CN1886392A - 可以用于预防或治疗与5－ht6受体相关的疾病的新苯并呋喃衍生物 - Google Patents

可以用于预防或治疗与5－ht6受体相关的疾病的新苯并呋喃衍生物 Download PDF

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P·布兰特
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物：其中：P、R3、W1和W2如本文所述；本发明涉及包括所述化合物的药物组合物、其制备方法并且涉及这些化合物在制备抵抗与5－HT6受体相关的疾病的药物中的应用。

Description

可以用于预防或治疗与5-HT6受体相关的 疾病的新苯并呋喃衍生物
技术领域
本发明涉及新化合物、包括这些化合物的药物组合物、其制备方法以及这类化合物在制备抵抗与5-HT6受体相关的疾病的药物中的应用。
发明背景
肥胖是一种特征在于体脂含量增加而导致体重超过可接受的标准的疾病。肥胖是西方世界中最重要的营养性病症并且代表了所有工业化国家中主要的健康问题。该病使得因诸如心血管疾病、消化性疾病、呼吸系统疾病、癌和2型糖尿病这类疾病的发病率上升导致的死亡率增加。对减轻体重的化合物的寻找已经进行了数十年。一条研究途径已经激活了血清素能系统，通过直接活化5-羟色胺受体亚型或通过抑制5-羟色胺再摄取来进行。然而，尚不了解所需的确切受体亚型特性。
外周和中枢神经系统的关键递质5-羟色胺(5-羟基色胺或5-HT)调节广泛的生理和病理功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击、喂食和抑郁。已经鉴定并且克隆了多种5-羟色胺受体亚型。在1993年由几个组克隆了其中之一5-HT6受体(Ruat，M等(1993)《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)193：268-276；Sebben，M.等(1994)《神经报导》(NeuroReport)5：2553-2557)。该受体积极地与腺苷酸环化酶偶联并且展示出对抗抑郁药，诸如氯氮平的亲和力。近来，已经报导了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在大鼠中降低食物摄取的作用(Bentley，J.C.等(1999)《(英国药理学杂志增刊》(Br J Pharmacol.Suppl.)126，P66；Bentley，J.C.等(1997)《精神药理学杂志增刊》(J.Psychopharmacol.Suppl.)A64，255；Woolley M.L.等(2001)《神经药理学》(Neuropharmacology)41：210-219)。
例如，在WO 00/34242中和Isaac，M.等(2000)的“作为新的有效和选择性5-HT6受体拮抗剂的6-双环哌嗪基-1-芳基磺酰基吲哚类和6-双环哌啶基-1-芳基磺酰基吲哚类衍生物”中已经鉴定了对5-HT6受体具有增强的亲和力和选择性的化合物。《生物有机与药物化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)10：1719-1721(2000)；《生物有机与药物化学通讯》(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)13：3355-3359(2003)；《治疗剂专利的专业观点》(Expert Opinion Therapeutic Patents)12(4)513-527(2002)。
令人意外地发现本发明的化合物作为拮抗剂在纳摩尔范围内表现出对5-HT6受体的亲和力。本发明的化合物及其药物上可接受的盐具有5-HT6受体拮抗剂、激动剂和部分激动剂活性并且认为它们能够用于治疗或预防肥胖和2型糖尿病，实现体重下降和使体重增加减少，以及可用于治疗或预防中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症(binge eating disorder)、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和/或精神分裂症、惊恐发作、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病和疼痛。特别通过减少食物摄取实现了体重下降和体重增加减少(例如治疗体重病症)。本文所用的术语“体重病症”指的是因能量摄入与能量消耗之间失衡而导致体重异常(例如超重)所产生的疾病。这类体重病症包括肥胖。
本发明的公开内容
本发明的一个目的在于通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、水合物、溶剂合物、几何异构体、互变异构体、旋光异构体和前体药物形式：
其中：
P选自通式(II)-(VII)的取代基：
Figure A20048003548800542
其中：
x、y和j各自独立地选自0、1和2；
其中虚线的键表示P和R3可以分别连接在A或B环允许取代的任意碳原子上，条件是P和R3不能同时与B环连接；
R1选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(c)C3-6-链烯基；
(d)羟基-C1-6-烷基；
(e)卤代-C1-6-烷基；
(f)芳基；
(g)芳基羰基甲基；
(h)芳基-C3-6-链烯基；
(i)芳基-C1-6-烷基；
(j)C3-7-环烷基；
(k)杂芳基；
(l)4-哌啶基；
(m)N-取代的4-哌啶基，其中所述的取代基选自C1-6-烷基和芳基-C1-6-烷基；
(o)杂芳基-C1-6-烷基；
其中任意杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以独立地在一个或多个位置上被选自下列的取代基取代：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是当所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R2选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m为2-4；
(f)3，3，3-三氟丙基；或
(g)C1-4-烷基磺酰基，条件是P选自通式(V)的取代基；
W1和W2各自独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C1-6-烷硫基；
(g)C2-6-链烯基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-CONR9R9；
(s)-C(＝O)R10；
(t)C1-6-烷氧羰基；
(u)-SCF3；或
(v)-CHF＝CH2，
条件是当W1和W2选自苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代，并且条件是当W1和W2不选自甲氧基、甲基和卤素时，W1和W2中至少一个选自氢；
当P为通式(II)的取代基时，R3为H，其中R1为N-取代的4-哌啶基或R3为选自下列的基团：
Figure A20048003548800581
R3还可以为选自下列的基团：
Figure A20048003548800592
和进一步选自下列的基团：
-O-(C＝NH)NR11R11；或
-(CH2)n-O-NH(C＝NH)-NR11R11；
其中：
n＝0、1、2或3；
r各自独立为0、1或2；
o＝1、2，或3；
p各自独立为1或2；
s＝2或3；
t＝0或1；
t1＝1或2；
t2＝0或1；
f＝1、2、3或4，且
f1＝1，2或4；
条件是当t1和p同时为1时，r不为0；
X选自O、NR7和S；
X1选自NR7和S；
X2选自O、NR7和S，条件是当t2＝0时，X2选自NR7和S；
X3选自NR7和S，条件是当r＝1时，X3选自S；
X4选自O、NR7和S，条件是当f选自2、3和4时，X4选自S和NR7；
Q选自CH2、SO2和氧，条件当Q为SO2或氧时，p为1；
Z选自SO2和氧；
当P为选自通式(V)-(VII)的取代基的基团时，R3还选自下列基团：
其中：
n＝0、1、2或3；
r＝0、1或2；
o＝1、2或3；
p＝1或2；
s＝2或3，且
f＝1、2、3或4；
其中R4为选自下列的基团：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)2-氰基乙基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)C3-6-链烯基；
(f)C3-6-炔基；
(g)C3-7-环烷基；
(h)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；
(j)-C(＝NH)-N-R11R11；
(k)-C(＝O)-N-R11R11；
(l)-CH2-CO-N-R11R11；或
(m)3，3，3-三氟丙基；
R5选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基甲基；
(e)卤代-C1-4-烷基；
(f)-NR11R11；
(g)-CO-NR11R11；
(h)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(i)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R6选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；
(e)羟基，条件是所述的羟基不与和杂环的氮原子相邻的碳原子连接，且另一个条件是所述的杂环不被氧代取代；
(f)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(g)卤代-C1-4-烷基；
R7各自独立地选自：
(a)氢，条件是当与r同时存在且所述的r为1或2时，R7不为氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C2-4-烷基；或
(d)甲氧基-C2-4-烷基；
R8各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，且
当两个R8同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，或当两个基团存在于同一个碳原子上时，它们可以一起形成环丙烷环；
R9各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C3-7-环烷基；或
其中两个R9基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且条件是当两个R9基团形成哌嗪环时，允许取代的所述哌嗪环的氮任选地被C1-4-烷基取代，且另一个条件是当两个R9基团形成哌啶环时，所述哌啶环上的任意环碳原子可以任选地被甲基取代；
R10选自：
(a)C1-6-烷基；
(c)芳基；或
(d)杂芳基，
其中杂芳基或芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；
R11各自独立地选自：
(a)氢；
(b)甲基；或
(c)乙基，条件是R11存在于基团R4或选自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；
R12选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)芳基；
(d)芳基-C1-6-烷基；
(e)C3-7-环烷基；
(f)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(g)杂芳基；或
(h)杂芳基-C1-6-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-6-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R13选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C3-6-环烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)芳基-C1-2-烷基；或
(f)杂芳基-C1-2-烷基。
其中任意杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；
R14选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)芳基-C1-3-烷基；或
(d)杂芳基-C1-3-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
R15选自：
(a)氟；或
(b)羟基；
R16选自：
(a)氢，条件是r＝0；
(b)氨基；
(c)二甲氨基；
(d)F；或
(e)OH；
R17选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R18选自：
(a)氢；或
(b)氟；
R19选自：
(a)氢；
(b)甲基；
(c)三氟甲基；或
(d)C1-2-烷氧基甲基；
且条件是当R19和R11同时存在时，其中的至少一个选自非-氢的取代基，且另一个条件是当R19选自三氟甲基或C1-2-烷氧基甲基时，R11各自选自氢；
R20选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
(e)氟甲基；
条件是当t2为1时，R20为H；
R21和R22各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
条件是当与R11同时存在时，R11、R21和R22中的至少两个选自氢；
R23选自：
(a)羟基-C1-4-烷基；
(b)C1-4-烷氧基甲基；
(c)卤代-C1-4-烷基；或
(d)-CO-NR11R11，条件是R4不选自：-C(＝NH)-N-R11R11、-C(＝O)-N-R11R11和-CH2-CO-N-R11R11；
R24选自：
(a)羟甲基；
(b)甲氧基甲基；或
(c)氟甲基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
(e)氟甲基，
条件是当两个R25同时选自C1-4-烷基时，其中所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，并且另一个条件是当一个R25选自羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基时，另一个R25表示氢；且
R26选自
(a)2-氰基乙基；
(b)C3-6-链烯基；
(c)C3-6-炔基；
(d)C3-7-环烷基；
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基；
条件是通式(III)中的R2和R12不同时选自氢；并且另一个条件是所述的R2和R12可以共同为选自哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉的杂环，且条件是当R2和R12彼此形成哌嗪环时，远端的哌嗪氮任选地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12彼此形成通式(VIII)的杂芳环：
Figure A20048003548800681
其中v为0、1或2；且
另一个条件是当R15选自羟基时，R18选自氢。
优选通式(Ib)的化合物：
其中：
P选自通式(II)-(VII)的取代基：
Figure A20048003548800691
其中：
x，y和j各自独立地选自0、1和2；
其中虚线键表示R3可以连接在A或B环允许取代的任意碳原子上；
R1选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；
(c)C3-6-链烯基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)卤代-C1-6-烷基；
(f)芳基；
(g)芳基羰基甲基；
(h)芳基-C3-6-链烯基；
(i)芳基-C1-6-烷基；
(j)C3-7-环烷基；
(k)杂芳基；
(o)杂芳基-C1-6-烷基；
其中任意杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是当所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R2选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m为2-4，或
(g)C1-4-烷基磺酰基，条件是P选自通式(V)的取代基；
W1和W2各自独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C1-6-烷硫基；
(g)C2-6-链烯基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-CONR9R9；
(s)-C(＝O)R10；
(t)C1-6-烷氧羰基；
(u)-SCF3；或
(v)-CHF＝CH2，
条件是当W1和W2不选自羟基、甲氧基、甲基和卤素时，W1和W2中至少一个选自氢；
R3为选自下列的基团：
其中
n＝0、1、2或3；
r＝0、1或2；
o＝1、2或3；
p＝1或2；
s＝2或3；
t＝0或1；
t2＝0或1；
f＝1、2、3或4，且
f1＝1、2或4；
X1选自NR7和S；
X2选自O、NR7和S，条件是当t2＝0且s＝2时，则X2选自NR7和S；
X3选自NR7和S，条件是当r＝1时，X3选自S；
X4选自O、NR7和S，条件是当f选自2和3，且R6同时选自氢和C1-4烷基时，X4选自S和NR7；
当P为选自通式(V)-(VII)的取代基的基团时，R3还选自下列基团：
Figure A20048003548800731
其中：
r＝0、1或2；
o＝1、2或3；
p各自独立为1或2；
s＝2或3，且
f＝1、2、3或4；
R4选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)2-氰基乙基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)C3-6-链烯基；
(f)C3-6-炔基；
(g)C3-7-环烷基；
(h)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；
(l)-CH2-CO-N-R11R11；或
(m)3，3，3-三氟丙基；
R5选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基甲基；
(e)卤代-C1-4-烷基；
(f)-NR11R11；
(h)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(i)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；R6选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；
(e)羟基，条件是所述的羟基不与和杂环的氮原子相邻的碳原子连接；
(f)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(g)卤代-C1-4-烷基；
R7各自独立地选自：
(a)氢，条件是当与r同时存在且所述的r为1或2时，R7不为氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C2-4烷基；或
(d)甲氧基-C2-4-烷基；
R8各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，条件是当两个R8同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，或当两个基团存在于同一碳原子上时，它们可以一起形成环丙烷环；
R9各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C3-7-环烷基；或
两个R9基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且条件是当两个R9基团形成哌嗪环时，允许取代的所述哌嗪环的氮可以任选地被C1-4-烷基取代；且另一个条件是当两个R9基团形成哌啶环时，所述哌啶环上的任意环碳原子可以任选地被甲基取代；
R10选自：
(a)C1-6-烷基；
(c)芳基；或
(d)杂芳基，
其中杂芳基或芳基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；
R11各自独立地选自：
(a)氢；
(b)甲基；或
(c)乙基，条件是R11存在于基团R4或选自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；
R12选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)芳基；
(d)芳基-C1-6-烷基；
(e)C3-7-环烷基；
(f)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(g)杂芳基；或
(h)杂芳基-C1-6-烷基，
其中，任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF-CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是当所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R13选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C3-6-环烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)芳基-C1-2-烷基；或
(f)杂芳基-C1-2-烷基；
其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；
R14选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)芳基-C1-3-烷基；或
(d)杂芳基-C1-3-烷基；
其中任意的杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
R20各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基；
条件是当t2＝1时，R20为氢；
R21和R22各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
条件是当与R11同时存在时，R11、R21和R22中至少两个选自氢；
R23选自：
(a)羟基-C1-4-烷基；
(b)C1-4-烷氧基甲基；或
(c)卤代-C1-4-烷基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
e)氟甲基，
条件是当两个R25同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，且另一个条件是当一个R25选自羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基时，另一个R25表示氢；
R26选自：
(a)2-氰基乙基；
(b)C3-6-链烯基；
(c)C3-6-炔基；
(d)C3-7-环烷基；
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基；
条件是通式(III)中的R2和R12不能同时选自氢；且另一个条件是所述的R2和R12可以一起形成选自哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉的杂环，且另一个条件是当R2和R12一起形成哌嗪环时，远端哌嗪的氮原子可以任选地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的杂芳环：
其中v为0或1。
进一步优选：
P选自通式(II)-(V)的取代基：
其中x为2，y为0且j为1；
R1选自：
(f)芳基，
(i)芳基-C1-3-烷基，
(k)杂芳基，
(o)杂芳基-C1-3-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-4-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-4-烷氧基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-4-烷基；
(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；
(q)卤代-C1-3-烷基；
(r)-NR9R9；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-3-烷氧羰基；
(y)C1-3-烷硫基；或
(ab)甲基磺酰基，
R2选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
W1和W2各自独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-4-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-4-烷氧基；
(f)C1-4-烷硫基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-2-烷基；
(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；
(q)-CF3；
(r)-CONR9R9；
(s)乙酰基；
(t)C1-4-烷氧羰基；或
条件是当W1和W2不选自羟基、甲氧基、甲基和卤素时，W1和W2中至少一个选自氢；
R3为选自下列的基团：
其中：
n＝0、1、2或3
r为0、1或2，
o＝1、2或3，
p为1或2，
s＝2或3，
t＝0或1，
t2＝0或1；且
f＝1、2、3或4；
X1选自NR7和S；
X2选自O、NR7和S，条件是当t＝0和s＝2时，X2选自NR7和S；
X3选自NR7和S，条件是当r＝1时，X3选自S；
X4选自O、NR7和S，条件是当f选自2和3，且同时R6选自氢和C1-4烷基时，X4选自S和NR7；或；
当P为选自通式(V)的基团时，其中j＝1，R3还选自下列基团：
Figure A20048003548800831
R4选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(d)羟基-C2-4-烷基；
(g)C3-6-环烷基；
(h)C3-6-环烷基-C1-4-烷基；
(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基；
(m)3，3，3-三氟丙基；
R5选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基甲基；
(e)卤代-C1-4-烷基；
(f)-NR11R11；
(g)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(h)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R6选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；
(e)羟基，条件是所述的羟基不与和杂环的氮原子相邻的碳原子连接；
(f)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(g)卤代-C1-4-烷基；
R7各自独立地选自：
(a)氢，条件是当与r同时存在且所述的r为1或2时，R7不为氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C2-4-烷基；或
(d)甲氧基-C2-4-烷基；
R8各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，条件是当两个R8同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同碳原子连接时，或当两个基团存在于同一碳原子上时，它们可以彼此形成环丙烷环；
R9各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；或
两个R9基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且条件是当两个R9基团形成哌嗪环时，允许取代的所述哌嗪环的氮任选地被C1-4-烷基取代；
R10选自：
(a)C1-6-烷基；
(c)芳基；或
(d)杂芳基，
其中杂芳基或芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；
R11各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
(c)乙基，条件是R11存在于选自-CH2-CO-NR11R11的基团R26中；
R12选自：
(a)氢；
(c)芳基；
(d)芳基-C1-3-烷基；
(g)杂芳基；或
(h)杂芳基-C1-3-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-4-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-4-烷氧基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-3-烷基；
(p)C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；
(q)卤代-C1-4-烷基；
(r)-NR9R9；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-3-烷硫基；或
(ab)甲基磺酰基；
R13选自：
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)芳基-C1-2-烷基；或
(f)杂芳基-C1-2-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上任选地被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；
R14选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)芳基-C1-3-烷基；或
(d)杂芳基-C1-3-烷基；
其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
R20选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
R21和R22各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
条件是当与R11同时存在时，R11，R21和R22中至少两个选自氢；
R23选自：
(a)羟基-C1-4-烷基；
(b)C1-4-烷氧基甲基；或
(c)卤代-C1-4-烷基；
R25选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
(e)氟甲基；
条件是当两个R25同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，且另一个条件是当一个R25选自羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基时；另一个R25表示氢；
R26选自：
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基；
条件是通式(III)中的R2和R12不同时选自氢；且另一个条件是所述的R2和R12一起可以为选自哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉的杂环，且条件是当R2和R12一起形成哌嗪环时，远端哌嗪的氮原子可以任选地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的杂芳环：
其中v为0或1。
本发明中一组优选的化合物为那些通式(XII)的化合物：
其中W1、W2、P和R3如对通式(Ib)所定义。
通式(XII)进一步优选的化合物为以下所述的化合物，其中：
P选自通式(II)-(IV)的取代基；
X为2且y为0；
R1选自芳基和杂芳基，其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基C1-4-烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自下列的基团：
其中
p＝1或2；
R4选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基；
R11各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
(c)乙基，条件是R11存在于选自-CH2-CO-NR11R11的基团R26中；
R12和R13各自独立地选自芳基和杂芳基，
其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和CF3的取代基取代；
R25选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基；
R26选自：
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基。
在通式(XII)更优选的化合物中：
P为选自通式(II)-(IV)的取代基；
x为2且y为0；
R1、R12和R13各自独立地选自：苯基或取代的苯基，所述取代的苯基选自2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲基苯基、3，6-二氯-2-甲基苯基和2-氯-5-氟苯基；或杂芳基或取代的杂芳基，其选自2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自下列的基团：
R4各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
R11各自独立地选自：
(a)氢，或
(b)甲基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基。
本发明中另一组优选的化合物为那些通式(XIII)的化合物：
Figure A20048003548800912
其中W1、W2、P和R3如对通式(Ib)所定义。
通式(XIII)的其它优选化合物为以下所述的化合物，其中：
P为选自通式(II)-(IV)的取代基；
x为2且y为0；
R1选自芳基和杂芳基，其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基、三氟甲氧基和C1-4-烷氧基的取代基取代；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自下列的基团：
其中：
R4各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，条件是当两个R25表示C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接；
R12和R13各自独立地选自芳基和杂芳基，其任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基、三氟甲基和C1-4-烷氧基的取代基取代。
在通式(XIII)的更优选的化合物中：
P为选自通式(II)的取代基；
R1选自2-甲氧基-5-甲基苯基；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自下列的基团：
R4各自独立地选自
a)氢；或
b)甲基；
R25各自独立地选自：
a)氢；或
b)甲基。
优选化合物为：
N-(7-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
3，4-二甲氧基-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
3，4-二甲氧基-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
4-氟-N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
3，4-二甲氧基-N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；
N-(7-吡嗪-2-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；
N-(7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；和
N-[7-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；
2-[4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺盐酸盐；
N，N-二乙基-2-[4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐；
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
2，6-二氯-N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-N(7-{[2-(二甲氨基)]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7(6，6-二氧化六氢噻吩并(dioxidohexahydrothieno)[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
3-氯-4-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
3-氯-4-甲基-N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
5-氯-1，3-二甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺；
N-{7-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[顺式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{反式-3-氟哌啶-4-基}氧基)-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[顺式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
3，6-二氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-5-氟-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺盐酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-{(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-{(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-{[反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
2-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐；
2-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺，二盐酸盐；
2-氯-N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐；
N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺二盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐；
2-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺二盐酸盐；
2，5-二氯-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}噻吩-3-磺酰胺二盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二盐酸盐；
2-氯-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双三氟乙酸盐；
2-甲基-N-(7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双三氟乙酸盐；
2-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐；
1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸盐；
1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐；
1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐；
1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-3-甲基哌嗪，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐；
3-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)吡咯烷，三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-7-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)；
2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐。
本发明的另-个目的为制备如上所述化合物的方法，包括下列步骤：
(a)卤化4-硝基苯酚而得到二卤化4-硝基苯酚；
(b)使用三甲代甲硅烷基乙炔使二卤化4-硝基苯酚闭环得到卤化硝基苯并呋喃；
(c)用胺对卤化硝基苯并呋喃进行亲核取代得到胺-取代的硝基苯并呋喃；
(d)对胺-取代的苯并呋喃进行BOC-保护得到BOC-保护的胺-取代的硝基苯并呋喃；
(e)还原BOC-保护的胺-取代的硝基苯并呋喃得到BOC-保护的胺-取代的氨基苯并呋喃；
(f)使卤化硝基苯并呋喃与三丁基甲锡烷基杂环、三丁基甲锡烷基化合物或杂芳基硼酸或杂芳基硼酸酯偶联而得到杂环-取代的或杂芳基-取代的硝基苯并呋喃；
(g)还原杂环-取代的或芳基-取代的硝基苯并呋喃得到杂环-取代的或杂芳基-取代的氨基苯并呋喃；
(h)使杂环-取代的或杂芳基-取代的氨基苯并呋喃芳基磺酰化得到杂环-取代的或杂芳基-取代的芳基磺酰基氨基苯并呋喃；
(i)使BOC-保护的胺-取代的氨基苯并呋喃芳基磺酰化得到BOC-保护的胺-取代的芳基磺酰基氨基苯并呋喃；
(j)从BOC-保护的胺-取代的芳基磺酰基氨基苯并呋喃上除去BOC-保护基；
(k)使BOC-保护的胺-取代的氨基苯并呋喃苄基化得到BOC-保护的胺-取代的苄基氨基苯并呋喃；
(1)从BOC-保护的胺-取代的苄基氨基苯并呋喃上除去BOC-保护基；
(m)使BOC-保护的胺-取代的氨基苯并呋喃苯甲酰化得到BOC-保护的胺-取代的苯甲酰基氨基苯并呋喃；
(n)从BOC-保护的胺-取代的苯甲酰基氨基苯并呋喃上除去BOC-保护基；
(o)使BOC-保护的胺-取代的氨基苯并呋喃与异氰酸芳基酯反应而得到BOC-保护的胺-取代的苯基氨基羰基氨基苯并呋喃；和
(p)从BOC-保护的胺-取代的苯基氨基羰基氨基苯并呋喃上除去BOC-保护基。
将获得本发明化合物的其它合成步骤概括在方案7-14中。
本发明的另一个目的在于如上所述的化合物在疗法、尤其是在治疗或预防与5-HT6受体相关的疾病而实现体重下降和使体重增加减少中的应用。
本发明的另一个目的在于药物组合物，它包括如上所述的化合物作为活性组分与药物上可接受的稀释剂或载体，尤其是涉及该药物组合物在治疗或预防与5-HT6受体相关的疾病而实现体重下降和使体重增加减少中的应用。
本发明的另一个目的在于治疗患有与5-HT6受体相关的疾病的人或动物受试者而实现体重下降和使体重增加减少的方法。该方法可以包括对有此需要的受试者(例如人或动物、狗、猫、马、牛)给予有效量的本文任意通式的一种或多种化合物、其盐或含有所述化合物或盐的组合物。
本文所述的方法还可以包括鉴定需要治疗与5-HT6受体相关的疾病而实现体重下降和使体重增加减少的受试者的步骤。鉴定需要这类治疗的受试者在受试者或保健专业人员的判断之内并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法测定)。
本发明的另一个目的在于用于治疗或预防与5-HT6受体相关的疾病而实现体重下降和使体重增加减少的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的如上所述的化合物。
本发明的另一个目的在于用于调节(例如抑制或促进)5-HT6受体活性的方法，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的如上所述的化合物。
本发明的另一个目的在于如上所述的化合物在制备用于预防或治疗与5-HT6受体相关的疾病而实现减体重和使体重增加减少的药物中的应用。
如上所述的化合物可以为5-HT6受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。优选所述化合物起5-HT6受体的部分激动剂或拮抗剂的作用。
本发明的另一个目的在于化妆品组合物，它包括如上所述的化合物作为活性组分与化妆品上可接受的稀释剂或载体，尤其是该化妆品组合物在预防或治疗与5-HT6受体相关的疾病而实现体重下降和使体重增加减少中的应用。
与5-HT6受体相关的疾病的实例为：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁症、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症(binge eatingdisorder)、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。
所述的化合物和组合物用于治疗疾病而实现体重下降和使体重增加减少。所述的疾病包括：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁症、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。本发明在一个方面中涉及治疗或预防上述疾病的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的本文所述的组合物。
定义
下列定义将应用在本说明书的全文和待批权利要求中。
除非另有说明或指定，术语“C1-6-烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直链-和支链-戊基和己基。就“C1-6-烷基”范围的组成部分而言，关注其所有的亚类基团，诸如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。“卤代-C1-6-烷基”指的是被一个或多个卤原子取代的C1-6-烷基。所述卤代-C1-6-烷基的实例包括2-氟乙基、氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。同样，“芳基-C1-6-烷基”指的是被一个或多个芳基取代的C1-6-烷基。
除非另有说明或指定，术语“羟基-C1-6-烷基”表示其中氢原子被OH取代的直链或支链烷基。所述羟基-C1-6-烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基和2-羟基-2-甲基丙基。
除非另有说明或指定，术语“C1-6-烷氧基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和直链-和支链-戊氧基和己氧基。就“C1-6-烷氧基”范围的组成部分而言，关注其所有的亚类基团，诸如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
除非另有说明或指定，术语C1-6-烷氧基-C1-6-烷基表示含有1-6个碳原子的与含有1-6个碳原子的烷基连接的直链或支链烷氧基。所述C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、异-丙氧基甲基、正-丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基和直链-和支链-戊氧基甲基。就“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”范围的组成部分而言，关注其所有的亚类基团，诸如C1-5-烷氧基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-6-烷基、C1-3-烷氧基-C1-6-烷基、C1-2-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-5-烷氧基-C1-6-烷基、C2-4-烷氧基-C1-6-烷基、C2-3-烷氧基-C1-6-烷基、C3-6-烷氧基-C1-6-烷基、C4-5-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-5-烷基、C1-6-烷氧基-C1-4-烷基等。
除非另有说明或指定，术语“C2-6-链烯基”表示含有2-6个碳原子的直链或支链。所述C2-6-链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。就“C2-6-链烯基”范围的组成部分而言，关注其所有的亚类基团，诸如C2-5-链烯基、C1-4-链烯基、C2-3-链烯基、C3-6-链烯基、C4-5-链烯基等。同样，“芳基-C2-6-链烯基”指的是被一个或多个芳基取代的C2-6-链烯基。所述芳基-C2-6-链烯基的实例包括苯乙烯基和肉桂基。
术语“氧代”表示
除非另有说明或指定，术语“C2-6-炔基”表示含有2-6个碳原子的直链或支链炔基。所述C2-6-炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1-己炔基。就“C2-6-炔基”范围的组成部分而言，关注其所有的亚类基团，诸如C2-5-炔基、C2-4-炔基、C2-3-炔基、C3-6-炔基、C4-5-炔基等。
除非另有说明或指定，术语“C3-7-环烷基”表示含有3-7个碳原子的环烷基。所述环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基和环庚基。就“C3-7-环烷基”范围的组成部分而言，关注其所有的亚类基团，诸如C3-6-环烷基、C3-5-环烷基、C3-4-环烷基、C4-7-环烷基、C4-6-环烷基、C4-5-环烷基、C5-7-环烷基、C6-7-环烷基等。
除非另有说明或指定，术语“芳基”指的是带有至少一个芳环的烃环系。芳基的实例为苯基、茚基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、1-萘基、2-萘基和芴基。
同样，芳氧基指的是与氧原子结合的芳基。
术语″杂芳基″指的是单-或双环芳环系，仅一个环需要是芳族的，且所述的杂芳基部分可以通过任意环上的碳或氮原子与分子的剩余部分连接，并且带有5-10个环原子(单-或双环)，其中环原子中的一个或多个不是碳，诸如氮、硫、氧和硒。这类杂芳基环的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并二氢吡喃基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、吡唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二英基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和2，1，3-苯并二唑基。如果双环杂芳基被取代，那么它可以在任意环上被取代。
除非另有说明或指定，术语“杂环”指的是含有4-10个环原子的非芳族(即部分或完全饱和的)单-或双环系，其中至少一个为杂原子，诸如O、N或S且剩余的环原子为碳。杂环基的实例包括哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吖庚因基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑啉基、硫代吗啉基、吡喃基、二烷基、哌嗪基、八氢呋喃并[3，4b]吡嗪基和1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基。当硫原子存在时，它可以为氧化形式(即S＝O或O＝S＝O)。含有氧化形式的硫的杂环基的实例包括八氢噻吩并[3，4b]吡嗪6，6-二氧化物和硫代吗啉1，1-二氧化物。
除非另有说明或指定，术语“卤素”应指氟、氯、溴或碘。
通式(IV)中的术语-S(O)x具有通式(IX)-(XI)解释的含义，其中x为0、1或2：
术语“离去基团”指的是在亲核取代反应过程中从分子上被取代的基团。离去基的实例为碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、羟基、甲氧基、硫代甲氧基、甲苯磺酰基或其合适的质子化形式(例如H2O、MeOH)，尤其是溴化物和甲磺酸酯。
“任选的”或“任选地”指的是后面所述的事件或情况可以、但不一定发生，并且该描述包括事件或情况发生和不发生的例子。
“药物上可接受的”指的是在制备药物组合物中有用的，它一般是安全无毒性的，并且既没有生物学上的又没有其它不需要的作用，且包括在兽药应用和人药应用中有用的。
本文所用的“治疗”包括所命名障碍或病症的预防，或一旦其确立，改善或消除所述障碍。
“有效量”指的是对所治疗的受试者提供治疗作用的化合物用量。治疗作用可以是客观的(即可通过某些试验或标记测定)或主观的(即受试者产生了效果或感觉到了作用)。
术语“前体药物形式”指的是药物上可接受的衍生物，诸如酯或酰胺，该衍生物在体内可以被生物转化成活性药物。参照Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological basis ofTherapeutics)，8th ed.，Mc-Graw-Hill，Int.Ed.1992；《药物的生物转化》(“Biotransformation basis of Therapeitics”)，p.13-15；和Richard B.Silverman的《药物设计和药物作用的有机化学》(“The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction”)Chapter 8，p 352.(Academic Press，Inc.1992.ISBN0-12-643730-0)。
已经使用下列缩写：
BINAP指的是2，2′-双(二苯基膦基)1-1′-联萘，
BOC指的是叔丁氧羰基，
CV指的是变异系数，
DCM指的是二氯甲烷，
DME指的是1，2-二甲氧基乙烷，
DMSO指的是二甲亚砜，
EDTA指的是乙二胺四乙酸，
EtOH指的是乙醇，
EtOAc指的是乙酸乙酯，
EGTA指的是亚乙基双(氧基亚乙基次氮基)四乙酸，
HEPES指的是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸，
HPLC指的是高效液相色谱法，
LSD指的是麦角酸，二乙基酰胺，
MeCN指的是乙腈，
SPA指的是闪烁亲近测定法，
t-BuOK指的是叔丁醇钾，
TEA指的是三乙胺，
TFA指的是三氟乙酸，
THF指的是四氢呋喃，且
Xantphos指的是4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。
所述化合物的所有可能的异构体形式(纯对映体、非对映体、互变异构体、外消旋混合物和两种对映体的不等混合物)均属于本发明的范围。这类化合物还可以作为顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式存在。关注所有的异构体形式。
照此或如果合适，通式(I)的化合物可以作为其药物上可接受的盐(酸或碱加成的盐)使用。上述药物上可接受的加成盐的含义包括所述化合物能够形成的治疗上具有活性的无毒性酸和碱加成的盐形式。可以通过用合适的酸处理碱将具有碱性的化合物转化成其药物上可接受的酸加成的盐。典型的酸包括：无机酸，诸如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；和有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、羟基乙酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸、苯甲酸、抗坏血酸等。典型的碱加成的盐形式为钠、钾、钙的盐和与药物上可接受的胺，例如氨、烷基胺类、苄星青霉素(benzathine)和氨基酸，诸如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
例如，可以将其中P为选自通式(II)和(III)的取代基且R2为氢的通式(I)的磺酰胺转化成其相应的钾、钠或钙盐或其它碱金属或碱土金属的盐。本文所用的术语加成盐还包括化合物及其盐能够形成例如水合物、醇化物等的溶剂合物。
为了临床应用，将本发明的化合物配制成口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物制剂。通常通过将活性物质或其药物上可接受的盐与常用药物赋形剂混合制备药物制剂。赋形剂的实例为水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅等。这类制剂还可以含有其它药物活性剂和常用添加剂，诸如稳定剂、湿润剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。通常活性化合物的用量占制剂重量的0.1-95％，就非肠道应用而言，优选占制剂重量的0.2-20％，且就口服给药而言，更优选占制剂重量的1-50％。
可以通过公知方法，诸如制粒、压制、微囊化、喷雾包衣等制备制剂。可以通过片剂、胶囊、颗粒、粉剂、糖浆剂、混悬液、栓剂或注射剂剂型中的常规方法制备制剂。可以通过将活性物质溶于或悬浮于水或其它合适的载体中制备液体制剂。可以按照常规方式给片剂和颗粒包衣。
本发明在另一个方面中涉及制备本文任意通式化合物的方法，包括使本文所述的通式化合物中的任意一种或多种反应；包括本文所述的任意方法。可以通过常规方法或与常规方法类似的方法制备通式(I)的化合物。
可以实施上述方法而得到游离碱或酸加成的盐形式的本发明化合物。可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并且按照由碱性化合物制备酸加成的盐的常规操作步骤用酸处理而获得药物上可接受的酸加成的盐。形成加成盐的酸的实例如上所述。
通式(I)的化合物可以带有一个或多个手性碳原子，且由此可以将它们以旋光异构体的形式获得，例如作为纯对映体或作为对映体混合物(外消旋物)或作为含有非对映体的混合物。分离旋光异构体的混合物而获得纯对映体是本领域众所周知的并且，例如，可以通过用旋光(手性)酸对盐进行分级结晶或通过手性柱色谱分离来进行。
本文所述合成途径中所用的化学品可以包括：例如溶剂、试剂、催化剂和保护基和脱保护基试剂。上述方法还可以额外地包括在本文具体描述的步骤前后添加或除去合适的保护基的步骤，以便最终合成所述的化合物。此外，可以按照交替顺序或次序进行各种合成步骤而得到所需的化合物。用于合成可应用化合物的合成化学转化和保护基法(保护和脱保护)是本领域中公知的并且包括：例如那些描述在下列文献中的方法：R.Larock，《综合有机转化》(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，3rd Ed.，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser和Fieser的《有机合成的试剂》(Reagents forOrganic Synthesis)，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，《有机合成试剂百科全书》(Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)及其随后的版本。
制备通式(I)化合物的必要原料是公知的或可以按照与制备已知化合物类似的方式制备。具体化合物的剂量水平和剂量频率取决于各种因素，包括所用具体化合物的功效、代谢稳定性和该化合物的作用时间、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、所治疗病情的严重程度和患者进行的疗法。例如，每日剂量在约0.001mg-约100mg/千克体重，分单次或多次剂量给药，例如每次约0.01mg-约25mg。一般来说，口服给予这类剂量，不过，也可以选择非肠道给药。
现在通过下列非限制性实施例来进一步解释本发明。
下列具体实施例仅作为解释，但决不以任何方式来限定本说明书披露的其它内容。尽管没有进一步阐述，但是认为本领域技术人员可以基于本文的描述将本发明应用至最完整的程度。将本文引述的所有公开文献的全部内容引入本文作为参考。
方法
用Bruker Advance DPX 400、Bruker DRX-500、JEOL JNM-EX 270或Varian MERCURY+400MHz分光计记录1H核磁共振(NMR)和13C NMR。使用残留溶剂或四甲基硅烷(TMS)作为内标记录所有光谱。在Perkin-Elmer API 150EX质谱仪上获得离子喷射质谱测定(MS)光谱。在安装了系统A：ACE5C8柱(19×50mm)或系统B：Xterra MSC 18，5μm柱(19×50mm)的Waters/Micromass Platform ZQ系统上进行制备型HPLC/MS。还使用了下列HPLC设定方案：系统C：Gilson/YMC AQC18；150×30mm；系统D：Gilson Finnigan/YMC ODS AQ 5μm柱(20×50mm)；系统E：Gyncotech HPLC-UV″SYS-2″；Ace C8，5μm柱(21×50mm)和系统F：Gyncotech HPLC-UV″SYS-2″；Ace C8，5μm柱(30×150mm)。用于系统A的洗脱液，C-F：在含有0.1％TFA的milliQ-水中的MeCN。用于系统B的洗脱液：MilliQ水、MeCN和NH4HCO3(100mM)。在Agilent 1100上进行分析型HPLC，柱：ACE3C8(系统A)或柱：YMC ODS-AQ(系统B)或柱：Chromolith C18(50×4.6mm)(系统C)，洗脱液：MilliQ/0.1％TFA和MeCN。在Merck硅胶60(230-400目)上进行制备型快速色谱法。使用Personal Chemistry Smith Creator，应用配有铝帽和隔板的0.5-2mL、2-5mL或20mL Smith法管形瓶进行在受控微波能量下进行的反应。
表1
Figure A20048003548801112
Figure A20048003548801121
Figure A20048003548801131
Figure A20048003548801141
Figure A20048003548801161
Figure A20048003548801181
Figure A20048003548801211
Figure A20048003548801231
Figure A20048003548801261
表2
Figure A20048003548801271
表3
Figure A20048003548801273
特别在下列方案1-6中阐述了按照所述实施例制备通式(I)的化合物，其中下文详细描述了步骤(a)-(s)。
对每一具体的合成实施例给出了实验的详细内容。方案1-6仅解释了某些方法，通过这些方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修改。在靶向通式(I)化合物的反应中，如果存在，那么R3上的任意伯或仲胺氮可以任选地被氮保护基保护，诸如叔-丁氧羰基(t-BOC)或苄基。随后通过常规方法进行N-脱保护，诸如那些描述在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons，1991中的方法。
方案1
R＝H或SiMe3
Hal＝Cl、Br或I
R3如对通式(I)所定义。
方案2
R＝H或SiMe3
Hal＝Cl、Br或I
Het＝如对通式(I)定义的R3范围内的杂芳基或杂环基。典型的杂芳基或杂环基选自3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、5-嘧啶基和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-烯-2-基
R1如对通式(I)所定义。
方案3
Figure A20048003548801291
Hal＝Cl、Br、或I
R3和R12如对通式(I)所定义
方案4
R＝H或SiMe3
R3和R14如对通式(I)所定义。
方案5
R＝H或SiMe3
R3和R14如对通式(I)所定义。
方案6
R＝H或SiMe3
R3和R14如对通式(I)所定义。
方案7
R1如对通式(I)所定义且Am通过氮原子与分子的剩余部分连接。典型的Am基团如图1中所示。
图1
其中R11各自独立地选自氢或甲基。
方案8
Figure A20048003548801303
R12如对通式(I)所定义且Am通过氮原子与分子的剩余部分连接。典型的Am基团如图1中所示。
方案9
R12如对通式(I)所定义且Am通过氮原子与分子的剩余部分连接。典型的Am基团如图1中所示。
方案10
Figure A20048003548801312
R12如对通式(I)所定义；
P为合适的保护基，诸如t-BOC
且z＝0、1或2
方案11
R1如对通式(I)所定义；
P为合适的保护基，诸如t-BOC；且
z＝0、1或2
方案12
R1如对通式(I)所定义且Am通过氮原子与分子的剩余部分连接。典型的Am基团如图1中所示。
方案13
R1如对通式(I)所定义且Am通过氮原子与分子的剩余部分连接。典型的Am基团如图1中所示。
方案14
R12如对通式(I)所定义且Am通过氮原子与分子的剩余部分连接。典型的Am基团如图1中所示。
中间体1
N，N′-二甲基-N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-丙基-1，3-二胺向7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(按照下列操作步骤制备：Castro，C.E.；Stephens，R.D.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1963，28，2163和Doad，G.J.S.；Barltrop，J.A.；Petty，C.M.；Owen，T.C.《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1989，30，1597-1598)(300mg，1.0mmol)、Xantphos(60mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)、叔丁醇钠(125mg，1.3mmol)在二甲苯(10mL)中的混合物中加入N，N′-二甲基丙-1，3-二胺(540μL，5mmol)。将该混合物在120℃下搅拌2小时，使其冷却并通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液而得到粗标题化合物。MSm/z 264(M+H)+。
中间体2
3-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)(甲基)氨基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将N，N′-二甲基-N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)丙基-1，3-二胺粗品(中间体1)溶于DCM(10mL)并在0℃下加入在DCM(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(327mg，1.5mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，此后除去冰浴并且在室温下将该混合物搅拌2小时。加入水。用氯仿(2x)提取有机物质，干燥合并的有机层(MgSO4)并过滤。蒸发挥发性物质而得到黄色油状物，将其通过硅胶过滤，用EtOAc洗脱。蒸发挥发性物质并将甲基[3-(甲基{5-硝基-1-苯并呋喃-7-基}氨基)]丙基]氨基甲酸叔丁酯的粗物质溶于EtOH并加入作为在EtOH(4mL)中的混悬液的过量Raney Ni，随后加入肼水合物(300μL，6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，随后通过用水预处理的硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤硅藻土垫并在真空中浓缩滤液而得到标题化合物(250mg)，为粗品，将其直接用于下一步。
                          中间体3
甲基[3-(甲基{5-[(苯基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-7-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将苯磺酰氯(115μL，0.9mmol)加入到3-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)(甲基)氨基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2；250mg，0.75mmol)在DCM(2mL)中的混合物中，随后添加吡啶(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中蒸发挥发性物质并使用RP-HPLC(Gilson/YMC AQ C18；150×30mm)纯化获得的残余物而得到标题化合物，为米色油状物(202mg，4步43％)；HPLC 93％，RT：2.49分钟(系统A)；95％，RT：2.27分钟(系统B)；1H NMR(CDCl3)δppm1.41(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，2.74(s，3H)，2.93(s，3H)，3.13-3.25(m，2H)，3.42-3.53(m，2H)，6.19-6.69(m，2H)，6.87-7.06(m，1H)，7.33-7.58(m，4H)，7.71-7.79(m，2H)；MSm/z 474(M+H)+。
实施例1
N-(7-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
在0℃下用TFA(2mL)将在DCM(2mL)中的甲基[3-(甲基{5-[(苯基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-7-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体3；202mg，0.43mmol)处理10分钟并且在室温下再搅拌30分钟。在真空中浓缩后，将残余物重新溶于MeOH并用过量的在乙醚中的1MHCl处理。除去溶剂而得到标题化合物(173mg，98％)，为白色固体；HPLC 100％，RT：1.65分钟(系统A)；100％，RT：0.630分钟(系统B)；1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.85-2.00(m，2H)，2.67(s，3H)，3.04-3.17(m，5H)，3.64-3.73(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.72-7.78(m，2H)，7.81-7.85(m，1H)；MSm/z  374(M+H)+。
                     中间体4
1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶
步骤1.2-溴-6-碘-4-硝基苯酚。将4-硝基苯酚(130g，0.96mol)在乙腈(500mL)中的溶液冷却至0℃。同时保持温度低于5℃，加入氯磺酸(120g，1.03mol)。将速度混合物在0-5℃下搅拌30分钟。在7小时过程中将N-溴琥珀酰亚胺(181g，1.01mol)逐步加入到该混合物中，同时保持温度低于8℃。然后通过添加NaHSO3(250g，2.4mol)在水(600mL)中的溶液使反应猝灭，同时保持温度低于20℃。除去水相并通过蒸馏将剩余的有机相浓缩至300mL。用乙酸(381mL，6.6mol)稀释残余物并加入乙酸钾(212g，2.16mol)。将温度调节至50℃并加入ICl(152g，0.936mol)，同时将温度维持在50-80℃。当添加完成时，通过添加水(1000mL)沉淀产物。在冷却至10℃后，通过过滤分离产物而得到290g(90％)2-溴-6-碘-4-硝基苯酚。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 6.53(s，1H)8.42(d，J＝2.72Hz，1H)8.58(d，J＝2.72Hz，1H)。
步骤2.7-溴-5-硝基-2-(三甲代甲硅烷基)苯并呋喃。向2-溴-6-碘-4-硝基苯酚(200g，581.56mmol；步骤1中获得)在乙腈(2800mL)中的溶液中加入CuI(2.22g，11.63mmol)和Et3N(117.70g，1163.12mmol)。通N2气并加入PdCl2(PPh3)2(4.08g，5.82mmol)，随后在2小时过程中添加(三甲代甲硅烷基)乙炔(59.98g，610.64mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，直到完全形成中间体2-溴-4-硝基-6-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]苯酚且然后加热至85℃下8小时。用乙腈(1500mL)稀释该混合物并加入活性炭(6g)，随后加入水(600mL)。将所得混悬液加热至85℃并通过过滤除去碳。通过蒸馏将体积调节至1950mL，随后添加水(1600mL)。获得为油状沉淀的产物，它在冷却时固化。滗析出液体并将固体残余物溶于乙腈(500mL)。除去挥发性物质而得到149.7g(82％)7-溴-5-硝基-2-(三甲代甲硅烷基)-苯并呋喃。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.39(s，9H)7.12(s，1H)8.38(d，J＝2.23Hz，1H)8.42(d，J＝2.23Hz，1H)。
步骤3.1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶。将7-溴-5-硝基-2-(三甲代甲硅烷基)苯并呋喃(1.57g，5mmol；步骤2中获得)、哌啶(0.47g，5.5.mmol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)、BINAP(0.31g，0.5mmol)和NaOtBu(0.96g，10mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物在110℃下搅拌6小时。将冷却的混合物通过硅藻土过滤并且浓度至得到油状物，使其上SiO2-柱并用EtOAc/己烷(25∶75)洗脱而得到1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶。产率：650mg(53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.62-1.70(m，2H)，1.77-1.85(m，4H)，3.36(t，4H)，6.86(d，1H)，7.64(d，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)；C13H14N2O3的GC-MS(EI+)m/z 246M+。
                       中间体5
4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吗啉
以吗啉为原料，按照中间体4(步骤3)的操作步骤制备。产率：460mg(37％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.40-3.45(m，4H)，3.94-3.98(m，4H)，6.90(d，1H)，7.64(d，1H)，7.74(d，1H)，8.15(d，1H)；C12H12N2O4的GC-MS(EI+)m/z 248(M)+。
中间体6
7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺
将1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶(630mg，2.56mmol；中间体4)溶于EtOAc(50mL)，加入PtO2并在H2环境中将该混合物搅拌36小时。通过硅藻土过滤并浓缩滤液而得到7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺。产率：540mg(98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59-1.65(m，2H)，1.71-1.83(m，4H)，3.21-3.26(m，4H)，3.55(brs，2H)，6.19(d，1H)，6.45(d，1H)，6.56(d，1H)，7.51(d，1H)；C13H16N2O的GC-MS(EI+)m/z 216M+。
                      中间体7
7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-胺
以4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吗啉(中间体5)为原料，按照中间体6的操作步骤制备。产率：520mg(98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.28-3.32(m，4H)，3.56(brs，2H)，3.91-3.95(m，4H)，6.17(d，1H)，6.50(d，1H)，6.58(d，1H)，7.50(d，1H)；C12H14N2O2的GC-MS(EI+)m/z 218(M)+。
                        实施例2
N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
以7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中间体6)为原料，按照中间体3的操作步骤进行合成。产率：70mg(39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.57-1.62(m，2H)，1.70-1.78(m，4H)，3.16(t，4H)，6.39(brs，1H)，6.41(d，1H)，6.63(d，1H)，6.83(d，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.57(d，1H)，7.68-7.72(m，2H)；C19H20N2O3S的MS(ESI+)m/z 357(M+H)+；HPLC97％(系统A)。
实施例3
4-氟-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
以7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中间体6)为原料，按照中间体3的操作步骤进行合成。产率：55mg(29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.56-1.65(m，2H)，1.70-1.79(m，4H)，3.19(t，4H)，6.43(d，1H)，6.48(brs，1H)，6.63(d，1H)，6.81(d，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.74(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ24.30，25.88，50.90，107.00，108.11，108.42，115.96，116.19，128.67，130.01，131.52，134.89，138.76，144.80，145.16，163.85，166.39；C19H19FN2O3S的MS(ESI+)m/z 375(M+H)+。HPLC100％(系统A)。
实施例4
3，4-二甲氧基-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
以7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中间体6)为原料，按照中间体3的操作步骤进行合成。产率：100mg(48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.57(m，2H)，1.62-1.66(m，4H)，3.09-3.15(m，4H)，3.69(s，3H)，3.75(s，3H)，6.50-6.55(m，1H)，6.82(d，1H)，6.88(d，1H)，7.01(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.87(d，1H)，9.80(br s，1H)；C21H24N2O5S的MS(ESI+)m/z417(M+H)+；HPLC100％(系统A)。
中间体8
1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡咯烷
如对中间体4(步骤3)所述进行合成。产率26％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.03-2.08(m，4H)，3.66-3.72(m，4H)，6.82(d，1H)，7.23(d，1H)，7.67(d，1H)，7.81(d，1H)；C12H12N2O3的GC-MS(EI+)m/z 232M+。
中间体9
7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺
如对中间体6所述进行合成。产率48％。C12H14N2O的MS(ESI+)m/z203(M+H)+。
实施例5
3，4-二甲氧基-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
以7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中间体9)为原料，按照中间体3的操作步骤制备标题化合物。产率：70mg(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-1.93(m，4H)，3.38-3.43(m，4H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，6.16(d，1H)，6.60(d，1H)，6.75(d，1H)，7.01(d，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.80(d，1H)，9.71(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ24.72，48.82，55.62，55.71，100.66，101.57，106.96，109.54，110.91，120.58，128.29，131.10，134.01，134.58，140.65，145.37，148.33，151.89；C20H22N2O5S的MS(ESI+)m/z 403(M+H)+；HPLC98％(系统A)。
实施例6
N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
以7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中间体9)为原料，按照中间体3的操作步骤制备标题化合物。产率：30mg(22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.86-1.93(m，4H)，3.36-3.43(m，4H)，6.13(brs，1H)，6.59(brs，1H)，6.73(d，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.73(d，2H)，7.79(d，1H)，9.92(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 24.73，48.79，100.68，101.51，106.97，126.74，128.33，129.05，132.58，133.70，134.62，139.67，140.68，145.40；C18H18N2O3S的MS(ESI+)m/z 343(M+H)+；HPLC95％(系统A)。
实施例7
4-氟-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
以7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中间体9)为原料，按照中间体3的操作步骤制备标题化合物。产率：65mg(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-1.94(m，4H)，3.38-3.44(m，4H)，6.13(d，1H)，6.58(d，1H)，6.75(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.74-7.80(m，2H)，7.81(d，1H)，9.94(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ24.73，48.85，100.97，101.73，106.99，116.13，116.36，128.38，129.71，1129.80，133.51，134.59，135.99，140.77，145.48，162.88，165.38；C18H17FN2O3S的MS(ESI+)m/z361.0(M+H)+；HPLC98％。
实施例8
4-氟-N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
以中间体7为原料，按照中间体3的操作步骤制备标题化合物。产率：100mg(53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.08-3.14(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，6.47(d，1H)，6.83(d，1H)，6.88(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.88(d，1H)，10.07(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 49.31，65.98，105.45，106.13，107.14，116.20，116.43，128.52，129.85，133.24，135.70，137.00，143.09，145.74，162.96，165.46；C18H17FN2O4S的MS(ESI+)m/z 377.2(M+H)+；HPLC100％。
实施例9
N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐，
以中间体7为原料，按照中间体3的操作步骤制备标题化合物。产率：75mg(42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.06-3.12(m，4H)，3.71-3.78(m，4H)，6.46(d，1H)，6.82(d，1H)，6.88(d，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.71(d，2H)，7.87(d，1H)，10.03(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ49.29，65.98，105.30，105.90，107.10，126.75，128.46，129.11，132.71，133.40，136.93，139.37，142.99，145.67；C18H18N2O4S的MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+；HPLC97％。
实施例10
3，4-二甲氧基-N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
以中间体7为原料，按照中间体3的操作步骤制备标题化合物。产率：45mg(21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.23-3.28(m，4H)，3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，3.89-3.93(m，4H)，6.53(brs，1H)，6.65(d，1H)，6.76(brs，1H)，6.82(d，1H)，6.89(brs，1H)，7.18(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)；C20H22N2O6S的MS(ESI+)m/z 419.0(M+H)+；HPLC88％。
中间体10
4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯*(1g，2.9mmol)溶于THF/EtOH(1∶4)。加入过量的Raney-Ni(在乙醇中的淤浆)，随后加入肼-水合物(0.58g，11.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤并蒸发而得到1.19g标题产物，将其不经进一步纯化用于下一步。HPL纯度93％，RT＝1.71分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。*前述WO 2002100822中所述。
通用操作步骤A：4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的烷基化
将4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中间体10)在乙腈中的储备溶液与K2CO3(52mg，0.378mmol)一起加入到相应的苄基溴(0.378mmol)中。将该混合物在室温下振摇3小时。用LC-MS控制反应进行。操作：过滤并通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度进行纯化。按照实施例1的操作步骤进行N-脱保护并且在用在乙醚中的2M HCl处理后得到目标盐酸盐。
实施例11
N-(3，5-二甲基苄基)-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐
通过通用操作步骤A由1-(溴甲基)-3，5-二甲基苯(75mg，0.378mmol)制备。产率：8mg(6％)。HPLC 93％，RT：1.240(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.30(s，6H)3.47-3.64(m，8H)4.52(s，2H)6.86-6.95(m，2H)7.08-7.09(m，3H)7.32(s，1H)7.93(s，1H)。LC-MS 336(M+H)+。
实施例12
N-(3，4-二氟苄基)-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐
通过通用操作步骤A由4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(78mg，0.378mmol)制备。产率：6mg(5％)。HPLC 97％，RT：1.499(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.46-3.63(m，8H)4.73(s，2H)6.86-6.94(m，2H)7.36(s，1H)7.49-7.64(m，2H)7.91-8.00(m，2H)。LC-MS 344(M+H)+。
实施例13
N-(3，5-二甲氧基苄基)-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐
通过通用操作步骤A由1-(溴甲基)-3，5-二甲氧基苯(87mg，0.378mmol)制备。产率：8mg(6％)。HPLC 93％，RT：1.355(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.47-3.65(m，8H)3.76(s，6H)4.56(s，2H)6.54(s，1H)6.64(s，2H)6.89(s，1H)6.95(s，1H)7.35(s，1H)7.92(s，1H)。LC-MS 368(M+H)+。
实施例14
N-苄基-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐
将4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中间体10)在乙腈中的储备溶液与K2CO3(52mg，0.378mmol)一起加入到苄基溴(65mg，0.378mmol)中。将该混合物在室温下振摇3小时。用LC-MS控制产物，过滤并通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度进行纯化。进行N-脱保护并通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。产率：19mg(16.4％)。HPLC92％，RT：1.240(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.56(d，8H)4.65(s，2H)6.94(s，2H)7.43(s，6H)7.92(s，1H)。LC-MS 308(M+H)+。
通用操作步骤B：4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的酰胺化
将吡啶(274μl，3.40mmol)和4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中间体10)在DCM(2mL)中的储备溶液加入到相应的苯甲酰氯(0.454mmol)中。将该混合物在室温下振摇2小时。用LC-MS控制产物并除去溶剂。通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度对产物进行纯化。在按照实施例1的操作步骤进行N-脱保护后得到终产物并且通过用在乙醚中的2MHCl处理转化成相应的盐酸盐。
实施例15
N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.454mmol；中间体10)制备。产率：3mg(3％)。HPLC 94％，RT：1.534(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz甲醇-d4)δppm 3.46-3.61(m，8H)6.85(d，J＝2.23Hz，1H)7.28(d，J＝1.24Hz，1H)7.52-7.59(m，4H)7.78(d，J＝1.98Hz，1H)7.95(d，J＝6.68Hz，2H)。LC-MS 322(M+H)+。
实施例16
4-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由4-甲氧基苯甲酰氯(77mg，0.454mmol)制备。产率：2mg(1.5％)。HPLC 99％，RT：1.568(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.61(m，8H)3.87(s，2H)6.84(d，J＝2.23Hz，1H)7.04(d，J＝8.91Hz，2H)7.27(d，J＝1.48Hz，1H)7.52(d，J＝1.73Hz，1H)7.77(d，J＝1.98Hz，1H)7.93(d，J＝8.91Hz，2H)。LC-MS 352(M+H)+。
实施例17
2-溴-5-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯(113mg，0.454mmol)制备。产率：10mg(6.2％)。HPLC85％，RT：1.685(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46-3.48(m，4H)3.59-3.61(m，4H)3.84(s，3H)6.84(d，J＝1.98Hz，1H)6.97(dd，J＝8.66，2.72Hz，1H)7.10(d，J＝2.97Hz，1H)7.23(s，1H)7.54-7.59(m，2H)7.78(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 430(M+H)+。
实施例18
3-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由3-甲基苯甲酰氯(70mg，0.454mmol)制备。产率：14mg(11.1％)。HPLC 93％，RT：1.666(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.43(s，3H)3.46-3.62(m，8H)6.84(d，J＝1.73Hz，1H)7.39(d，J＝4.21Hz，2H)7.76(d，J＝10.14Hz，3H)。LC-MS 336(M+H)+。
实施例19
N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由3-(三氟甲基)苯甲酰氯(95mg，0.454mmol)制备。产率：12mg(8.2％)。HPLC 88％，RT：1.779(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.45-3.63(m，8H)6.86(d，J＝2.23Hz，1H)7.31(d，J＝1.73Hz，1H)7.58(s，1H)7.75-7.79(m，2H)7.92(s，1H)8.24(m，2H)。LC-MS 390.1(M+H)+。
实施例20
2，4-二氯-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由2，4-二氯苯甲酰氯(95mg，0.454mmol)制备。产率：19mg(12.9％)。HPLC 93％，RT：1.803(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.47-3.62(m，8H)6.84(d，J＝2.23Hz，1H)7.21(d，J＝2.23Hz，1H)7.44-7.78(m，5H)。LC-MS 390(M+H)+。
实施例21
3，5-二甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
通过通用操作步骤B由3，5-二甲氧基苯甲酰氯(91mg，0.454mmol)制备。产率：18.3mg(12.7％)。HPLC 91％，RT：1.666(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.76-7.82(m，8H)3.04(s，6H)5.87(s，1H)6.02(d，J＝1.57Hz，1H)6.30(d，J＝1.57Hz，2H)6.41-6.49(m，1H)6.78-6.79(m，1H)6.98-6.69(m，1H)。LC-MS 382(M+H)+。
通用操作步骤C：由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成脲衍生物。方法A。
将4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中间体10)在乙腈(2mL)和吡啶(274μl，3.4mmol)中的储备溶液加入到相应的异氰酸芳基酯(0.416mmol)中。将该混合物在室温下振摇过夜。用LC-MS控制反应进行。操作：过滤并通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度进行纯化。按照实施例1的操作步骤进行N-脱保护后得到终产物并且通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。
实施例22
N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)脲盐酸盐。
通过通用操作步骤C(方法A)由1-异氰酸根合(isocyanato)-3，5-二甲氧基苯(75mg，0.416mmol)制备。产率：11mg(8％)。HPLC 100％，RT：1.673(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.46(m，4H)3.56-3.57(m，4H)3.75(s，6H)6.78(d，J＝1.98Hz，2H)7.03(s，2H)7.27(d，J＝1.48Hz，1H)7.72(d，J＝1.98Hz，2H)。LC-MS 397(M+H)+。
实施例23
N-(2，4-二氯苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)脲盐酸盐。
通过通用操作步骤C(方法A)由2，4-二氯-1-异氰酸根合苯(78mg，0.416mmol)制备。产率：9mg(6％)制备。HPLC 100％，RT：1.775(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.46-3.47(m，4H)3.58-3.59(m，4H)6.80(d，J＝1.98Hz，1H)7.06-7.07(m，1H)7.26(d，J＝2.23Hz，1H)7.29(d，J＝2.47Hz，1H)7.46(d，J＝2.47Hz，1H)7.74(d，J＝1.98Hz，1H)8.13(d，J＝8.91Hz，1H)。LC-MS 405(M+H)+。
通用操作步骤C：由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成脲衍生物。方法B。
将4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中间体10)在乙腈中的储备溶液与三乙胺(158μL，1.13mmol)一起加入到相应的异氰酸酯(0.416mmol)中。将该混合物在室温下振摇过夜。用LC-MS控制反应进行。操作：过滤并通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度进行纯化。按照实施例1的操作步骤进行N-脱保护后得到终产物并且通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。
实施例24
N-(2-甲氧基苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)脲盐酸盐
通过上述通用操作步骤(方法B)由1-异氰酸根合-2-甲氧基苯(60mg，0.416mmol)制备。产率：33mg(23.8％)。HPLC 93％，RT：1.673(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.60(m，8H)3.92(s，3H)6.79-6.99(m，5H)7.12-7.21(m，1H)7.73(d，J＝2.23Hz，1H)8.05(d，J＝7.67Hz，1H)。LC-MS 367.1(M+H)+。
实施例25
N-苯基-N′-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)脲盐酸盐
通过上述通用操作步骤(方法B)由异氰酸根合苯(50mg，0.416mmol)制备。产率：31mg(24.4％)。HPLC 93％，RT：1.583(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.43-3.47(m，4H)3.56-3.60(m，4H)6.80(d，J＝2.23Hz，1H)7.09-7.21(m，2H)7.22-7.31(m，3H)7.43(d，J＝8.41Hz，2H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS 337(M+H)+。
实施例26
N-(3-氟苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)脲盐酸盐
通过上述通用操作步骤(方法B)由1-氟-3-异氰酸根合苯(57mg，0.416mmol)制备。产率：5mg(3.7％)。HPLC 93％，RT：1.700(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46-3.47(m，4H)3.57-3.60(m，4H)6.77-6.81(m，2H)7.08-7.09(m，2H)7.22-7.28(m，2H)7.42-7.47(m，1H)7.74(d，J-1.98Hz，1H)。LC-MS 355(M+H)+。
实施例27
N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基-)-N′-[三氟甲基)苯基]脲盐酸盐
通过上述通用操作步骤(方法B)由1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(78mg，0.416mmol)制备。产率：27mg(17.7％)。HPLC 91％，RT：1.932(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.47(m，4H)3.57-3.61(m，4H)6.81(d，J＝2.23Hz，1H)7.12-7.30(m，3H)7.51(m，2H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)7.96(s，1H)。LC-MS 405(M+H)+。
中间体11
4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶
将7-碘-5-硝基苯并呋喃(2.00g，0.00692mol)，4-三丁基甲锡烷基吡啶(2.80g，0.00761mol)、碘化亚铜(I)(132mg，0.692mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(49mg，0.0692mmol)加入到50mL试管中，随后加入DMF(20mL)。将该混合物在100℃下和StemBlock中加热过夜。在冷却至室温后，加入氢氧化钠水溶液(2M；4mL)并且将该溶液搅拌15分钟。加入氯仿(20mL)并且将该混合物通过硅藻土过滤。然后用氯仿(3x)提取水层并蒸发合并的有机相。然后将残余物与乙醚一起研磨并且在真空中干燥过夜而得到淡棕色固体。产率：686mg(41％)；HLPC(系统A)纯度＝99％，m/z＝241(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝2.23Hz，1H)7.98(m，2H)8.38(d，J＝2.23Hz，1H)8.50(d，J＝2.47Hz，1H)8.75(d，J＝2.23Hz，1H)8.79(m，2H)。
中间体12
3-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶
按照对中间体11所述的操作步骤，使用3-三丁基甲锡烷基吡啶制备标题化合物。产率：145mg(35％)；HLPC(系统A)纯度＝97％，m/z＝241(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(d，J＝2.23Hz，1H)7.63(dd，J＝7.79，4.82Hz，1H)8.33(m，1H)8.36(d，J＝2.23Hz，1H)8.44(d，J-2.47Hz，1H)8.72(m，2H)9.14(d，J＝1.73Hz，1H)。
中间体13
2-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶
按照对中间体11所述的操作步骤，使用3-三丁基甲锡烷基吡啶制备标题化合物。产率：282mg(42％)；HLPC(系统A)纯度＝98％，m/z＝241(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝2.23Hz，1H)7.53(m，1H)8.06(m，1H)8.41(m，2H)8.72(d，J＝2.47Hz，1H)8.84(m，1H)8.99(d，J＝2.47Hz，1H)。
中间体14
2-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡嗪
按照对中间体11所述的操作步骤，使用3-三丁基甲锡烷基吡嗪制备标题化合物。产率：238mg(57％)；HLPC(系统A)纯度＝97％，m/z＝242(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(d，J＝2.23Hz，1H)8.43(d，J＝2.23Hz，1H)8.78(m，2H)8.92(m，2H)9.58(s，1H)。
中间体15
2-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶
按照对中间体11所述的操作步骤，使用3-三丁基甲锡烷基嘧啶制备标题化合物。产率：219mg(52％)；HLPC(系统A)纯度＝97％，m/z＝242(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(d，J＝2.23Hz，1H)7.61(t，J＝4.95Hz，1H)8.40(d，J＝2.23Hz，1H)8.81(d，J＝2.47Hz，1H)9.07(m，3H)。
中间体16
4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶
将4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(125mg，0.520mmol；中间体11)溶于1，4-二烷(15mL)。在添加乙醇(20mL)后，加入Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼水合物(4mL)并且将该混合物在室温下保持搅拌过夜。在通过硅藻土过滤并蒸发溶剂后将产物直接用于下一步反应。
实施例28
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
将4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(55mg，0.260mmol；中间体16)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(69mg，0.312mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(73μL，0.520mmol)并将该混合物振摇2小时。浓缩后，将残余物与冷乙腈一起研磨并收集沉淀且在真空中干燥。产率：56mg(55％)；HLPC(系统A)纯度＝98％，m/z＝395(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)3.87(s，3H)7.09(m，2H)7.35(dd，J＝8.54，2.10Hz，1H)7.56(m，2H)8.14(d，J＝2.23Hz，1H)8.25(d，J＝6.68Hz，2H)8.98(d，J＝6.68Hz，2H)10.13(s，1H)。
实施例29
N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
按照对实施例28所述的操作步骤，使用3-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶*制备标题化合物并且通过制备型HPLC纯化。产率：63mg(51％)；HLPC(系统A)纯度＝95％，m/z＝351(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.90(d，J＝2.23Hz，1H)7.49(m，5H)7.74(m，2H)7.89(d，J＝2.23Hz，1H)8.01(m，1H)8.77(m，2H)9.19(d，J＝1.73Hz，1H)。*按照中间体16的操作步骤，使用3-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(中间体12)制备。
实施例30
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
按照对实施例28所述的操作步骤，使用3-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶*制备标题化合物并且通过制备型HPLC纯化(系统D)。产率：67mg(50％)；HLPC(系统A)纯度＝97％，m/z＝395(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.17(s，3H)3.95(s，3H)6.88(d，J＝2.23Hz，1H)7.01(d，J＝8.41Hz，1H)7.29(m，1H)7.48(d，J＝2.23Hz，2H)7.54(m，1H)7.86(d，J＝2.23Hz，1H)8.10(m，1H)8.84(m，2H)9.24(d，J＝1.98Hz，1H)。*按照中间体16的操作步骤，使用3-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(中间体12)制备。
实施例31
N-(7-吡嗪-2-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
按照对实施例28所述的操作步骤，使用2-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶*制备标题化合物并且通过制备型HPLC纯化(系统D)。产率：20mg(17％)，HLPC(系统A)纯度＝98％，m/z＝352(M+H)+，1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.07(d，J＝2.23Hz，1H)7.53(m，3H)7.76(m，2H)7.91(d，J＝1.98Hz，1H)8.14(d，J＝2.23Hz，1H)8.67(d，J＝2.47Hz，1H)8.82(m，1H)9.45(d，J＝1.73Hz，1H)10.39(s，1H)。*按照中间体16的操作步骤，使用2-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡嗪(中间体14)制备。
中间体17
5-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶
将Pd(PPh3)4(240mg，209mmol)加入到在DME(11mL)中的7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.45mmol)中并且将所得混合物搅拌10分钟。颜色从深红色变成芥菜黄色。加入嘧啶-5-硼酸(0.24g，0.21mmol)和1M Na2CO3(5mL)并将该反应混合物在100℃下回流2.5小时。在真空中浓缩该混合物并将残余物溶于1M HCl(50mL)且用乙醚(50mL)洗涤。通过添加K2CO3使水层成碱性(pH 8)并且用氯仿(3x)提取。用K2CO3干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至得到0.455g(55％)黄色固体。HPLC 100％，RT：1.870分钟(系统A；10-97％，3分钟内)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 7.06(d，J＝2.47Hz，1H)7.90(d，J＝2.23Hz，1H)8.45(d，J＝2.23Hz，1H)8.63(d，J＝2.23Hz，1H)9.28-9.31(m，3H)。LC-MS 242(M+H)+。
中间体18
7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-胺
将Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼(0.378g，7.55mmol)加入到在乙醇/THF(100mL∶25mL)中的5-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(0.455g，1.87mmol，中间体17)中。将该混合物在室温下搅拌3小时，通过硅藻土过滤并且在真空浓缩而得到0.317g(80％)标题化合物，为黄色固体。HPLC 100％，RT：0.957分钟(系统A；10-97％，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.77(d，J＝2.23Hz，1H)7.05(q，J＝2.23Hz，2H)7.76(d，J＝2.23Hz，1H)9.14(s，1H)9.26(s，2H)。LC-MS 212(M+H)+。
实施例32
N-(7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
将苯磺酰氯(0.093g，0.524mmol)和吡啶(347μL，430mmol)加入到在二氯甲烷(2mL)中的7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-胺(0.100g，0.473mmol；中间体18)中。将该混合物在室温下振摇1小时并且除去溶剂。通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化粗产物且然后通过用在乙醚中的2M HCL处理转化成盐酸盐。该步骤得到0.071g(43％)标题化合物，为黄色固体。HPLC 97％，RT：1.863分钟(系统A；10-97％，3分钟内)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 6.98(d，J＝2.20Hz，1H)7.34(d，J＝2.20Hz，1H)7.50-7.54(m，3H)7.58-7.60(m，1H)7.80-7.82(m，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)9.10(s，2H)9.20(s，1H)9.87(s，1H)。GC-MS 351(M+)。
实施例33
N-[7-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
将3-三丁基甲锡烷基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯(2.14g，5.36mmol；按照《生物药物与化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1994，4，2837-2840制备)加入到7-碘-5-硝基-苯并呋喃(0.52g，1.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.206g，0.17mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将该混合物在160℃下和密封的反应容器内使用受控的微波能量加热10分钟。用CHCl3稀释该反应混合物且然后通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩。通过反复二氧化硅色谱法纯化残余物，使用梯度洗脱(CHCl3→CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3)，随后CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3，得到399.5mg 3-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯。将该中间体溶于EtOH∶THF(4∶1；20mL)的溶剂系统并加入Raney-Ni(～1.0mL在EtOH中的混悬液)，随后加入肼一水合物(6当量)。将该混合物剧烈搅拌3小时且然后通过用水预处理的硅藻土过滤。浓缩滤液，随后添加甲苯并且再蒸发而得到340mg中间体(7-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基胺)粗品。将大部分该物质(325mg；1.35mmol)溶于DCM(5mL)。加入吡啶(1.05mL)，随后加入2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(267mg，1.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时且然后在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，使用梯度洗脱(CHCl3→CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3)而得到230mg标题化合物的游离碱。将该游离碱溶于MeOH并将在乙醚中的1M HCl加入到该溶液中。再加入乙醚并且通过过滤收集沉淀而得到182mg HCl-盐。将产物溶于CH3CN∶MeOH(2∶1)且然后通过制备型反相HPLC纯化。收集纯的HPLC级分且然后浓缩至得到终产物的TFA-盐。将该TFA-盐转化成HCl-盐：得到100mgn-[7-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.57-1.76(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.21(s，3H)，3.00-3.17(m，2H)，3.27-3.66(m，部分被溶剂信号掩盖，3H)，3.86(s，3H)，6.99-7.09(m，2H)，7.20-7.42(m，4H)，7.53-7.60(m，1H)，8.05-8.10(m，1H)，9.98(m，s，1H)；GC-MS(EI+)for C23H24N2O4S m/z 425(M)+。
中间体19
4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.59g，1.87mmol；中间体10)溶于DCM。加入2-氯苯磺酰氯(0.59g，2.8mmol)，随后加入吡啶(0.45mL，5.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过二氧化硅填料过滤而得到0.66g(72％)标题产物。HPLC纯度92％，RT＝2.56分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)3.07-3.21(m，4H)3.51-3.65(m，4H)6.51(d，J＝2.0Hz，1H)6.62(d，J＝2.3Hz，1H)6.93(d，J＝2.0 Hz，1H)7.00(s，1H)7.18-7.31(m，2H)7.36-7.47(m，1H)7.47-7.57(m，2H)7.90(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 492.2(M+H)+。
中间体20
2-氯-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
将4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.66g，1.34mmol；中间体19)溶于DCM(5mL)并加入TFA(30％TFA在DCM中的溶液；5mL)且将该混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂。将残余物溶于水，将pH调节至pH 8并且用EtOAc提取。干燥有机层并蒸发至得到0.41g(80％)标题产物，将其不经进一步纯化用于下一步。HPLC纯度93％，RT＝1.61分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。
中间体21
1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪
按照中间体20的操作步骤除去4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯*的N-t-BOC基团而得到2.3g(80％)标题化合物，为黄色固体。HPLC纯度94％，RT＝1.37分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。*前述WO 2002100822中所述。
中间体22
N，N-二乙基-2-[4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
在有K2CO3(0.45g，3.2mmol)存在下，将1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪(0.4g，1.6mmol；中间体21)和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.48g，3.2mmol)在DMF中的混合物使用受控的微波能量在225℃下加热5分钟。蒸发溶剂并且将残余物与MeCN一起研磨而得到0.31g(54％)标题化合物，为黄色固体。HPLC纯度80％，RT＝1.63分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(t，J＝7.0Hz，3H)1.14(t，J＝7.0Hz，3H)2.58-2.77(m，4H)3.14-3.50(m，10H)7.14(d，J＝2.3Hz，1H)7.53(d，J＝2.3Hz，1H)8.18(dd，J＝12.5，2.3Hz，2H)。
中间体23
2-[4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺
按照中间体10的操作步骤还原N，N-二乙基-2-[4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺(0.3g，0.83mmol；中间体22)上的硝基。产率：0.19g(70％)。将该物质不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI+)m/z 331.2(M+H)+。
实施例34
2-[4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺盐酸盐
按照中间体19的操作步骤使2-[4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺(0.095g，0.29mmol；中间体23)与2-氯苯磺酰氯反应。通过制备型HPLC(系统E；20-50％MeCN)纯化后的产率：0.06g(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(t，J＝6.9Hz，3H)1.15(t，J＝6.9Hz，3H)3.09-3.43(m，7H)3.55-3.65(m，2H)3.67-3.76(m，2H)4.39(s，2H)6.62(d，J＝1.0Hz，1H)6.86(d，J＝1.3Hz，1H)6.93(d，J＝1.5Hz，1H)7.47(t，J＝7.0Hz，1H)7.60(q，J＝7.7Hz，2H)7.91(d，J＝1.3Hz，1H)8.01(d，J＝7.8Hz，1H)10.08(s，1H)10.46(s，1H)。HPLC纯度92％，RT＝1.85分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
实施例35
N，N-二乙基-2-[4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-]乙酰胺盐酸盐
按照中间体19的操作步骤使2-[4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺(0.095g，0.29mmol；中间体23)与2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰氯反应。通过制备型HPLC(系统F；10-50％MeCN)纯化后的产率：0.05g(33％)。HPLC纯度93％，RT＝1.87分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08(t，J＝7.0Hz，3H)1.16(t，J＝7.0Hz，3H)2.20(s，3H)3.08-3.45(m，7H)3.58-3.73(m，4H)3.87(s，3H)4.40(s，2H)6.61(d，J＝1.8Hz，1H)6.85(d，J＝2.0Hz，1H)6.93(d，J＝1.8Hz，1H)7.04(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.52(d，J＝1.8Hz，1H)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)9.75(s，1H)10.07(s，1H)MS(ESI+)m/z 515.4(M+H)+。
中间体24
3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)奎宁环-3-醇
步骤1.3-[(三-甲代甲硅烷基)乙炔基]奎宁环-3-醇.
用二氯甲烷(500mL)提取3-奎宁环酮盐酸盐(24.12g，0.149mol)和Na2CO3(27g，0.25mol)在水(500mL)中的混合物。将有机相蒸发至干。在0-5℃下将残余物溶于THF(200g)并缓慢加入到TMS-Li-乙炔化物(1.1当量)在THF(200g)中的溶液中。当添加完成时，加入NaHCO3在水(500mL)中的溶液。再用水(500mL)洗涤有机相并蒸发至干而得到20.89g(63％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.15(s，9H)1.27-1.46(m，1H)1.47-1.73(m，1H)1.80-2.14(m，3H)2.61-3.02(m，5H)3.17(dd，J＝13.86，1.73Hz，1H)4.14(brs，1H)。
步骤2.3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)奎宁环-3-醇。
将2，6-二溴硝基苯酚(3.0g，0.0119mol)、3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]奎宁环-3-醇(2.66g，0.0119mol；在步骤1中获得)、Cu2O(1.70g，0.0119mol)和吡啶(200mL)加入到圆底烧瓶中。将所得混合物在回流状态下加热过夜，通过硅藻土过滤并且蒸发溶剂。通过二氧化硅色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯(250mL)和甲醇(500mL)作为洗脱剂。将甲醇级分蒸发至得到1.12g(29％)标题化合物。HPLC纯度＝90％，m/z＝322(M+H)+。
中间体25
3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯
将3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)奎宁环-3-醇(600mg，1.86mmol；中间体24，步骤2)溶于甲醇(2mL)并将甲酸(40mL)加入到烧瓶中。将所得混合物在回流状态下回流过夜。在真空中浓缩而得到562mg(99％)标题产物。HPLC纯度＝90％，m/z＝305(M+H)+。
中间体26
[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]胺
将3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯(300mg，0.986mmol；中间体25)溶于甲醇(2mL)。加入浓氨水溶液(25％；10mL)和CuCl2(15mg)并将所得混合物在120℃下加热48小时。使该混合物通过二氧化硅填料，使用甲醇/氨水溶液(9∶1)作为洗脱剂。在真空中浓缩而得到236mg标题产物。将该物质直接用于随后的实验。
实施例36
N-[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺盐酸盐
将[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]胺(118mg，0.493mmol；中间体26)、苯磺酰氯(104mg，0.592mmol)和三乙胺(137μL，0.986mmol)溶于乙醇(5mL)。将混合物振摇2小时。通过制备型HPLC(20-90％乙腈/TFA-水梯度)进行纯化。蒸发而得到47mg TFA盐，通过在HCl/乙醚中搅拌将其转化成HCl盐。产率：37mg(18％)，HPLC纯度＝99％，m/z＝381(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.74-1.91(m，2H)2.10-2.26(m，2H)3.15-3.29(m，2H)3.49-3.57(m，1H)3.64-3.78(m，2H)6.97-7.01(m，1H)7.13-7.28(m，3H)7.38-7.57(m，4H)7.70-7.76(m，2H)。
实施例37
N-[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照与实施例36相同的操作步骤制备标题化合物。产率：56mg(25％)，HPLC纯度＝99％，m/z＝425(M+H)+，1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 1.77-1.96(m，2H)2.06-2.20(m，2H)2.22(s，3H)3.14-3.32(m，2H)3.39-3.48(m，1H)3.55-3.71(m，2H)3.97(s，3H)6.89-6.95(m，2H)7.06-7.29(m，5H)7.41(dd，J＝7.92，0.99Hz，1H)。
实施例38
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
步骤1.3-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]奎宁环。
将7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)，奎宁环-3-醇(1.10g，8.65mmol)、1，10-菲咯啉(0.25g，1.38mmol)、CuI(0.13g，0.69mmol)和甲苯(20mL)彼此混合并且在140℃下加热过夜。在真空中除去溶剂并且通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱剂：己烷和氯仿∶MeOH∶三乙胺；9∶0.9∶0.1)而得到3-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]奎宁环(3.46mmol)。
步骤2.7-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺。
3-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]奎宁环(1.38g，4.79mmol；步骤1中获得)溶于乙醇∶THF(100mL∶25mL)并加入Raney-镍(在乙醇中的淤浆；6mL)和肼(891μL，0.18mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时且然后通过硅藻土过滤并且在真空中除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物[洗脱剂：DCM∶甲醇(6∶1)和氯仿∶MeOH∶三乙胺(9∶1∶0.1)]而得到7-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(500mg；40％)。
步骤3.N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐。
将苯磺酰氯(30μL，0.232mmol)和吡啶(141μl，1.74mmol)加入到在DCM(2mL)中的7-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(0.50g，0.194mmol；在步骤2中获得)。将该混合物在室温下振摇2小时且然后在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度进行纯化。通过用在乙醚中的2MHCl处理将获得的TFA转化成盐酸盐。产率：11.0mg(11.8％)。HPLC100％，RT：1.680(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 0.91(t，J＝7.05Hz，1H)1.31(m，1H)1.89-2.36(m，5H)3.32-3.46(m，4H)3.77-3.87(m，1H)6.68-6.74(m，2H)6.94(s，1H)7.43-7.56(m，3H)7.68-7.73(m，3H)。LC-MS399(M+H)+。
实施例39
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例38步骤3的操作步骤，以7-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(实施例38中获得，步骤2)和2-氯苯磺酰氯(0.49g，0.232mmol)为原料制备标题化合物。产率：55mg(54％)。HPLC 100％，RT：1.760(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.80-2.35(m，5H)2.18(d，J＝7.42Hz，1H)2.25(s，1H)3.29-3.30(m，2H)3.41(t，J＝8.04Hz，2H)3.83(dd，J＝13.61，7.92Hz，1H)3.97(s，1H)6.73-6.76(m，2H)6.99-7.05(m，2H)7.33-7.36(m，1H)7.50-7.54(m，1H)7.70(t，J＝2.60Hz，1H)7.96(d，J＝7.67Hz，1H)。LC-MS433(M+H)+。
实施例40
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例38步骤3的操作步骤，以7-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(实施例38中获得，步骤2)和2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.51g，0.232mmol)为原料制备标题化合物。产率：80mg(77％)。HPLC 100％，RT：1.794(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 0.92(d，J＝7.92Hz，1H)1.28-1.37(m，1H)1.99(d，J＝11.13Hz，3H)2.21(s，3H)2.36(s，1H)3.46-3.48(m，4H)3.85(d，J＝7.18Hz，1H)3.96(s，3H)5.02-5.04(m，1H)6.73-6.77(m，2H)6.96(s，1H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.32(d，J＝7.42Hz，1H)7.49(s，1H)7.70(d，J＝1.48Hz，1H)。LC-MS 443(M+H)+。
中间体27
(2-吗啉-4-基乙基)(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺
将7-碘-5-硝基苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(0.54g，4.15mmol)、NaOt-Bu(0.47g，0.00484mol)、Xantphos(0.20g，0.346mmol)和Pd2dba3(80mg，0.0865mol)在120℃下和二甲苯(20mL)中加热1.5小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并且蒸发溶剂。使残余物通过二氧化硅填料，使用二氯甲烷(DCM)且然后使用90∶9∶1的DCM/MeOH/NH3(25％水溶液)的混合物作为洗脱剂。浓缩含有产物的级分而得到0.978g(97％)标题化合物，为深黄色油状物。HPLC纯度＝97％，m/z＝292(M+H)+，1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.61(m，4H)2.75(t，J＝5.81Hz，2H)3.31-3.43(m，2H)3.69-3.82(m，4H)6.85(d，J＝1.98Hz，1H)7.36(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝1.98Hz，1H)7.90(d，J＝2.23Hz，1H)。
中间体28
N7-(2-吗啉-4-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺
将(2-吗啉-4-基乙基)(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺(450mg，1.545mmol；中间体27)溶于THF(5mL)。在添加乙醇(100mL)、Raney-镍(催化剂)和肼水合物(2mL)后，将该混合物在室温下保持搅拌2小时。在通过硅藻土后并蒸发溶剂后将产物直接用于随后的反应。
中间体29
4-{2-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]乙基}吗啉
向试管中加入7-碘-5-硝基苯并呋喃(1.0g，0.00346mol)、4-(2-羟基乙基)吗啉(0.91g，0.00692mol)、碳酸铯(2.25g，0.00692mol)、1，10-菲咯啉(0.25g，0.00138mol)和CuI(130mg，0.692mmol)。加入甲苯(15mL)并将该溶液在StemBlock中加热72小时。在通过硅藻土过滤后，通过快速色谱法纯化粗物质(EtOAc/DCM；1∶1)。产率：32％，HPLC纯度＝90％，m/z＝293(M+H)+。
中间体30
[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺
按照与中间体28相同的步骤，以中间体29作为原料制备标题化合物。将产物直接用于随后的反应(实施例45)。
实施例41
N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
向N7-(2-吗啉-4-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺(58mg，0.221mmol；中间体28)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(62μL，0.442mmol)和苯磺酰氯(39mg，0.221mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时并蒸发。通过制备型HPLC(系统D)纯化残余物，蒸发纯的级分并且将所得TFA盐转化成HCl盐。产率：32％，HPLC纯度＝100％，m/z＝402(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.43(t，J＝6.06Hz，2H)3.40-3.61(m，J＝6.06，6.06Hz，4H)3.68(t，J＝6.06Hz，2H)3.75-4.14(m，4H)6.48-6.55(m，2H)6.64(d，J＝2.23Hz，1H)7.41-7.59(m，3H)7.65-7.74(m，3H)。
实施例42
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤制备标题化合物。产率：37％，HPLC纯度＝100％，m/z＝446(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.18-2.24(s，3H)3.35-3.60(m，4H)3.43(t，J＝5.94Hz，2H)3.67(t，J＝5.94Hz，2H)3.74-4.07(m，4H)3.94-3.99(m，3H)6.51(d，J＝1.98Hz，1H)6.63(dd，J＝4.08，2.10Hz，2H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.32(dd，J＝8.78，2.60Hz，1H)7.49(d，J＝2.23Hz，1H)7.64(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例43
N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤制备标题化合物。产率：38％，HPLC纯度＝100％，m/z＝470(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.15-3.63(m，4H)3.43(t，J＝5.94Hz，2H)3.67(t，J＝6.06Hz，2H)3.72-4.14(m，4H)6.49(d，J＝1.73Hz，1H)6.64(dd，J＝7.42，1.98Hz，2H)7.60-7.75(m，3H)7.88-7.94(m，1H)8.00-8.04(m，1H)。
实施例44
2，6-二氯-N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤制备标题化合物。产率：19％，HPLC纯度＝100％，m/z＝470(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.22-3.60(m，4H)3.45(t，J＝5.94Hz，2H)3.69(t，J＝5.94Hz，2H)3.72-4.13(m，4H)6.58(d，J＝1.98Hz，1H)6.67(dd，J＝9.65，1.98Hz，2H)7.33-7.41(m，1H)7.45-7.52(m，2H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)。
实施例45
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，以[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺(中间体30)为原料制备标题化合物。产率：32％，HPLC纯度＝99％，m/z＝447(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.20(s，3H)3.26-3.74(m，4H)3.66-3.72(m，2H)3.75-4.15(m，4H)3.96(s，3H)4.49-4.57(m，2H)6.73(d，J＝2.23Hz，1H)6.85(d，J-1.98Hz，1H)6.96(d，J＝1.98Hz，1H)6.99-7.04(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.51(d，J＝2.23Hz，1H)7.70(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例46
3-甲基-N-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，以[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺(中间体30)为原料制备标题化合物。产率：28％，HPLC纯度＝98％，m/z＝417(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.28-2.36(m，3H)3.24-3.69(m，4H)3.67-3.73(m，2H)3.76-4.17(m，4H)4.51-4.59(m，2H)6.74(d，J＝2.23Hz，1H)6.82(d，J＝1.98Hz，1H)6.89(d，J＝1.98Hz，1H)7.27-7.40(m，2H)7.46-7.57(m，2H)7.73(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例47
3-氯-4-甲基-N-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，以[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺(中间体30)为原料制备标题化合物。产率：11％，HPLC纯度＝99％，m/z＝451(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.36-2.39(m，3H)3.31-3.71(m，4H)3.68-3.74(m，2H)3.75-4.22(m，4H)4.54-4.61(m，2H)6.77(d，J＝1.98Hz，1H)6.87(q，J＝1.98Hz，2H)7.35-7.40(m，1H)7.48-7.54(m，1H)7.66(d，J＝1.73Hz，1H)7.75(d，J＝1.98Hz，1H)。
中间体31
[2-(二甲氨基)乙基](5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺
将二甲苯(75mL)加入到7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmo l)、N，N-二甲基乙-1，2-二胺(0.37g，4.15mmol)、Pd2(dba)3(0.08g，0.87mmol)、Xantphos(0.20g，0.35mmol)和Cs2CO3(1.59g，4.84mmol)中。将该化合物在120℃下搅拌过夜，通过硅藻土过滤并在真空中除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物[洗脱剂：DCM∶MeOH(6∶1)和DCM∶MeOH∶Et3N(9∶1∶0.1)]而得到0.378g(44％)而得到标题化合物。HPLC 90％，RT：1.430(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.44(d，J＝3.22Hz，6H)2.81(t，J＝6.56Hz，2H)3.52(t，J＝6.56Hz，2H)6.97(d，J＝2.23Hz，1H)7.40(d，J＝2.23Hz，1H)7.89(t，J＝1.98Hz，2H)。LC-MS 250(M+H)+。
实施例48
N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺
步骤1.N7-[2-(二甲氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5，7-二胺。
将Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼(29μL，6.08mmol)加入到在乙醇(100mL)和THF(25mL)混合物中的[2-(二甲氨基)乙基](5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺(0.378g，1.52mmol；中间体31)中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。再加入Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼(295μL，6.08mmol)并持续搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤并除去溶剂。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2.N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基)-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺。
将2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.145g，0.657mmol)和吡啶(398μL，4.93mmol)加入到在DCM(1mL)中的N7-[2-(二甲氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5，7-二胺(0.120g，0.547mmol；来自步骤1)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化产物。通过用在乙醚中的2M HCl处理将获得的TFA盐转化成盐酸盐而得到13.3mg(6％)标题产物。HPLC 99％，RT：1.692(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.21(s，3H)2.94(s，6H)3.40(t，J＝5.69Hz，2H)3.60-3.64(m，2H)3.97(s，3H)6.52(s，1H)6.64(t，J＝2.10Hz，1H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.32(d，J＝6.19Hz，1H)7.50(d，J＝1.98Hz，1H)7.65(d，J＝2.23Hz，2H)。LC-MS 404(M+H)+。
实施例49
2-氯-N-(7-{[2-(二甲氨基)]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
将2-氯苯磺酰氯(0.139g，0.657mmol)和吡啶(398μL，4.93mmol)加入到在DCM(1mL)中的N7-[2-(二甲氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5，7-二胺(0.120g，0.547mmol；实施例48，步骤1)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂，并且通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化产物。通过用在乙醚中的2M HCl处理将获得的TFA盐转化成盐酸盐而得到22.8mg(10％)标题产物。HPLC 99％，RT：1.651(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.94(s，6H)3.40(s，2H)3.65(d，J＝1.48Hz，2H)6.65(d，J＝1.73Hz，1H)7.36(t，J＝7.18Hz，2H)7.50-7.56(m，3H)7.66(d，J＝1.73Hz，1H)7.97(d，J＝7.67Hz，1H)。LC-MS 394(M+H)+。
中间体32
N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺
将7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)、4-氨基吡啶(0.39g，4.15mmol)、Xantphos(0.20g，0.36mmol)、Pd2(dba)3(0.08g，0.09mmol)、NaOtBu(0.47g，4.84mmol)在二甲苯(200mL)中的混合物在120℃下加热过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤并通过过滤收集形成的黄色沉淀而得到0.52g(60％)标题产物。HPLC 96％，RT：1.344(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.91-7.12(m，4H)8.00(d，J＝2.23Hz，1H)8.15-8.24(m，2H)8.37(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS 256(M+H)+。
中间体33
5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺
将Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼(404μL，8.33mmol)加入到在乙醇(40mL)和THF(10mL)中的N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺(0.52g，2.08mmol；中间体32)中。将该混合物在室温下搅拌3小时，通过硅藻土过滤并且在真空中除去溶剂而得到0.27g(53％)标题产物。HPLC 96％，RT：0.964(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.69(d，J＝2.23Hz，1H)6.72(d，J＝2.23Hz，1H)6.77(d，J＝1.98Hz，1H)6.83(dd，J＝4.95，1.48Hz，2H)7.62(d，J＝1.98Hz，1H)8.08-8.10(m，2H)。LC-MS 226(M+H)+。
实施例50
N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
将苯磺酰氯(65μL，0.48mmol)和吡啶(289μL，3.58mmol)加入到在DCM(2mL)中的(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺(90mg，0.40mmol；中间体33)中。将该混合物在40℃下加热10分钟，在室温下振摇1小时，并且在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。通过用在乙醚中的2M HCl处理将获得的TFA盐转化成盐酸盐而得到78.7mg(45％)标题产物。HPLC 100％，RT：I.560(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.91(s，1H)7.04(d，J＝2.23Hz，2H)7.36(d，J＝1.98Hz，1H)7.51-7.65(m，3H)7.74-7.77(m，2H)8.03(d，J＝1.98Hz，1H)8.32(d，J＝6.93Hz，2H)10.43(s，1H)10.84(s，1H)。LC-MS 366(M+H)+。
实施例51
2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
通过与对N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐(实施例50)所述相同的方法，由2-氯苯磺酰氯(101mg，0.48mmol)制备。该步骤得到60.3mg(32％)2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐。HPLC 100％，RT：1.639(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm6.92(s，1H)7.03(d，J＝2.23Hz，1H)7.09(d，J＝1.98Hz，1H)7.36(d，J＝2.23Hz，1H)7.48-7.53(m，1H)7.60-7.68(m，2H)8.02-8.06(m，2H)8.33(d，J＝7.18Hz，2H)10.74(s，1H)10.86(s，1H)。LC-MS 400(M+H)+。
实施例52
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
通过与对N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐(实施例50)所述相同的方法，由2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(105mg，0.48mmol)制备。该步骤得到50.9mg(26％)2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐。HPLC100％，RT：1.692(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.21(s，3H)3.86(s，3H)6.91(s，1H)7.02-7.09(m，3H)7.33-7.38(m，2H)7.55(d，J＝1.73Hz，1H)8.00(d，J＝1.98Hz，1H)8.32(d，J＝6.93Hz，2H)10.04(s，1H)10.78(s，1H)。LC-MS 410(M+H)+。
实施例53
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
步骤1.7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基胺。
在2.5巴H2环境中用在EtOAc(100mL)中的PtO2(363mg，1.6mmol)将7-溴-5-硝基-2-三甲代甲硅烷基苯并呋喃(5.0g，15.9mmol；中间体4，步骤2)还原过夜。将所得混合物通过湿硅藻土过滤而得到4.5g(定量)7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基胺。
步骤2.N-(7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺。
使用吡啶作为碱(3.2mL，40mmol)使来自步骤1的胺(4.5g，15.9mmol)与在二氯甲烷(200mL)中的2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰氯(3.5g，15.9mmol)偶联需要在环境温度下进行2.5小时。用水洗涤所得混合物，干燥并浓缩而得到7.4g(100％)N-(7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺，为深橙色固体。
步骤3.4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在150℃/15分钟受控微波加热条件下，通过将上述来自步骤2的溴化物(168mg，0.36mmol)、(叔-丁氧羰基)哌嗪(134mg，0.72mmol)、Mo(CO)6(48mg，0.18mmol)、反式-二(乙酸)双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(Herrmann’s催化剂，36mg，0.04mmol)、K2CO3水溶液(4M；300μL，1.3mmol)和二甘醇二甲醚(1mL)混合进行Heck羰基化。该步骤得到约50％的含有保留(4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的TMS的产物和约7％的不含TMS的产物，即标题产物。通过制备型HPLC(Gilson；使用30-70％MeCN梯度)将两种产物提纯。TMS产物产率：53mg(24％)，黄色油状物。HPLC 100％RT＝2.06(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。通过在环境℃下在THF(3mL)中的t-BuN+F-(0.5mL，在THF中1M)中搅拌1小时20分钟除去TMS基团。使用制备型HPLC(30-70％MeCN梯度)纯化而又得到标题产物，为黄色油状物。
步骤4.2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐。
通过将HCl/乙醚加入到所述底物在乙酸乙酯中的溶液中对4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤3)上的N-t-BOC基团进行脱保护并且在环境温度下搅拌过夜。浓缩该溶液而得到标题产物，为白色固体。产率：31mg。HPLC 96％RT＝2.73分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)，1.05分钟(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。1H NMR(400Mz，甲醇-d4)δppm 2.17(s，3H)，3.19(m，2H)，3.34(m，2H)，3.49(m，2H)，3.91(s，3H)，4.01(m，2H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。13C NMR(400Mz，MeOH-d4)δppm 19.15，55.60，94.55，106.86，112.31，116.62，118.32，118.44，125.90，129.07，129.89，130.51，133.47，135.37，140.33，147.22，147.92，154.75，166.24(C＝O)。C21H23N3O5S的MS(ESI)m/z 430(M+H)。
实施例54
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
向4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.16mmol；实施例53中获得，步骤3)在THF中的溶液中加入LiAlH4(22mg，0.56mmol)并在80℃下搅拌过夜(3小时后，仅50％转化成t-BOC-和TMS-脱保护的双胺产物)。通过添加1M HCl水溶液使该溶液成中性并用乙酸乙酯提取，但在有机相中几乎没有产物。由此使所得水相成酸性且然后浓缩。通过制备型HPLC(Gilson；20-50％MeCN梯度)纯化而得到14mg纯产物，为TFA盐。用6M HCl水溶液转化成HCl盐。浓缩而得到终产物，为白色固体。产率：15mg。HPLC 100％RT＝2.51分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)，0.94分钟(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。1H NMR(400Mz，MeOH-d4)δppm 2.14(s，3H)，2.98(s，3H)，3.66(brm，9H)，4.69(s，2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)。C21H25N3O4S的MS(ESI)m/z 416(M+H)。
实施例55
N-{7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向{1-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-7-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯*(84mg，0.14mmol)在THF中的溶液中加入LiAlH4(22mg，0.56mmol)并将所得混合物在80℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯并用1M HCl水溶液洗涤该混合物且然后用水洗涤，干燥并浓缩而得到37mg一boc-保护的二胺。(根据HPLC，34％在呋喃环上被还原)。通过制备型HPLC(Gilson；40-80％MeCN梯度)纯化而得到纯的boc-保护的二胺。在6M HCl水溶液中干净地进行N-脱保护过夜(在60℃使用HCl/乙醚过夜的尝试仅得到25％产物和一些副产物)而在蒸发后得到产物，为黄色固体。产率：16mg.HPLC 92％RT＝1.30分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)，1.03分钟(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。质子NMR光谱中的峰因吡咯烷环的构象灵活性是宽的。1H NMR(400Mz，甲醇-d4)δppm 1.44(brs，1H)，2.17(s，3H)，2.38(brs，1H)，3.37-3.83(brm，4H)，3.97(s，3H)，4.08-4.73(brm，3H)，6.82(brs，1H)，7.03(m，1H)，7.22-7.34(brm，5H)，7.48(m，3H)，7.81(brs，1H)。C21H25N3O4S的MS(ESI)m/z 416(M+H)。*按照实施例53(步骤3)的操作步骤，由吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制备。
中间体34
八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物*
在0℃下将在二烷(40mL)中的顺式-3，4-二氯四氢噻吩1，1-二氧化物(5.0g，26.0mmol)滴加到在二烷(25mL)中的乙-1，2-二胺(10.4g，173.0mmol)中。将该混合物在100℃下加热3小时，随后冷却至室温并持续搅拌过夜。分离两层并用二烷洗涤含有乙二胺和胺盐的底层。合并二烷层并在真空中除去溶剂。使粗产物从甲苯中重结晶而得到2.7g(59％)标题化合物，为白色晶体。HPLC 98％，RT：0.292(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.67-2.76(m，2H)2.86-2.96(m，2H)3.13-3.20(m，2H)3.33-3.44(m，2H)3.63-3.70(m，2H)。LC-MS 177(M+H)+。*前述美国专利US 3,882,122中所述。
中间体35
1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物
将二甲苯(150mL)加入到7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)、八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(0.73g，4.15mmol；中间体34)、Pd2(dba)3(0.08g，0.87mmol)、Xantphos(0.20g，0.35mmol)和Cs2CO3(1.59g，4.84mmol)中。将所得混合物在120℃下搅拌过夜，通过硅藻土过滤并在真空中除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物[洗脱剂：DCM和DCM∶MeOH(1∶1)]且然后从MeOH中重结晶而得到0.354g(8％)标题产物。HPLC 90％，RT：1.390(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.85(dd，J＝12.62，7.42Hz，1H)3.16-3-49(m，6H)3.71(t，J＝11.63Hz，1H)4.02-4.05(m，1H)5.17-5.25(m，1H)6.93(d，J＝2.23Hz，1H)7.62(t，J＝2.72Hz，1H)7.77(d，J＝1.98Hz，1H)8.19(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 338(M+H)+。
中间体36
7-(6，6-二氧化六氢噻吩并(dioxidohexahydrothieno)[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基-1-苯并呋喃-5-胺
将Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼(204mL，4.20mmol)加入到在THF(20mL)和EtOH(80mL)的混合物中的1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(0.354g，1.05mmol；中间体35)中。将所得混合物在室温下搅拌过夜且然后再加入Raney-镍(在乙醇中的淤浆；2mL)和肼(204mL，4.20mmol)并持续搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤并在真空中除去溶剂而得到0.338g(定量)。HPLC 90％，RT：0.782(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.79(dd，J＝12.49，7.30Hz，1H)2.90-3.25(m，4H)3.43-3.64(m，3H)3.91-3.94(m，1H)5.01-5.07(m，1H)6.33(d，J＝1.98Hz，1H)6.61(dd，J＝12.99，2.10Hz，2H)7.62(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 308(M+H)+。
实施例56
N-[7(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
将2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.094g，0.428mmol)和吡啶(259μL，3.21mmol)加入到7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基-1-苯并呋喃-5-胺(0.110g，0.357mmol；中间体36)在DCM(1mL)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并且通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。通过用在乙醚中的2M HCl处理将获得的TFA盐转化成盐酸盐而得到20.0mg(11％)标题产物。HPLC 98％，RT：1.483(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.08-3.12(m，2H)3.37-3.79(m，6H)3.96(s，3H)4.55(d，J＝3.96Hz，1H)6.77(d，J＝2.23Hz，1H)6.84(d，J＝1.98Hz，1H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.12(d，J＝1.98Hz，1H)7.31(dd，J＝8.78，1.86Hz，1H)7.51(d，J＝1.73Hz，1H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS492(M+H)+。
实施例57
N-[7(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
将苯磺酰氯(0.076g，0.428mmol)和吡啶(259mL，3.21mmol)加入到在DCM(1mL)中的7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基-1-苯并呋喃-5-胺(0.110g，0.357mmol；中间体36)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并且通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。通过用2M在乙醚中的HCl处理将获得的TFA盐转化成盐酸盐而得到27.0mg(17％)标题产物。HPLC 99％，RT：1.556(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.17(d，J＝6.68Hz，2H)3.47-3.85(m，6H)4.52-4.56(m，1H)4.95-4.99(m，1H)6.77-6.79(m，2H)7.07(d，J＝1.98Hz，1H)7.42-7.54(m，3H)7.69-7.77(m，3H)。LC-MS 448(M+H)+。
实施例58
N-(7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
向含有苯磺酰氯(42mg，0.235mmol)的试管中加入N7-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺*(48mg，0.195mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。在添加三乙胺(55μL，0.391mmol)后，将该混合物振摇1小时且然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。用HCl/乙醚处理所得TFA-盐并蒸发至得到标题化合物。产率：5％，HPLC纯度＝99％，m/z＝386(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.95-2.26(m，4H)3.03-3.24(m，2H)3.38-3.47(m，2H)3.58-3.65(m，2H)3.64-3.77(m，2H)6.45-6.48(m，1H)6.55-6.57(m，1H)6.65(d，J＝2.23Hz，1H)7.40-7.59(m，3H)7.67(d，J＝2.23Hz，1H)7.68-7.73(m，2H)。*在两步中以2-吡咯烷-1-基-乙基胺作为原料制备：i)按照中间体31的操作步骤对7-碘-5-硝基-苯并呋喃进行Pd-催化的氨基化而得到(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺；和ii)按照实施例48(步骤1)的操作步骤还原(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺的硝基而得到N7-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺。
实施例59
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤制备标题化合物。产率：18％，HPLC纯度＝98％，m/z＝430(M+H)+，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.81-1.92(m，2H)1.96-2.08(m，2H)2.18-2.22(m，3H)3.00-3.12(m，2H)3.31-3.37(m，2H)3.39-3.45(m，2H)3.55-3.63(m，2H)3.87-3.90(m，3H)6.34-6.37(m，1H)6.59-6.63(m，1H)6.77(d，J＝2.20Hz，1H)7.03-7.07(m，1H)7.32(m，1H)7.48-7.50(m，1H)7.83(d，J＝1.88Hz，1H)。
实施例60
N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤制备标题化合物。产率：31％，HPLC纯度＝99％，m/z＝454(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.92-2.26(m，4H)3.07-3.22(m，2H)3.39-3.48(m，2H)3.56-3.64(m，2H)3.61-3.75(m，2H)6.49(d，J＝1.98Hz，1H)6.63(d，J＝1.98Hz，1H)6.66(d，J＝2.23Hz，1H)7.60-7.76(m，3H)7.88-7.95(m，1H)7.99-8.05(m，1H)。
实施例61
3-氯-4-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤制备标题化合物。产率：32％，HPLC纯度＝99％，m/z＝433(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.93-2.25(m，4H)2.35-2.40(m，3H)3.11-3.24(m，2H)3.42-3.50(m，2H)3.61-3.68(m，2H)3.65-3.76(m，2H)6.47-6.50(m，1H)6.56-6.60(m，1H)6.67(d，J＝2.23Hz，1H)7.35-7.40(m，1H)7.48-7.54(m，1H)7.67(d，J＝1.98Hz，1H)7.68(d，J＝1.98Hz，1H)。
实施例62
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤，使用N7-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺*制备标题化合物。产率：5％，HPLC纯度＝98％，m/z＝460(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.99-2.15(m，2H)2.18-2.27(m，3H)3.17-3.40(m，6H)3.61-4.05(m，6H)3.94-3.98(m，3H)6.46(d，J＝1.73Hz，1H)6.53-6.57(m，1H)6.61(d，J＝2.23Hz，1H)6.99-7.06(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.60(d，J＝2.23Hz，1H)。*在两步中以3-吗啉-4-基-丙基胺为原料制备：i)按照中间体31的操作步骤对7-碘-5-硝基-苯并呋喃进行Pd-催化的氨基化而得到(3-吗啉-4-基-丙基)-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺；和ii)按照实施例48(步骤1)的操作步骤还原(3-吗啉-4-基-丙基)-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺的硝基而得到N7-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺。
实施例63
N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤，使用N7-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：13％，HPLC纯度＝99％，m/z＝484(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.99-2.15(m，2H)3.03-3.38(m，6H)3.38-3.57(m，2H)3.62-3.85(m，2H)3.89-4.14(m，2H)6.44(d，J-1.98Hz，1H)6.53(d，J＝1.98Hz，1H)6.62(d，J＝2.23Hz，1H)7.60-7.75(m，3H)7.89-7.94(m，1H)7.99-8.05(m，1H)。
实施例64
3-氯-4-甲基-N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤，使用N7-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：15％，HPLC纯度＝99％，m/z＝464(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.04-2.18(m，2H)2.35-2.40(m，3H)3.06-3.24(m，2H)3.27-3.41(m，4H)3.44-3.57(m，2H)3.65-3.81(m，2H)3.98-4.13(m，2H)6.43-6.49(m，2H)6.63(d，J＝1.98Hz，1H)7.34-7.40(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.65(d，J＝1.98Hz，1H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)。
中间体37
{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺
按照对中间体27所述的操作步骤，使用(R)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷制备标题化合物。产率：100％，HPLC纯度＝90％，m/z＝290(M+H)+。
中间体38
N7-([(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺
按照对中间体28所述的操作步骤，使用{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺(中间体37)制备标题化合物。将获得的产物直接用于随后的反应。
实施例65
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：7mg(8％)，HPLC纯度＝95％，m/z＝400(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.29(t，J＝7.30Hz，3H)1.83-2.39(m，4H)3.05-3.28(m，2H)3.37-3.54(m，1H)3.54-3.61(m，J＝6.06，3.34Hz，2H)3.63-3.77(m，2H)6.47(d，J＝1.73Hz，1H)6.57(d，J＝1.98Hz，1H)6.65(d，J＝2.23Hz，1H)7.39-7.59(m，3H)7.65-7.73(m，3H)。
实施例66
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：16mg(17％)，HPLC纯度＝97％，m/z＝444(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.27(t，J＝7.18Hz，3H)1.85-2.20(m，2H)2.19-2.23(s，3H)2.24-2.42(m，1H)3.01-3.28(m，3H)3.38-3.53(m，1H)3.54-3.60(m，2H)3.63-3.81(m，2H)3.94-3.98(s，3H)6.53(d，J＝1.73Hz，1H)6.64(dd，J＝3.84，1.86Hz，2H)7.00-7.06(m，1H)7.28-7.35(m，1H)7.45-7.51(m，1H)7.64(d，J＝1.98Hz，1H)。
实施例67
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基)氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：21mg(21％)，HPLC纯度＝99％，m/z＝468(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.29(t，J＝7.30Hz，3H)1.82-2.39(m，4H)3.05-3.28(m，2H)3.40-3.53(m，1H)3.53-3.61(m，2H)3.63-3.78(m，2H)6.50(d，J＝1.98Hz，1H)6.66(dd，J＝5.57，2.10Hz，2H)7.58-7.77(m，3H)7.88-7.95(m，1H)7.97-8.05(m，1H)。
实施例68
N-[7-({[2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：15mg(16％)，HPLC纯度＝96％，m/z＝414(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.29(t，J＝7.30Hz，3H)1.81-2.38(m，4H)2.30-2.34(s，3H)3.02-3.27(m，2H)3.39-3.54(m，1H)3.54-3.61(m，2H)3.64-3.79(m，2H)6.47(d，J＝1.98Hz，1H)6.57(d，J＝1.73Hz，1H)6.66(d，J＝2.23Hz，1H)7.26-7.41(m，2H)7.44-7.55(m，2H)7.67(d，J＝1.98Hz，3H)。
实施例69
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：17mg(19％)，HPLC纯度＝99％，m/z＝406(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.30(t，J＝7.30Hz，3H)1.82-2.42(m，4H)3.02-3.28(m，2H)3.39-3.57(m，1H)3.57-3.64(m，2H)3.64-3.82(m，2H)6.49-6.54(m，J＝1.98Hz，1H)6.64(d，J＝1.98Hz，1H)6.69(d，J＝1.98Hz，1H)7.04(dd，J＝4.95，3.71Hz，1H)7.43(dd，J＝3.71，1.24Hz，1H)7.63-7.72(m，2H)。
实施例70
5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：5mg(5％)，HPLC纯度＝99％，m/z＝440(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.32(t，J＝7.30Hz，3H)1.84-2.42(m，4H)3.06-3.28(m，2H)3.44-3.58(m，1H)3.59-3.65(m，2H)3.65-3.82(m，2H)6.52(d，J＝1.73Hz，1H)6.68(d，J＝1.98Hz，1H)6.73(d，J＝2.23Hz，1H)6.95-6.99(m，1H)7.22-7.26(m，1H)7.72(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例71
5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：12mg(12％)，HPLC纯度＝98％，m/z＝452(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.33(t，J＝7.30Hz，3H)1.87-2.41(m，4H)2.17-2.20(m，3H)3.07-3.28(m，2H)3.44-3.65(m，3H)3.66-3.82(m，2H)3.70-3.73(m，3H)6.53(d，J＝1.98Hz，1H)6.64(d，J＝1.98Hz，1H)6.70(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例72
N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例41的操作步骤，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺*制备标题化合物。产率：9％，HPLC纯度＝97％，m/z＝428(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝6.43Hz，0.3H，旋转异构体)1.32(d，J＝6.43Hz，3H)1.45-2.17(m，8H)2.91-3.07(m，1H)3.13-3.27(m，3H)3.35(t，J＝6.43Hz，2H)3.39-3.56(m，1H)6.43-6.49(m，2H)6.61(d，J＝2.23Hz，1H)7.40-7.58(m，3H)7.63(d，J＝1.98Hz，1H)7.68-7.74(m，2H)。*在两步中以3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺为原料制备：i)按照中间体31的操作步骤对7-碘-5-硝基-苯并呋喃进行Pd-催化的氨基化而得到[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺，和ii)按照实施例48(步骤1)的操作步骤还原(3-吗啉-4-基-丙基)-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺的硝基而得到N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺。
实施例73
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基]-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：7％，HPLC纯度＝98％，m/z＝472(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝6.43Hz，0.3H，旋转异构体)1.31(d，J＝6.43Hz，3H)1.48-2.16(m，8H)2.18-2.22(m，3H)2.88-3.05(m，1H)3.11-3.27(m，3H)3.31-3.39(m，2H)3.38-3.55(m，1H)3.94-3.98(m，3H)6.46-6.49(m，1H)6.58(d，J＝1.98Hz，1H)6.61(d，J＝1.98Hz，1H)6.99-7.05(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.48-7.52(m，1H)7.60(d，J＝1.98Hz，1H)。
实施例74
N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：1％，HPLC纯度＝97％，m/z＝496(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝6.43Hz，0.3H，旋转异构体)1.33(d，J＝6.43Hz，3H)1.45-2.20(m，8H)2.94-3.08(m，1H)3.12-3.28(m，3H)3.32-3.39(m，2H)3.44-3.59(m，1H)6.46-6.49(m，1H)6.53(d，J＝1.98Hz，1H)6.63(d，J＝2.23Hz，1H)7.60-7.76(m，3H)7.88-7.94(m，1H)7.99-8.06(m，1H)。
实施例75
5-氯-1，3-二甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
按照对实施例58所述的操作步骤，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺制备标题化合物。产率：10％，HPLC纯度＝97％，m/z＝480(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.30(d，J＝6.43Hz，0.4H，旋转异构体)1.35(d，J＝6.43Hz，3H)1.50-2.16(m，8H)2.17-2.21(m，3H)2.93-3.08(m，1H)3.15-3.27(m，3H)3.38(t，J＝6.43Hz，2H)3.41-3.58(m，1H)3.70-3.73(m，3H)6.46-6.49(m，1H)6.56(d，J＝1.73Hz，1H)6.66(d，J＝1.98Hz，1H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)。
中间体39
5-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-吡啶-2-基胺
将7-碘-5-硝基苯并呋喃(289mg，1.0mmol)、颇哪醇硼烷(192mg，1.5mmol)和PdCl2(dppf)·DCM与二烷(4mL)一起加入到试管中。向该溶液中小心加入三乙胺(304mg，3.0mmol)，并且将该混合物在70℃下和StemBlock中加热过夜而在原位形成5-硝基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1-苯并呋喃。然后加入2-氨基-5-碘吡啶(220mg，1.0mmol)和氢氧化钡水溶液(1mL；2M)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜且然后通过硅藻土过滤并蒸发。用氯仿/水提取残余物并蒸发至得到标题产物。产率：82％，HPLC纯度＝82％，m/z＝256(M+H)+。
中间体40
5-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-2-胺
按照中间体28的操作步骤，由5-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-吡啶-2-基胺(中间体39)制备标题化合物。将产物直接用于随后的反应。
实施例76
N-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺
按照实施例41的操作步骤，由5-(5-氨基-1-并呋喃-7-基)吡啶-2-胺(中间体40)制备标题化合物，但在纯化步骤中，使用快速色谱法(洗脱剂：30％在己烷中的EtOAc)。产率：7％，HPLC纯度＝93％，m/z＝410(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.20(s，3H)3.96(s，3H)6.84(d，J＝2.23Hz，1H)6.99-7.05(m，J＝8.41Hz，1H)7.10-7.17(m，J＝9.90Hz，1H)7.27-7.36(m，3H)7.51-7.55(m，1H)7.82(d，J＝2.23Hz，1H)8.27-8.34(m，2H)。
中间体41
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺
按照中间体20的操作步骤使4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯*(1.5g，2.99mmo l)反应并将产物不经进一步纯化用于下一步。产率：1.2g(100％)。HPLC纯度99％，RT＝1.60分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。*按照中间体19的操作步骤，由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体10)制备。
实施例77
N-{7-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
将环丙醛(0.087g，1.25mmol)加入到2-甲氧基-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺(0.1g，0.25mmol；中间体41)在甲醇中的溶液中。在室温下搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.156g，2.5mmol)并将所得混合物在室温下搅拌5天。通过过滤从反应混合物中收集沉淀，得到标题化合物的游离碱(0.063g；55％)。将该游离碱溶于MeOH并用HCl/乙醚1M处理而得到标题化合物。产率：0.029g(43％)。HPLC 100％，RT＝1.82分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.37-0.48(m，2H)0.59-0.72(m，2H)1.09-1.22(m，1H)2.20(s，3H)3.03(dd，J＝6.7，5.4Hz，2H)3.12-3.26(m，4H)3.59-3.75(m，4H)3.87(s，3H)6.59(d，J＝1.8Hz，1H)6.85(d，J＝2.0Hz，1H)6.95(d，J＝1.8Hz，1H)7.03(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)7.51(d，J＝2.0Hz，1H)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)9.74(s，1H)。C24H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 456.2(M+H)+。
实施例78
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例77的操作步骤，由2-甲氧基-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺(0.1g，0.25mmol；中间体41)和3，3，3-三氟丙醛制备标题化合物。通过过滤从反应混合物中收集沉淀，得到标题化合物的游离碱(0.075g；60％)。将该游离碱溶于MeOH并用HCl/乙醚1M处理而得到标题化合物。产率：0.078g(96％)。HPLC98％，RT＝1.84分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(s，3H)2.93-3.10(m，2H)3.15(s，2H)3.16-3.30(m，4H)3.36-3.50(m，2H)3.60-3.77(m，3H)3.87(s，3H)6.58(d，J＝1.8Hz，1H)6.85(d，J＝2.3Hz，1H)6.95(d，J＝1.8Hz，1H)7.03(d，J＝8.5Hz，1H)7.25(s，2H)7.31(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)7.38(s，2H)7.51(s，3H)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)9.74(s，1H)。C23H26F3N3O4S的MS(ESI+)m/z 498.2(M+H)+。
中间体42
3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮*
将1，1，1-三氟丙酮(50.0g，446.2mmol)溶于浓硫酸(250g)。在室温下和2小时过程中滴加Br2(81.69g，510.1mmol)并将该混合物搅拌过夜。此后，再加入Br2(40.85g，255.6mmol)并将该混合物搅拌过夜。分离在稳定时形成的两相并蒸馏底层而得到3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮，为黄色油状物(10.37g，8.6％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 6.23(s，1H)。*前述Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中间体43
3，3，3-三氟-2-氧代丙醛*
将3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(10.37g，38.43mmol；中间体42)溶于水(51.85g)。加入NaOAc(12.61g，153.72mmol)并将所得混合物在100℃下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)提取该混合物并从有机相中蒸发溶剂。将残余物重新溶于EtOAc(20mL)并过滤而得到3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(1.35g，24％)。*前述Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中间体44
1-苄基-3-(三氟甲基)哌嗪*
将3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(0.31g，2.3mmol；中间体43)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃并加入N-苄基乙-1，2-二胺(0.37g，2.72mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，在真空中浓缩该混合物。将残余物重新溶于THF(5mL)和柠檬酸缓冲液(5.3mL；0.4M)，随后加入NaBH3CN(0.31g，4.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用NaOH水溶液(8mL；1M)使该混合物成碱性(pH 8)并用DCM(15mL)将水层提取两次。干燥合并的有机层(Na2SO4)并浓缩。通过制备型LC-MS纯化残余物而得到1-苄基-3-(三氟甲基)哌嗪(66mg，12％)。HPLC 94％，RT＝1.25分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.77(s，2H)3.17-3.31(m，1H)3.32-3.64(m，3H)3.83-4.02(m，1H)4.13-4.31(m，2H)6.68(s，1H)7.30-7.55(m，5H)。MS  (ESI+)m/z 245.*前述Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中间体45
2-(三氟甲基)哌嗪*
将1-苄基-3-(三氟甲基)哌嗪(0.74g，3.0mmol；中间体44)溶于乙酸(70mL)和水(5mL)。加入Pd5％/碳(0.074g)并且在3巴和70℃下进行氢化过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤并用水(5mL)冲洗垫。在真空中除去溶剂。将甲苯(20mL)加入到残余物中，随后在真空中再浓缩以除去残留的水。所需产物在蒸发器上升华并收集到0.15g(32％)，为白色粉末。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.67-2.87(m，3H)2.91-3.05(m，2H)3.12-3.21(m，1H)。MS(ESI+)m/z 155。*前述Rec.Tray.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中间体46
1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-3-(三氟甲基)哌嗪
向7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(231.4mg，0.08mmol)中加入下列成分：Xantphos(92.6mg，0.16mmol)，Pd2dba3(36.6mg，0.04mmol)，叔丁醇钠(215.4mg，2.24mmol)，2-(三氟甲基)哌嗪(148.1mg，0.96mmol；中间体45)和二甲苯(23mL)。将所得混合物在100℃下搅拌3天。通过硅藻土过滤并通过快速色谱法纯化，使用EtOAc∶庚烷(1∶1)作为洗脱剂，得到1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-3-(三氟甲基)哌嗪(112mg，产率44％)。HPLC 90％，RT＝1.648分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，MS(ESI+)m/z 316(M+H)+。
中间体47
7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-胺
将1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-3-(三氟甲基)哌嗪(96.6mg，0.31mmol；中间体46)溶于THF(6mL)和EtOH(25mL)。加入Raney镍(在乙醇中的淤浆；1mL)和H2NNH2(61.4mg，1.23mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤并浓缩而得到7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-胺(55mg，63％)。将该物质不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例79
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐
将7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-胺(59mg，0.19mmol；中间体47)、吡啶(155μL，1.93mmol)和6-甲氧基-间-甲苯-磺酰氯(42.6mg，0.19mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质。将残余物重新溶于MeOH(1.5mL)并过滤该溶液。添加MeOH(100μL)、在乙醚中的HCl(500μL)和乙醚(500μL)，随后在真空中除去溶剂而得到2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐，为棕色油状物(44.1mg，47％)。HPLC 100％，RT＝1.861分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.23(s，3H)2.28(s，1H)2.98-3.24(m，1H)3.46-3.71(m，2H)3.85(s，1H)3.96(s，3H)4.09-4.19(m，1H)4.56-4.70(m，1H)6.75(d，J＝1.98Hz，2H)6.98(d，J＝1.73Hz，1H)7.02(s，1H)7.05(s，1H)7.33(dd，J＝8.04，2.60Hz，1H)7.52(d，J＝1.73Hz，1H)7.73(d，J＝2.23Hz，1H)8.10-8.19(m，1H)8.64-8.74(m，1H)8.90(d，J＝5.20Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
中间体48
[1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将二甲苯(200mL)加入到7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(2.78g，9.61mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.31g，12.0mmol)、Pd2(dba)3(0.22g，0.24mmol)、Xantphos(0.56g，0.96mmol)和叔丁醇钠(1.29g，13.0mmol)中。将该混合物在120℃下加热，同时搅拌16小时。使该反应混合物达到室温，通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，使用DCM作为洗脱剂，得到1.03g(84％)标题产物。HPLC 94％，RT：2.770(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.45(s，9H)1.62-1.72(m，2H)1.75-2.03(m，2H)2.94-3.02(m，2H)3.55-3.57(m，1H)3.88-3.93(m，2H)7.01(d，J＝2.23Hz，1H)7.64(d，J＝2.23Hz，1H)7.93(d，J＝2.23Hz，1H)8.13(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS 362(M+H)+。
中间体49
[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将肼(1.038mL，28mmol)和Raney-镍(在乙醇中的淤浆；10mL)加入到在THF(50mL)和乙醇(150mL)的混合物中的[1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g，2.85mmol；中间体48)中。将该混合物在室温下搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩而得到1.02g(定量)标题产物。HPLC 95％，RT：1.746(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.45(s，9H)1.65-1.69(m，2H)1.72-1.96(m，2H)2.76-2.85(m，2H)3.50-3.54(m，1H)3.76(d，J＝12.62Hz，2H)6.33(d，J＝1.98Hz，1H)6.54(d，J＝1.98Hz，1H)6.60(d，J＝2.23Hz，1H)7.59(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 332(M+H)+。
实施例80
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)-苯磺酰胺盐酸盐
将2-(三氟甲基)苯磺酰氯(89.0mg，0.36mmol)和吡啶(219mL)加入到在DCM(1mL)中的[1(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中间体49)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。进行N-脱保护并且通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。该步骤得到76.1mg(57％)标题产物。HPLC 100％，RT：1.834(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.72(m，2H)2.00-2.02(m，2H)2.78(t，J＝11.30Hz，2H)3.21(s，1H)3.71(d，J＝12.56Hz，2H)6.60(d，J＝1.88Hz，1H)6.83(d，J＝2.20Hz，1H)6.85-6.91(m，J＝1.88Hz，1H)7.80-7.81(m，2H)7.88-7.89(m，1H)7.96-7.98(m，1H)8.08-8.10(m，4H)10.40(s，1H)。LC-MS 440(M+H)+。
实施例81
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐
将苯磺酰氯(64.0mg，0.36mmol)和吡啶(219μL)加入到在DCM(1mL)中的[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中间体49)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并且通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。进行N-脱保护并且通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。该步骤得到31.3mg(28％)标题产物。HPLC 100％，RT：1.612(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.70(m，2H)2.00-2.01(m，2H)2.76(t，J＝11.30Hz，2H)3.18-3.26(m，1H)6.54(d，J＝1.88Hz，1H)6.82(d，J＝2.20Hz，1H)6.86(d，J＝1.88Hz，1H)7.52(t，J＝7.54Hz，2H)7.57-7.68(m，1H)7.71-7.72(m，2H)7.88(d，J＝2.20Hz，1H)8.14(s，3H)10.03(s，1H)。LC-MS 372(M+H)+。
实施例82
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺盐酸盐
将2-氯苯磺酰氯(76.0mg，0.36mmol)和吡啶(219mL)加入到在DCM(1mL)中的[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中间体49)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并且通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。进行N-脱保护并且通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。该步骤得到60.6mg(50％)标题产物。HPLC 100％，RT：1.702(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.72(m，2H)2.01-2.02(m，2H)2.76(t，J＝11.62Hz，2H)3.21(s，1H)3.68(d，J＝12.56Hz，2H)6.58(s，1H)6.82(d，J＝2.20Hz，1H)6.88(s，1H)7.47(t，J＝7.54Hz，1H)7.62-7.63(m，2H)7.87(d，J＝1.88Hz，1H)7.99(d，J＝7.54Hz，1H)8.23(s，3H)10.33(s，1H)。LC-MS 406(M+H)+。
实施例83
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
将2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(80.0mg，0.36mmol)和吡啶(219mL)加入到在DCM(1mL)中的[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中间体49)中。将该混合物在室温下振摇1小时，在真空中除去溶剂并且通过制备型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度纯化残余物。进行N-脱保护并且通过用在乙醚中的2M HCl处理转化成盐酸盐。该步骤得到59.0mg(47％)标题产物。HPLC 100％，RT：1.731(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.76(m，2H)2.05(d，J＝10.05Hz，2H)2.20(s，3H)2.76(t，J＝11.46Hz，2H)3.19-3.21(m，1H)3.65(d，J＝12.56Hz，2H)3.87(s，3H)6.58(d，J＝1.88Hz，1H)6.81(d，J＝2.20Hz，1H)6.89(d，J＝1.88Hz，1H)7.04(d，J＝8.48Hz，1H)7.32(dd，J＝8.48，2.20Hz，1H)7.51(d，J＝2.20Hz，1H)7.86(d，J＝1.88Hz，1H)8.35(d，J＝3.45Hz，3H)9.65(s，1H)。LC-MS 416(M+H)+。
中间体50
顺式-3-氟-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
和
中间体51
反式-3-氟-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将7-碘-5-硝基苯并呋喃(2.0g，6.9mmol)、3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯*(3.8g，17.3mmol；顺式/反式异构体混合物)、1，10-菲咯啉(0.50g，2.8mmol)、CuI(0.26g，1.4mmol)和Cs2CO3(4.5g，13.8mmol)在120℃下和甲苯(20mL)中加热72小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发。通过使用庚烷/EtOAc[(4∶1)→(2∶1)]的快速色谱法分离所得非对映体而得到255mg顺式-异构体和919mg反式-异构体。
顺式-异构体(中间体50)：产率：10％，HPLC纯度＝70％，m/z＝381(M+H)+。
反式-异构体(中间体51)：产率：35％，HPLC纯度＝94％，m/z＝381(M+H)+。
*按照WO2001085728中所述的操作步骤制备。
中间体52
顺式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
向溶于THF(10mL)和乙醇(40mL)的顺式-3-氟-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.526mmol；中间体50)中加入Raney-镍(作为在乙醇中的淤浆)和肼水合物(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟且然后通过硅藻土过滤并蒸发。将残余物重新溶于甲苯并再次蒸发。将该物质直接用于随后的实验。
中间体53
反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照中间体52的操作步骤由中间体51制备标题化合物并且将其直接用于随后的实验。
实施例84
N-(7-{[顺式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向顺式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.263mmol；中间体52)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(70mg，0.315mmol)和三乙胺(73μL，0.525mmol)。将该混合物在室温下振摇1小时且然后蒸发。通过制备型HPLC纯化(梯度为50-85％在TFA/水中的MeCN)。将残余物溶于甲醇(0.5mL)和HCl/乙醚(2mL)。在将该溶液搅拌2小时后，蒸发溶剂而得到标题化合物。产率：25mg(20％)，HPLC纯度＝95％，m/z＝435(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.90-2.37(m，2H)2.16-2.26(m，3H)3.14-3.46(m，2H)3.48-3.74(m，2H)3.92-3.98(m，3H)4.73-4.88(m，1H)4.89-5.12(m，1H)6.72(d，J＝2.23Hz，0.2H，旋转异构体)6.75(d，J＝1.98Hz，1H)6.80(d，J＝1.98Hz，0.2H，旋转异构体)6.87(d，J＝1.98Hz，1H)6.95(d，J＝1.98Hz，0.2H，旋转异构体)6.98-7.05(m，2H)7.27-7.35(m，1H)7.50-7.53(m，1H)7.72(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例85
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照与实施例84相同的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯为原料制备标题化合物。产率：8mg(5％)，HPLC纯度＝92％，m/z＝435(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)ppm 2.12-2.30(m，2H)2.21(s，3H)3.14-3.34(m，2H)3.37-3.53(m，1H)3.63-3.79(m，1H)3.95(s，3H)4.72-4.83(m，1H)4.95-5.20(m，1H)6.73(d，J＝2.23Hz，1H)6.84(d，J＝1.73Hz，1H)6.99(d，J＝1.98Hz，1H)7.00-7.05(m，1H)7.28-7.35(m，1H)7.50(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝1.98Hz，1H)。
实施例86
N-(7-{[顺式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例84所述的操作步骤，使用2-(三氟甲基)苯磺酰氯制备标题化合物。产率：27mg(21％)，HPLC纯度＝100％，m/z＝459(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.94-2.37(m，2H)3.14-3.49(m，3H)3.53-3.70(m，1H)4.78-5.16(m，2H)6.74(d，J＝2.23Hz，0.3H，旋转异构体)6.77(d，J＝2.23Hz，1H)6.79(d，J＝1.98Hz，0.3H，旋转异构体)6.87(d，J＝1.98Hz，1H)6.95(d，J＝1.98Hz，0.3H，旋转异构体)7.02(d，J＝1.98Hz，1H)7.61-7.74(m，3H)7.75(d，J＝2.23Hz，1H)7.88-7.95(m，1H)7.98-8.06(m，1H)。
实施例87
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例84所述的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯为原料制备标题化合物。产率：49mg(25％)，HPLC纯度＝100％，m/z＝459(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.13-2.31(m，2H)3.15-3.56(m，3H)3.64-3.79(m，1H)4.77-4.97(m，1H)5.00-5.24(m，1H)6.75(d，J＝1.98Hz，1H)6.81-6.84(m，1H)6.99(d，J＝1.73Hz，1H)7.60-7.77(m，3H)7.87-7.95(m，1H)7.98-8.05(m，1H)。
实施例88
2-氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例84所述的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53)和2-氯苯磺酰氯为原料制备标题化合物。产率：40mg(22％)，HPLC纯度＝100％，m/z＝425(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.09-2.35(m，2H)3.10-3.57(m，3H)3.62-3.79(m，1H)4.73-4.96(m，1H)4.97-5.23(m，1H)6.74(d，J＝2.23Hz，1H)6.85(d，J＝1.98Hz，1H)7.05(d，J＝1.73Hz，1H)7.31-7.40(m，1H)7.45-7.58(m，2H)7.71(d，J＝2.23Hz，1H)7.96(dd，J＝7.79，1.61Hz，1H)。
实施例89
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例84所述的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53)和3-甲基苯磺酰氯为原料制备标题化合物。产率：47mg(27％)，HPLC纯度＝100％，m/z＝405(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.12-2.34(m，2H)2.28-2.34(m，3H)3.15-3.57(m，3H)3.64-3.78(m，1H)4.73-4.97(m，1H)4.98-5.21(m，1H)6.71-6.79(m，2H)7.25-7.57(m，4H)7.70-7.74(m，1H)。
实施例90
3，6-二氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例84所述的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53)和3，6-二氯-2-甲基苯磺酰氯为原料制备标题化合物。产率：39mg(19％)，HPLC纯度＝98％，m/z＝473(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.11-2.34(m，2H)2.47-2.54(m，3H)3.14-3.56(m，3H)3.63-3.79(m，1H)4.76-4.97(m，1H)4.97-5.22(m，1H)6.77(d，J＝1.98Hz，1H)6.83(d，J＝1.73Hz，1H)7.06(d，J＝1.98Hz，1H)7.26(d，J＝1.98Hz，1H)7.50(d，J＝1.98Hz，1H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)。
实施例91
2-氯-5-氟-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
按照对实施例84所述的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体53)和2-氯-5-氟苯磺酰氯为原料制备标题化合物。产率：34mg(18％)，HPLC纯度＝100％，m/z＝443(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.11-2.36(m，2H)3.15-3.58(m，3H)3.63-3.81(m，1H)4.77-4.98(m，1H)5.00-5.24(m，1H)6.75(d，J＝2.23Hz，1H)6.85(d，J＝1.98Hz，1H)7.05(d，J＝1.98Hz，1H)7.09-7.20(m，1H)7.42(dd，J＝8.66，2.47Hz，1H)7.72(d，J＝2.23Hz，1H)7.97-8.06(m，1H)。
中间体54
2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰氯
将在DCM(10mL)中的氯磺酸(43.4g，0.366mol)加入到冷的(5℃)2，3-二氢苯并呋喃(20g，0.166mol)在DCM(200mL)中的溶液中。在添加后，将该反应体系在室温下保持搅拌过夜。用水(150mL)使该反应混合物猝灭，保持温度低于10℃。分离有机相并用NaHCO3水溶液(13，9g溶于150mL水)洗涤。蒸发有机溶剂而得到标题化合物，为固体残余物3.3g(23％)。1H NMR 270MHz(CDCl3)δppm 3.32(t，J＝8.91Hz，2H)4.75(t，J＝8.91Hz，2H)6.90(d，J＝9.15Hz，1H)7.78-7.90(m，2H)
中间体55
7-碘-2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰氯
在回流温度下和氮气环境中将ICl(7.7g，47mmol)在DCM(100mL)中的溶液滴加到2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰氯(5g，23mmol；中间体54)在DCM(100mL)中的溶液中。将该反应体系在回流状态下加热过夜。将该反应混合物在室温下冷却并加入乙腈(50mL)。用饱和NaHCO3溶液洗涤所得混合物并且分离有机相，随后在真空中除去挥发性物质而得到8g棕色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR270MHz(CDCl3)δppm 3.45(t，J＝8.91Hz，2H)4.82(t，J＝8.91Hz，2H)7.79(d，J＝1.48Hz，1H)8.16(d，J＝1.98Hz，1H)。
中间体56
7-碘-苯并呋喃-5-磺酰氯
在70℃下将AIBN(270mg，1.3mmol)和NBS(2.5g，14mmol)加入到在氯苯(30mL)中的7-碘-2，3-二氢-苯并呋喃-5-磺酰氯(4.4g，13mmol；中间体55)中。添加后1小时停止加热。加入乙腈(30mL)并且用在水中的亚硫酸钠洗涤有机相。分离有机相并蒸发挥发性物质而得到4g(90％)标题化合物，为黄色结晶。1H NMR 270MHz(CDCl3)δppm 7.07(d，J＝2.23Hz，1H)7.90(d，J＝2.23Hz，1H)8.29-8.37(m，1H)。
中间体57
7-碘-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
向7-碘-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(10.75g，31mmol；中间体56)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入5-甲基-2-甲氧基苯胺(4.25g，31mmol)和吡啶(7.4mL，93mmol)并且在环境温度下搅拌过夜。用水洗涤深红色溶液，分离，干燥并通过硅藻土垫过滤以除去大部分红色杂质，且最终浓缩。产率：13.51g(99％)红色固体.HPLC 90％RT＝2.58分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)，1.75分钟(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.23(m，3H)3.52(s，3H)6.54(d，J＝8.30Hz，1H)6.79(dd，J＝8.42，1.59Hz，1H)6.86(d，J＝2.20Hz，1H)6.96(s，1H)7.31(d，J＝1.71Hz，1H)7.71(d，J＝2.20Hz，1H)7.95(d，J＝1.71Hz，1H)8.04(d，J＝1.71Hz，1H)。C16H14INO4S的MS(ESI)m/z 444(M+H)。
实施例92
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺盐酸盐
步骤1.7-(3-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并呋喃-5-磺酸(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-酰胺。
向7-碘-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(100mg，0.23mmol；中间体57)中加入在二甘醇二甲醚(3mL)中的2-甲基哌嗪(45mg，0.46mmol)、Herrmann’s催化剂(25mg，0.02mmol)、Mo(CO)6(30mg，0.12mmol)和K2CO3(112mg，0.81mmol)并且在120℃下和StemBlock中温热。20分钟后，过滤该混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。浓缩后，通过制备型HPLC(Gilson；30-70％MeCN梯度)纯化粗混合物，在用NaOH成碱性并用水洗涤后得到标题酰胺产物。产率：36mg(36％)。HPLC 88％RT＝1.09(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。C22H25N3O5S的MS(ESI)m/z 444(M+H)。
步骤2.N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺盐酸盐。
向获得的7-(3-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并呋喃-5-磺酸(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-酰胺(30mg，0.07mmol；步骤1)中加入在干燥THF(4mL)中的LiAlH4(9.0mg，0.24mmol)并将该混合物温至回流。1小时后，HPLC分析显示15％的产物和剩余的杂质。将混合物加入到2MHCl中，浓缩并通过制备型HPLC(Gilson；30-70％MeCN梯度)纯化。汽提纯的级分，加入HCl/乙醚并浓缩至得到标题化合物，为无色固体。产率：1.3mg(5％)。HPLC 90％RT＝1.17分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)，1.13分钟(系统C；2-95％MeCN，2分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝7.0Hz，2H)2.21(s，3H)2.72(m，1H)2.86(m，1H)3.38(s，4H)3.43-3.64(m，4H)4.30(d，J＝6.59Hz，2H)6.62(d，J＝8.30Hz，1H)6.81-6.88(m，1H)6.99(d，J＝2.44Hz，1H)7.25(d，J＝1.95Hz，1H)7.76(brs，1H)7.94(d，J＝2.20Hz，1H)8.08(d，J＝1.71Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI)m/z 430(M+H)。
中间体58
7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将7-碘-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(10g，29.2mmol；中间体56)和2-甲基苯胺(3.43mL，32.1mmol)溶于二氯甲烷(150mL)并加入吡啶(3.53mL，43.8mmol)。将该溶液搅拌过夜并用1M HCl(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至得到粗固体产物，使其从甲醇中重结晶。产率：5.32g(44％)米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.05(s，3H)6.36(s，1H)6.95(d，J＝2.3Hz，1H)7.11-7.19(m，3H)7.28(d，J＝7.5Hz，1H)7.81(d，J＝2.3Hz，1H)7.99(d，J＝1.8Hz，1H)8.08(d，J＝1.8Hz，1H)。
中间体59
N-(2-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(0.41g，1mmol；中间体58)、三丁基乙烯基锡(0.32mL，1.1mmol)、二乙酸双(三苯膦)钯(10mg)和乙腈(3mL)在微波照射下加热至180℃维持5分钟。冷却该混合物，过滤并蒸发。用己烷(2×50mL)洗涤所得油状物，溶于乙醚(50mL)，过滤并蒸发至得到粗产物，使其从乙醇∶水(3∶1)中结晶。产率0.19g(61％)的白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.93(s，3H)5.57(dd，J＝11.3，1.0Hz，1H)6.12(dd，J＝17.8，1.0Hz，1H)6.84-7.07(m，6H)7.62(d，J＝1.8Hz，1H)7.84(d，J＝1.8Hz，1H)8.14(d，J＝2.3Hz，1H)9.43(s，1H)。
中间体60
7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将N-(2-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(1.03g，3.3mmol；中间体59)溶于二烷(30mL)和2，6-二甲基吡啶(0.8mL)。加入四氧化锇(84mg，0.33mmol)，同时搅拌，随后加入高碘酸钠(2.82g，13.2mmol)在水(10mL)中的溶液。搅拌90分钟后，加入1M HCl(40mL)，随后加入水(200mL)。通过过滤收集沉淀的产物，用水洗涤并在真空中干燥。产率：0.95g(91％)灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.05(s，3H)6.38(s，1H)6.95(d，J＝2.3Hz，1H)7.11(dd，J＝5.1，1.1Hz，2H)7.13-7.19(m，2H)7.91(d，J＝2.3Hz，1H)8.25(dd，J＝15.8，1.8Hz，2H)10.42(s，1H)。
实施例93
N-(2-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
将7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(20mg，0.06mmol；中间体60)，N-(叔-丁氧羰基)哌嗪(13mg，0.07mmol)、乙酸(36μL，0.63mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.13mmol)在干燥THF(3mL)中合并并且在微波照射下加热至130℃维持5分钟。冷却该溶液，过滤并蒸发。将残余物溶于甲醇(3mL)并用浓盐酸(0.3mL)处理。将该溶液在微波照射下加热至100℃维持5分钟。蒸发溶剂而得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化(安装了ACE 5C8柱(30×150mm)的Gilson系统，流速：35mL/分钟。洗脱剂：15-40％在0.1％TFA MilliQ水中的MeCN。产率：16mg(50％)。在Agilent1100柱：ACE3C8(系统A)或柱：YMC-Pack(系统B)上进行分析型HPLC，洗脱剂：MilliQ/0.1％TFA和MeCN。HPLC 99％RT＝1.48(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)99％RT＝1.31(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C20H23N3O3S的MS(ESI+)m/z 386(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.89(s，3H)2.65-2.72(m，4H)3.10-3.17(m，4H)3.95(s，2H)6.92(d，J＝2.3Hz，1H)6.96-6.99(m，2H)6.99-7.02(m，J＝3.2，1.8，1.8Hz，2H)7.51(d，J＝1.8Hz，1H)7.87(d，J＝2.3Hz，1H)7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例94
7-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照对实施例93所述的操作步骤，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中间体60)和3，5-二甲基哌嗪(16mg，0.14mmol)制备标题化合物[注意：没有HCl脱保护步骤]。产率：21.5mg(40％)。HPLC 97％RT＝1.57(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)99％RT＝1.39(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C22H27N3O3S的MS(ESI+)m/z 414(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，6H)1.91(s，3H)2.11(dd，J＝12.7，11.4Hz，2H)2.96(dd，J＝12.9，2.4Hz，2H)3.27(ddd，J＝11.1，6.7，3.3Hz，2H)3.91(s，2H)6.90(d，J＝2.3Hz，1H)6.95-7.03(m，4H)7.57(d，J＝1.5Hz，1H)7.86(d，J＝2.3Hz，1H)7.91(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例95
N-(2-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照对实施例93所述的操作步骤，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中间体60)和2-甲基哌嗪(14mg，0.14mmol)制备标题化合物。[注意：没有HCl脱保护步骤]。产率：31.6mg(59％)。HPLC 99％RT＝1.50(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)99％RT＝1.33(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.20(d，J＝6.8Hz，3H)1.90(s，3H)2.33(dd，J＝12.7，10.7Hz，1H)2.47(td，J＝12.4，3.1Hz，1H)2.87-2.94(m，J-12.8Hz，1H)3.00-3.09(m，2H)3.26-3.34(m，J＝10.0，6.8，6.8，3.0Hz，2H)3.94-4.04(m，2H)6.92(d，J＝2.3Hz，1H)6.97(dt，J＝5.0，2.2Hz，2H)7.01(td，J＝3.6，2.0 Hz，2H)7.55(d，J＝1.8Hz，1H)7.87(d，J＝2.0 Hz，1H)7.95(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例96
7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照对实施例93所述的操作步骤，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中间体60)和N-(叔-丁氧基羰基)高哌嗪(28mg，0.14mmol)制备标题化合物。产率：21.0mg(31％)。HPLC 99％RT＝1.34(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)99％RT＝1.18(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.94(s，3H)2.10-2.17(m，2H)3.28-3.35(m，4H)3.49-3.59(m，4H)4.60(s，2H)6.92-7.04(m，5H)7.72(d，J＝1.8Hz，1H)7.94(d，J＝2.3Hz，1H)8.09(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例97
7-{(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照对实施例93所述的操作步骤，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(80mg，0.24mmol；中间体60)和反式-2，5-二甲基哌嗪(58mg，0.48mmol)制备标题化合物[注意：没有HCl脱保护步骤]。产率：32.2mg(30％)。HPLC 99％RT＝1.58(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)99％RT＝1.40(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。MS(ESI+)for C22H27N3O3S m/z 414(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.12(d，J＝6.5Hz，3H)1.22(d，J＝5.8Hz，3H)1.91(s，3H)2.23(dd，J＝13.1，11.3Hz，1H)2.75-2.86(m，3H)3.14-3.21(m，1H)3.27(dd，J＝12.2，2.4Hz，1H)3.72(d，J＝14.3Hz，1H)4.37(d，J＝14.3Hz，1H)6.91(d，J＝2.3Hz，1H)6.97-7.03(m，4H)7.58(d，J＝1.8Hz，1H)7.86(d，J＝2.3Hz，1H)7.91(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例98
N-(2-甲基苯基)-7-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照对实施例93所述的操作步骤，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中间体60)和(3R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪(48mg，0.14mmol)制备标题化合物。产率：22.8mg(35％)。HPLC 96％RT＝1.49(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)96％RT＝1.31(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝6.3Hz，3H)1.90(s，3H)2.58-2.66(m，1H)2.87-2.97(m，2H)2.99-3.08(m，2H)3.24-3.27(m，1H)3.33(dt，J＝11.9，1.8Hz，1H)3.91(d，J＝14.1Hz，1H)4.50(d，J＝14.1Hz，1H)6.94(d，J＝2.3Hz，1H)6.96-6.99(m，2H)7.01(dd，J＝4.0，2.8Hz，2H)7.56(d，J＝1.8Hz，1H)7.88(d，J＝2.0Hz，1H)7.99(d，J＝1.8Hz，1H)。
中间体61
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将各自由N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-碘-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(443mg，1.0mmol；中间体57)、三丁基(乙烯基)锡(350mg，1.1mmol)和二乙酸双(三苯膦)钯(15mg，0.02mmol)在乙腈(3mL)中的混合物组成的5批样品在Smith Creator微波炉中加热至180℃维持5分钟。过滤合并的反应混合物并浓缩至得到2.0g结晶粗物质，使其通过SiO2柱，使用EtOAc/己烷(梯度5∶95→25∶75)作为洗脱剂，得到1.3g(75％)黄白色结晶产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，3.53(s，3H)，5.56(dd，1H)，6.16(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.79-6.98(m，4H)，7.38(d，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.94(d，1H)；C18H17NO4S的MS(ESI+)m/z 344(M+H)+。
中间体62
7-甲酰基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将四氧化锇(84mg，0.33mmol)加入到N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(1.25g，3.3mmol；中间体61)和二甲基吡啶(0.71g，6.6mmol)在二烷(30mL)中的溶液中。在搅拌条件下加入高碘酸钠(2.82g，13.2mmol)在水(10mL)中的溶液。90分钟后，加入HCl水溶液(2M；40mL)而得到澄清溶液。加入水(200mL)而得到沉淀，将其通过过滤收集。用水洗涤该物质并干燥至得到1.12g(88％)标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.55(s，3H)，6.57(d，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.92(d，1H)，7.02(brs，1H)，7.38(d，1H)，7.85(d，1H)，8.22(d，1H)，8.28(d，1H)，10.38(s，1H)。
实施例99
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
将7-甲酰基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(100mg，0,29mmol；中间体62)、2-甲基哌嗪(32mg，0,32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(245mg，1,16mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物搅拌过夜。过滤并浓缩至得到100mg粗物质，将其通过制备型HPLC纯化而在浓缩后得到30mg(19％)标题产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.27(d，3H)，2.24(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.05-3.17(m，2H)，3.32-3.38(m，1H)，3.39(s，3H)，3.96-4.08(m，2H)，6.64(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.28(d，1H)，7.66(d，1H)，7.91(d，1H)，8.04(d，1H)；C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z430(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.66在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.46(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
实施例100
7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例99的操作步骤制备标题产物。产率：55mg(69％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.16-2.23(m，2H)，2.23(s，3H)，3.35-3.42(m，4H)，3.39(s，3H)，3.58-3.67(m，4H)，4.66(s，2H)，6.64(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.28(d，1H)，7.84(d，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d，1H)；C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.50在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.33(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
实施例101
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例99的操作步骤制备标题产物。产率：26mg(34％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.24(s，3H)，2.91-2.96(m，4H)，3.26-3.32(m，4H)，3.38(s，3H)，4.17(s，2H)，6.63(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.28(d，1H)，7.68(d，1H)，7.92(d，1H)，8.08(d，1H)；C21H25N3O4S的MS(ESI+)m/z 416(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.58在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.39(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
实施例102
7-{(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例99的操作步骤制备标题产物。产率：39mg(48％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.26(d，6H)，2.20-2.28(m，2H)，2.23(s，3H)，3.03-3.08(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.41(s，3H)，4.01(s，2H)，6.65(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.27(d，1H)，7.69(d，1H)，7.90(d，1H)，8.02(d，1H)；C23H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.70在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.50(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
实施例103
7-{[反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐。
按照实施例99的操作步骤制备标题产物。产率：11mg(13％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.17(d，3H)，1.26(d，3H)，2.16-2.24(m，1H)，2.24(s，3H)，2.72-2.78(m，1H)，2.82-2.91(m，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.41(s，3H)，3.71(d，1H)，4.36(d，1H)，6.66(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.29(d，1H)，7.67(d，1H)，7.91(d，1H)，8.02(d，1H)；C23H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.70在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.49(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
实施例104
7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例99的操作步骤制备标题产物。产率：46mg(73％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(d，1H)，2.23(s，3H)，2.54(d，1H)，3.38(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.56(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.28(brs，1H)，4.54(brs，1H)，4.61(d，1H)，4.71(d，1H)，6.64(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.28(d，1H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.16(d，1H)；C22H25N3O4S的MS(ESI+)m/z 428(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.50在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.32(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
实施例105
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例99的操作步骤制备标题产物。产率：31mg(49％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.35(d，3H)，2.24(s，3H)，2.56-2.65(m，1H)，2.87-3.11(重叠m，4H)，3.25-3.28(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3.38(s，3H)，3.88(d，1H)，3.48(d，1H)，6.64(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.29(d，1H)，7.66(d，1H)，7.92(d，1H)，8.07(d，1H)；C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.58在(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)中，99％RT＝1.40(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。
中间体63
7-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃
将7-碘-5-硝基-苯并呋喃(6.5g，22.1mmol)，Pd(OAc)2(1g，3.9mmol)、P(邻-甲苯基)3(5.5g，18.2mmol)、Me4Sn(8.05g，42mmol)和Et3N(3.16mL，20.4mmol)溶于DMF(40mL)且从13支管中取出部分并且各自使用受控的微波能量在100℃下加热10分钟。合并反应混合物并过滤且蒸发溶剂。使用快速色谱法纯化粗物质(使用异己烷-10％在异己烷中的EtOAc梯度)。产率：2.82g(70％)7-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.51-2.64(m，3H)6.90(d，J＝2.3Hz，1H)7.77(d，J＝2.3Hz，1H)8.04(d，J＝1.3Hz，1H)8.37(d，J＝2.3Hz，1H)；HPLC 96％Rt＝2.31分钟(系统A；10-97％在3分钟内，ACE柱)。C9H7NO3的MS(ESI+)m/z178(M+H)+。
中间体64
7-(溴甲基)-5-硝基-苯并呋喃
将7-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃(2.1g，12mmol；中间体63)溶于CCl4并加热至80℃。加入过氧化苯甲酰(0.43g，1.6mmol)，随后分小份加入NBS(2.1g，12mmol)。将该反应混合物在搅拌下回流加热过夜。再加入过氧化苯甲酰(0.08mmol)和NBS(0.2mmol)并将该反应混合物再搅拌1夜。此后，过滤该混合物并浓缩。将粗物质重新溶于DCM并用水洗涤。干燥有机溶剂(MgSO4)并蒸发。使用制备型HPLC用45-70％MeCN梯度纯化残余物。该步骤得到0.7g(22％)7-(溴甲基)-5-硝基-苯并呋喃，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.78(s，2H)6.96(d，J＝2.3Hz，1H)7.84(d，J＝2.3Hz，1H)8.28(d，J＝2.3Hz，1H)8.49(d，J＝2.3Hz，1H)。HPLC Rt＝1.9分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内，ACE柱)。
实施例106
2-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐
步骤1：4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用StemBlock将7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(145mg，70mol％纯，0.44mmol；中间体64)、K2CO3(181mg，1.31mmol)和1-boc-哌嗪(98mg，0.53mmol)在干燥MeCN(5mL)中混合并加热至80℃，同时搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂并使残余物在水与DCM(x2)之间分配。合并有机层，干燥(Na2SO4)并且使用闪蒸管(10％在DCM中的MeOH)纯化。该步骤得到标题产物(123mg，78％)，为淡黄色固体。HPLC98％，RT＝1.70分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，99％，RT＝1.55分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。C18H23N3O5的MS(ESI+)m/z362(M+H)+。
步骤2：4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将Raney镍(在乙醇中的淤浆)和肼水合物(66μL，1.36mmol)加入到在乙醇∶THF(4∶1；10mL)中的4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.34mmol；步骤1中获得)中。将该混合物在室温下搅拌1小时。仍然存在未反应的原料并再加入Raney镍和肼水合物(33μL，0.68mmol)，同时持续搅拌1小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇冲洗几次。蒸发溶剂而得到119mg(定量)的标题胺，为绿色粘性油状物，将其直接用于下一步。
步骤3：2-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐
将干燥吡啶(20μL，0.24mmol)和2-氯苯磺酰氯(25μL，0.18mmol)加入到4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol；步骤2中获得)在干燥DCM∶THF(2∶1；3mL)的混合物中的溶液中。将所得混合物搅拌3小时且然后蒸发挥发性物质。使用闪蒸管(15％在DCM中的MeOH)纯化产物。将残余物溶于TFA∶水(9∶1；2mL)并将该混合物在室温下搅拌30分钟以完全除去N-t-BOC基团。通过添加饱和Na2CO3水溶液(pH 8-9)使该反应混合物成碱性并用DCM(x2)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。用制备型HPLC(系统A；10-40％MeCN)纯化粗产物。合并纯级分并浓缩。将获得的TFA盐溶于MeOH并加入在乙醚中的1M HCl，随后浓缩至得到标题化合物(10mg，18％)，为淡黄色固体。HPLC 100％，RT＝1.38分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.23分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.86-2.92(m，4H)3.25-3.28(m，4H)4.04-4.08(m，2H)6.73(d，J＝2.26Hz，1H)7.15(d，J＝2.01Hz，1H)7.26-7.31(m，1H)7.32(d，J＝2.26Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.70(d，J＝2.26Hz，1H)7.90(dd，J＝8.03，1.51Hz，1H)。C19H20ClN3O3S的MS(ESI+)m/z 406(M+H)。
实施例107
2-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例106步骤3的操作步骤，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol；实施例106，步骤2中获得)和2-甲基苯磺酰氯(26μL，0.18mmol)为原料制备标题化合物。使用制备型HPLC(系统B；10-40％MeCN)纯化粗产物。得到标题化合物(10mg，19％)，为无色固体。HPLC 99％，RT＝1.41分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，99％，RT＝1.26分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.66(s，3H)3.50-3.65(m，8H)4.67(s，2H)6.86(d，J＝2.01Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.30-7.37(m，2H)7.40-7.48(m，2H)7.81-7.90(m，2H)。C20H23N3O3S的MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
实施例108
N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例106步骤3的操作步骤，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol；实施例106，步骤2中获得)和2-噻吩磺酰氯(33mg，0.18mmol)为原料制备标题化合物。再加入2-噻吩磺酰氯(10mg，0.05mmol)，同时持续搅拌1小时。使用制备型HPLC(系统B；10-40％MeCN)纯化粗产物。得到标题化合物(3mg，6％)，为无色固体。HPLC 95％，RT＝1.25分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，95％，RT＝1.11分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.43-3.49(m，4H)3.50-3.57(m，4H)4.59(s，2H)6.90(d，J＝2.26Hz，1H)7.05(dd，J＝5.02，3.76Hz，1H)7.35(d，J＝2.26Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.70(dd，J＝5.02，1.51Hz，1H)7.88(d，J＝2.26Hz，1H)。C17H19N3O3S2的MS(ESI+)m/z 378(M+H)+。
实施例109
2-氯-N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐
步骤1：4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
按照实施例106，步骤1的操作步骤，以1-boc-高哌嗪(103μL，0.53mmol)为原料制备标题产物，获得淡黄色固体。产率：109mg(66％)。HPLC 98％，RT＝1.73分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.57分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。C19H25N3O5的MS(ESI+)m/z376(M+H)+。
步骤2：4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯
按照实施例106，步骤2的操作步骤，以4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(步骤1中获得)为原料制备标题化合物。
步骤3：2-氯-N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐
按照实施例106，步骤3的操作步骤，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.10mmol；步骤2中获得)和2-氯苯磺酰氯(21μL，0.16mmol)为原料制备标题化合物。使用制备型HPLC(系统B；10-40％MeCN)纯化粗产物。得到标题化合物(16mg，33％)，为无色固体。HPLC 95％，RT＝1.31分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，96％，RT＝1.17分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.25-2.37(m，2H)3.41-3.48(m，2H)3.48-3.59(m，J＝4.52Hz，2H)3.69-3.75(m，J＝3.51Hz，2H)3.74-3.83(m，2H)4.70(s，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.36-7.41(m，1H)7.42(d，J＝2.01Hz，1H)7.51-7.59(m，3H)7.85(d，J＝2.01Hz，1H)8.00-8.04(m，J＝7.91，1.13Hz，1H)。C20H22ClN3O3S的MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例110
N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐
照实施例106，步骤3的操作步骤，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.10mmol；实施例109，步骤2中获得)和2-甲基苯磺酰氯(23μL，0.16mmol)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(13mg，28％)，为无色固体。HPLC 99％，RT＝1.35分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.22分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.26-2.32(m，2H)2.66(s，3H)3.40-3.60(m，4H)3.69-3.83(m，4H)4.69(s，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.23-7.29(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.41-7.46(m，1H)7.47(d，J＝2.26Hz，1H)7.84-7.90(m，2H)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
实施例111
N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺二盐酸盐
按照实施例106，步骤3的操作步骤，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.10mmol；实施例109，步骤2中获得)和2-噻吩磺酰氯(29mg，0.16mmol)为原料制备标题化合物。再加入2-噻吩磺酰氯(10mg，0.06mmol)，同时持续搅拌1小时。得到标题化合物(10mg，22％)，为无色固体。HPLC 100％，RT＝1.20分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.06分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.20-2.29(m，2H)3.34-3.41(m，2H)3.41-3.55(m，2H)3.63-3.69(m，2H)3.69-3.77(m，2H)4.66(s，2H)6.84(d，J＝2.26Hz，1H)6.98(dd，J＝5.02，3.76Hz，1H)7.32(d，J＝2.01Hz，1H)7.42(dd，J＝3.76，1.25Hz，1H)7.47(d，J＝2.26Hz，1H)7.63(dd，J＝5.02，1.25Hz，1H)7.82(d，J＝2.26Hz，1H)。C18H21N3O3S2的MS(ESI+)m/z 392(M+H)+。
实施例112
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐
步骤1：3-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用StemBlock在80℃下加热7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(120mg，70mol％，0.39mmol；中间体64)、K2CO3(162mg，1.17mmol)和3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.47mmol)在干燥MeCN(5mL)中的混合物，同时搅拌1小时45分钟。在减压下蒸发溶剂并使残余物分配在水与DCM(x2)之间。合并有机层，干燥(Na2SO4)并使用闪蒸管(10％在DCM中的MeOH)纯化。该步骤得到标题产物(115mg，78％)，为淡黄色粘性油状物。HPLC 99％，RT＝2.47分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，99％，RT＝2.27分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C19H25N3O5的MS(ESI+)m/z 376(M+H)+。
步骤2：4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将Raney镍(在乙醇中的淤浆)和肼水合物(97μL，2.0mmol)加入到在乙醇∶THF(4∶1；5mL)中的3-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.31mmol；步骤1中获得)中。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，随后通过硅藻土过滤。用乙醇将硅藻土垫冲洗几次。蒸发溶剂而得到粗产物(136mg)，为淡绿色固体。将该物质不经进一步纯化用于下一步。HPLC 98％，RT＝1.77分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.50分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C19H27N3O3的MS(ESI+)m/z 346(M+H)+。
步骤3：2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐
将吡啶(17μL，0.20mmol)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(34mg，0.15mmol)加入到4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg粗物质，0.10mmol；步骤2中获得)在干燥DCM∶THF(2∶1；3mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时并在减压下蒸发溶剂，随后通过使用闪蒸管纯化(15％在DCM中的MeOH)。将残余物溶于TFA∶水(9∶1；4.5mL)并将该混合物在室温下搅拌1小时以完全除去N-t-BOC基团。用DCM(10mL)稀释该反应混合物并加入饱和Na2CO3水溶液以达到pH 8-9(～15mL)。使用“分相器”滤膜分离各相并浓缩有机相。通过制备型HPLC(系统B；10-40％MeCN)纯化粗产物。合并纯的级分并浓缩至得到产物，为游离碱，将其溶于MeOH并加入1M在乙醚中的HCl(200μL，0.2mmol)。蒸发溶剂而得到标题化合物(19mg，38％)，为灰白色固体。HPLC 99％，RT＝1.46分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.29分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.72(d，J＝6.53Hz，3H)2.20(s，3H)3.39-3.62(m，5H)3.67-3.74(m，1H)3.87-3.96(m，1H)3.98(s，3H)4.60(d，J＝13.55Hz，1H)4.93(d，J＝13.80Hz，1H)6.87(d，J＝2.26Hz，1H)7.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.28-7.37(m，2H)7.52(d，J＝2.26Hz，1H)7.54(d，J＝2.01Hz，1H)7.85(d，J＝2.01Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例113
2-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺二盐酸盐
按照实施例112，步骤3的操作步骤，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg粗物质，0.10mmol；实施例112，步骤2中获得)和邻-甲苯磺酰氯(22μL，0.15mmol)为原料制备标题产物。得到标题化合物(17mg，35％)，为灰白色固体。HPLC 99％，RT＝1.42分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.26分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.69-1.74(m，3H)2.67(s，3H)3.37-3.62(m，5H)3.67-3.75(m，1H)3.84-3.95(m，1H)4.57-4.65(m，1H)4.90-4.97(m，J＝13.55Hz，1H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.23-7.29(m，J＝7.65，7.65Hz，1H)7.31(d，J＝2.01Hz，1H)7.32-7.36(m，1H)7.40-7.46(m，1H)7.50(d，J＝2.01Hz，1H)7.85-7.90(m，2H)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
实施例114
2，5-二氯-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}噻吩-3-磺酰胺二盐酸盐
按照实施例112，步骤3的操作步骤，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg粗物质，0.10mmol；实施例112，步骤2中获得)和2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯(38mg，0.15mmol)为原料制备标题产物。得到标题化合物(23mg，43％)，为灰白色固体。HPLC 98％，RT＝1.61分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.43分钟(系统B；10-100％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.53(d，J＝6.27Hz，3H)2.87-3.02(m，1H)3.14-3.27(m，2H)3.39-3.47(m，1H)3.47-3.54(m，1H)4.12-4.24(m，1H)4.62-4.71(m，1H)6.89(d，J＝2.26Hz，1H)7.13(s，1H)7.30-7.32(m，J＝1.76Hz，1H)7.45(d，J＝2.26Hz，1H)7.85(d，J＝2.26Hz，1H)。*两个氢在光谱上不可见。可能是″隐藏″在H2O-和MeOH信号后面。C18H19Cl2N3O3S2的MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
实施例115
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐
步骤1：3-甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪
按照实施例112，步骤1的操作步骤，以7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(120mg，70mol％，0.39mmol；中间体64)和2-甲基哌嗪(196mg，1.95mmol)为原料制备标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱剂：4％MeOH，1％在DCM中的NEt3)。得到标题化合物(102mg，87％)，为淡黄色粘性油状物。HPLC 99％，RT＝1.60分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.40分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C14H17N3O3的MS(ESI+)m/z 276(M+H)+。
步骤2：2-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下和N2环境中用注射器将在干燥DCM(2mL)中的二碳酸二叔丁酯(89mg，0.41mmol)加入到在干燥DCM(5mL)中的3-甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪(102mg，0.37mmol；步骤1中获得)和NEt3(77μL，0.77mmol)中。使所得混合物达到室温并搅拌1.5小时。用DCM稀释该反应混合物并加入饱和Na2CO3水溶液。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩，随后使用快速色谱法纯化(洗脱剂：1.5％在DCM中的MeOH)。该步骤得到标题化合物(124mg，89％)，为白色泡沫。HPLC 90％，RT＝2.53分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，90％，RT＝2.35分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C19H25N3O5的MS(ESI+)m/z376(M+H)+。
步骤3：4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例112，步骤2的操作步骤，以2-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.33mmol；步骤2中获得)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(124mg)，为淡绿色固体。将该物质不经进一步纯化用于下一步。HPLC 100％，RT＝1.82分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.57分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C19H27N3O3的MS(ESI+)m/z 346(M+H)+。
步骤4：2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐
将4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg粗原料，0.11mmol；步骤3中获得)溶于干燥DCM∶THF(2∶1；3mL)。加入吡啶(18μL，0.22mmol)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(36mg，0.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并在减压下蒸发溶剂，随后用闪蒸管(11％在DCM中的MeOH)纯化。将残余物溶于TFA∶水(9∶1；4.5mL)并将该混合物在室温下搅拌1小时以除去N-t-BOC基团。用DCM(10mL)稀释该反应混合物并加入饱和Na2CO3水溶液以达到pH 8-9(～15mL)。使用“分相器”滤膜分离各相并浓缩有机相。通过制备型HPLC(系统B；10-40％MeCN)纯化粗产物。合并纯的级分并浓缩至得到产物，为游离碱，将其溶于MeOH并加入在乙醚中的1MHCl(200μl，0.2mmol)。蒸发溶剂而得到标题化合物(16mg，29％)，为黄白色固体。HPLC 99％，RT＝1.48分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.30分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.38-1.45(m，J＝6.53Hz，3H)2.20(s，3H)3.34-3.42(m，J＝13.30Hz，1H)3.46-3.78(m，5H)3.79-3.91(m，1H)3.98(s，3H)4.71(s，2H)6.87(d，J＝2.26Hz，1H)7.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.29-7.34(m，J＝8.78，2.01Hz，1H)7.37(d，J＝2.26Hz，1H)7.51-7.53(m，J＝2.01Hz，1H)7.54(d，J＝2.26Hz，1H)7.85(d，J＝2.01Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例116
N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例115，步骤4的操作步骤，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg粗原料，0.11mmol；实施例115，步骤3中获得)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(25μL，0.17mmol)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(24mg，44％)，为灰白色固体。HPLC 98％，RT＝1.56分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，97％，RT＝1.37分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.41(d，J＝6.53Hz，3H)3.36-3.44(m，J＝13.30，12.05Hz，1H)3.47-3.78(m，5H)3.81-3.94(m，1H)4.74(s，2H)6.88(d，J＝2.26Hz，1H)7.41(d，J＝2.01Hz，1H)7.53(d，J＝2.26Hz，1H)7.68-7.76(m，2H)7.88(d，J＝2.01Hz，1H)7.90-7.95(m，J＝6.90，2.13Hz，1H)8.09-8.13(m，1H)。C21H22F3N3O3S的MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
实施例117
2-氯-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例115，步骤4的操作步骤，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg粗原料，0.11mmol；实施例115，步骤3中获得)和2-氯苯磺酰氯(22μL，0.17mmol)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(21mg，39％)，为灰白色固体。HPLC100％，RT＝1.42分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.26分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.41(d，J＝6.53Hz，3H)3.32-3.37(m，1H)3.45-3.59(m，2H)3.63-3.76(m，3H)3.78-3.89(m，1H)4.70(s，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.36-7.41(m，1H)7.42(d，J＝2.01Hz，1H)7.49-7.54(m，1H)7.54-7.58(m，2H)7.86(d，J＝2.01Hz，1H)8.02(dd，J＝7.91，1.63Hz，1H)。C20H22ClN3O3S的MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例118
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐
步骤1：(1S，4S)-5-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
按照实施例112，步骤1的操作步骤，以7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(120mg，70mol％，0.39mmol；中间体64)和(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂双环-(2.2.1)庚烷-2-甲酸叔丁酯(93mg，0.47mmol)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(115mg，79％)，为淡黄色粘性油状物。HPLC 99％，RT＝2.34分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，99％，RT＝2.15分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C19H23N3O5的MS(ESI+)m/z 374(M+H)+。
步骤2：(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
按照实施例112，步骤2的操作步骤，使用(1S，4S)-5-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(116mg，0.31mmol；步骤1中获得)制备标题化合物。得到标题化合物(133mg)，为淡绿色固体。将该物质不经进一步纯化用于下一步。HPLC 99％，RT＝1.69分钟(系统A；5-60％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.45分钟(系统B；5-60％MeCN，3分钟内)。C19H25N3O3的MS(ESI+)m/z344(M+H)+。
步骤3：N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例112，步骤3的操作步骤，使用(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(44mg粗原料，0.10mmol；步骤2中获得)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(34mg，0.15mmol)制备标题化合物。得到标题化合物(11mg，20％)，为灰白色固体。HPLC 100％，RT＝1.39分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.24分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.20(s，3H)2.28-2.34(m，J＝12.80Hz，1H)2.61-2.70(m，1H)3.52-3.58(m，J＝13.80，2.76Hz，1H)3.64-3.72(m，J＝13.30，2.51Hz，1H)3.85-3.93(m，1H)3.98(s，3H)4.48(s，1H)4.65(s，1H)4.70-4.76(m，1H)4.77-4.82(m，2H)6.87(d，J＝2.01Hz，1H)7.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.30-7.34(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.41(d，J＝2.26Hz，1H)7.50(d，J＝2.01Hz，1H)7.51-7.53(m，J＝2.26Hz，1H)7.85(d，J＝2.26Hz，1H)。C22H25N3O4S的MS(ESI+)m/z428(M+H)+。
实施例119
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例112，步骤3的操作步骤，以(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(44mg粗原料，0.10mmol；实施例118，步骤2中获得)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(24μL，0.15mmol)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(18mg，34％)，为灰白色固体。HPLC 99％，RT＝1.46分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.29分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.31-2.37(m，J＝13.05Hz，1H)2.65-2.78(m，J＝6.27Hz，1H)3.53-3.60(m，J＝13.43，2.89Hz，1H)3.67-3.76(m，1H)3.88-3.96(m，J＝12.80Hz，1H)4.51(s，1H)4.66(s，1H)4.72-4.79(m，1H)4.84(d，2H)6.88(d，J＝2.01Hz，1H)7.46(d，J＝2.01Hz，1H)7.51(d，J＝2.01Hz，1H)7.68-7.75(m，2H)7.88(d，J＝2.26Hz，1H)7.89-7.94(m，1H)8.09-8.13(m，1H)。C21H20F3N3O3S的MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
实施例120
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐
按照实施例112，步骤3的操作步骤，以(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(44mg粗原料，0.10mmol；实施例118，步骤2中获得)和邻-甲苯磺酰氯(22μL，0.15mmol)为原料制备标题化合物。得到标题化合物(15mg，31％)，为灰白色固体。HPLC 98％，RT＝1.37分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，97％，RT＝1.21分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.28-2.34(m，1H)2.66(s，3H)2.67-2.72(m，1H)3.52-3.59(m，J＝13.68，2.64Hz，1H)3.63-3.76(m，1H)3.85-3.93(m，J＝12.80Hz，1H)4.45-4.51(m，1H)4.65(s，1H)4.69-4.78(m，1H)4.78-4.83(m，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.23-7.29(m，1H)7.31-7.36(m，J＝7.53Hz，1H)7.37-7.46(m，2H)7.48(d，J＝2.26Hz，1H)7.84-7.88(m，2H)。C21H23N3O3S的MS(ESI+)m/z398(M+H)+。
实施例121
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
步骤1：反式-2，5-二甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪
按照实施例112，步骤1的操作步骤，以7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(0.16g，0.6mmol)和反式-2，5-二甲基哌嗪(0.36g，3.1mmol)为原料制备标题化合物。该步骤得到标题产物(0.11g，60％)，为淡黄色固体。HPLC 98％RT＝1.26分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.3Hz，3H)1.17(d，J＝6.0Hz，3H)1.48(brs，1H)1.79(dd，J＝11.0，10.3Hz，1H)2.29-2.41(m，1H)2.63-2.75(m，2H)2.80-2.89(m，1H)2.93(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)3.61(d，J＝14.6Hz，1H)4.28(d，J＝14.3Hz，1H)6.91(d，J＝2.3Hz，1H)7.76(d，J＝2.3Hz，1H)8.29(d，J＝2.3Hz，1H)8.41(d，J＝2.3Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)+。
步骤2：反式-2，5-二甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将反式-2，5-二甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪(0.11g，0.4mmol；步骤1中获得)溶于MeOH。加入Boc-酸酐(0.114g，0.5mmol)并将该反应体系在环境温度下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶于DCM且用柠檬酸洗涤。干燥有机层(MgSO4)并蒸发至得到0.135g(91％)标题产物。HPLC 96％Rt＝1.79分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(d，J＝6.5Hz，3H)1.27(d，J＝6.8Hz，3H)1.46(s，9H)2.18-2.27(m，1H)2.82(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)2.98-3.06(m，1H)3.37(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)3.65-3.75(d，J＝13.1Hz，1H)3.83-3.95(m，2H)4.16-4.27(m，1H)6.91(d，J＝2.3Hz，1H)7.76(d，J＝2.3Hz，1H)8.25-8.55(m，2H)。MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+。
步骤3：反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将反式-2，5-二甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.35mmol；步骤2中获得)溶于THF/EtOH(4：1；5mL)。加入过滤Raney镍(在EtOH中的淤浆)，随后加入肼水合物(0.07g，1.39mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在过滤并蒸发溶剂后，得到粗油状物(0.11g，87％)，将其不经进一步纯化用于下一步。HPLC 86％RT＝1.15分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)+。
步骤4：反式-4-[(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.037g，0.1mmol；步骤3中获得)溶于DCM并与2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.045g，0.2mmol)和吡啶(0.024g，0.3mmol)反应过夜。用1M HCl洗涤该混合物并干燥有机层(MgSO4)且蒸发。使用闪蒸管(10％在DCM中的MeOH)纯化粗物质而得到标题产物(0.026g，48％)。HPLC 93％RT＝2.01分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，93％RT＝1.85分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。MS(ESI+)m/z 544.2(M+H)+。
步骤5：2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
将反式-4-[(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.026g，0.047mmol；步骤4中获得中获得)在TFA∶水(9∶1)中的溶液在环境温度下搅拌1小时。蒸发溶剂并通过制备型HPLC(系统A；20-40％MeCN)纯化残余物。合并纯的级分并浓缩至得到标题化合物，为无色TFA-盐(0.020mg，63％)。HPLC 100％，RT＝1.52分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.25分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.24(d，J＝6.53Hz，3H)1.48(d，J＝6.27Hz，3H)2.20(s，3H)2.61(dd，J＝13.30，11.54Hz，1H)3.05-3.23(m，3H)3.39-3.47(m，1H)3.50(dd，J＝12.92，2.64Hz，1H)3.97(s，3H)4.07(d，J＝13.80Hz，1H)4.60(d，J＝13.80Hz，1H)6.80(d，J＝2.26Hz，1H)7.03(d，J＝8.53Hz，1H)7.24(d，J＝2.01Hz，1H)7.29-7.33(m，J＝8.78，2.01Hz，1H)7.35(d，J＝2.01Hz，1H)7.48-7.51(m，J＝1.51Hz，1H)7.76(d，J＝2.01Hz，1H)。C23H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例122
2-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
步骤1：反式-2，5-二甲基-4-[(5-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例121，步骤4的操作步骤，以反式4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例121，步骤3中获得)和2-甲基苯磺酰氯(0.039g，0.2mmol)为原料制备标题产物。产率：0.022g(43％)。HPLC 95％RT＝1.99分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，93％RT＝1.85分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。MS(ESI+)m/z514.2(M+H)+。
步骤2：2-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
按照实施例121，步骤5的操作步骤，以反式-2，5-二甲基-4-[(5-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.022g，0.043mmol；步骤1中获得)为原料制备标题产物。产率：0.017g(62％)。HPLC 100％，RT＝1.49分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.22分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.20-1.27(m，3H)1.43-1.51(m，3H)2.51-2.65(m，1H)2.63(s，3H)3.02-3.25(m，3H)3.38-3.45(m，1H)3.45-3.53(m，1H)4.00-4.11(m，1H)4.53-4.64(m，1H)6.79(d，J＝2.26Hz，1H)7.15-7.35(m，4H)7.40-7.46(m，1H)7.75-7.80(m，1H)7.82-7.87(m，J＝8.03，1.25Hz，1H)。C22H27N3O3S的MS(ESI+)m/z414(M+H)+。
实施例123
2-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
步骤1：反式-4-[(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例121，步骤4的操作步骤，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例121，步骤3中获得)和2-氯苯磺酰氯(0.043g，0.2mmol)为原料制备标题产物。产率：0.017g(26％)。HPLC 94％RT＝2.01分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，98％RT＝1.85分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。MS(ESI+)m/z534.2(M+H)+。
步骤2：2-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
按照实施例121，步骤5的操作步骤，以反式-4-[(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.017g，0.032mmol；步骤1中获得)为原料制备标题化合物。产率：0.016g(76％)。HPLC 99％，RT＝1.47分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，100％，RT＝1.20分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.23(d，J＝6.53Hz，3H)1.43(d，J＝5.77Hz，3H)2.48(dd，J＝13.18，11.42Hz，1H)3.00-3.06(m，2H)3.10(dd，J＝13.30，3.26Hz，1H)3.34-3.42(m，1H)3.42-3.47(m，1H)3.96(d，J＝14.05Hz，1H)4.51(d，J＝14.05Hz，1H)6.79(d，J＝2.01Hz，1H)7.24(d，J＝2.01Hz，1H)7.33-7.39(m，2H)7.47-7.53(m，1H)7.53-7.57(m，1H)7.76(d，J＝2.26Hz，1H)7.94-7.99(m，J＝7.78，1.51Hz，1H)。C21H24ClN3O3S的MS(ESI+)m/z434(M+H)+。
中间体65
2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(8g，48.7mmol)溶于甲醇(39.6mL，975mmol)并缓慢加入浓硫酸(2.6mL，48.7mmol)。将该混合物在80℃下回流17小时。蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯且用盐水洗涤。蒸发有机层而得到标题化合物，为米色固体。产率：8.6g(99％)。HPLC纯度93％，RT＝1.72分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；96％，RT＝1.67分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。C10H10O3的MS(ESI+)m/z179(M+H)+。
中间体66
5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
向2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1g，5.6mmol；中间体65)中加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酸(1.13g，5.6mmol)和五氧化二磷-甲磺酸溶液(1∶10；13.5mL)。将该混合物在室温下搅拌48小时。再加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酸(0.56g，2.8mmol)并将该反应混合物在50℃下搅拌15小时。将该混合物倾到在水/冰上并过滤出形成的沉淀，溶于DCM并蒸发。使用快速色谱法纯化粗产物(洗脱剂：异己烷∶EtOAc 1∶1)而得到标题化合物。产率：1.07g(53％)。C18H18O6S的MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
中间体67
5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(879mg，2.4mmol；中间体66)溶于氯苯(6mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(432mg，2.4mmol)和过氧化苯甲酰(58mg，0.24mmol)并将该混合物在100℃下搅拌17小时。用饱和NaHCO3水溶液洗涤该混合物并浓缩有机层。产率：通过制备型HPLC(系统F；40-60％MeCN)纯化后得到405mg(46％)。C18H16O6S的MS(ESI+)m/z 361(M+H)+。
中间体68
{5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇
将5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(400mg，1.1mmol；中间体67)溶于干燥THF(3mL)并缓慢加入1M在THF中的氢化铝锂(0.3mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。此后，加入水(0.15mL)并且持续搅拌10分钟，随后添加2M NaOH水溶液(0.15mL)和水(0.45mL)。过滤出形成的沉淀并蒸发溶剂。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI+)for C17H16O5S m/z 333(M+H)+。
中间体69
7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃
草酰氯(0.1mL，1.1mmol)溶于干燥DCM(2mL)并加入DMF(0.9mL，1.1mmol)(非常放热的反应)。加入{5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇(370mg，1.1mmol；中间体68)并将所得混合物在室温下搅拌17小时。用2M NaOH(2x)洗涤该混合物并浓缩有机层而得到粗产物。将该物质不经进一步纯化用于下一步。C17H15ClO4S的MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
实施例124
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐
和7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(35mg，0.1mmol；中间体69)溶于乙醇(2mL)并加入N-t-Boc-哌嗪(28mg，0.1mmol)和碳酸氢钠(13mg，0.1mmol)。将该混合物在80℃下和StemBlock中加热过夜。用氯仿(x2)提取该混合物并蒸发氯仿-层。通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)进行纯化。将获得的标题化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂而得到标题化合物。产率：在通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)后得到11mg(27％)。HPLC纯度98％，RT＝1.50分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝1.30分钟(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.35(s，3H)3.26-3.46(m，8H)3.70(s，3H)4.34(s，2H)6.78(d，J＝8.53Hz，1H)6.90(d，J＝2.01Hz，1H)7.32(dd，J＝8.41，1.63Hz，1H)7.75(d，J＝1.25Hz，1H)7.89-7.98(m，2H)8.30(d，J＝1.25Hz，1H)。C21H24N2O4S的MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
实施例125
1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸盐
步骤1：5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
按照中间体66的操作步骤，以2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1g，5.6mmol；中间体65)和苯磺酸(0.89g，5.6mmol)为原料制备标题化合物。产率：882mg(49％)。C16H14O5S的MS(ESI+)m/z 319(M+H)+。
步骤2：5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
按照中间体67的操作步骤，以5-(苯基磺酰基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(198mg，0.6mmol；步骤1中获得)为原料制备标题化合物。产率：通过制备型HPLC(系统F；40-70％MeCN)纯化后得到80mg(41％)。C16H14O5S的MS(ESI+)m/z 317(M+H)+。
步骤3：[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇
按照中间体68的操作步骤，以5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol；步骤2中获得)为原料制备标题化合物。将该粗物质直接用于随后的反应。C15H12O4S的MS(ESI+)m/z 289(M+H)+。
步骤4：7-(氯甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃
按照中间体69的操作步骤，以[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(73mg，0.3mmol；步骤3中获得)为原料制备标题化合物。将该粗物质直接用于随后的反应。C15H11ClO3S的MS(ESI+)m/z 307(M+H)+。
步骤5：1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸盐
将N-t-BOC-哌嗪(24mg，0.13mmol)和碳酸氢钠(11mg，0.13mmol)加入到7-(氯甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃(26mg，0.08mmol；步骤4中获得)在乙醇(2mL)中的溶液中。将该混合物在80℃下和STEM-块中搅拌过夜并蒸发溶剂。将获得的标题化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时后，蒸发溶剂而得到标题化合物。产率：在通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)纯化后得到6.1mg(12％)。HPLC纯度99％，RT＝1.39分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；96％，RT＝1.16分钟(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.10-3.17(m，4H)3.34-3.39(m，4H)4.20(s，2H)6.87-6.92(m，1H)7.46-7.58(m，3H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.92-7.97(m，3H)8.26(d，J＝1.76Hz，1H)。C19H20N2O3S的MS(ESI+)m/z 357(M+H)+。
实施例126
1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐
步骤1：5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
按照中间体66的操作步骤，以2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1g，5.6mmol；中间体65)和4-甲基苯磺酸(0.97g，5.6mmol)为原料制备标题化合物。产率：405mg(22％)。C17H16O5S的MS(ESI+)m/z 333(M+H)+。
步骤2：5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
按照中间体67的操作步骤，以5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(117mg，0.4mmol；步骤1中获得)为原料制备标题化合物。产率：在通过制备型HPLC(系统F；40-60％MeCN)纯化后得到62mg(53％)。C17H16O5S的MS(ESI+)m/z 331(M+H)+。
步骤3：{5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇
按照中间体68的操作步骤，以5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(62mg，0.19mmol；步骤2中获得)为原料制备标题化合物。C16H14O4S的MS(ESI+)m/z 303(M+H)+。
步骤4：7-(氯甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃
按照中间体69的操作步骤，以{5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇(57mg，0.2mmol；步骤3中获得)为原料制备标题化合物。C16H13ClO3S的MS(ESI+)m/z 321(M+H)+。
步骤5：1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐
按照实施例125，步骤5的操作步骤，以7-(氯甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(20mg，0.06mmol；步骤4中获得)为原料制备标题化合物。产率：在通过制备型HPLC/MS(系统A；5-20％MeCN)纯化后得到5.8mg(15％)。HPLC纯度99％，RT＝1.52分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝1.28分钟(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.37(s，3H)3.33-3.37(m，4H)3.44-3.50(m，4H)4.37(s，2H)6.90(d，J＝2.26Hz，1H)7.28(d，J＝8.03Hz，2H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.81(d，J＝8.28Hz，2H)7.97(d，J＝1.51Hz，1H)8.26(d，J＝1.76Hz，1H)。C20H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
实施例127
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐
将7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(66mg，0.19mmol；中间体69)溶于乙醇(2mL)并加入1-boc-高哌嗪(57mg，0.28mmol)和碳酸氢钠(24mg，0.28mmol)。将该混合物在StemBlock中加热至80℃下过夜。用氯仿(x2)提取该混合物并蒸发氯仿-层。将获得的标题化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂而得到标题化合物。产率：通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)得到39mg(32％)。HPLC纯度99％，RT＝1.41分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝1.19分钟(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.16(bs，2H)2.24(s，3H)3.30(bs，2H)3.39(bs，2H)3.54(bs，2H)3.57-3.67(m，5H)4.50(s，2H)6.69(d，J＝8.78Hz，1H)6.81(d，J＝1.76Hz，1H)7.23(d，J＝8.53Hz，1H)7.66(s，1H)7.81(s，1H)7.94(s，1H)8.22(s，1H)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
实施例128
1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐
按照实施例127的操作步骤，以7-(氯甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃(37mg，0.12mmol；实施例125，步骤4中获得)为原料制备标题化合物。产率：在通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)纯化后得到9.4mg(13％)。HPLC纯度99％，RT＝1.29分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝1.16分钟(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.28-2.35(m，2H)3.42-3.52(m，4H)3.65-3.77(m，4H)4.60(s，2H)6.93(d，J＝2.26Hz，1H)7.46-7.53(m，2H)7.53-7.59(m，1H)7.77(d，J＝2.26Hz，1H)7.92-7.97(m，2H)8.09(d，J＝1.76Hz，1H)8.32(d，J＝1.76Hz，1H)。C20H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
实施例129
1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐
按照实施例127的操作步骤，以7-(氯甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(32mg，0.10mmol；实施例126，步骤4中获得)为原料制备标题化合物。产率：在通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)纯化后得到8.1mg(13％)。HPLC纯度99％，RT＝1.42分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝2.94分钟(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.31(bs，2H)2.37(s，3H)3.41-3.54(m，4H)3.66-3.79(m，4H)4.61(s，2H)6.91(d，J＝2.26Hz，1H)7.26-7.31(m，2H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.81(d，J＝8.28Hz，2H)8.07(d，J＝1.51Hz，1H)8.29(d，J＝1.76Hz，1H)。C21H24N2O3S的MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
实施例130
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸盐
将7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(60mg，0.17mmol；中间体69)溶于乙醇(2mL)并加入3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg，0.21mmol)和碳酸氢钠(22mg，0.26mmol)。将该混合物在80℃下和StemBlock中加热过夜。用氯仿(x2)提取该混合物并浓缩氯仿层。将获得的标题化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂。产率：通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)得到33mg(36％)。HPLC纯度99％，RT＝1.55分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝1.37分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.65(d，J＝6.27Hz，3H)2.34(s，3H)3.35-3.61(m，6H)3.68(s，3H)3.90-3.99(m，1H)4.46(d，J＝13.55Hz，1H)4.82(d，J＝13.55Hz，1H)6.77(d，J＝8.53Hz，1H)6.92(d，J＝2.26Hz，1H)7.32(dd，J＝8.53，1.76Hz，1H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.87(d，J＝2.01Hz，1H)7.97(d，J＝1.25Hz，1H)8.34(d，J＝1.51Hz，1H)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
实施例131
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-3-甲基哌嗪，三氟乙酸盐
将7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(60mg，0.17mmol；中间体69)溶于乙醇(2mL)并加入2-甲基哌嗪(21mg，0.21mmol)和碳酸氢钠(22mg，0.26mmol)。将该混合物在80℃下和StemBlock中加热过夜。用氯仿(x2)提取该混合物并蒸发氯仿层。将获得的标题化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂。产率：通过制备型HPLC/MS(系统A；10-40％MeCN)得到28mg(31％)。HPLC纯度99％，RT＝1.57分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝1.35分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.90(m，2H)1.30(d，J＝6.27Hz，3H)2.35(s，3H)3.14(t，J＝12.05Hz，1H)3.27-3.45(m，4H)3.70(s，3H)4.40(s，2H)6.78(d，J＝8.53Hz，1H)6.91(d，J＝2.26Hz，1H)7.32(dd，J＝8.41，1.88Hz，1H)7.76(d，J＝2.01Hz，1H)7.88-7.99(m，2H)8.32(d，J＝1.51Hz，1H)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
中间体70
(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)胺
步骤1：5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲醛(8.9g，36.2mmol)、溴丙二酸二乙酯(6.3mL，37.3mmol)和碳酸钾(4.6g)在丁酮(50mL)中的混合物加热回流4小时。冷却该混合物，过滤并蒸发至得到粗产物，使其从乙醇中重结晶。产率：6.6g(58％)淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，J＝7.0Hz，3H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)7.83(s，1H)8.39(d，J＝2.0Hz，1H)8.43(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2：5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸
将5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5.5g，17.5mmol；步骤1中获得)悬浮于乙醇(20mL)中。加入2M NaOH(20mL)并将该混合物加热回流2小时。通过蒸发除去乙醇并用浓HCl(4mL)酸化剩余的溶液，用水稀释并通过过滤收集产物，用水洗涤并在真空烘箱内干燥。产率：4.65g(93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43(s，1H)8.26(d，J＝1.8Hz，1H)8.34(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤3：5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃
将5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸(4.65g，16mmol；步骤2中获得)悬浮于喹啉(25mL)中，加入0.1g CuO并将该混合物加热至190℃下30分钟。用热甲苯(100mL)稀释温反应混合物，过滤并用热甲苯(总计400mL)洗涤滤饼。用1M HCl(2×100mL)和盐水洗涤合并的甲苯提取物，蒸发并用己烷洗涤固体产物，通过过滤收集并干燥。产率：1.9g(48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.13(d，J＝2.3Hz，1H)8.20(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝2.3Hz，1H)8.32(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤4：(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)胺
将5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃(1.9g，7.9mmol；步骤3中获得)、铁粉(2.3g)、甲醇(20mL)、1，4-二烷(20mL)和氯化铵(2.3g溶于10mL水)的混合物回流过夜。将温混合物通过湿硅藻土过滤，进一步用热甲醇洗涤并蒸发溶剂。将粗产物溶于热乙醇/水(100mL)且然后加入水，使得产物开始结晶出来。通过过滤收集从产物，用水洗涤并在真空烘箱内干燥。产率：1.1g(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.63(s，2H)6.68(d，J＝2.0Hz，1H)6.81(d，J＝2.3Hz，1H)6.96(d，J＝2.0Hz，1H)7.92(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例132
2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
步骤1：N-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺
将(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)胺(500mg，2.4mmol；中间体70，步骤4)、吡啶(0.38mL，4.7mmol)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(0,78g，3.5mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌2.5小时。再加入6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(0,26g，1.2mmol)，同时持续搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物并用水提取。浓缩有机层。产物从DCM/异己烷/MeOH(80∶20∶20)混合物中沉淀并通过过滤收集而得到标题化合物580mg(61％)，为淡棕色固体。HPLC 94％，RT＝2.32分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)。C16H14BrNO4S的MS(ESI+)m/z396(一同位素质量+H)+。
步骤2：2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
在氩气氛下，将Pd(PPh3)2OAc2(189mg，0.25mmol)和乙烯基三丁基锡(295μL，1.01mmol)加入到在干燥甲苯中的N-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(200mg，0.51mmol；步骤1中获得)中。将该混合物在110℃下搅拌过周末(62小时)。过滤该反应混合物并浓缩。将粗混合物与异己烷一起搅拌10分钟。滗析出异己烷并在减压下干燥残余物。将烯烃中间体溶于二烷(6mL)和二甲基吡啶(120μL，1.0mmol)。加入四氧化锇(26mg，0.10mmol)且注意到颜色从淡棕色变成深棕色/黑色。加入在水(1.5mL，温至溶解)中的高碘酸钠(432mg，2.02mmol)，同时搅拌。1分钟后形成淡棕色沉淀。将该混合物搅拌2小时并使其在2M HCl水溶液与DCM之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩至得到粗品醛，为黑色固体。将一半该物质悬浮于干燥THF(4mL)中并加入N-t-BOC-哌嗪(50mg，0.27mmol)、乙酸(140μL，2.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(104mg，0.49mmol)。使用微波在130℃下将该反应混合物照射300s。过滤该混合物，溶于MeOH(2mL)和浓HCl(0.5mL)且使用微波在100℃下照射300s。蒸发溶剂，将残余物溶于MeOH并通过制备型HPLC(系统A；19-40％MeCN)纯化。合并纯的级分并浓缩至得到标题化合物(31mg，20％)，为棕色树胶。HPLC 100％，RT＝1.35分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，99％，RT＝1.15分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.22(s，3H)3.30-3.36(m，4H)3.43-3.50(m，4H)3.81(s，3H)4.29(s，2H)6.82(d，J＝2.26Hz，1H)6.95(d，J＝8.53Hz，1H)7.28-7.33(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.43(d，J＝1.51Hz，1H)7.48(d，J＝1.51Hz，1H)7.56-7.59(m，J＝2.26Hz，1H)7.77(d，J＝2.26Hz，1H)。C21H25N3O4S的MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
实施例133
2-甲氧基-5-甲基-N-{5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-7-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)
按照实施例132，步骤2的操作步骤，使用2-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)制备标题化合物。得到标题化合物(18mg，11％)，为棕色树胶。HPLC 97％，RT＝1.38分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)，98％，RT＝1.18分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(d，J＝6.53Hz，3H)2.22(s，3H)2.82(dd，J＝13.18，11.42Hz，1H)2.94-3.04(m，1H)3.31-3.44(m，2H)3.51-3.59(m，2H)3.79-3.87(m，1H)3.81(s，3H)4.18(s，2H)6.81(d，J＝2.01Hz，1H)6.95(d，J＝8.53Hz，1H)7.27-7.32(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.41(d，J＝1.76Hz，1H)7.45(d，J＝1.76Hz，1H)7.55-7.58(m，J＝1.51Hz，1H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
实施例134
N-(2-甲基苯基)-7-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例93的操作步骤，以7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(80mg，0.24mmol；中间体60)和(R)-(+)-3-氨基吡咯烷(50mg，0.6mmol)为原料制备标题化合物。[注意：没有HCl脱保护步骤]。产率：17.8mg(28％)。HPLC 97％RT＝1.39(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)98％RT＝1.22(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C20H23N3O3S的MS(ESI+)m/z 386(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.94(s，3H)2.02-2.12(m，1H)2.44-2.54(m，1H)3.24-3.31(m，1H)3.40-3.52(m，2H)3.72(dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)4.04(tt，J＝8.3，5.5Hz，1H)4.68(d，J＝2.5Hz，2H)6.92-7.03(m，5H)7.73(d，J＝1.5Hz，1H)7.94(d，J＝2.3Hz，1H)8.08(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例135
N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
在0℃下和氮气环境中将9-硼杂双环[3.3.1]-壬烷(9-BBN；在THF中0.5M，2.2mL，2.2mmol)加入到1-(4-亚甲基哌啶子基)乙-1-酮(Maybridge Chemical Company，140mg，1mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将该溶液温至室温下3小时。接下来向微波反应管中加入7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.1mmol；中间体58)、Herrmann’s催化剂(5mg)、干燥THF(3mL)、4M NaOH水溶液(0.1mL)和上述原位形成的1-[4-(9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮(0.75mL，0.17mmol)的溶液。将该混合物在微波照射下加热至140℃维持5分钟。合并该反应混合物和三种类似的混合物，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM(20mL)并用1M HCl洗涤。在蒸发溶剂后，通过制备型HPLC-MS(系统A30-60％MeCN 0.1％TFA)纯化标题产物的粗乙酰化衍生物。通过溶于甲醇(3mL)，加入浓HCl水溶液(1mL)并在微波照射下加热至120℃维持1小时使纯化的物质进行N-脱保护。通过制备型HPLC-MS(系统A30-60％MeCN 0.1％TFA)纯化终产物而得到5.9mg(3％)标题化合物。HPLC 95％RT＝1.75(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)95％RT＝1.58(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C21H24N2O3S的MS(ESI+)m/z 385(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.26-1.38(m，2H)1.60-1.71(m，J＝14.1Hz，2H)1.87(s，2H)1.89-1.97(m，2H)2.76-2.85(m，4H)3.11-3.19(m，1H)3.26-3.30(m，2H)6.88(d，J＝2.3Hz，1H)6.96-7.03(m，4H)7.27(d，J＝1.5Hz，1H)7.83(d，J＝2.3Hz，1H)7.86(d，J＝1.8Hz，1H)。
中间体71
4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯*
在-78℃下向溴化甲基三苯(2.69g，7.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入在己烷中的正-丁基锂(1.8M；4.2mL，7.5mmol)。将该混合物搅拌1小时。此后，向该混合物中滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水使反应混合物猝灭并用异己烷(x3)提取。蒸发合并的异己烷层并通过二氧化硅-填料过滤。蒸发合并的异己烷层并通过二氧化硅-填料过滤。使用快速色谱法纯化粗产物，使用DCM作为洗脱剂，得到0.58g(59％)标题化合物。HPLC纯度91％，RT＝2.47分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；86％，RT＝2.43分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)2.12-2.22(m，4H)3.35-3.46(m，4H)4.73(s，2H)。C11H19NO2的MS(ESI+)m/z 142(M-C4H8)+。
*前述《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2002，45，3143-3160中报导。
中间体72
3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯*
按照中间体71的操作步骤，以3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，4.3mmol)、溴化三苯(2.31g，6.5mmol)和n-BuLi(1.8M；2.4mL，6.5mmol)为原料制备标题化合物。产率：在通过快速色谱法，使用DCM作为洗脱剂纯化后得到0.23g(29％)。HPLC纯度99％，RT＝2.28分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；99％，RT＝2.21分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.40(m，9H)2.42(t，J＝6.78Hz，2H)3.31(t，J＝7.40Hz，2H)3.71-3.85(m，2H)4.74-4.91(m，2H)。C10H17NO2的MS(ESI+)m/z128(M-C4H8)+。
*前述《四面体》(Tetrahedron)1997，53，539-556中报导。
中间体73
3-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照中间体71的操作步骤，以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5.0mmol)、溴化三苯(2.69g，7.5mmol)和n-BuLi(1.8M；4.2mL，7.5mmol)为原料制备标题化合物。产率：在通过快速色谱法，使用10％在DCM中的异己烷作为洗脱剂纯化后得到0.28g(28％)。HPLC纯度95％，RT＝2.43分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)；90％，RT＝2.38分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.48(m，9H)1.56-1.65(m，2H)2.20-2.30(m，2H)3.38-3.47(m，2H)3.86(s，2H)4.74(s，1H)4.80(s，1H)。C11H19NO2MS(ESI+)m/z 142(M-C4H8)+。
*前述《四面体》(Tetrahedron)2002，58，7165-7175中报导。
实施例136
N-(2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
在0℃下和氮气环境中将9BBN(在THF中0.5M；1.5mL，0.75mmol)加入到3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.6mmol；中间体72)在干燥THF(1mL)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将该溶液温至室温下3小时。向微波反应管中加入7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(90mg，0.2mmol；中间体58)、Herrmann’s催化剂(10mg)、干燥THF(2.5mL)、4M NaOH水溶液(0.2mL)和一半上述原位生成的3-(9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1mL，0.3mmol)的溶液。将该混合物在微波照射下加热至140℃维持5分钟。合并该反应混合物和类似的混合物，过滤并蒸发。将残余物溶于甲醇(3mL)，加入浓HCl(0.5mL)并将该混合物在微波照射下加热至100℃维持5分钟以完成对N-t-BOC基团的脱保护。通过制备型HPLC(系统F 20-45％MeCN 0.1％TFA)纯化而得到31mg(13％)标题化合物。HPLC 98％RT＝1.69(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)98％RT＝1.53(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C20H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 371(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.57(dq，J＝13.3，8.8Hz，1H)1.87(s，3H)1.88-1.95(m，1H)2.58-2.70(m，1H)2.81(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)2.96(ddd，J＝18.1，14.0，7.5Hz，2H)3.10-3.21(m，2H)3.30(ddd，J＝11.9，8.2，4.3Hz，1H)6.89(d，J＝2.3Hz，1H)6.97-7.02(m，4H)7.32(d，J＝1.8Hz，1H)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)7.87(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例137
N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例136的操作步骤，以3-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol；中间体73)和7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(180mg，0.4mmol；中间体58)为原料制备标题化合物。产率：40mg(21％)。HPLC 99％RT＝1.74(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)100％RT＝1.58(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C21H24N2O3S的MS(ESI+)m/z 385(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.60-1.72(m，3H)1.85-1.95(m，2H)1.99(s，3H)2.15-2.26(m，J＝11.3，7.6，7.6，3.8，3.8Hz，1H)2.73(t，J＝12.3Hz，1H)2.86-2.97(m，3H)3.24(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)3.34-3.37(m，1H)6.98(d，J＝2.3Hz，1H)7.05-7.09(m，2H)7.09-7.12(m，2H)7.41(d，J＝1.8Hz，1H)7.94(d，J＝2.3Hz，1H)7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
中间体74
7-碘-1-苯并呋喃-5-胺
将7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(2.5g，8.6mmol)和铁(2.51g，45.0mmol)加入到圆底烧瓶中。加入甲醇(25mL)、1，4-二烷(25mL)和溶于水(50mL)的氯化铵(2.5g，46.7mmol)，并将该混合物在100℃下加热16小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发出挥发性物质。将残余物溶于甲醇(10mL)和DCM(90mL)的混合物。将该混合物通过二氧化硅填料过滤并蒸发溶剂而得到2.22g(99％)标题化合物，为棕色油状物。HPLC纯度70％，RT＝1.26分钟(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)。C8H6INO的MS(ESI+)m/z260(M+H)+。
中间体75
N-(7-碘-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺
向7-碘-1-苯并呋喃-5-胺(2.22g，8.6mmol；中间体74)在干燥DCM/THF(5∶1；50mL，原料部分溶解)中的混合物中加入吡啶(1.43mL，17.1mmol)和6-甲氧基-间-甲苯磺酰氯(2.64g，12.8mmol)。将所得混合物在环境温度下过夜搅拌21小时。在减压下蒸发溶剂并使用快速色谱法纯化粗产物(洗脱剂：20％在DCM中的异己烷)。合并纯的级分并浓缩至得到产物(1.62g，42％)，为淡棕色蓬松固体。HPLC 81％，RT＝2.26分钟(系统A；30-80％MeCN，3分钟内)，86％，RT＝2.27分钟(系统B；10-97％MeCN，3分钟内)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.22(s，3H)4.04(s，3H)6.77(d，J＝2.01Hz，1H)6.92(d，J＝8.28Hz，1H)7.25-7.29(m，1H)7.32(d，J＝2.01Hz，1H)7.36(d，J＝2.01Hz，1H)7.53-7.55(m，J＝2.26Hz，1H)7.62(d，J＝2.26Hz，1H)。C16H14INO4的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实施例138
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例136的操作步骤，以4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol；中间体71)和N-(7-碘-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(180mg，0.42mmol；中间体75)为原料制备标题化合物。产率：69mg(33％)。HPLC 96％RT＝1.75(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)99％RT＝1.58(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 415(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.22-1.34(m，2H)1.61(d，J＝13.6Hz，2H)1.80-1.91(m，J＝11.3，7.6，7.6，3.6，3.6Hz，1H)2.10(s，3H)2.69(d，J＝7.3Hz，2H)2.78(td，J＝12.9，2.6Hz，2H)3.24(d，J＝2.0Hz，2H)3.87(s，3H)6.62(d，J＝2.3Hz，1H)6.79(d，J＝2.0Hz，1H)6.93(d，J＝8.5Hz，1H)7.10(d，J＝2.0Hz，1H)7.21(dd，1H)7.38(d，J＝2.0Hz，1H)7.58(d，J＝2.3Hz，1H)。
中间体76
2-(2，6-二溴苯氧基)乙基溴*
将2，6-二溴苯酚(10.2g，40mmol)、1，2-二溴乙烷(7.6g，40mmol)和NaOH(1.76g，44mmol)在水中的混合物在回流和搅拌下加热过夜。冷却该混合物，用乙醚(2×100mL)提取，用NaOH水溶液、盐水洗涤提取物，干燥(MgSO4)并浓缩至得到产物，为淡黄色油状物。产率：10.0g(70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(t，2H)，4.31(t，2H)，6.88(t，1H)，7.50(d，2H)。
*前述《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219-2222中报导。
中间体77
7-溴-2，3-二氢苯并呋喃*
将2-(2，6-二溴苯氧基)乙基溴(1.08g，3mmol；中间体76)在THF(12mL)和己烷(3mL)的混合物中的溶液在乙醇/干冰浴中冷却30分钟。在15分钟内滴加在己烷中的n-BuLi(2mL1.5M溶液)。将该反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟，此后将该浴缓慢温至0℃。将该混合物倾倒在水上并用乙醚(2×00mL)提取。干燥合并的提取物并浓缩至得到含有污染了约25％2，3-二氢苯并呋喃的产物的淡棕色油状物(0.5g)。将该物质照此用于进一步合成，但如果必要，可以通过快速色谱法纯化[洗脱剂∶己烷→EtOAc/己烷(5∶95)]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(t，2H)，4.65(t，2H)，6.71(t，1H)，7.11(dd，1H)，7.25(dd，1H)。
*前述《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219-2222中报导。
中间体78
7-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃
混合7-溴-1，2-二氢苯并呋喃(64mg，0.3mmol；中间体77)和对-甲苯磺酸一水合物(62mg，0.3mmol)且然后加入甲磺酸和五氧化二磷的(1mL)1∶10混合物(按重量计)。将所得混合物在室温下搅拌过且然后倾倒在冰/水上。过滤获得的结晶物质并干燥至得到120mg标题产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，3.33(t，2H)，4.73(t，2H)，7.29(d，2H)，7.65(d，1H)，7.79(d，2H)，7.89(d，1H)；C15H13BrSO3的GC-MS(EI+)m/z 354(M+H)+。
中间体79
7-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃
将7-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃(353mg，1mmol；中间体78)，NBS(178mg，1mmol)和过氧化苯酰(dibenzoyl peroxide)(24mg，0.1mmol)在四氯化碳(20mL)中的混合物加热至80℃下2小时。加入TEA(2mL)并将该混合物再加热2小时。进行快速色谱，使用EtOAc/己烷10∶90→25∶75作为洗脱剂，得到标题产物，为白色结晶物质。产率：130mg(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，6.93(d，1H)，7.30(d，2H)，7.78(d，1H)，7.84(d，2H)，8.02(d，1H)，8.19(d，1H)。
实施例139
3-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)吡咯烷，三氟乙酸盐
按照实施例136的操作步骤，以3-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.3mmol；中间体73)和7-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(70mg，0.21mmol；中间体79)为原料制备标题化合物。
产率：3mg(3％)。HPLC 97％RT＝1.79(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)97％RT＝1.61(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C21H23NO3S的MS(ESI+)m/z 356(M+1)。
实施例140
2-甲氧基-5-甲基N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐
按照实施例136的操作步骤，以4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol；中间体71)和N-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(150mg，0.42mmol；实施例132，步骤1中获得)为原料制备标题化合物。产率：27mg(12％)。HPLC 97％RT＝1.68(系统A；10-97％MeCN，3分钟内)97％RT＝1.52(系统B；10-90％MeCN，3分钟内)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z415(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.22-1.33(m，2H)1.62-1.73(m，3H)2.13(s，3H)2.51(d，J＝7.0Hz，2H)2.80(td，J＝12.7，2.4Hz，2H)3.24-3.28(m，2H)3.77(s，3H)6.63(d，J＝2.0Hz，1H)6.87(d，J＝8.5Hz，1H)6.98(d，J＝1.5Hz，1H)7.05(d，J＝1.5Hz，1H)7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)7.46(d，J＝2.3Hz，1H)7.59(d，J＝2.3Hz，1H)。
生物试验
可以使用本领域中公知的体内和体外试验测定本发明化合物结合人5-HT6受体和药物上有用的能力。
(a)5-HT6结合试验
按照如BoessF.G等在《神经药理学》(Neuropharmacology)36(4/5)713-720，1997中所述的一般方法，使用[3H]-LSD作为标记配体，在用人5-HT6受体转染的HEK293细胞中进行5-HT6受体结合亲和性实验。
材料
细胞培养物
在含有5％透析的胎牛血清(Gibco BRL 10106-169)、0.5mM丙酮酸钠和400μg/mL遗传霉素(G-418)(Gibco BRL10131-019)的Dulbecco改进的Eagle培养基中培养用人5-HT6受体转染的HEK-293细胞系。使细胞按1∶10传代，每周两次。
化学物质
获自Amersham Pharmacia Biotech，(Buckinghamshire，England)的放射性配体[3H]LSD 60-240Ci/mmol处于乙醇中并且储存在-20℃下。将所述化合物溶于100％DMSO并用结合缓冲液稀释。
一次性可处理的
在Costar 96孔V-型底聚丙烯平板(Corning Inc.Costar，NY，USA)中稀释化合物。在Packard Optiplate(Packard InstrumentsB.V.，Groningen，The Netherlands)中保温样品。在有MicroscintTM20闪烁液(Packard Bioscience，Meriden，CT，USA)存在下的Packard24-孔Barex平板(Packard Instruments B.V.，Groningen，TheNetherlands)中测定添加的放射性配体的总量。
缓冲液
结合缓冲液由20mM HEPES、150mM NaCl、10mM MgCl2和1mM EDTA，pH 7.4组成。
方法
膜制备
使细胞在24.5×24.5mm培养皿中生长至约90％铺满。抽吸培养基并在用冰冷PBS冲洗后，使用25mL Tris缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM EDTA，1mM EGTA，pH 7.4)和a window刮刀刮去细胞。然后用Polytron匀化器破碎细胞并通过以1000×g低速离心5分钟除去剩余的颗粒物质。最终通过高速离心(20000×g)收集膜，将其悬浮于结合缓冲液中并且按等分部分冷冻在-70℃下。
放射性配体结合
将冷冻的细胞膜融化，立即用Polytron匀化器再匀化并且在持续振摇管条件下与SPA小麦胚凝集素珠(Amersham Life Sciences，Cardiff，England)结合30分钟。结合后，将该珠以1000g离心10分钟且随后悬浮于20mL结合缓冲液/96-孔平板。然后通过向珠-膜混悬液中添加放射性配体和测试化合物启动结合反应。在室温下保温后，对试验平板进行闪烁计数。
遵循原始的SPA方法，但由表达人5-HT6受体的HEK293细胞而非海拉细胞制备膜(Dinh DM，Zaworski PG，Gill GS，Schlachter SK，Lawson CF，Smith MW.在海拉细胞膜中表达的人5-HT6受体的验证：饱和结合研究、标准CNS活性剂的药理学特性和SPA研发(Validationof human receptors expressed in HeLa cell membranes：saturationbindingstudies，pharmacological profiles of standard CNSagents and SPA development.)(The Upjohn Company TechnicalReport 7295-95-064，1995年12月27日)。[3H]-LSD的特异性结合是可饱和的，而非特异性结合随添加的放射性配体的浓度成线性增加。[3H]-LSD以高度亲和性与5-HT6受体结合。基于4次单独的实验将Kd值估计为2.6±0.2nM。
在竞争性实验中使用的放射性配体浓度3nM[3H]-LSD下的总结合一般为6000dpm且特异性结合超过70％。在对两种不同膜制品测试时，5-HT导致[3H]-LSD结合的浓度依赖性抑制，其中所有Ki值的平均值为236nM。三次实验中的试验之间的变异性显示出10％的CV，其中Ki值的平均值为173nM(SD 30)且Hill系数为0.94(SD 0.09)。试验内部的变异为3％(n＝4)。虽然功效不同，但是所有未标记的配体均以浓度-依赖性方式取代了[3H]-LSD的特异性结合。参比化合物对5-HT6受体的亲和力的排列次序为美赛西平(Ki2nM)＞米安色林(190nM)≈5-HT(236nM)＞美西麦角(482nM)＞美舒麦角(1970nM)。
蛋白质测定
使用BioRad蛋白质试验测定蛋白质浓度(Bradford MM.“使用蛋白质-染料结合原理对微克量蛋白质定量的快速和灵敏性方法”(Arapid and sensitive method for the quantitation of microgramquantities of protein utilizing the principle of protein-dyebinding.)-《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)1976；72：248-54)。将牛血清白蛋白用作标准品。
闪烁计数
在Packard TopCountTM闪烁计数器(Packard Instruments，Meriden，CT，USA)中以约20％的计数效率测定放射性。在单独的实验组中测定计数效率。
饱和实验
在饱和实验中使用一式两份的放射性配体的至少6个浓度(0.1-20nM[3H]-LSD)。将特异性结合量计算为总结合量与非特异性结合量之差，将其测定为在有5μM麦角乙脲存在下放射性配体的结合。根据非线性回归分析，使用等式1测定Bmax和离解常数Kd。Lu为未结合的放射性配体的浓度且y为结合量。
y = B max · Lu Lu + Kd (等式1)
竞争性实验
在8次重复实验中各自确定放射性配体的总量和非特异性结合量。以11个浓度按一式两份对含有测试化合物的样品进行试验。在室温下将保温进行3小时。使用非线性回归分析确定IC50值，即抑制50％放射性配体特异性结合的测试化合物浓度，并且使用等式2计算Ki值[Cheng Y.C.《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)22，3099-3108，1973]。
Ki = IC 50 1 + L K d (等式2)
L＝放射性配体的浓度
Kd＝配体亲和力
(b)5-HT6内在活性试验
通过测定在表达人5-HT6受体的HEK 293细胞中5-HT诱导的cAMP增加的抑制表征5-HT6受体的拮抗剂(参见Boess等(1997)《神经药理学》(Neuropharmacology)36：713-720)。简单地说，以25,000/孔的密度将HEK293/5-HT6细胞接种在聚赖氨酸包被的96-孔平板上并且使其在37℃下和5％CO2保温箱内的含有5％透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)(不含酚-红)中生长48小时。然后抽吸培养基并用0.1mL试验培养基(含有20mM HEPES、1.5mM异丁基甲基黄嘌呤和1mg/mL牛血清白蛋白的Hanks平衡盐溶液)取代。在添加溶于试验培养基中的50μl测试物质后，将细胞在37℃下和5％CO2保温箱内保温10分钟。再次抽吸培养基并使用放射性cAMP试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAK RPA559)测定cAMP含量。通过测定导致5-HT引起的cAMP增加50％抑制的浓度(在[5-HT]下＝8倍EC50)，使用公式fKi＝IC50/(1+[5HT]/EC50)对拮抗剂的功效进行定量。
本发明的化合物对5-HT6受体具有选择性亲和性，其中Ki和IC50 corr值为0.5nM和5μM；或本发明的化合物在50nM下表现出的[3H]-LSD抑制％≥20％并且为5-HT6的拮抗剂、激动剂或部分激动剂。这些化合物表现出对5-HT1a、5-HT1b、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c的良好选择性。
(c)体内摄食减少试验
就有关5-羟色胺与摄食的综述而言，参见Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)“5-羟色胺与食欲调节。肥胖的药理学治疗含义”(Serotonin and Appetite Regulation.Implications forthe Pharmacological Treatment of Obesity.)-《CNS药物》(CNSDrugs)9：473-495。
将肥胖(ob/ob)小鼠选作用于筛选的原始动物模型，因为这种突变小鼠消耗导致高信噪比的高量食物。为进一步证实和比较功效数据，还在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了所述化合物对食物消耗的作用。记录15小时输注化合物过程中消耗的食物量。
在所有研究中均使用8-9周龄的平均体重为50g(肥胖)和25g(瘦)的雄性小鼠(肥胖C57BL/6JBom-Lepob和瘦野生型C57BL/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)。使动物单独寄居在23±1℃，40-60％湿度的笼中并且可以自由饮水和摄取标准实验室食物。设定12/12-h光照/黑暗循环，在5p.m.取消光照。将动物保持在此条件下至少1周，此后开始研究。
将测试化合物溶于适合于各具体化合物的溶剂，诸如环糊精、环糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、盐水。对每一研究而言制备新鲜的溶液。使用30、50和100mg kg-1天-1的剂量。测试化合物的纯度具有分析级。
在研究开始时给动物称重并基于体重随机分组。使用Alzet渗透微泵(Model 2001D；输注速率8μl/小时)并采用基本上如Alzet技术信息手册推荐的负荷(Alza Scientific Products，1997；Theeuwes，F.和Yam，S.I.《生物药物与工程年鉴》(Ann.Biomed.Eng.)4(4)。343-353，1976)。使用24小时期限的连续皮下输注。给微泵填充不同浓度的溶于载体的化合物或仅填充载体溶液并且维持在预温热至37℃的载体中(约1小时)。在短效麻醉下(甲氧氟烷/恩氟烷)将微泵经皮下植入颈/背区。该手术操作持续约5分钟。
在植入渗透微泵前2天(基线)和之后1天的5p.m.和8p.m.测定食物颗粒的重量。使用计算机辅助的Mettler Toledo PR 5002天平进行称量。校准偶然的溢出。在研究结束时，通过脱颈椎处死动物并且从躯干采血样用于随后的血浆药物浓度分析。
使用甲醇沉淀血浆样品蛋白，离心并将上清液转入HPLC管形瓶并注入液相色谱/质谱系统。将质谱仪设定在电喷射阳离子模式和多重反应监测。将强制通过起点的标准品的线性回归分析用于计算未知样品的浓度。
连续3天测定15小时的食物消耗并且对每只动物而言，基线水平值的百分比来源于治疗前后的当天。将该值表示为来自8只动物/剂量组的平均值±SD和±SEM。通过Kruskal-Wallis单道ANOVA，使用基线值百分比进行统计学评价。如果统计学显著性达到p＜0.05的水平，那么在对照组与治疗组之间进行统计学比较的Mann-Whitney U-检验。
本发明的化合物在5-200mg/kg/d的范围内表现出作用(即减少摄食)。
表4.对h-5-HT受体的功能性体外数据(fKi)。将数据表示为fKi＝IC50/(1+[5HT]/EC50)。通过测定导致5-HT引起的cAMP增加50％抑制的浓度(在[5-HT]下＝8倍EC50)，使用公式fKi＝IC50/(1+[5HT]/EC50)对拮抗剂的功效进行定量。
表4.
  实施例   fKi(nM)
  1   87
  12   87
  28   66
  32   54
  33   20
表5.对h-5-HT受体的竞争性结合体外数据(Ki)。使用非线性回归分析确定IC50值，即抑制50％放射性配体([3H]-LSD)特异性结合的测试化合物浓度，并且使用等式 Ki = IC 50 1 + L K d 计算Ki值。
表5.
  实施例   Ki(nM)
  92   5.56
  36   20
  67   13
  84   7.5
  85   7
  86   7
  87   5.3
  89   14
  91   56
  54   17.4

Claims (27)

1.通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、水合物、溶剂合物、几何异构体、互变异构体、旋光异构体和前体药物形式：
Figure A2004800354880002C1
其中：
P选自通式(II)-(VII)的取代基：
其中：
x、y和j各自独立地选自0、1和2；
其中虚线的键表示P和R3可以分别连接在A或B环允许取代的任意碳原子上，条件是P和R3不能同时与B环连接；
R1选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(c)C3-6-链烯基；
(d)羟基-C1-6-烷基；
(e)卤代-C1-6-烷基；
(f)芳基；
(g)芳基羰基甲基；
(h)芳基-C3-6-链烯基；
(i)芳基-C1-6-烷基；
(j)C3-7-环烷基；
(k)杂芳基；
(l)4-哌啶基；
(m)N-取代的4-哌啶基，其中所述的取代基选自C1-6-烷基和芳基-C1-6-烷基；
(o)杂芳基-C1-6-烷基；
其中任意杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以独立地在一个或多个位置上被选自下列的取代基取代：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6烷基；
(q)卤代-C1-6烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是当所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R2选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m为2-4；
(f)3，3，3-三氟丙基；或
(g)C1-4-烷基磺酰基，条件是P选自通式(V)的取代基；
W1和W2各自独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C1-6-烷硫基；
(g)C2-6-链烯基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-CONR9R9；
(s)-C(＝O)R10；
(t)C1-6-烷氧羰基；
(u)-SCF3；或
(v)-CHF＝CH2，
条件是当W1和W2选自苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代，并且条件是当W1和W2不选自甲氧基、甲基和卤素时，W1和W2中至少一个选自氢；
当P为通式(II)的取代基时，R3为H，其中R1为N-取代的4-哌啶基或R3为选自下列的基团：
Figure A2004800354880007C1
R3还可以为选自下列的基团：
和进一步选自下列的基团：
-O-(C＝NH)NR11R11；或
-(CH2)n-O-NH(C＝NH)-NR11R11；
其中：
n＝0、1、2或3；
r各自独立为0、1或2；
o＝1、2，或3；
p各自独立为1或2；
s＝2或3；
t＝0或1；
t1＝1或2；
t2＝0或1；
f＝1、2、3或4，且
f1＝1，2或4；
条件是当t1和p同时为1时，r不为0；
X选自O、NR7和S；
X1选自NR7和S；
X2选自O、NR7和S，条件是当t2＝0时，X2选自NR7和S；
X3选自NR7和S，条件是当r＝1时，X3选自S；
X4选自O、NR7和S，条件是当f选自2、3和4时，X4选自S和NR7；
Q选自CH2、SO2和氧，条件当Q为SO2或氧时，p为1；
Z选自SO2和氧；
当P为选自通式(V)-(VII)的取代基的基团时，R3还选自下列基团：
其中：
n＝0、1、2或3；
r＝0、1或2；
o＝1、2或3；
p＝1或2；
s＝2或3，且
f＝1、2、3或4；
其中R4为选自下列的基团：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)2-氰基乙基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)C3-6-链烯基；
(f)C3-6-炔基；
(g)C3-7-环烷基；
(h)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；
(j)-C(＝NH)-N-R11R11；
(k)-C(＝O)-N-R11R11；
(l)-CH2-CO-N-R11R11；或
(m)3，3，3-三氟丙基；
R5选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基甲基；
(e)卤代-C1-4-烷基；
(f)-NR11R11；
(g)-CO-NR11R11；
(h)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(i)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R6选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；
(e)羟基，条件是所述的羟基不与和杂环的氮原子相邻的碳原子连接，且另一个条件是所述的杂环不被氧代取代；
(f)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(g)卤代-C1-4-烷基；
R7各自独立地选自：
(a)氢，条件是当与r同时存在且所述的r为1或2时，R7不为氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C2-4-烷基；或
(d)甲氧基-C2-4-烷基；
R8各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，且
当两个R8同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，或当两个基团存在于同一个碳原子上时，它们可以一起形成环丙烷环；
R9各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C3-7-环烷基；或
其中两个R9基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且条件是当两个R9基团形成哌嗪环时，允许取代的所述哌嗪环的氮任选地被C1-4-烷基取代，且另一个条件是当两个R9基团形成哌啶环时，所述哌啶环上的任意环碳原子可以任选地被甲基取代；
R10选自：
(a)C1-6-烷基；
(c)芳基；或
(d)杂芳基，
其中杂芳基或芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；
R11各自独立地选自：
(a)氢；
(b)甲基；或
(c)乙基，条件是R11存在于基团R4或选自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；
R12选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)芳基；
(d)芳基-C1-6-烷基；
(e)C3-7-环烷基；
(f)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(g)杂芳基；或
(h)杂芳基-C1-6-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-6-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R13选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C3-6-环烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)芳基-C1-2-烷基；或
(f)杂芳基-C1-2-烷基。
其中任意杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；
R14选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)芳基-C1-3-烷基；或
(d)杂芳基-C1-3-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
R15选自：
(a)氟；或
(b)羟基；
R16选自：
(a)氢，条件是r＝0；
(b)氨基；
(c)二甲氨基；
(d)F；或
(e)OH；
R17选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R18选自：
(a)氢；或
(b)氟；
R19选自：
(a)氢；
(b)甲基；
(c)三氟甲基；或
(d)C1-2-烷氧基甲基；
且条件是R19和R11同时存在时，其中的至少一个选自非-氢的取代基，且另一个条件是当R19选自三氟甲基或C1-2-烷氧基甲基时，R11各自选自氢；
R20选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
(e)氟甲基；
条件是当t2为1时，R20为H；
R21和R22各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
条件是当与R11同时存在时，R11、R21和R22中的至少两个选自氢；
R23选自：
(a)羟基-C1-4-烷基；
(b)C1-4-烷氧基甲基；
(c)卤代-C1-4-烷基；或
(d)-CO-NR11R11，条件是R4不选自：
-C(＝NH)-N-R11R11、-C(＝O)-N-R11R11和-CH2-CO-N-R11R11；
R24选自：
(a)羟甲基；
(b)甲氧基甲基；或
(c)氟甲基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
(e)氟甲基，
条件是当两个R25同时选自C1-4-烷基时，其中所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接并且另一个条件是当一个R25选自羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基时，另一个R25表示氢；且
R26选自
(a)2-氰基乙基；
(b)C3-6-链烯基；
(c)C3-6-炔基；
(d)C3-7-环烷基；
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基；
条件是通式(III)中的R2和R12不同时选自氢；并且另一个条件是所述的R2和R12一起可以为选自哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉的杂环，且条件是当R2和R12一起形成哌嗪环时，远端的哌嗪氮任选地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的杂芳环：
其中v为0、1或2；且
另一个条件是当R15选自羟基时，R18选自氢。
2.权利要求1的通式(1b)的化合物：
其中：
P选自通式(II)-(VII)的取代基：
其中：
x，y和j各自独立地选自0、1和2；
其中虚线键表示R3可以连接在A或B环允许取代的任意碳原子上；
R1选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；
(c)C3-6-链烯基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)卤代-C1-6-烷基；
(f)芳基；
(g)芳基羰基甲基；
(h)芳基-C3-6-链烯基；
(i)芳基-C1-6-烷基；
(j)C3-7-环烷基；
(k)杂芳基；
(o)杂芳基-C1-6-烷基；
其中，任意杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是当所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R2选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m为2-4，或
(g)C1-4-烷基磺酰基，条件是P选自通式(V)的取代基；
W1和W2各自独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C1-6-烷硫基；
(g)C2-6-链烯基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-CONR9R9；
(s)-C(＝O)R10；
(t)C1-6-烷氧羰基；
(u)-SCF3；或
(v)-CHF＝CH2，
条件是当W1和W2不选自羟基、甲氧基、甲基和卤素时，W1和W2中至少一个选自氢；
R3为选自下列的基团：
其中
n＝0、1、2或3；
r＝0、1或2；
o＝1、2或3；
p＝1或2；
s＝2或3；
t＝0或1；
t2＝0或1；
f＝1、2、3或4，且
f1＝1、2或4；
X1选自NR7和S；
X2选自O、NR7和S，条件是当t2＝0且s＝2时，X2选自NR7和S；
X3选自NR7和S，条件是当r＝1时，X3选自S；
X4选自O、NR7和S，条件是当f选自2和3，且R6同时选自氢和C1-4烷基时，X4选自S和NR7；
当P为选自通式(V)-(VII)的取代基的基团时，R3还选自下列基团：
其中：
r＝0、1或2；
o＝1、2或3；
p各自独立为1或2；
s＝2或3，且
f＝1、2、3或4；
R4选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)2-氰基乙基；
(d)羟基-C2-6-烷基；
(e)C3-6-链烯基；
(f)C3-6-炔基；
(g)C3-7-环烷基；
(h)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；
(l)-CH2-CO-N-R11R11；或
(m)3，3，3-三氟丙基；
R5选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基甲基；
(e)卤代-C1-4-烷基；
(f)-NR11R11；
(h)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(i)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R6选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；
(e)羟基，条件是所述的羟基不与和杂环的氮原子相邻的碳原子连接；
(f)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(g)卤代-C1-4-烷基；
R7各自独立地选自：
(a)氢，条件是当与r同时存在且所述的r为1或2时，R7不为氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C2-4-烷基；或
(d)甲氧基-C2-4-烷基；
R8各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，条件是当两个R8同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，或当两个基团存在于同一碳原子上时，它们可以一起形成环丙烷环；
R9各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)C3-7-环烷基；或
两个R9基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且条件是当两个R9基团形成哌嗪环时，允许取代的所述哌嗪环的氮可以任选地被C1-4-烷基取代；且另一个条件是当两个R9基团形成哌啶环时，所述哌啶环上的任意环碳原子可以任选地被甲基取代；
R10选自：
(a)C1-6-烷基；
(c)芳基；或
(d)杂芳基，
其中杂芳基或芳基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；
R11各自独立地选自：
(a)氢；
(b)甲基；或
(c)乙基，条件是R11存在于基团R4或选自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；
R12选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；
(c)芳基；
(d)芳基-C1-6-烷基；
(e)C3-7-环烷基；
(f)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(g)杂芳基；或
(h)杂芳基-C1-6-烷基，
其中，任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-6-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-6-烷氧基；
(f)C2-6-链烯基；
(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)苄基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-6-烷基；
(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
(q)卤代-C1-6-烷基；
(r)-NR9R9；
(s)-NO2；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-6-烷氧羰基；
(y)C1-6-烷硫基；
(z)-SCF3；
(aa)-CHF＝CH2；
(ab)甲基磺酰基；或
(ac)-COOH，
条件是当所述芳基或杂芳基残基上的取代基选自苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基和苄基时，其苯基环可以任选地被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一个或多个取代；
R13选自：
(a)C1-6-烷基；
(b)C3-6-环烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)芳基-C1-2-烷基；或
(f)杂芳基-C1-2-烷基；
其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；
R14选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)芳基-C1-3-烷基；或
(d)杂芳基-C1-3-烷基；
其中任意的杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
R20各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基；
条件是当t2＝1时，R20为氢；
R21和R22各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
条件是当与R11同时存在时，R11、R21和R22中至少两个选自氢；
R23选自：
(a)羟基-C1-4-烷基；
(b)C1-4-烷氧基甲基；或
(c)卤代-C1-4-烷基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
e)氟甲基，
条件是当两个R25同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，且另一个条件是当一个R25选自羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基时，另一个R25表示氢；
R26选自：
(a)2-氰基乙基；
(b)C3-6-链烯基；
(c)C3-6-炔基；
(d)C3-7-环烷基；
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基；且
条件是通式(III)上的R2和R12不能同时选自氢；且另一个条件是所述的R2和R12一起可以形成选自哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉的杂环，且另一个条件是当R2和R12一起形成哌嗪环时，远端哌嗪的氮原子可以任选地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的杂芳环：
其中v为0或1。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中：
P选自通式(II)-(V)的取代基：
其中x为2，y为0且j为1；
R1选自：
(f)芳基；
(i)芳基-C1-3-烷基；
(k)杂芳基；
(o)杂芳基-C1-3-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-4-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-4-烷氧基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-4-烷基；
(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；
(q)卤代-C1-3-烷基；
(r)-NR9R9；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-3-烷氧羰基；
(y)C1-3-烷硫基；或
(ab)甲基磺酰基，
R2选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
W1和W2各自独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-4-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-4-烷氧基；
(f)C1-4-烷硫基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-2-烷基；
(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；
(q)-CF3；
(r)-CONR9R9；
(s)乙酰基；
(t)C1-4-烷氧羰基；或
条件是当W1和W2不选自甲氧基、甲基和卤素时，W1和W2中至少一个选自氢；
R3为选自下列的基团：
其中：
n＝0、1、2或3；
r为0、1或2；
o＝1、2或3；
p为1或2；
s＝2或3；
t＝0或1；
t2＝0或1；且
f＝1、2、3或4；
X1选自NR7和S；
X2选自O、NR7和S，条件是当t＝0且s＝2时，X2选自NR7和S；
X3选自NR7和S，条件是当r＝1时，X3选自S；
X4选自O、NR7和S，条件是当f选自2和3，且同时R6选自氢和C1-4烷基时，X4选自S和NR7；或
当P为选自通式(V)的基团时，其中j＝1，R3还选自下列基团：
R4选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(d)羟基-C2-4-烷基；
(g)C3-6-环烷基；
(h)C3-6-环烷基-C1-4-烷基；
(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基；
(m)3，3，3-三氟丙基；
R5选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基甲基；
(e)卤代-C1-4-烷基；
(f)-NR11R11，
(g)羟基，条件是所述的羟基不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(h)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；
R6选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；
(e)羟基，条件是所述的羟基不与和杂环的氮原子相邻的碳原子连接；
(f)氟，条件是所述的氟原子不与和环氮原子相邻的碳原子连接；或
(g)卤代-C1-4-烷基；
R7各自独立地选自：
(a)氢，条件是当与r同时存在且所述的r为1或2时，R7不为氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C2-4-烷基；或
(d)甲氧基-C2-4-烷基；
R8各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，条件是当两个R8同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同碳原子连接时，或当两个基团存在于同一碳原子上时，它们可以彼此形成环丙烷环；
R9各自独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-6-烷基；或
两个R9基团与它们所连接的氮一起形成杂环；且条件是当两个R9基团形成哌嗪环时，允许取代的所述哌嗪环的氮任选地被C1-4-烷基取代；
R10选自：
(a)C1-6-烷基；
(c)芳基；或
(d)杂芳基，
其中杂芳基或芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；
R11各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
(c)乙基，条件是R11存在于选自-CH2-CO-NR11R11的基团R26中；
R12选自：
(a)氢；
(c)芳基；
(d)芳基-C1-3-烷基；
(g)杂芳基；或
(h)杂芳基-C1-3-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基单独或作为另一基团的一部分可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自下列的取代基取代：
(b)卤素；
(c)C1-4-烷基；
(d)羟基；
(e)C1-4-烷氧基；
(m)-OCF3；
(n)-CN；
(o)羟基-C1-3-烷基；
(p)C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；
(q)卤代-C1-4-烷基；
(r)-NR9R9；
(t)-CONR9R9；
(u)-NR7COR10；
(v)-C(＝O)R10；
(x)C1-3-烷硫基；或
(ab)甲基磺酰基；
R13选自：
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)芳基-C1-2-烷基；或
(f)杂芳基-C1-2-烷基，
其中任意的杂芳基或芳基残基可以在一个或多个位置上任选地被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；
R14选自：
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)芳基-C1-3-烷基；或
(d)杂芳基-C1-3-烷基；
其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；
R21和R22各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
条件是当与R11同时存在时，R11，R21和R22中至少两个选自氢；
R23选自：
(a)羟基-C1-4-烷基；
(b)C1-4-烷氧基甲基；或
(c)卤代-C1-4-烷基；
R25选自：
(a)氢；
(b)C1-4-烷基；
(c)羟基-C1-4-烷基；
(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或
(e)氟甲基；
条件是当两个R25同时选自C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接，且另一个条件是当一个R25选自羟基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基时；另一个R25表示氢；
R26选自：
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基；
条件是通式(III)上的R2和R12不同时选自氢；且另一个条件是所述的R2和R12一起共同可以为选自哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉的杂环，且条件是当R2和R12一起形成哌嗪环时，远端哌嗪的氮原子可以任选地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一个或多个位置上被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的杂芳环：
Figure A2004800354880036C1
其中v为0或1。
4.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，具有通式(XII)：
5.权利要求4所述的化合物，其中：
P选自通式(II)-(IV)的取代基：
X为2且y为0；
R1选自芳基和杂芳基，其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基C1-4-烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自下列的基团：
其中
p＝1或2；
R4选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基；
R11各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
(c)乙基，条件是R11存在于选自-CH2-CO-NR11R11的基团R26上；
R12和R13各自独立地选自芳基和杂芳基，
其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和CF3的取代基取代；
R25选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基；
R26选自：
(e)C3-7-环烷基-C1-4-烷基；
(f)-CH2-CO-NR11R11；或
(g)3，3，3-三氟丙基。
6.权利要求5所述的化合物，其中：
R1、R12和R13各自独立地选自：苯基或取代的苯基，所述取代的苯基选自2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲基苯基、3，6-二氯-2-甲基苯基和2-氯-5-氟苯基；或杂芳基或取代的杂芳基，其选自2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；且
R2选自氢。
7.权利要求5-6中任意一项所述的化合物，其中R3为选自下列的基团：
其中
R4各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基，
R11各自独立地选自：
(a)氢，或
(b)甲基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)甲基。
8.权利要求5所述的化合物，其中R4选自：
(a)氢；
(b)甲基；或
(c)乙基。
 9.权利要求5-8中任意一项所述的化合物，其中R4或R11选自氢。
10.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，具有通式(XIII)：
11.权利要求10所述的化合物，其中：
P选自通式(II)-(IV)的取代基：
X为2且y为0；
R1选自芳基和杂芳基，其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基、三氟甲氧基和C1-4-烷氧基的取代基取代；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自
的基团，其中：
R4各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基；
R25各自独立地选自：
(a)氢；或
(b)C1-4-烷基，条件是当两个R25均表示C1-4-烷基时，所述的C1-4-烷基可以与相同或不同的碳原子连接；
R12和R13各自独立地选自芳基和杂芳基，其中任意的杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置上独立地被选自卤素、C1-4-烷基、三氟甲基和C1-4-烷氧基的取代基取代。
12.权利要求11所述的化合物，其中：
P选自通式(II)的取代基：
Figure A2004800354880041C1
R1选自2-甲氧基-5-甲基苯基；
R2选自氢；
W1和W2为氢；
R3为选自下列的基团：
且
R4各自独立地选自：
a)氢；或
b)甲基；
R26各自独立地选自：
a)氢；或
b)甲基。
13.权利要求1-12中任意一项所述的化合物，选自：
N-(7-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
3，4-二甲氧基-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
3，4-二甲氧基-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
4-氟-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
4-氟-N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
3，4-二甲氧基-N-(7-吗啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；
N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；
N-(7-吡嗪-2-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；
N-(7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；和
N-[7-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；
2-[4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺盐酸盐；
N，N-二乙基-2-[4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐；
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(1-氮杂双环[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
2，6-二氯-N-{7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-N(7-{[2-(二甲氨基)]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7(6，6-二氧化六氢噻吩并(dioxidohexahydrothieno)[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
3-氯-4-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
3-氯-4-甲基-N-{7-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基]-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
5-氯-1，3-二甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺；
N-{7-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺盐酸盐；
N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[顺式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{反式-3-氟哌啶-4-基}氧基)-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[顺式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
3，6-二氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐；
2-氯-5-氟-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺盐酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-{(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-{(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-{[反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
2-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐；
2-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺，二盐酸盐；
2-氯-N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二盐酸盐；
N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-[7-(1，4-二氮杂庚环-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺二盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐；
2-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺二盐酸盐；
2，5-二氯-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}噻吩-3-磺酰胺二盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二盐酸盐；
2-氯-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二盐酸盐；
N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲基苯磺酰胺，二盐酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双三氟乙酸盐；
2-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双三氟乙酸盐；
2-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，双三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐；
1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸盐；
1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐；
1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐；
1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮杂庚环，三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸盐；
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-3-甲基哌嗪，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐；
3-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)吡咯烷，三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐；
2-甲氧基-5-甲基-N-{5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-7-基}苯磺酰胺，双(三氟乙酸盐)；
2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸盐。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物在治疗中的应用。
15.权利要求1-13中任意一项的化合物在治疗或预防与5-HT6受体相关的疾病以实现体重下降和使体重增加减少中的应用。
16.权利要求15的化合物，其中所述的疾病选自：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。
17.药物组合物，包括权利要求1-13中任意一项的化合物作为活性组分与药物上可接受的稀释剂或载体。
18.权利要求17所述的药物组合物在预防或治疗与5-HT6受体相关的疾病以实现体重下降和使体重增加减少中的应用。
19.权利要求17或18中任意一项所述的药物组合物，其中所述的疾病选自：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。
20.预防或治疗与5-HT6受体相关的疾病以实现体重下降和使体重增加减少的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述的疾病选自：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。
22.用于调节5-HT6受体活性的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的权利要求1-13中任意一项的化合物。
23.权利要求1-13中任意一项的化合物在制备用于预防或治疗与5-HT6受体相关的疾病以实现体重下降和使体重增加减少的药物中的应用。
24.权利要求21所述的应用，其中所述的疾病选自：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈氏病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。
25.化妆品组合物，包括权利要求1-13中任意一项的化合物作为活性组分与化妆品上可接受的稀释剂或载体。
26.权利要求25所述的化妆品组合物在预防或治疗与5-HT6受体相关的疾病以实现体重下降和使体重增加减少中的应用。
27.权利要求26所述的化妆品组合物，其中所述的疾病选自：肥胖；II型糖尿病；中枢神经系统疾病，诸如焦虑、抑郁、惊恐发作、记忆障碍、认知障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、暴食症、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、注意力不集中的过度反应症、因药物滥用导致的戒断症状、特征在于神经元生长受损的神经变性疾病；和疼痛。
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