CN1884259A - 2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法。它是以水杨酸甲酯为原料,用硫酸二甲酯醚化、氯磺酸磺化、氯化亚砜氯化及胺化制得磺酰胺,再用甲醇将主要副产物酯化得到纯度98%的产品。本法避开水杨酸首先醚化路线的分离困难、氯磺酸氯化操作危险、废酸多、产品提纯难等问题,收率高、操作简单、成本低,优于目前工业化的方法。
Description
技术领域
本发明涉及2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯是制备抗精神病类医药舒必利的重要中间体。文献报导有三条合成路线:
1.美国专利US4,380,636等报道的方法是:
2.Japan Kokai 49132070和中国医药工业杂志1996,27(11),487.等报道的方法是:
3.Japan Kokai 7850139报道的方法是:
路线1中第一步中间体邻-甲氧基苯甲酸与水杨酸分离非常麻烦;路线3中需高压反应。这三条路线均存在产生大量废酸、产品纯度差、收率低、成本较高等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提出一种2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法,可以克服现有技术的缺点,产品纯度高、收率高、成本较低。本发明工艺简单,价格便宜,三废少,属清洁生产。
本发明的反应步骤如下:
1)甲苯作溶剂,氢氧化钠中和水杨酸甲酯,111-112℃回流脱水,至回流甲苯透明,加硫酸二甲酯,继续回流8小时,反应至原料消失。
2)冷却反应液到20℃以下,加入水,搅拌使固体全部溶解,静置,分去水层,再用水充分洗涤,减压蒸馏除甲苯,得油状物为邻-甲氧基苯甲酸甲酯。
3)邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸40-50℃搅拌反应2-3小时,在此温度下加氯化亚砜,反应8-12小时。
4)反应液冷却至5℃以下,将反应液加入到冰水中,搅拌半小时,用二氯甲烷萃取两次,合并有机层,通入NH3至反应液呈碱性(pH=10.1-12),升温蒸除二氯甲烷。
5)加入甲醇和催化剂量的浓硫酸,回流6小时,反应结束,蒸除甲醇,用饱和碳酸钠中和,反应液呈碱性(pH=9),过滤、水洗、干燥,固体产品用甲醇重结晶,得产品。
所述的水杨酸甲酯与氢氧化钠的反应摩尔比:1∶1-1.5。
所述的水杨酸甲酯与硫酸二甲酯的反应摩尔比:1∶1-2.0。
所述的邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应摩尔比:1∶1-1.3。
本发明提供2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法,克服了现有技术的缺点,产品纯度高、收率高,含量98%,收率78.5%,总收率70%(按水杨酸甲酯计,文献中国医药工业杂志1996,27(11),487为60%)。本发明工艺简单,价格便宜,三废少,属清洁生产。
具体实施方式
实施例1
1)醚化反应
装有温度计、机械搅拌、冷凝器和分水器的3L四口瓶内,加入1500ml甲苯和152克(1mol)水杨酸甲酯。搅拌下,加入60克(1.5mol)氢氧化钠。搅拌10分钟,然后升温回流脱水,液温111-112℃,充分回流。从分水器分出生成的水约21ml(理论生成水18ml),约2-3小时,分至回流甲苯透明,脱水结束。
继续回流条件下,加189克(1.5mol)硫酸二甲酯,并继续脱水回流8小时。跟踪反应,原料消失,醚化反应结束。冷却反应液到20℃以下,加入500ml水,搅拌使固体全部溶解,静置,分去水层,再用100ml水充分洗涤。有机相减压蒸馏除甲苯,尽可能蒸净甲苯,得160g油状物,为邻-甲氧基苯甲酸甲酯,含量92.1%(HPLC)(其中含3.6%甲苯、4.3%原料水杨酸甲酯),收率88.6%。
2)磺化、氯化和胺化反应
装有温度计、机械搅拌、冷凝器和尾气吸收装置的250ml四口瓶内加入实施例1)制备的邻-甲氧基苯甲酸甲酯90.3g(92.1%,0.5mol)。搅拌下,加76g(0.65mol)氯磺酸,液温上升,然后再液温45-50℃搅拌反应2小时。在此温度下加107g(0.9mol)氯化亚砜,反应8小时,无盐酸和二氧化硫气体放出,反应结束。将反应液冷至5℃以下,将反应液加入200ml的冰水中,搅拌半小时,用100ml二氯甲烷,萃取两次,合并有机层,通入NH3,反应液呈碱性(pH=11),升温蒸除二氯甲烷。再加入200ml甲醇和40g浓硫酸,回流6小时,蒸除甲醇,用饱和碳酸钠中和,反应液呈碱性(pH=12),过滤、水洗、干燥。固体产品用350ml甲醇重结晶,得干产品196g,含量98%,收率78.5%,总收率70%(按水杨酸甲酯计,文献为60%)。
实施例2
1)醚化反应
中和脱水操作同例1。回流条件下加189克(1.5mol)硫酸二甲酯,继续反应回流脱水,反应6小时后,再滴加63克(0.5mol)硫酸二甲酯,继续反应4小时。其它操作相同,得163克油状物,邻-甲氧基苯甲酸甲酯含量93.5%(HPLC),收率91.8%。
2)磺化、氯化和胺化反应
按实例1加氯磺酸后反应3小时,加入氯化亚砜,在40℃搅拌反应12小时,其它操作相同,收率相同。
Claims (4)
1、一种2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法,其特征在于它是经过下述反应步骤:
具体步骤:
1)甲苯作溶剂,氢氧化钠中和水杨酸甲酯,111-112℃回流脱水,至回流甲苯透明,加硫酸二甲酯,继续回流8小时,反应至原料消失;
2)冷却反应液到20℃以下,加入水,搅拌使固体全部溶解,静置,分去水层,再用水充分洗涤,减压蒸馏除甲苯,得油状物为邻-甲氧基苯甲酸甲酯;
3)邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸40-50℃搅拌反应2-3小时,在此温度下加氯化亚砜,反应8-12小时;
4)反应液冷却至5℃以下,将反应液加入到冰水中,搅拌半小时,用二氯甲烷萃取两次,合并有机层,通入NH3至反应液呈碱性,pH=10.1-12,升温蒸除二氯甲烷。
5)加入甲醇和催化剂量的浓硫酸,回流6小时,反应结束,蒸除甲醇,用饱和碳酸钠中和,反应液呈碱性,pH=9,过滤、水洗、干燥,固体产品用甲醇重结晶。
2、根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的水杨酸甲酯与氢氧化钠的反应摩尔比:1∶1-1.5。
3、根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的水杨酸甲酯与硫酸二甲酯的反应摩尔比:1∶1-2.0。
4、根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应摩尔比:1∶1-1.3。
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