arg Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Ile Val Lys

1 5 10 15

Lys Gly Asn Ser Tyr Pro Lys Leu Asn Lys

20 25

<210>217

<211>32

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>217

His Ser Gly Ala Arg Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Ile Val Lys

1 5 10 15

Lys Gly Asn Ser Tyr Pro Lys Leu Asn Lys Ser Tyr Thr Asn Asp Lys

20 25 30

<210>218

<211>34

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>218

His Ser Gly Ala Arg Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Ile Val Lys

1 5 10 15

Lys Gly Asn Ser Tyr Pro Lys Leu Asn Lys Ser Tyr Thr Asn Asp Lys

20 25 30

Gly Lys

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<211>16

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>219

His Thr Val Ser Lys Gly Val Thr Thr Ser Cys Ser His Asn Gly Lys

1 5 10 15

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Lys Ala Thr Ser Trp Pro Asn His Glu Thr Thr Lys

1 5 10

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<211>12

<212>PRT

<213>流感病毒

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Lys Gln Val Thr Thr Ser Cys Ser His Asn Gln Lys

1 5 10

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>222

Lys Gly Asn Ser Tyr Pro Lys Leu Asn Lys Ser Tyr Thr Asn Asp Lys

1 5 10 15

Gly Lys Glu Val Leu Val Ile Trp Gly Val His

20 25

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<211>21

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>223

Lys Leu Asn Lys Ser Tyr Thr Asn Asp Lys Gly Lys Glu Val Leu Val

1 5 10 15

Ile Trp Gly Val His

20

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>224

Lys Ser Tyr Thr Asn Asp Lys Gly Lys Glu Val Leu Val Ile Trp Gly

1 5 10 15

Val His

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<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

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<220>

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His Asn Gln Lys Ser Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Leu Thr Xaa

1 5 10 15

Lys Asn Gly Leu Tyr Pro Asn Leu Ser Lys Ser Tyr Xaa Ala Asn Asn

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Lys Glu Lys

35

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>226

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>227

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Asn Ala Ile Asn Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu

20 25 30

Lys Met Asn Thr Gln Phe Thr Ala Val Gly Lys

35 40

<210>228

<211>33

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>228

His Gln Asn Glu Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Gln Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Asn Ala Ile Asn Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu

20 25 30

Lys

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<211>34

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>229

His Asn Gly Lys Ser Ser Phe Tyr Arg Asn Leu Leu Trp Leu Thr Glu

1 5 10 15

Lys Asn Gly Leu Tyr Pro Asn Leu Ser Lys Ser Tyr Val Asn Asn Lys

20 25 30

Glu Lys

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Pro Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<212>PRT

<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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<212>PRT

<213>流感病毒

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<211>16

<212>PRT

<213>流感病毒

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<213>流感病毒

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35 40 45

Glu Lys Leu Glu Asn Leu Asn Lys Lys

50 55

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<211>26

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

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<212>PRT

<213>流感病毒

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Arg Asp Asn Ala Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>254

His Lys Cys Asp Asp Glu Cys Met Asn Ser Val Lys Asn Gly Thr Tyr

1 5 10 15

Asp Tyr Pro Lys Leu Asn Arg Asn Glu Ile Lys Gly Val Lys

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>255

His Lys Cys Asp Asp Gln Cys Met Asn Ser Val Lys Asn Gly Thr Tyr

1 5 10 15

Asp Tyr Pro Lys Leu Asn Arg Asn Glu Ile Lys

20 25

<210>256

<211>20

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>256

His Lys Cys Asp Asp Glu Cys Met Asn Ser Val Lys Asn Gly Thr Tyr

1 5 10 15

Asp Tyr Pro Lys

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<210>257

<211>12

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>257

His Lys Cys Asp Asp Glu Cys Met Asn Ser Val Lys

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<210>258

<211>27

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>258

Lys Gly Ser Asn Tyr Pro Val Ala Lys Gly Ser Tyr Asn Asn Thr Asn

1 5 10 15

Gly Glu Gln Ile Leu Ile Ile Trp Gly Val His

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<211>43

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>259

His Ser Asn Asp Gln Gly Ser Gly Tyr Ala Ala Asp Lys Glu Ser Thr

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Gln Lys Ala Val Asp Gly Ile Thr Asn Lys Val Asn Ser Val Ile Glu

20 25 30

Lys Met Asn Thr Gln Phe Glu Ala Val Gly Lys

35 40

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<211>35

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>260

Lys Arg Gly Ser Ser Gly Ile Met Lys Thr Glu Gly Thr Leu Glu Asn

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Cys Glu Thr Lys Cys Gln Thr Pro Leu Gly Ala Ile Asn Thr Thr Leu

20 25 30

Pro Phe His

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<212>PRT

<213>流感病毒

<400>261

His Pro Leu Thr Ile Gly Glu Cys Pro Lys Tyr Val Lys Ser Glu Lys

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<210>262

<211>16

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>262

His Ala Lys Asp Ile Leu Glu Lys Thr His Asn Gly Lys Leu Cys Lys

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<210>263

<211>25

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>263

His Asp Val Tyr Arg Asp Glu Ala Leu Asn Asn Arg Phe Gln Ile Lys

1 5 10 15

Gly Val Glu Leu Lys Ser Gly Tyr Lys

20 25

<210>264

<211>19

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>264

His Thr Ile Asp Leu Thr Asp Ser Glu Met Asn Lys Leu Phe Glu Arg

1 5 10 15

Thr Arg Lys

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<211>7

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>265

Lys Phe His Gln Ile Glu Lys

1 5

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<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

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<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

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Lys Leu Asn Arg Xaa Ile Glu Lys Thr Asn Glu Lys Phe His

1 5 10

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<211>25

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>268

His Gln Ile Glu Lys Glu Phe Ser Glu Val Glu Gly Arg Ile Gln Asp

1 5 10 15

Leu Glu Lys Tyr Val Glu Asp Thr Lys

20 25

<210>269

<211>8

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>269

Lys Ile Cys Asn Asn Pro His Lys

1 5

<210>270

<211>14

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>270

Lys Leu Asn Arg Val Ile Lys Lys Thr Asn Glu Lys Phe His

1 5 10

<210>271

<211>24

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(3)

<223>ile或val

<220>

<221>MOD_RES

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His Asp Xaa Tyr Arg Asp Glu Ala Leu Asn Asn Arg Phe Gln Ile Lys

1 5 10 15

Xaa Val Glu Xaa Ser Xaa Tyr Lys

20

<210>272

<211>25

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>272

His Gln Ile Glu Lys Glu Phe Ser Glu Val Glu Gly Arg Ile Gln Asp

1 5 10 15

Leu Glu Lys Tyr Val Glu Asp Thr Lys

20 25

<210>273

<211>25

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>273

Lys Tyr Val Glu Asp Thr Lys Ile Asp Leu Trp Ser Tyr Asn Ala Glu

1 5 10 15

Leu Leu Val Ala Leu Glu Asn Gln His

20 25

<210>274

<211>49

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>274

Lys Tyr Val Lys Gln Asn Ser Leu Lys Leu Ala Thr Gly Met Arg Asn

1 5 10 15

Val Pro Glu Lys Gln Thr Arg Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe

20 25 30

Ile Glu Asn Gly Trp Glu Gly Met Ile Asp Gly Trp Tyr Gly Phe Arg

35 40 45

His

<210>275

<211>39

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>275

Lys Glu Phe Ser Glu Val Glu Gly Arg Ile Gln Asp Leu Glu Lys Tyr

1 5 10 15

Val Glu Asp Thr Lys Ile Asp Leu Trp Ser Tyr Asn Ala Glu Leu Leu

20 25 30

Val Ala Leu Glu Asn Gln His

35

<210>276

<211>33

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

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<223>ser或glu

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<222>(27)

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<221>MOD_RES

<222>(29)

<223>arg或ser

<220>

<221>MOD_RES

<222>(32)

<223>glu或cys

<400>276

His Gln Asn Xaa Xaa Gly Xaa Gly Xaa Ala Ala Asp Xaa Lys Ser Thr

1 5 10 15

Gln Xaa Ala Xaa Asp Xaa Ile Xaa Xaa Lys Xaa Asn Xaa Val Ile Xaa

20 25 30

Lys

<210>277

<211>18

<212>PRT

<213>流感病毒

<220>

<221>MOD_RES

<222>(4)

<223>gly或gln

<220>

<221>MOD_RES

<222>(6)

<223>gln或arg

<220>

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<223>val或ile

<220>

<221>MOD_RES

<222>(17)

<223>ser或thr

<400>277

His Cys Asp Xaa Phe Xaa Asn Glu Lys Trp Asp Leu Phe Xaa Glu Arg

1 5 10 15

Xaa Lys

<210>278

<211>20

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>278

His Thr Ile Asp Leu Thr Asp Ser Glu Met Asn Lys Lys Leu Phe Glu

1 5 10 15

Arg Thr Arg Lys

20

<210>279

<211>28

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>279

Lys Ser Gly Ser Thr Tyr Pro Val Leu Lys Val Thr Met Pro Asn Asn

1 5 10 15

Asp Asn Phe Asp Lys Leu Tyr Ile Trp Gly Val His

20 25

<210>280

<211>34

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>280

Lys Leu Asn Trp Leu Thr Lys Ser Gly Asn Thr Tyr Pro Val Leu Asn

1 5 10 15

Val Thr Met Pro Asn Asn Asp Asn Phe Asp Lys Leu Val Ile Trp Gly

20 25 30

Val His

<210>281

<211>19

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>281

His Thr Ile Asp Leu Thr Asp Ser Glu Met Asn Lys Leu Phe Glu Lys

1 5 10 15

Thr Arg Lys

<210>282

<211>18

<212>PRT

<213>流感病毒

<400>282

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<213>流感病毒

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1 5 10 15

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20 25 30

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1 5 10 15

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20 25 30

Lys

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<213>流感病毒

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Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Lys Glu Lys Glu

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<213>恶性疟原虫

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Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Lys Glu Lys Glu

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Glu Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Glu Glu Lys Lys Glu Lys

35 40 45

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<213>恶性疟原虫

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Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Lys Glu

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Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Glu Lys Glu Glu Glu Lys Lys

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<213>恶性疟原虫

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Lys Glu Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Lys

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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50

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<211>43

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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<211>35

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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35

<210>356

<211>27

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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<211>22

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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20

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>359

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<211>39

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>360

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Lys Val Lys Ala Lys Lys Lys Lys Leu Glu Lys Lys Val Glu Glu Gly

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35

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<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>361

Lys Val Lys Ala Lys Lys Lys Lys Leu Glu Lys Lys Val Glu Glu Gly

1 5 10 15

Val Ser Gly Leu Lys Lys His

20

<210>362

<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>362

Lys Ala Lys Lys Lys Lys Leu Glu Lys Lys Val Glu Glu Gly Val Ser

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20

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<211>19

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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Lys Lys His

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>364

Lys Lys Lys Leu Glu Lys Lys Val Glu Glu Gly Val Ser Gly Leu Lys

1 5 10 15

Lys His

<210>365

<211>17

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>365

Lys Lys Leu Glu Lys Lys Val Glu Glu Gly Val Ser Gly Leu Lys Lys

1 5 10 15

His

<210>366

<211>16

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>366

Lys Leu Glu Lys Lys Val Glu Glu Gly Val Ser Gly Leu Lys Lys His

1 5 10 15

<210>367

<211>13

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>367

Lys Lys Val Glu Glu Gly Val Ser Gly Leu Lys Lys His

1 5 10

<210>368

<211>12

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>368

Lys Val Glu Glu Gly Val Ser Gly Leu Lys Lys His

1 5 10

<210>369

<211>59

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>369

His Val Glu Gln Asn Val Tyr Val Asp Val Asp Val Pro Ala Met Lys

1 5 10 15

Asp Gln Phe Leu Gly Ile Leu Asn Glu Ala Gly Gly Leu Lys Glu Met

20 25 30

Phe Phe Asn Leu Glu Asp Val Phe Lys Ser Glu Ser Asp Val Ile Thr

35 40 45

Val Glu Glu Ile Lys Asp Glu Pro Val Gln Lys

50 55

<210>370

<211>53

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>370

His Ile Lys Gly Leu Glu Glu Asp Asp Leu Glu Glu Val Asp Asp Leu

1 5 10 15

Lys Gly Ser Ile Leu Asp Met Leu Lys Gly Asp Met Glu Leu Gly Asp

20 25 30

Met Asp Lys Glu Ser Leu Glu Asp Val Thr Thr Lys Leu Gly Glu Arg

35 40 45

Val Glu Ser Leu Lys

50

<210>371

<211>44

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>371

His Ile Lys Gly Leu Glu Glu Asp Asp Leu Glu Glu Val Asp Asp Leu

1 5 10 15

Lys Gly Ser Ile Leu Asp Met Leu Lys Gly Asp Met Glu Leu Gly Asp

20 25 30

Met Asp Lys Glu Ser Leu Glu Asp Val Thr Thr Lys

35 40

<210>372

<211>35

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>372

His Ile Lys Gly Leu Glu Glu Asp Asp Leu Glu Glu Val Asp Asp Leu

1 5 10 15

Lys Gly Ser Ile Leu Asp Met Leu Lys Gly Asp Met Glu Leu Gly Asp

20 25 30

Met Asp Lys

35

<210>373

<211>25

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>373

His Ile Lys Gly Leu Glu Glu Asp Asp Leu Glu Glu Val Asp Asp Leu

1 5 10 15

Lys Gly Ser Ile Leu Asp Met Leu Lys

20 25

<210>374

<211>31

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>374

His Ile Ile Ser Gly Asp Ala Asp Val Leu Ser Ser Ala Leu Gly Met

1 5 10 15

Asp Glu Glu Gln Met Lys Thr Arg Lys Lys Ala Gln Arg Pro Lys

20 25 30

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<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>375

His Asp Ile Thr Thr Thr Leu Asp Glu Val Val Glu Leu Lys Asp Val

1 5 10 15

Glu Glu Asp Lys Ile Glu Lys

20

<210>376

<211>10

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>376

Lys Lys Leu Glu Glu Val His Glu Leu Lys

1 5 10

<210>377

<211>9

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>377

Lys Leu Glu Glu Val His Glu Leu Lys

1 5

<210>378

<211>19

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>378

Lys Thr Ile Glu Thr Asp Ile Leu Glu Glu Lys Lys Lys Glu Ile Glu

1 5 10 15

Lys Asp His

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<211>11

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>379

Lys Lys Glu Ile Glu Lys Asp His Phe Glu Lys

1 5 10

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<211>6

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>380

Lys Asp His Phe Glu Lys

1 5

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<211>11

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>381

Lys Phe Glu Glu Glu Ala Glu Glu Ile Lys His

1 5 10

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<211>47

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>382

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

1 5 10 15

Cys Ile Lys His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Asn His

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Lys Ser Asp Pro Asn His Lys Lys Lys Asn Asn Asn Asn Asn Lys

35 40 45

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<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>383

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

1 5 10 15

Cys Ile Lys His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Asn His

20 25 30

Lys Ser Asp Pro Asn His Lys Lys

35 40

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<211>39

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>384

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

1 5 10 15

Cys Ile Lys His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Asn His

20 25 30

Lys Ser Asp Pro Asn His Lys

35

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<211>33

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>385

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

1 5 10 15

Cys Ile Lys His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Rsn His

20 25 30

Lys

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<211>27

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>386

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

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Cys Ile Lys His Lys Ser Asp His Asn His Lys

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<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>387

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

1 5 10 15

Cys Ile Lys His Lys

20

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<211>16

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>388

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys Lys

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<211>15

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>389

Lys Asp Gly Asp Thr Lys Cys Thr Leu Glu Cys Ala Gln Gly Lys

1 5 10 15

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<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>390

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20

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>391

Lys Glu Cys Gly Glu Gln Lys Cys Val Trp Asp Gly Ile His

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<211>32

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>392

His Ile Glu Cys Lys Cys Asn Asn Asp Tyr Val Leu Thr Asn Arg Tyr

1 5 10 15

Glu Cys Glu Pro Lys Asn Lys Cys Thr Ser Leu Glu Asp Thr Asn Lys

20 25 30

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<211>39

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>393

Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His

1 5 10 15

Asn His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp Pro Asn His Lys Lys

20 25 30

Lys Asn Asn Asn Asn Asn Lys

35

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<211>33

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>394

Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His

1 5 10 15

Asn His Lys Ser Asp Pro Asn His Lys Lys Lys Asn Asn Asn Asn Asn

20 25 30

Lys

<210>395

<211>27

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>395

Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp Pro

1 5 10 15

Asn His Lys Lys Lys Asn Asn Asn Asn Asn Lys

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<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>396

Lys Ser Asp His Asn His Lys Ser Asp Pro Asn His Lys Lys Lys Asn

1 5 10 15

Asn Asn Asn Asn Lys

20

<210>397

<211>18

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>397

Lys Lys Lys Asn Asn Asn Asn Asn Lys Asp Asn Lys Ser Asp Pro Asn

1 5 10 15

His Lys

<210>398

<211>17

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>398

Lys Lys Asn Asn Asn Asn Asn Lys Asp Asn Lys Ser Asp Pro Asn His

1 5 10 15

Lys

<210>399

<211>16

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>399

Lys Asn Asn Asn Asn Asn Lys Asp Asn Lys Ser Asp Pro Asn His Lys

1 5 10 15

<210>400

<211>10

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>400

Lys Asp Asn Lys Ser Asp Pro Asn His Lys

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>401

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1 5

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<211>35

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>402

His Ser Leu Tyr Ala Leu Gln Gln Asn Glu Glu Tyr Gln Lys Val Lys

1 5 10 15

Asn Glu Lys Asp Gln Asn Glu Ile Lys Lys Ile Lys Gln Leu Ile Glu

20 25 30

Lys Asn Lys

35

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<211>28

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>403

His Ser Leu Tyr Ala Leu Gln Gln Asn Glu Glu Tyr Gln Lys Val Lys

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Asn Glu Lys Asp Gln Asn Glu Ile Lys Lys Ile Lys

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<211>26

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>404

His Ser Leu Tyr Ala Leu Gln Gln Asn Glu Glu Tyr Gln Lys Val Lys

1 5 10 15

Asn Glu Lys Asp Gln Asn Glu Ile Lys Lys

20 25

<210>405

<211>25

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>405

His Ser Leu Tyr Ala Leu Gln Gln Asn Glu Glu Tyr Gln Lys Val Lys

1 5 10 15

Asn Glu Lys Asp Gln Asn Glu Ile Lys

20 25

<210>406

<211>11

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>406

His Lys Leu Glu Asn Leu Glu Glu Met Asp Lys

1 5 10

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<211>11

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>407

Lys His Phe Asp Asp Asn Thr Asn Glu Gln Lys

1 5 10

<210>408

<211>8

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>408

Lys Lys Glu Asp Asp Glu Lys His

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<211>13

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>409

Lys Glu Glu Asn Asn Lys Lys Glu Asp Asp Glu Lys His

1 5 10

<210>410

<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>410

Lys Thr Ser Ser Gly Ile Leu Asn Lys Glu Glu Asn Asn Lys Lys Glu

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Asp Asp Glu Lys His

20

<210>411

<211>7

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>411

Lys Asn Ile His Ile Lys Lys

1 5

<210>412

<211>13

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>412

His Ile Lys Lys Lys Glu Gly Ile Asp Ile Gly Tyr Lys

1 5 10

<210>413

<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>413

Lys Lys Met Trp Thr Cys Lys Leu Trp Asp Asn Lys Gly Asn Glu Ile

1 5 10 15

Thr Lys Asn Ile His

20

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<211>30

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>414

Lys Lys Gly Ile Gln Trp Asn Leu Leu Lys Lys Met Trp Thr Cys Lys

1 5 10 15

Leu Trp Asp Asn Lys Gly Asn Glu Ile Thr Lys Asn Ile His

20 25 30

<210>415

<211>50

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>415

Lys Glu Lys Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys Lys Gln Lys Glu

1 5 10 15

Asp Lys Lys Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile Glu Tyr Thr Asn Lys

20 25 30

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35 40 45

Thr His

50

<210>416

<211>48

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>416

Lys Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys Lys Gln Lys Glu Asp Lys

1 5 10 15

Lys Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile Glu Tyr Thr Asn Lys Ile Thr

20 25 30

His Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys Gln Gln Asn Asn Val Thr His

35 40 45

<210>417

<211>47

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>417

Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys Lys Gln Lys Glu Asp Lys Lys

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Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile Glu Tyr Thr Asn Lys Ile Thr His

20 25 30

Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys Gln Gln Asn Asn Val Thr His

35 40 45

<210>418

<211>39

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>418

Lys Lys Gln Lys Glu Asp Lys Lys Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile

1 5 10 15

Glu Tyr Thr Asn Lys Ile Thr His Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys

20 25 30

Gln Gln Asn Asn Val Thr His

35

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<211>38

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>419

Lys Gln Lys Glu Asp Lys Lys Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile Glu

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Tyr Thr Asn Lys Ile Thr His Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys Gln

20 25 30

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35

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<211>36

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>420

Lys Glu Asp Lys Lys Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile Glu Tyr Thr

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Asn Lys Ile Thr His Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys Gln Gln Asn

20 25 30

Asn Val Thr His

35

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<211>32

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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Lys Asn Pro Asn Lys Leu Lys Lys Ile Glu Tyr Thr Asn Lys Ile Thr

1 5 10 15

His Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys Gln Gln Asn Asn Val Thr His

20 25 30

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>422

Lys Lys Ile Glu Tyr Thr Asn Lys Ile Thr His Phe Phe Lys Ala Lys

1 5 10 15

Asn Asn Lys Gln Gln Asn Asn Val Thr His

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<211>25

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>423

Lys Ile Glu Tyr Thr Asn Lys Ile Thr His Phe Phe Lys Ala Lys Asn

1 5 10 15

Asn Lys Gln Gln Asn Asn Val Thr His

20 25

<210>424

<211>19

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>424

Lys Ile Thr His Phe Phe Lys Ala Lys Asn Asn Lys Gln Gln Asn Asn

1 5 10 15

Val Thr His

<210>425

<211>48

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>425

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

20 25 30

Asn Asp Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

35 40 45

<210>426

<211>45

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>426

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

20 25 30

Asn Asp Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys

35 40 45

<210>427

<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>427

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Tle Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

20 25 30

Asn Asp Asn Asn Glu Asp Ile Lys

35 40

<210>428

<211>32

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>428

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

20 25 30

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<211>29

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>429

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys

20 25

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<211>24

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>430

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

20

<210>431

<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>431

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

Asn Asp Asn Ser Lys

20

<210>432

<211>16

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>432

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys Asn Asp Asn Ser Lys Asp Ile Lys

1 5 10 15

<210>433

<211>8

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>433

His Lys Asn Asn Glu Asp Ile Lys

1 5

<210>434

<211>31

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>434

Lys Lys Tyr Asp Asp Leu Gln Asn Lys Tyr Asn Ile Leu Asn Lys Leu

1 5 10 15

Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr His

20 25 30

<210>435

<211>30

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>435

Lys Tyr Asp Asp Leu Gln Asn Lys Tyr Asn Ile Leu Asn Lys Leu Lys

1 5 10 15

Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr His

20 25 30

<210>436

<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>436

Lys Tyr Asn Ile Leu Asn Lys Leu Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn

1 5 10 15

Glu Glu Leu Lys Lys Tyr His

20

<210>437

<211>17

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>437

Lys Leu Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr

1 5 10 15

His

<210>438

<211>15

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>438

Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr His

1 5 10 15

<210>439

<211>9

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>439

Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr His

1 5

<210>440

<211>35

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>440

His Met Gly Asn Asn Gln Asp Ile Asn Glu Asn Val Tyr Asn Ile Lys

1 5 10 15

Pro Gln Glu Phe Lys Glu Glu Glu Glu Glu Asp Ile Ser Met Val Asn

20 25 30

Thr Lys Lys

35

<210>441

<211>17

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>441

Lys Asn Ser Asn Glu Leu Lys Arg Ile Asn Asp Asn Phe Phe Lys Leu

1 5 10 15

His

<210>442

<211>55

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>442

Lys Pro Cys Leu Tyr Lys Lys Cys Lys Ile Ser Gln Cys Leu Tyr Lys

1 5 10 15

Lys Cys Lys Ile Ser Gln Val Trp Trp Cys Met Pro Val Lys Asp Thr

20 25 30

Phe Asn Thr Tyr Glu Arg Asn Asn Val Leu Asn Ser Lys Ile Glu Asn

35 40 45

Asn Ile Glu Lys Ile Pro His

50 55

<210>443

<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>443

His Ile Asn Asn Glu Tyr Thr Asn Lys Asn Pro Lys Asn Cys Leu Leu

1 5 10 15

Tyr Lys Asn Glu Glu Arg Asn Tyr Asn Asp Asn Asn Ile Lys Asp Tyr

20 25 30

Ile Asn Ser Met Asn Phe Lys Lys

35 40

<210>444

<211>39

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>444

His Ile Asn Asn Glu Tyr Thr Asn Lys Asn Pro Lys Asn Cys Leu Leu

1 5 10 15

Tyr Lys Asn Glu Glu Arg Asn Tyr Asn Asp Asn Asn Ile Lys Asp Tyr

20 25 30

Ile Asn Ser Met Asn Phe Lys

35

<210>445

<211>18

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>445

His Ile Asn Asn Glu Tyr Thr Asn Lys Asn Pro Lys Asn Cys Leu Leu

1 5 10 15

Tyr Lys

<210>446

<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>446

Lys Asn Lys Thr Asn Gln Ser Lys Gly Val Lys Gly Glu Tyr Glu Lys

1 5 10 15

Lys Lys Glu Thr Asn Gly His

20

<210>447

<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>447

Lys Thr Asn Gln Ser Lys Gly Val Lys Gly Glu Tyr Glu Lys Lys Lys

1 5 10 15

Glu Thr Asn Gly His

20

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<211>16

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>448

Lys Gly Val Lys Gly Glu Tyr Glu Lys Lys Lys Glu Thr Asn Gly His

1 5 10 15

<210>449

<211>13

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>449

Lys Gly Glu Tyr Glu Lys Lys Lys Glu Thr Asn Gly His

1 5 10

<210>450

<211>28

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>450

Lys Ser Gly Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser Cys Glu Cys Ser

1 5 10 15

Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

20 25

<210>451

<211>18

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>451

Lys Ser Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys

1 5 10 15

Val His

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<211>11

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>452

Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

1 5 10

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<211>10

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>453

Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

1 5 10

<210>454

<211>9

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>454

Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

1 5

<210>455

<211>30

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>455

His Ile Met Leu Lys Ser Gly Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys

20 25 30

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>456

His Ile Met Leu Lys Ser Gly Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys

20

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>457

His Ile Met Leu Lys Ser Gly Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys

20

<210>458

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>458

His Ile Met Leu Lys Ser Gly Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys

20

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<211>50

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>459

Lys Pro Leu Ala Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys

1 5 10 15

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20 25 30

Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr His Glu Thr Leu Asn Val His Lys Leu

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Asp His

50

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<211>43

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>460

Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp

1 5 10 15

Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr

20 25 30

His Glu Thr Leu Asn Val His Lys Leu Asp His

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<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>461

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1 5 10 15

Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr His Glu Thr

20 25 30

Leu Asn Val His Lys Leu Asp His

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<211>46

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>462

Lys Pro Leu Ala Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys

1 5 10 15

Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln

20 25 30

Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr His Glu Thr Leu Asn Val His

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<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>463

Lys Pro Leu Ala Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys

1 5 10 15

Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln

20 25 30

Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr His

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<211>36

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>464

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Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Ile

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<211>33

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>465

Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp

1 5 10 15

Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr

20 25 30

His

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<211>30

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>466

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1 5 10 15

Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Ile Arg Asp Tyr His

20 25 30

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<211>41

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>467

Lys Lys Asp Lys Glu Lys Lys Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys

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Lys Gln Lys Glu Asp Lys Lys Asn Pro Asn Asp Asn Lys Leu Lys Lys

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<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>468

Lys Asp Lys Glu Lys Lys Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys Lys

1 5 10 15

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<211>38

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>469

Lys Glu Lys Lys Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys Lys Gln Lys

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<211>36

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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Lys Lys Lys Asp Ser Asn Glu Asn Arg Lys Lys Lys Gln Lys Glu Asp

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

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<213>恶性疟原虫

<400>474

Lys Lys Gln Lys Glu Asp Lys Lys Asn Pro Asn Asp Asn Lys Leu Lys

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<212>PRT

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<211>20

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20

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<212>PRT

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<400>478

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<211>44

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>482

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>483

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20 25 30

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35

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<211>35

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>484

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20 25 30

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35

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<211>33

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>485

His Gly Gln Ile Lys Ile Glu Asp Val Asn Asn Glu Asn Phe Asn Asn

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20 25 30

Lys

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<211>31

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>486

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<211>30

<212>PRT

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<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>488

Lys Tyr Asn Ile Leu Asn Lys Leu Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn

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20

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<212>PRT

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<400>489

Lys Leu Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr

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His

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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<212>PRT

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Lys Asn Glu Glu Leu Lys Lys Tyr His

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<211>44

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>492

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<213>恶性疟原虫

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<212>PRT

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<213>恶性疟原虫

<400>495

Lys Arg Ile Asn Asp Asn Phe Phe Lys Leu His

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>496

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35 40

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>497

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Tyr Lys Asn Glu Glu Arg Asn Tyr Asn Asp Asn Asn Ile Lys Asp Tyr

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>498

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>499

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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<212>PRT

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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Lys Asn Lys Thr Asn Gly Ser Lys Gly Val Lys Gly Glu Tyr Glu Lys

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Lys Lys Glu Thr Asn Gly His

20

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<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>503

Lys Thr Asn Gly Ser Lys Gly Val Lys Gly Glu Tyr Glu Lys Lys Lys

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20

<210>504

<211>16

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>504

Lys Gly Val Lys Gly Glu Tyr Glu Lys Lys Lys Glu Thr Asn Gly His

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<211>13

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>505

Lys Gly Glu Tyr Glu Lys Lys Lys Glu Thr Asn Gly His

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

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Lys Ile Asn Lys Ser Lys Ser Trp Phe Phe Glu Glu Leu Asp Glu Ile

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Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His

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<211>39

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>508

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>509

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>510

Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu

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Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg

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<211>32

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>511

Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp

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Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His

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<211>29

<212>RRT

<213>恶性疟原虫

<400>512

Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp Val Ile Ile

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Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His

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<210>513

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>513

Lys Pro Leu Ala Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys

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Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His Thr Leu Asn Val His Lys Leu Asp His

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<210>514

<211>44

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>514

Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Gln

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Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>515

Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp

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Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His

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Thr Leu Asn Val His Lys Leu Asp His

35 40

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<211>38

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>516

Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp Val Ile Ile

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Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His Thr Leu Asn

20 25 30

Val His Lys Leu Asp His

35

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<211>44

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>517

Lys Pro Leu Ala Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys

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Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln

20 25 30

Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His Thr Leu Asn Val His

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<211>40

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>518

Lys Leu Arg Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu

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Arg Gly Asp Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg

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Asp Tyr His Thr Leu Asn Val His

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<211>37

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>519

Lys Arg Glu Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp

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Val Ile Ile Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His

20 25 30

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35

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<211>34

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>520

Lys Thr Gln Ile Asn Lys Thr Lys Tyr Glu Arg Gly Asp Val Ile Ile

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Asp Asn Thr Glu Ile Gln Lys Ile Ile Arg Asp Tyr His Thr Leu Asn

20 25 30

Val His

<210>521

<211>32

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>521

His Ile Met Leu Lys Ser Gln Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

20 25 30

<210>522

<211>28

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>522

Lys Ser Gln Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser Cys Glu Cys Ser

1 5 10 15

Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

20 25

<210>523

<211>18

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>523

Lys Ser Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys

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Val His

<210>524

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<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>524

Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

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<210>525

<211>10

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>525

Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

1 5 10

<210>526

<211>9

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>526

Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys Val His

1 5

<210>527

<211>30

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>527

His Ile Met Leu Lys Ser Gln Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys Ser Ser Ser Ser Asn Lys

20 25 30

<210>528

<211>24

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>528

His Ile Met Leu Lys Ser Gln Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys Lys

20

<210>529

<211>23

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>529

His Ile Met Leu Lys Ser Gln Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys Lys

20

<210>530

<211>22

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>530

His Ile Met Leu Lys Ser Gln Met Tyr Thr Asn Glu Gly Asn Lys Ser

1 5 10 15

Cys Glu Cys Ser Tyr Lys

20

<210>531

<211>36

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>531

His Asn Asn His Asn Ile Gln Ile Tyr Lys Asp Lys Arg Ile Asn Phe

1 5 10 15

Met Asn Pro His Lys Val Met Tyr His Asp Asn Met Ser Lys Asn Glu

20 25 30

Arg Thr Glu Lys

35

<210>532

<211>30

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>532

His Asn Asn His Asn Ile Gln Ile Tyr Lys Asp Lys Arg Ile Asn Phe

1 5 10 15

Met Asn Pro His Lys Val Met Tyr His Asp Asn Met Ser Lys

20 25 30

<210>533

<211>21

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>533

His Asn Asn His Asn Ile Gln Ile Tyr Lys Asp Lys Arg Ile Asn Phe

1 5 10 15

Met Asn Pro His Lys

20

<210>534

<211>17

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>534

His Lys Val Met Tyr His Asp Asn Met Ser Lys Asn Glu Arg Thr Glu

1 5 10 15

Lys

<210>535

<211>11

<212>PRT

<213>恶性疟原虫

<400>535

His Lys Val Met Tyr His Asp Asn Met Ser Lys

1 5 10

Claims

1.一种具有7个到大约50个氨基酸的分离的流感病毒肽，包含

(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；和(3)至少6％的赖氨酸残基。

2.权利要求1所述的肽，其中所述的肽存在于一种流感病毒的新出现的株中。

3.一种特异性地与一种具有7个到大约50个氨基酸的流感病毒肽结合的抗体，所述的流感病毒肽包含(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；和(3)至少6％的赖氨酸残基。

4.权利要求3所述的抗体，其中所述的抗体特异性地结合到一种存在于流感病毒的新出现株中的流感病毒肽上。

5.一种包含多种抗体的抗体混合物，其中所述抗体中的每一种都特异性结合到一种具有7个到大约50个氨基酸的流感病毒肽序列上，所述的流感病毒肽包含(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；和(3)至少6％的赖氨酸残基。

6.权利要求5所述的抗体混合物，其中所述的多种抗体中的每一种都独立地并且特异性地结合到一种存在于流感病毒的新出现株中的复制素肽序列上。

7.一种包含权利要求3或权利要求4所述的抗体以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂的组合物。

8.一种包含权利要求5或6所述的抗体混合物以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂的组合物。

9.一种包含权利要求1所述的分离的流感病毒肽以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂的治疗性组合物。

10.权利要求9所述的治疗性组合物，其中所述肽在流感病毒株中保守至少连续的两年，包括流行年。

11.一种包含多种分离的流感病毒肽的治疗性组合物，其中每一种流感病毒肽具有7个到大约50个氨基酸，它包含

(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；和(3)至少6％的赖氨酸残基，

以及一种药学上可接受的载体。

12.权利要求11所述的治疗性组合物，其中所述的多种流感病毒肽中的至少一种在流感病毒血细胞凝集素的氨基酸序列中保守至少连续的两年，包括流行年。

13.一种与流感病毒血细胞凝集素的复制素mRNA序列互补的反义核酸分子，所述的复制素mRNA序列具有7个到大约50个氨基酸，它包含

14.一种与编码流感病毒血细胞凝集素的基因或mRNA的编码链互补的反义核酸分子，其中所述的反义核酸分子与存在于流感病毒的新出现株中的一种核酸序列互补。

15.一种刺激受试者的免疫系统以产生抗流感病毒的抗体的方法，包括给药有效量的至少一种具有7个到大约50个氨基酸的分离的流感病毒复制素肽，所述的流感病毒复制素肽包含

16.权利要求15所述的方法，其中所述为至少一种复制素肽存在于流感病毒的血细胞凝集素蛋白质中。

17.权利要求15所述的方法，其中所述的至少一种复制素肽中的至少一种在流感病毒的新出现株中保守至少连续的两年，包括流行年。

18.一种筛选用于包含在流感病毒疫苗中的流感病毒肽的方法，包括

(1)获得多种流感病毒株中每一种株的至少一个分离株，

(2)分析所述的多种流感病毒株中每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素氨基酸序列以确定复制素序列的存在和浓度，

(3)将所述的多种流感病毒株中每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素的氨基酸序列中的复制素序列的浓度与在至少一个较早时期于每一种株的血细胞凝集素氨基酸序列中所观察到的复制素序列的浓度进行比较，以提供至少两个时期的复制素的浓度，所述的至少一个较早时期为在步骤(1)之前的大约6个月到大约3年里，

(5)筛选至少一种存在于在步骤(4)中鉴定出的流感病毒肽的株中的复制素序列作为用于包含在流感病毒疫苗中的分离的肽。

19.权利要求18所述的方法，其中所述的复制素序列在流感病毒株中保守至少大约连续的两年，所述的流感病毒株在至少两个时期中在复制素序列浓度方面具有最高的增长。

20.权利要求18的所述的方法，其中在步骤(5)中筛选了多种复制素序列。

21.一种生产流感病毒疫苗的方法，包括

(1)鉴定一株流感病毒作为新出现的突变株，

(2)选择存在于该新出现的株中的至少一种复制素序列作为流感病毒疫苗生产中的肽模板，

22.权利要求21所述的方法，其中在步骤(2)中所选择的至少一种复制素在流感病毒血细胞凝集素的氨基酸序列中保守至少连续的两年，包括流行年。

23.一种鉴定流感病毒的新出现株的方法，包括

(1)获得多种流感病毒株中每一种株的至少一个分离株，

(2)分析所述的多种流感病毒株中每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素的氨基酸序列以确定复制素序列的存在和浓度，

(3)将所述的多种流感病毒株中每一种株的至少一个分离株的血细胞凝集素的氨基酸序列中的复制素序列的浓度与在至少一个较早时期于每一种株的血细胞凝集素的氨基酸序列中所观察到的复制素序列的浓度进行比较，以提供至少两个时期的复制素的浓度，所述的至少一个较早时期为在步骤(1)之前的大约6个月到大约3年里，

24.一种流感病毒疫苗，它包含存在于流感病毒的新出现株中的血细胞凝集素蛋白质中的至少一种分离的复制素以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂。

25.权利要求24所述的流感病毒疫苗，其中所述的疫苗包含多种分离的复制素。

26.权利要求24所述的疫苗，其中所述的至少一种分离的复制素在新出现株中保守至少连续的两年。

27.一种预防或治疗流感病毒感染的方法，包括对需要预防或治疗这种感染的病人给药一种疫苗，所述疫苗包含至少一种存在于流感病毒的新出现株的血细胞凝集素蛋白质中的分离的复制素以及一种药学上可接受的载体和/或佐剂。

28.权利要求27所述的方法，其中所述的疫苗在流行季节出现之前给药。

29.权利要求27所述的方法，它进一步包括给药一种抗病毒药剂。

30.权利要求27所述的方法，其中所述的抗病毒药剂为更昔洛韦。

31.权利要求27所述的方法，其中所述的疫苗包含一种复制素，它在新出现的病毒株中保守至少大约一年。

32.一种疟疾疫苗，包含至少一种分离的恶性疟原虫复制素和一种药学上可接受的载体。

33.权利要求32所述的疫苗，包含多种恶性疟原虫复制素。

34.权利要求33所述的疫苗，包含重叠的复制素。

35.权利要求33所述的疫苗，其中所述的复制素存在于恶性疟原虫的裂殖性芽孢表面上和/或寄生泡内。

36.一种分离的恶性疟原虫的肽，包含

37.权利要求36所述的肽，包含重叠的复制素。

38.一种特异性地结合到恶性疟原虫的肽序列上的抗体，所述肽序列具有(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；和(3)至少6％的赖氨酸残基。

39.一种包含多种抗体的抗体混合物，其中所述的多种抗体中的每一种都特异性地结合到一种恶性疟原虫的肽序列上，所述的恶性疟原虫的肽序列具有(1)至少一个位于距离第二个赖氨酸残基6到10个残基处的赖氨酸残基；(2)至少一个组氨酸残基；和(3)至少6％的赖氨酸残基。

40.一种组合物，包含权利要求38所述的抗体或权利要求39所述的抗体混合物以及一种药学上可接受的组分。

41.一种刺激受试者的免疫系统以产生抗恶性疟原虫的抗体的方法，包括对受试者给药有效量的至少一种恶性疟原虫复制素以及一种药学上可接受的载体。

42.权利要求41所述的方法，其中所述的复制素位于恶性疟原虫的裂殖性芽孢表面上和/或寄生泡内。

43.一种预防或治疗疟疾的方法，包括对病人给药治疗有效量的疫苗，所述的疫苗包含至少一种恶性疟原虫复制素和一种药学上可接受的载体。

44.在身体样本或环境样本中检测污染微生物存在的方法，包括

1)从所述的身体样本或环境样本中分离核酸；

2)筛选核酸以确定复制素结构的存在；以及

3)将复制素结构的存在与污染微生物的存在关联起来。

45.权利要求44所述的方法，其中所述的身体样本为血液。

46.一种用于提高一种生物的复制率的方法，包括将编码具有复制功能的一种酶的基因转化到具有至少一种复制素结构的所述生物中。

47.权利要求46的方法，其中所述的生物为一种粮食作物。

48.权利要求46的方法，其中所述生物为一种稻谷植物。