CN1884259A

CN1884259A - 2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN1884259A
Application number: CN 200610014190
Authority: CN
Inventors: 宋洪海; 杨华铮
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2006-12-27

Abstract

本发明涉及2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法。它是以水杨酸甲酯为原料，用硫酸二甲酯醚化、氯磺酸磺化、氯化亚砜氯化及胺化制得磺酰胺，再用甲醇将主要副产物酯化得到纯度98％的产品。本法避开水杨酸首先醚化路线的分离困难、氯磺酸氯化操作危险、废酸多、产品提纯难等问题，收率高、操作简单、成本低，优于目前工业化的方法。

Description

2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯是制备抗精神病类医药舒必利的重要中间体。文献报导有三条合成路线：

1.美国专利US4,380,636等报道的方法是：

2.Japan Kokai 49132070和中国医药工业杂志1996，27(11)，487.等报道的方法是：

3.Japan Kokai 7850139报道的方法是：

路线1中第一步中间体邻-甲氧基苯甲酸与水杨酸分离非常麻烦；路线3中需高压反应。这三条路线均存在产生大量废酸、产品纯度差、收率低、成本较高等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提出一种2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法，可以克服现有技术的缺点，产品纯度高、收率高、成本较低。本发明工艺简单，价格便宜，三废少，属清洁生产。

本发明的反应步骤如下：

1)甲苯作溶剂，氢氧化钠中和水杨酸甲酯，111-112℃回流脱水，至回流甲苯透明，加硫酸二甲酯，继续回流8小时，反应至原料消失。

2)冷却反应液到20℃以下，加入水，搅拌使固体全部溶解，静置，分去水层，再用水充分洗涤，减压蒸馏除甲苯，得油状物为邻-甲氧基苯甲酸甲酯。

3)邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸40-50℃搅拌反应2-3小时，在此温度下加氯化亚砜，反应8-12小时。

4)反应液冷却至5℃以下，将反应液加入到冰水中，搅拌半小时，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，通入NH3至反应液呈碱性(pH＝10.1-12)，升温蒸除二氯甲烷。

5)加入甲醇和催化剂量的浓硫酸，回流6小时，反应结束，蒸除甲醇，用饱和碳酸钠中和，反应液呈碱性(pH＝9)，过滤、水洗、干燥，固体产品用甲醇重结晶，得产品。

所述的水杨酸甲酯与氢氧化钠的反应摩尔比：1∶1-1.5。

所述的水杨酸甲酯与硫酸二甲酯的反应摩尔比：1∶1-2.0。

所述的邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应摩尔比：1∶1-1.3。

本发明提供2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法，克服了现有技术的缺点，产品纯度高、收率高，含量98％，收率78.5％，总收率70％(按水杨酸甲酯计，文献中国医药工业杂志1996，27(11)，487为60％)。本发明工艺简单，价格便宜，三废少，属清洁生产。

具体实施方式

实施例1

1)醚化反应

装有温度计、机械搅拌、冷凝器和分水器的3L四口瓶内，加入1500ml甲苯和152克(1mol)水杨酸甲酯。搅拌下，加入60克(1.5mol)氢氧化钠。搅拌10分钟，然后升温回流脱水，液温111-112℃，充分回流。从分水器分出生成的水约21ml(理论生成水18ml)，约2-3小时，分至回流甲苯透明，脱水结束。

继续回流条件下，加189克(1.5mol)硫酸二甲酯，并继续脱水回流8小时。跟踪反应，原料消失，醚化反应结束。冷却反应液到20℃以下，加入500ml水，搅拌使固体全部溶解，静置，分去水层，再用100ml水充分洗涤。有机相减压蒸馏除甲苯，尽可能蒸净甲苯，得160g油状物，为邻-甲氧基苯甲酸甲酯，含量92.1％(HPLC)(其中含3.6％甲苯、4.3％原料水杨酸甲酯)，收率88.6％。

2)磺化、氯化和胺化反应

装有温度计、机械搅拌、冷凝器和尾气吸收装置的250ml四口瓶内加入实施例1)制备的邻-甲氧基苯甲酸甲酯90.3g(92.1％，0.5mol)。搅拌下，加76g(0.65mol)氯磺酸，液温上升，然后再液温45-50℃搅拌反应2小时。在此温度下加107g(0.9mol)氯化亚砜，反应8小时，无盐酸和二氧化硫气体放出，反应结束。将反应液冷至5℃以下，将反应液加入200ml的冰水中，搅拌半小时，用100ml二氯甲烷，萃取两次，合并有机层，通入NH3，反应液呈碱性(pH＝11)，升温蒸除二氯甲烷。再加入200ml甲醇和40g浓硫酸，回流6小时，蒸除甲醇，用饱和碳酸钠中和，反应液呈碱性(pH＝12)，过滤、水洗、干燥。固体产品用350ml甲醇重结晶，得干产品196g，含量98％，收率78.5％，总收率70％(按水杨酸甲酯计，文献为60％)。

实施例2

1)醚化反应

中和脱水操作同例1。回流条件下加189克(1.5mol)硫酸二甲酯，继续反应回流脱水，反应6小时后，再滴加63克(0.5mol)硫酸二甲酯，继续反应4小时。其它操作相同，得163克油状物，邻-甲氧基苯甲酸甲酯含量93.5％(HPLC)，收率91.8％。

2)磺化、氯化和胺化反应

按实例1加氯磺酸后反应3小时，加入氯化亚砜，在40℃搅拌反应12小时，其它操作相同，收率相同。

Claims

1、一种2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于它是经过下述反应步骤：

具体步骤：

1)甲苯作溶剂，氢氧化钠中和水杨酸甲酯，111-112℃回流脱水，至回流甲苯透明，加硫酸二甲酯，继续回流8小时，反应至原料消失；

2)冷却反应液到20℃以下，加入水，搅拌使固体全部溶解，静置，分去水层，再用水充分洗涤，减压蒸馏除甲苯，得油状物为邻-甲氧基苯甲酸甲酯；

3)邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸40-50℃搅拌反应2-3小时，在此温度下加氯化亚砜，反应8-12小时；

4)反应液冷却至5℃以下，将反应液加入到冰水中，搅拌半小时，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，通入NH3至反应液呈碱性，pH＝10.1-12，升温蒸除二氯甲烷。

5)加入甲醇和催化剂量的浓硫酸，回流6小时，反应结束，蒸除甲醇，用饱和碳酸钠中和，反应液呈碱性，pH＝9，过滤、水洗、干燥，固体产品用甲醇重结晶。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水杨酸甲酯与氢氧化钠的反应摩尔比：1∶1-1.5。

3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水杨酸甲酯与硫酸二甲酯的反应摩尔比：1∶1-2.0。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应摩尔比：1∶1-1.3。