CN1882323A - 取代的吲哚肟类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代吲哚肟类化合物和应用它们的方法。
Description
交叉参考的相关申请
本申请请求享受2004年11月23日提交的美国专利申请＿＿＿作为优先权，其请求享受美国临时申请号60/505,801(2003年11月25日)的优先权，其全文在此引入作为参考。
背景
本发明一般涉及取代的吲哚肟类化合物及其应用方法。
丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1是纤维蛋白分解系统的一种初级抑制剂。该纤维蛋白分解系统包括酶原纤溶酶原，其在两种组织型纤溶酶原激活剂的一种，t-PA或u-PA，的作用下转化为活性酶，纤溶酶。PAI-1是t-PA和u-PA的主要生理抑制剂。纤维蛋白分解系统中纤溶酶的一个主要职责是消化血管损伤部位的血纤蛋白。然而，纤维蛋白分解系统不但负责除去循环中的血纤蛋白，而且在若干其他生物过程中参与排卵、胚胎发生、内膜增生、血管发生、肿瘤发生和粥样硬化。
高水平的PAI-1与多种疾病和病症有关，包括那些与损害纤维蛋白分解系统的有关。例如，高水平的PAI-1参与血栓形成性疾病，例如，特征是血栓形成阻塞局部血管血流或者分离和栓塞阻塞血流下游的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosisand Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of ClinicalInvestigation，92，2756(1993)，Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haeniostasis 24，243(1994))。PAI-1活性的抗体中和促使内源性血栓溶解和再灌注。(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高水平的PAI-1也已参与疾病，例如多囊性卵巢综合症(Nordt，Jornnal of clinical Endocrinologyand Metabolism，85，4，1563(2000))，雌激素缺乏引起的骨损失(Daci，Jounal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))，囊性纤维变性，糖尿病，慢性牙周炎，淋巴瘤，与细胞外基质蓄积有关的疾病，恶性肿瘤和与新血管形成有关的疾病，炎性疾病，与感染有关的血管损伤，和与增高的uPA水平有关的疾病例如乳腺和卵巢癌。
在上述内容中，存在对于PAI-1活性抑制剂的鉴定和利用所鉴定抑制剂调节对象中的PAI-1表达或活性从而治疗与升高的PAI-1水平有关的疾病的方法的需求。
概述
本发明提供取代的吲哚肟类化合物和应用它们的方法。在某些实施方式中，本发明的取代吲哚肟类化合物包括那些下式的化合物：
式1
其中：
R1是与A的直接价键，C1-C4亚烷基，或-O-C1-C4亚烷基；
R2和R3独立地是，氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，芳基，杂芳基，-O(CH2)p-芳基，-O(CH2)p-杂芳基，-NH(CH2)p-芳基，-NH(CH2)p-杂芳基，-NH(CO)-芳基，-NH(CO)-杂芳基，-O(CO)-芳基，-O(CO)-杂芳基，-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-杂芳基；
p是0-6的整数；
R4是氢，C1-C8烷基，或C3-C6环烷基；
A是-COOH或酸模拟物；
X是C1-C8亚烷基，C3-C6亚环烷基，-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；
m是1-6的整数；和
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，杂芳基，-CH2-杂芳基，芳基或苄基；
R6是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，-(CH2)q-CH＝CH2，-(CH2)q-CH＝CH-烷基，-(CH2)q-CH＝C-二烷基，-(CH2)qC≡CH，-(CH2)qC≡C-烷基，芳基，-(CH2)q-芳基，杂芳基，-(CH2)q-杂芳基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，或-SO2-杂芳基，
q是0-6的整数；
R7和R8独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，-O-C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，-O(CH2)n-芳基，-O(CH2)n-杂芳基，芳基或杂芳基；和
n是0-6的整数。
在某些示例实施方式中，R1是与A的直接价键或C1-C3亚烷基。R2可以是氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，芳基，杂芳基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-O(CH2)p-芳基，-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-杂芳基。R3可以是氢，卤素，C1-C3烷基，C1-C3全氟烷基，芳基，杂芳基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-O(CH2)q-芳基，-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-杂芳基。R4可以是氢或C1-C4烷基。R5可以是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基。R6可以是氢，C1-C6烷基或(CH2)q-芳基。R7可以是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，-O-C1-C6全氟烷基或C1-C6烷氧基。R8可以是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，-O-C1-C6全氟烷基或C1-C6烷氧基。A可以是-COOH或四唑。X可以是-CH2-，-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-。
R7和R8分别适当地是氢。R6适当地是甲基或苄基。R5适当地是氢或甲基。R4适当地是氢。X适当地是-CH2-或-(CH2)3-O-。R2和R5分别适当地是氢，溴，羟基，4-三氟甲基苯基或4-叔丁基-苯基-氨基甲酰基氨基。优选R2和R3之一是氢。A适当地是价键或-CHy-。Ry-适当地是CO2H。
本发明还特别提供式1-7的化合物的药学可接受盐或酯形式。
本发明进一步特别提供应用取代的吲哚肟类化合物的方法。在本发明的一个方面，将治疗有效量的一种或多种取代吲哚肟类化合物施用给对象以治疗PAI-1相关疾病，例如，通过抑制对象中的PAI-1活性。PAI-1活性与多种疾病和病症有关联。例如，在本发明的一个实施方式中，PAI-1活性与纤维蛋白分解系统的损伤有关。在其他实施方式中，PAI-1活性与血栓形成有关，例如，静脉血栓形成，动脉血栓形成，脑血栓形成，和深静脉血栓形成，心房纤维性颤动，肺纤维变性，手术的血栓栓塞并发症，心血管疾病，例如心肌缺血，动脉粥样硬化形成，慢性阻塞性肺病，肾纤维变性，多囊性卵巢综合征，阿尔茨海默氏病，或癌症。
详述
A.总述
本发明提供抑制PAI-1活性的化合物，此类化合物的制备方法，含有此类化合物的药物组合物，和在医学疗法中应用此类化合物的方法。该化合物具有有效治疗，包括预防和抑制，多种与PAI-1的产生和/或作用有关的疾病和病症的性质。这些包括由纤维蛋白分解系统导致的疾病，包括，但不限于，血栓形成，冠心病，肾纤维变性，粥样硬化斑的形成，肺病，心肌缺血，心房纤维性颤动，凝血综合征，手术的血栓栓塞并发症，外周动脉闭塞和肺纤维变性。其他疾病包括，但不限于，多囊性卵巢综合征，阿尔茨海默氏病，和癌症。
在此使用的术语″烷基″和″亚烷基″，无论是单用或作为另一基团的组成部分，是指取代或未取代脂族烃链，差别在于烷基本质上为单价(即，末端)而亚烷基是二价的并且通常作为连接体。两者包括，但不限于，含有1-12个碳原子的直链和支链链，例如1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，除非另外明确指出。例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基属于术语″烷基″。具体地属于″烷基″的定义内的是那些被任选取代的脂族烃链。代表性任选取代基包括，但不限于，羟基，酰氧基，烷氧基，氨基，被1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，1-6个碳原子的硫代烷氧基，1-6个碳原子的取代硫代烷氧基和三卤代甲基。
定义中使用的碳数是指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代基等。
在此使用的术语″链烯基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指取代或未取代脂族烃链并且包括，但不限于，具有2-10个碳原子(除非另外明确指出)并含有至少一个双键的直链和支链链。优选地，该链烯基部分具有1或2双键。该链烯基部分可以存在E或Z构象并且本发明的化合物包括两种构象。具体地属于″链烯基″的定义内的是那些被任选取代的脂族烃链。代表性任选取代基包括，但不限于，羟基，酰氧基，烷氧基，氨基，被1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，1-6个碳原子的硫代烷氧基，1-6个碳原子的取代硫代烷氧基和三卤代甲基。连接于链烯基的杂原子，例如O或S不应当连接于和双键键合的碳原子。
在此使用的术语″链炔基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指取代或未取代脂族烃链并且包括，但不限于，具有2-10个碳原子(除非另外明确指出)并含有至少一个叁键的直链和支链。优选地，该链炔基部分具有3-6个碳原子。在某些实施方式中，该链炔基可以含有一个以上的叁键，并且在此情况中该链炔基必须含有至少三个碳原子。具体地属于″链炔基″的定义内的是那些被任选取代的脂族烃链。代表性任选取代基包括，但不限于，羟基，酰氧基，烷氧基，氨基，被1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，1-6个碳原子的硫代烷氧基，1-6个碳原子的取代硫代烷氧基和三卤代甲基。连接于链炔基的杂原子，例如O或S不应当连接于和叁键键合的碳。
在此使用的术语″环烷基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指取代或未取代的具有3-约20个碳原子的非环烃基，优选3-6个碳原子(除非另外明确指出)。具体地属于″环烷基″的定义内的是那些被任选取代的非环烃基。例如，在本发明的某些实施方式中，环烷基的环可以任选地被1-3个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2或-NO2的基团取代。
在此使用的术语″芳基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，被定义为取代或未取代的具有5-约50个碳原子并且优选约6-约14个碳原子的芳族烃环基。″芳基″可以具有一个环或多个稠合环。术语″芳基″包括，但不限于苯基，α-萘基，β-萘基，联苯，蒽基，四氢萘基，芴基，二氢茚基，亚联苯基和苊基。具体地属于″芳基″的定义中的是被任选取代的芳基。所以，在此所述的芳基是指未取代或取代芳基基团两者。例如，在本发明的代表实施方式中，该″芳基″被1-5个取代基任选取代并且该取代基选自酰氧基，羟基，酰基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的链炔基，氨基，被1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，硝基，1-6个碳原子的硫代烷氧基，1-6个碳原子的取代硫代烷氧基，和三卤代甲基。芳基上的示例取代基包括烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基，和硫代烷氧基。在本发明的某些实施方式中，芳基的环任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、芳基、-O-芳基、-NH-芳基、-NH-CO-烷基或-NH-CO-芳基的基团取代。
在此使用的术语″杂芳基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，定义为取代或未取代芳族杂环环系(单环或双环)。杂芳基可以具有，例如，约3-约50个碳原子(除非另外明确指出)并且优选约4-约10个。在某些实施方式中，杂芳基是具有约4-约14环原子并且含有碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮或硫的杂原子的芳族杂环环系。代表性杂芳基是呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚，唑，噻唑，异唑，异噻唑，咪唑，N-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，-N-甲基吡咯，吡唑，N-甲基吡唑，1，3，4-二唑，1，2，4-三唑，1-甲基-1，2，4-三唑，1H-四唑，1-甲基四唑，苯并唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并异唑，苯并咪唑，N-甲基苯并咪唑，氮杂苯并咪唑，吲唑，喹唑啉，喹啉和异喹啉。双环芳族杂芳基包括(a)苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪环稠合于具有一个氮原子的6元芳族(不饱和)杂环环；(b)稠合于具有两个氮原子的5-或6-元芳族(不饱和)杂环环；(c)稠合于具有一个氮原子和一个硫原子的5元芳族(不饱和)杂环环；或(d)稠合于具有有关选自O、N或S的杂原子的5元芳族(不饱和)杂环环。具体地属于″杂芳基″的定义是被1-5个选自下列的取代基任选取代的芳族杂环环：酰氧基，羟基，酰基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的链炔基，氨基，被1或2个1-6个碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，叠氮基，氰基，卤素，硝基，1-6个碳原子的硫代烷氧基，1-6个碳原子的取代硫代烷氧基和三卤代甲基。在本发明的示例实施方式中，杂芳基的环可以任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、NH2、-NO2、-CN、芳基、O-芳基、-NH-芳基、-NH-CO-烷基或-NH-CO-芳基的基团任选取代基。
在此使用的术语″烷氧基″是指基团-O-Ra，其中Ra是上述的烷基。
上述烷基、链烯基、链炔基、硫代烷氧基和烷氧基上的示例取代基包括，但不限于，卤素，-O-C1-C6烷基，-NH-C1-C6烷基，-CN，-OH和氨基。
在此使用的术语″芳烷基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指基团-Ra-Rb，其中Ra是定义如上的烷基，被Rb取代，芳基定义如上。芳烷基部分的实例包括，但不限于，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基等。
在此使用的术语″烷基杂芳基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指基团-Rc-Ra，其中Rc是定义如上的杂芳基，被Ra取代，烷基定义如上。
在此使用的术语″杂环″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指含有碳原子和1-3个选自氮、磷、氧和硫的杂原子的稳定3-8元环。本发明的杂环可以是单环或双环环系，并且可以饱和或部分饱和。杂环基团包括，但不限于，氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，六氢氮杂卓基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，二氢-1，4-二烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢喹啉基，和四氢异喹啉基。
在此使用的术语″全氟烷基″，无论是单用或作为另一基团的一部分，是指具有1-6个碳原子和两个或多个氟原子的饱和脂族烃并且包括，但不限于，直链或支链链，例如-CF3，-CH2CF3，-CF2CF3和-CH(CF3)2。
术语″卤素″是指氯，溴，氟和碘。
在本发明中，″q″和″n″两者可以是0，1，2，3，4，5或6。″m″可以是1，2，3，4，5或6。
术语″治疗的″或″治疗″是指任何成功改善损伤、病理或病症的标志，包括主观或客观参数例如减轻、缓解、消除症状或使损伤、病理或病症更加为患者容忍；减慢变性或衰退的速度；降低变性的终点；或改善对象的身体或精神安宁。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经学检查和/或精神病评估的结果。″治疗的″或″PAI-1相关疾病的治疗″包括预防对象中可能发展为PAI-1相关疾病但还未经历或表现该疾病的症状的症状的发作(预防性治疗)，抑制该病症的症状(减慢或阻止其发展)，减轻疾病的症状或副作用(包括治标性治疗)，和/或减轻该疾病的症状(引起退化)。所以，术语″治疗″包括将本发明的化合物或药物施用给对象来预防或延迟、缓解或阻止或抑制PAI-1相关疾病的症状或病症的发展，例如，与癌有关的肿瘤生长。专业医学从业者应懂得如何使用标准方法来判定患者是否患有与高水平和/或活性的PAI-1有关的疾病，例如，通过检查患者并判断患者是否患有与高PAI-1水平或活性有关的已知疾病，或者通过分析怀疑患有PAI-1相关疾病的个体内的血液或组织内的PAI-1水平并将怀疑患有PAI-1相关疾病的个体的血浆或组织内PAI-1水平与健康个体内的血浆或组织内的PAI-1水平进行对比。增高的PAI-1水平是疾病的指标。所以，本发明具体提供将本发明的化合物施用给对象并测定对象中的PAI-1水平的方法。对象中PAI-1的水平可以在施用化合物之前和/或之后测定。
在健康个体中，发现PAI-1在血浆中处于低水平(例如，约5-26ng/mL)，但在许多PAI-1相关疾病中升高，包括，例如，动脉粥样硬化(Schneiderman J.等，Proc Natl Acad Sci 89：6998-7002，1992)深静脉血栓形成(Juhan-VagueI，等，ThrombHaemost 57：67-72，1987)，和非胰岛素依赖性糖尿病(Juhan-VagueI，等，Throinb Haemost78：565-660，1997)。PAI-1稳定动脉和静脉血栓两者，它们分别在心肌梗塞后导致冠状动脉闭塞(Hamsten A，等.Lancet 2：3-9，1987)，和矫正手术恢复的术后静脉血栓形成。(Siemens HJ，等，J ClinAnesthesia 11：622-629，1999)。血浆PAI-1也升高，例如，在绝经后妇女中，并且已经被认为在此类人群中造成心血管疾病的发生率增高(Koh K等，N Engl J Med 336：683-690，1997)。
术语″PAI-1相关疾病或病症″是指与PAI-1的表达或活性升高或增强或者与编码PAI-1的基因的表达或活性升高或增强有关的疾病或病症。此类升高的活性或表达的实例可以包括一种或多种下列：蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达升高至超过正常对象的水平；蛋白质的活性或编码该蛋白质的基因的表达是在其中在正常细胞中无法正常检测到的器官、组织或细胞中(即蛋白质的空间分布或编码该蛋白质的基因的表达发生改变)；当蛋白质的活性或者编码该蛋白质的表达比正常对象更长时间存在于器官、组织或细胞中时，该蛋白质的活性或者编码该蛋白质的基因的表达增高(即，蛋白质的活性持续时间或编码该蛋白质的基因的表达升高)。正常或健康对象是未患有PAI-1相关疾病或疾病的对象。
术语″药学可接受赋形剂″是指用于制备药物组合物的一般安全、无毒和可取的赋形剂，并且包括兽用可接受和人体药用的赋形剂。此类赋形剂可以是固体、液体、半固体，和在气雾剂组合物的情况中是气态的。
″药学可接受盐和酯″是指药学可接受的并且具有所需药理学性质的盐和酯。此类盐包括，例如，可以形成盐，其中化合物中的酸性质子能够与无机或有机碱反应。适当的无机盐包括，例如，那些与碱金属或碱土金属形成的盐，例如钠和钾，镁，钙和铝。适当的有机盐包括，例如，与有机碱形成的盐，例如胺碱，例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三甲胺，N-甲基葡糖胺等。药学可接受盐还可以包括由母体化合物中的碱性部分如胺与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如醋酸、柠檬酸、马来酸和烷-和芳烃-黄色如甲磺酸和苯甲酸)反应生成的酸加成盐。药学可接受酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基或磷酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。当存在两个酸性基团时，药学可接受盐或酯可以是一元酸一盐或酯或二盐或酯；和类似地当存在超过两个酸性基团时，一些或所有的此类基团可以成盐或酯化。
本发明中所述的化合物可以存在非成盐或非酯化形式，或是成盐和/或酯化形式，和所述的化合物包括原型(未成盐和未酯化)化合物和其药学可接受盐和酯两者。另外，本发明中所述的某些化合物可以存在一种以上的立体异构形式，和此类化合物包括所以单一的立体异构体和此类立体异构体的所有混和物(无论是否是外消旋或者其他的)。
表达或活性的″抑制剂″、″活化剂″和″调节剂″分别是指在表达或活性的体外或体内试验中鉴定的抑制、激活或者调节分子。本发明的抑制剂是抑制PAI-1的表达或者结合从而部分或完全阻断刺激、减少、防止、延迟活化、灭活、失敏或下调PAI-1的活性的组合物。包括PAI-1的样本或试验可以用本发明的组合物处理并且与不含有本发明组合物的对照样本对比。对照样本(未用本发明的组合物处理)可以被赋值为具有100％的相对活性。在某些实施方式中，当相当于对照的活性值等于或小于约80％，任选地50％或25、10％、5％或1％时获得PAI-1的抑制作用。
术语″药学可接受″、″生理可耐受″及其语法变型当它们在组合物、载体、稀释剂和试剂中使用时可以相互交换并且代表能够施用或应用给人体且不会产生不期望的生理作用如呕吐、头晕、反胃等致使该化合物的给药被禁止的材料。
″治疗有效量″或″药学有效量″是指，当施用给对象时，接受给药者产生效果的量。例如，当施用给对象抑制PAI-1活性时，″治疗有效量″足以抑制PAI-1活性。当施用给对象治疗疾病时，″治疗有效量″足以实现对该疾病的治疗。
除了注释时，术语″对象″或″患者″可以互换使用并且是指哺乳动物，例如人体患者和非人体灵长类，以及试验动物例如兔子、大鼠和小鼠，和其他动物。所以，在此使用的术语″对象″或″患者″是指任何可以使用本发明化合物的哺乳动物患者或对象。在本发明的示例实施方式中，为了鉴定对象患者来按照本发明的方法治疗，可以利用被接受的筛选方法来测定与靶向或怀疑疾病或病症有关的危险因素或测定对象中已有疾病或病症的状况。这些筛选方法包括，例如，超过处理来测定与靶向或怀疑疾病或病症有关的危险因素。这些和其他常规途径运行医师选择需要利用本发明的方法和制剂治疗的患者。
当可变量在任何组成或在任何式中出现不止一次时，其在各种情况中的定义在各种其他情况中彼此的定义独立。取代基和/或可变量的组合只有当此类组合得到稳定化合物时才被允许。
B.取代的吲哚肟类化合物
本发明提供取代的吲哚肟类化合物。此类化合物优选施用来抑制对象中的PAI-1表达或活性并且最终治疗对象中与PAI-1活性升高有关的疾病或病症，例如，PAI-1相关疾病。
取代吲哚肟类化合物包括那些下式的化合物：
式1
其中：
R1是与A的直接价键，C1-C4亚烷基或-O-C1-C4亚烷基；
R2和R3独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，芳基，杂芳基，-O(CH2)q-芳基，-O(CH2)p-杂芳基，-NH(CH2)p-芳基，-NH(CH2)p-杂芳基，-NH(CO)-芳基，-NH(CO)-杂芳基，-O(CO)-芳基，-O(CO)-杂芳基，-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-杂芳基；
p是0-6的整数；
R4是氢，C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
A是-COOH或酸模拟物；
X是C1-C8亚烷基，C3-C6亚环烷基，-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；
m是1-6的整数；和
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，杂芳基，-CH2-杂芳基，芳基或苄基；
R6是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，-(CH2)q-CH＝CH2，-(CH2)q-CH＝CH-烷基，-(CH2)q-CH＝C-二烷基，-(CH2)qC≡CH，-(CH2)qC≡C-烷基，芳基，-(CH2)q-芳基，杂芳基，-(CH2)q-杂芳基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；
q是0-6的整数；
R7和R8独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，-O-C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，-O(CH2)n-芳基，-O(CH2)n-杂芳基，芳基或杂芳基；和
n是0-6的整数。
本发明的化合物还包括式1的前药、立体异构体或药学可接受盐或酯
式I的代表性R1基团包括，但不限于，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基，或任选地被1-3个选自C1-C4烷基、芳基或苄基的基团取代的-O-C1-C4亚烷基。
式1的代表性R2基团包括，但不限于，-O(CH2)p-芳基，-O(CH2)q-杂芳基，芳基，杂芳基，-NH(CH2)p-芳基，-NH(CH2)p-杂芳基，-NH(CO)-芳基或-NH(CO)-杂芳基，其中芳基和杂芳基的环任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基团取代。在某些实施方式中，R2是氢，-OH，卤素，CF3取代的苯基或-NH(CO)-芳基，其中该芳基未取代或被叔丁基取代。在此实施方式中，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X，A，p，m，q和n如式1中的定义。
式1的代表性R3基团包括，但不限于，-O(CH2)p-芳基，-O(CH2)p-杂芳基，芳基，杂芳基，-NH(CH2)p-芳基，-NH(CH2)p-杂芳基，NH(CO)-芳基或-NH(CO)-杂芳基其中芳基和杂芳基的环任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2的基团取代。在某些实施方式中，R3是氢，-OH，卤素，CF3取代的苯基或-NH(CO)-芳基，其中该芳基未取代或被叔丁基取代。在此实施方式中，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，X，A，p，m，q和n如式1的定义。
式1的代表性R4基团包括，但不限于，C1-C6烷基，氢，C3-C6环烷基，和芳基。在一些优选的实施方式中，R4是氢。在此实施方式中，R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，X，A，p，m，q和n如式1的定义。
R5可以是氢，C1-C8烷基，C3-C6-环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，吡啶基，-CH2-杂芳基，芳基或苄基。式1的代表性R5包括，但不限于，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，吡啶基，-CH2-吡啶基，苯基或苄基，其中环烷基、吡啶基、苯基和/或苄基的环被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2的基团取代。在某些优选的实施方式中，R5是氢或烷基。在此实施方式中，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，X，A，p，m，q，和n如式1的定义。
R6可以是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，-(CH2)q-CH＝CH2，-(CH2)q-CH＝CH-烷基，-(CH2)q-CH＝C-二烷基，-(CH2)qC≡CH，-(CH2)qC≡C-烷基，芳基，(CH2)q-芳基，杂芳基，-(CH2)q-杂芳基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基或-SO2-杂芳基。式1的代表性R6包括，但不限于，芳基，-(CH2)q-芳基，杂芳基，-(CH2)q-杂芳基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，或-SO2-杂芳基，其中芳基和/或杂芳基的环被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基团取代，在某些优选的实施方式中，R6是苄基。在此实施方式中，R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，X，A，p，m，q和n如式1的定义。
式1的代表性R7包括，但不限于，-O(CH2)n-芳基，-O(CH2)n-杂芳基，芳基，或杂芳基，其中芳基和/或杂芳基的环被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基团取代。在某些优选实施方式中，R7是氢或烷基。在此实施方式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，X，A，p，m，q和n如式1的定义。
式1的代表性R8包括，但不限于，-O(CH2)n-芳基，-O(CH2)n-杂芳基，芳基，或杂芳基，其任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基团取代。在某些优选实施方式中，R8是氢或烷基。
在此实施方式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X，A，p，m，q和n如式1的定义。
式1的代表性X包括，但不限于，C1-C6烷基，C1-C6支链烷基和-(CH2)m，其中m是2-5的整数。
式1的代表性A包括，但不限于，-COOH和四唑。
在某些实施方式中，此类取代吲哚肟类化合物包括下列化合物：
式2 式3
式4 式5
式6
式7
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，X，A，p，m，q和n如上式1定义。
本发明的示例取代吲哚肟类化合物包括4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[3-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸或其药学可接受盐或酯形式；{4-[3-({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸或其药学可接受盐或酯形式；6-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸或其药学可接受盐或酯形式；2-溴-4-[({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式。
本发明还提供含有取代吲哚肟类化合物的组合物，包括那些式1-7的化合物或其立体异构体或药学可接受盐，和一种或多种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。此类组合物包括用于治疗或控制与升高的PAI-1活性有关的疾病状态或病症的药物组合物。在某些实施方式中，该组合物含有一种或多种取代吲哚肟类化合物的混和物。
式1-7的某些化合物含有立体碳原子或其他手性元素并由此产生立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括所有式1-7的立体异构体，以及立体异构体的混和物。在本申请中，产物的名称，其中没有指出不对称中心的绝对构型的，是指包括各立体异构体以及立体异构体的混和物。
当优选对映异构体时，在某些实施方式中，可以提供基本上没有相对应的对映异构体。所以，基本上没有相应对映异构体的对映异构体是指没有相应对映异构体的经分离技术分开或分离或者制成的化合物。在此使用的″基本上没有″是指由绝大部分的一种对映异构体组成的化合物。在优选的实施方式中，化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在本发明的其他实施方式中，该化合物由至少约99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法分离自外消旋混和物，包括高效液体色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，或优选的对映异构体可以通过本文所述的方法制备。优选对映异构体的制备方法例如在Jacques等的Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S，.H.等.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
该化合物的示例盐形式包括，但不限于，钠盐和钾盐。这些化合物的其他示例盐形式包括，但不限于，那些与本领域已知的药学可接受无机和有机碱形成的盐。利用无机碱制成的盐形式包括治疗可接受碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠、钾、镁、钙等。可接受有机碱包括胺，例如苄基胺、一-、二-和三烷基胺，优选那些具有1-6个碳原子的烷基，更优选1-3个碳原子，例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一-、二-和三乙醇胺。示例盐还包括含有至多6个碳原子的亚烷二胺类，例如六亚甲基二胺；含有至多6个碳原子的环状饱和或不饱和碱，包括吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪和其N-烷基和N-羟基烷基衍生物，例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟基乙基)-哌啶或吡啶。季铵盐还可以形成，例如四烷基形式，例如四甲基形式，烷基-链烷醇形式，例如甲基-三乙醇或三甲基-一乙醇形式，和环状铵盐形式，例如N-甲基吡啶，N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉，N，N-二甲基吗啉，N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉或N，N-二甲基-哌啶盐形式。这些盐形式可以用式1-7的酸性化合物和本领域已知的方法制成。
本发明的化合物的示例酯形式包括，但不限于，具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯，环烷基酯，烷基芳基酯，苄基酯等。其他示例酯包括，但不限于，那些式-COOR9的，其中R9选自式：
其中R11、R12、R13、R14独立地选自氢，1-10个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳基，6-12个碳原子的芳烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中该杂芳基环通过1-6个碳原子的烷基链键合。
根据本发明，酸和酸模拟物定义为质子或氢供给基团。本发明的示例酸模拟物或拟似物包括本领域已知的药学有效羧酸和酸模拟物或拟似物，例如那些公开在R.Silverman，The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，Academic Press(1992)中和其他文章中的。示例酸模拟物或拟似物包括四唑、特窗酸、酰基特窗酸和具有下式的基团：
其中R10是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，-CH2-(C3-C6环烷基)，C3-C6环烯基，-CH2-(C3-C6环烯基)，任选取代的芳基或杂芳基或任选取代的芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，并且在此定义的芳基和杂芳基。
本发明的优选化合物抑制PAI-1活性。所以，所述的化合物可以用于治疗，包括预防、抑制和/或改善对象中的PAI-1相关疾病，包括，例如，在非胰岛素依赖性糖尿病的治疗中，在心血管疾病的治疗中，和在冠状动脉和脑相关疾病有关的血栓形成事件的治疗中。利用本发明的方法，专业医学从业者应懂得如何将取代吲哚肟类化合物，包括式1-7所示的，施用给患有与升高的PAI-1活性或表达有关的疾病例如糖尿病或心血管疾病的患者，从而实现对该疾病的治疗。
在一示例实施方式中，将取代吲哚肟类化合物施用给对象以治疗涉及血栓形成和浅血栓形成状态的疾病过程，其中包括，但不限于，粥样硬化斑的形成，静脉和动脉血栓形成，心肌缺血，心房纤维性颤动，深静脉血栓形成，凝血综合征，肺血栓形成，脑血栓形成，手术(例如关节或髋骨复位)的血栓栓塞并发症，和外周动脉闭塞。
对象中任何与升高PAI-1活性或表达有关的疾病或病症可以用取代吲哚肟类化合物治疗。示例疾病和病症包括中风，例如与心房纤维性颤动有关或由其导致的中风；与细胞外基质蓄积有关的疾病包括，但不限于，肾纤维变性，慢性阻塞性肺病，多囊性卵巢综合征，再狭窄，肾管疾病和器官移植排斥；与新血管形成有关的疾病，包括但不限于，糖尿病性肾病；阿尔茨海默氏病，例如，通过增高或正常化对象中纤溶酶浓度的水平；和骨髓纤维变性伴随骨髓组织转化，例如，通过调节基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白质。
本发明的化合物可以用于治疗，例如糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析；恶性肿瘤或癌症，包括，但不限于，白血病，乳腺癌和卵巢癌；肿瘤，包括，但不限于，脂多瘤和上皮肿瘤；败血病；肥胖；胰岛素抗性；增生性疾病，包括，但不限于，牛皮癣；与异常凝血内稳态有关的病症；低级别血管炎症；脑血管疾病；高血压；痴呆；骨质疏松症；关节炎；呼吸疾病，例如哮喘；心衰；心律失常；绞痛，包括，但不限于，心绞痛；动脉粥样硬化和后遗症；肾衰；多发性硬化症；骨质疏松症；osteopenia；痴呆；外周血管疾病；外周动脉疾病；急性血管综合征；微血管疾病包括，但不限于，肾病，神经病，视网膜病和肾变病综合征；高血压；I和II型糖尿病和有关疾病；高血糖；高胰岛素血症；恶性损伤；恶化浅损伤；胃肠道恶性肿瘤；冠心病，包括，但不限于，心肌梗塞的初级和二级预防，稳定和非稳定绞痛，冠状活动的初级预防，和心血管疾病的二级预防；和炎性疾病，包括，但不限于，脓毒性休克和与感染有关的血管损伤。本发明的化合物还可以与第二治疗剂联合施用给对象，包括，但不限于，凝血酶原、纤维蛋白溶酶，和抗凝剂，或者与其他疗法联合，例如，含蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)用于治疗源自纤维蛋白溶酶损伤和感染患者的HIV-1的高凝固性的疾病。在某些实施方式，本发明的化合物可以联合和/或在包括维持血容量开放的过程或方法之后施用，包括，但不限于，血管手术，血管移植和stent开放，器官、组织和细胞植入和移植。本发明的化合物还可以用于透析者使用的血液和血液制品的处理、流体相的血液储存，尤其是离体血小板聚集。本发明的化合物还可以作为激素替代剂施用给对象或者减少炎症标记物或C-反应性蛋白质。施用所述的化合物可以改善凝血内稳态，改善内皮功能，或作为创伤愈合的局部使用，例如，预防瘢痕形成。本发明的化合物可以使用给对象来减小接受心肌血管再造术的危险性。本发明化合物还可以在医院环境中的血液化学分析过程中加入到人体血浆中来测定其纤维蛋白溶酶容量。在某些实施方式中，本发明的化合物可以用作鉴定转移癌的造影剂。
C.取代吲哚肟类化合物的合成
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员采用容易获得的试剂和起始原料的常规方法来制备。本发明的代表性化合物可以利用下列合成方案合成。在下列合成路线中，R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，X和A选自定义如上的。专业实践者应懂得如何利用这些方法步骤的变型，其本身是本领域熟知的。
本发明的代表性取代吲哚肟类化合物可以利用路线方案1-3制备：
路线方案1
如路线方案1所示，吲哚1可以通过在氮上保护，通过用碱如乔伊纳脱质子化，随后阴离子用烷化剂猝灭。醛2可以与O-烯丙基羟基胺盐酸盐和碱例如氢氧化钠、在溶剂混和物如乙醇/水中反应来生成烯丙基肟3。烯丙基肟3可以与硼试剂如9-BBN在溶剂如THF中反应得到醇4。醇4可以与羟基苯甲酸酯5在Mitsunobu条件下与三苯基膦和低级烷基偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二异丙酯反应，随后酯部分皂化，可以得到相应的酸衍生物I(当X＝(CH2)3O时)。
路线方案2
另外在路线方案2中，醛2可以和适当的O-取代羟基胺6在脱水剂例如硫酸镁的存在偶联，随后皂化或通过在碱性条件下处理得到酸衍生物I。
路线方案3
化合物还可以通过(如路线方案3所示)肟7(按照类似于路线方案I的条件制备)与溴化物8在碱如碳酸铯的存在下、于溶剂如丙酮中偶联，随后皂化或在碱性条件下处理得到酸衍生物I。
D.取代吲哚肟类化合物作为药物组合物
本发明提供取代吲哚肟类化合物作为药物。在优选的实施方式中，该吲哚肟类化合物配制为治疗与升高的PAI-1活性有关的疾病的药物，例如，通过抑制对象中的PAI-1活性。
通常，取代吲哚肟类化合物可以作为药物组合物、通过本领域已知的施用治疗药物的任何方法给药，包括口服、经颊、局部、系统(例如，透皮，鼻内或利用栓剂)，或非肠道(例如，肌肉内，皮下或静脉内注射)。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、酏剂、气雾剂或任何其他适当组合物的形式；不含有至少一种本发明的化合物与至少一种药学可接受赋形剂。适当赋形剂是本领域普通技术人员熟知的，并且它们和制备组合物的方法可以在标准参考书中检索到，例如Alfonso AR：Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton PA，1985。适当液体载体、尤其是可注射溶液，包括水，盐水溶液，葡萄糖水溶液和二醇类。在本发明的某些实施方式中，适合实施本发明的取代吲哚肟类化合物可以单独施用或者与至少一种本发明的其他化合物一起给药。适用于本发明实践中的取代吲哚肟类化合物还可以与至少一种治疗疾病的其他常规治疗剂一起施用。
本发明的含水混悬液可以含有与适合制备含水混悬液的赋形剂混和的取代芳基肟。此类赋形剂可以包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉比胶，和分散或湿润剂，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)，氧化乙烯与脂肪酸的缩合物(例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯)，氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。含水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、天冬甜素或糖精。制剂可以调整为摩尔渗透压浓度。
油混悬液可以通过将取代基芳基肟悬浮在植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制；或这些油的化合物中。油混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂提供可口的口服制剂，例如甘油，山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以提供加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。作为可注射油载体的一个实例，参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂还可以是水包油乳液的形式。油相可以是上述植物油或矿物油，或这些油的混和物。适当的乳化剂包括天然树胶，例如阿拉比胶和黄芪胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯，和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和矫味剂，成为糖浆和酏剂的制剂。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
选择的化合物，单用或与其他适当组分的联合，可以制成气雾剂制剂(即，它们可以″喷雾″)从而腈吸入给药。气雾剂制剂可以置于加压可接受抛射剂，例如二氯二氟甲烷，丙烷，氮等。
适合非肠道给药例如通过关节内(关节中)、静脉内、肌肉内、真皮内、腹膜内和皮下途径的制剂，包括含水和非水、等渗灭菌注射溶液，它们可以含有抗氧剂，缓冲剂、制菌剂和使该制剂与接受者的血液等渗的溶质，和含水和非水灭菌混悬液，其可以含有助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。其中可以使用的可接受载体和溶剂是水和林格式溶液、等渗氯化钠。此外，灭菌非挥发性油一般可以用作溶剂或悬浮介质。出于此目的可以使用任何品牌的非挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可以用于可注射剂的制剂中。这些溶液是霉菌的并且一般无不希望的物质，其中该化合物充分溶解，它们可以直接溶于常规盐水中并且使用或不使用叔丁的有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇。细分化合物的分散体可以在含水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中，或在适当油例如花生油中制成。这些制剂可以通过常规、熟知的灭菌技术来灭菌。该制剂可以根据需要含有药学可接受辅助物质达到近似的生理条件例如pH调整和缓冲剂、毒性调节剂，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。取代芳基肟在这些制剂中的浓度可以广泛变化，并且应主要基于流体体积、粘度、体重等，根据所选的具体给药模式和患者需求来选择。对于IV给药，制剂可以是灭菌可注射制剂，例如灭菌可注射水或油性混悬液。钙混悬液可以按照本领域已知的方法、利用适当的分散或湿润剂和助悬剂来配制。这些灭菌可注射制剂还可以是存在于无毒非肠道可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇的溶液。推荐的制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和瓶。
注射溶液和混悬液可以由上述类型的灭菌粉末、颗粒和片剂制成。
适合本发明实践的取代吲哚肟类化合物可以经口服给药。本发明化合物在组合物中的量可以根据组合物的类型、单位剂量的多数、赋形剂的种类和其他因素而广泛变化。通常，最终的组合物可以含有例如0.000001重量％(％w)-10％w的取代芳基肟，优选0.00001％w-1％w，并且其余的是赋形剂或赋形剂。
口服给药的药物制剂可以用本领域熟知的药学可接受载体以适合口服给药的剂量进行配制。此类载体使钙药物制剂配制为单位剂型，例如片剂、丸剂、散剂、糖衣剂、胶囊、液体剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等，被患者摄取。适合口服给药的制剂可以由(a)液体溶液，例如有效量的悬浮在稀释剂中的包裹核酸，例如水，盐水或PEG400；(b)胶囊，香囊或片剂，各自含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)在适当液体中的混悬剂；和(d)适当的乳剂组成。
口服使用的药物制剂可以通过将本发明的化合物与固体赋形剂混和来获得，任选地研磨所得混和物，并且加工钙颗粒的混和物，如果需要，加入适当的附加化合物之后，得到片剂或糖锭剂核。适当的固体赋形剂是碳水化和物或蛋白质填充剂并且包括，但不限于糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；来自玉米、小麦、稻子、土豆或其他植物的淀粉；纤维素例如甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯胶和黄芪胶；以及蛋白质例如明胶和胶原。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。片剂形式可以包括一种或多种乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，磷酸钙，玉米淀粉，土豆淀粉，微晶纤维素，明胶，胶体二氧化硅，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸和其他赋形剂，着色剂，填充剂，粘合剂，稀释剂，缓冲剂，湿润剂，防腐剂，矫味剂，染料，崩解剂和药学可接受载体。锭剂形式可以在矫味剂如蔗糖中含有活性成分，以及在惰性基质例如明胶和甘油中含有活性成分的锭剂，或蔗糖和阿拉伯胶乳液，凝胶等，出活性成分以外含有本领域已知的载体。
本发明的取代吲哚肟类化合物还可以以制成给药的栓剂形式给药。这些制剂可以通过将药物与适当无刺激赋形剂混和来制成，该赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体并且由此在直肠中融化释放出药物。该物质为可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物还可以通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂，散剂和气雾剂(例如甾族吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75：107-111，1995)。
本发明的取代吲哚肟类化合物可以透皮给药，通过局部途径，配制为涂覆棒、溶液、混悬液、乳剂、凝胶、霜剂、糊剂、冻胶、涂剂、散剂和气雾剂。
包封材料也可以与本发明的化合物一起使用并且术语″组合物″包括与包封材料联合使用成为制剂的活性成分，含有或不含有其他载体。例如，本发明的化合物还可以作为微球给药用于缓慢释放在机体内。在一实施方式中，微球可以经真皮内注射的含药物微球来给药，其皮下缓慢释放(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为生物可降解和可注射制剂(参见，例如，Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或，作为口服给药的微球(参见，例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和真皮内途径两者在数周或数月内产生稳定的输送。囊形片也可以用于施用本发明的化合物，例如，抗动脉粥样硬化药物。
在另一实施方式中，本发明的化合物可以用脂质体给药，该脂质体与细胞膜融合或者胞吞，即，利用与脂质体相连的配体，或直接连接于与细胞的表面膜蛋白受体结合的低聚核苷酸，达到胞吞。利用脂质体，特别是当脂质体表面携带对靶向细胞特异性的配体时，或者优先定向于特定器官时，人们可以着重于将该混和物输送到体内的靶向细胞。(参见，例如，Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
在其他情况中，优选的制剂可以是冷冻干燥粉末，其可以含有例如任何或所有下列：1mM-50mM组氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露糖醇，pH的范围内是4.5-5.5，其在使用之前于缓冲剂混和。
本发明的药物组合物除了取代芳基肟以外，可以任选地含有至少一种用于治疗于PAI-1活性升高的疾病或病症的其他治疗剂。
药物组合物一般配制为灭菌的，基本上等渗和完全符合美国食品和药物管理局的所有Good Manufacturing Practice(GMP)规则。
E.测定取代吲哚肟类化合物的给药方案
本发明提供用取代吲哚肟类化合物抑制对象中的PAI-1活性用于治疗于升高的PAI-1活性有关的疾病和病症的方法。在本发明的示例实施方式中，专业实践者将用本发明的化合物治疗患有于升高PAI-1水平和/或活性有关的疾病的对象。
出于治疗目的，在此公开的组合物或化合物可以以单一快速浓注、在长时间内经连续输送(例如，连续透皮、粘膜或静脉内输送)施用给对象，或以反复给药方案(例如，通过每小时、每天或每周反复给药的方案)施用给对象。
本发明的药物制剂可以每天给药1次和多次，每周给药3次或每周给药1次。在本发明的示例实施方式中，本发明的药物制剂经口服每天给药1次或2次。
本文中，治疗有效剂量的生物活性剂可以包括在长期治疗方案中反复给药，它应产生显著的临床效果以缓解一种或多种于PAI-1活性升高有关的症状或可检测的条件。本文中有效剂量的测定通常基于动物模型研究，随后是人体临床试验并且是通过测定在对象中明显降低靶向暴露症状或条件的发生率或严重性的有效剂量和给药方案来指导的。因此适当的模型包括，例如，小鼠，大鼠，猪，猫，非人灵长类和其他本领域可接受的已知动物模型对象。另外，有效剂量可以利用体外模型测定(例如，免疫学和组织病理学试验)。利用此类模型，通常只需要普通的计算和调整来测定适当浓度和施用治疗有效量的生物活性剂的剂量(例如，鼻内有效、透皮有效、静脉内有效和肌肉内有效产生所需反应的量)。在其他实施方式猪，生物活性剂的″有效量″或″有效剂量″可以直接抑制或增强一种或多种出于治疗或预防目的所选的与上述疾病或病症有关的生物活性。
生物活性剂的实际剂量显然应根据多种因素变化，例如对象的接触程度和特定状态(例如，对象的年龄、规模、适应性、症状的程度、敏感因素等)，给药的时间和途径，以及其他并行施用的药物或治疗。剂量方案可以加以调整以提供最佳预防或治疗反应。所谓″治疗有效剂量″在此是指对所施用的产生效果的剂量。更具体地，治疗有效剂量的本发明化合物优选减轻与升高的PAI-1活性有关的症状、并发症或生物化学标记。精确剂量应依赖于治疗的目的，并且由本领域技术人员利用已知技术来确定(参见，例如，Lieberman，Pharmaceutical DosageForms(Vols.1-3，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，和Technologyof Pharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，DosageCalculations)。治疗有效剂量也是活性剂的毒性或有害副作用从临床角度上比治疗有益效果更重要的剂量。还应注意对于各个具体对象，应当评估特定剂量方案并且根据个体需要和职业人员的判断随时间调整施用或管理化合物的给药。
在本发明的示例实施方式中，化合物的单位继续制成标准给药方案。以这种方式，组合物可以很容易根据医嘱再分为较小剂量。例如，单位剂量可以制成包裹散剂、瓶剂或安瓿，并且优选上胶囊或片剂形式。再组合物的单位继续中存在的活性化合物可以按照患者的特定需要以，例如约1克至约15克或更多的量存在，用于每天一次或多次给药。通过用约1克的最小日剂量启动治疗方案，PAI-1的血液水平和患者症状缓解分析可以用于测定是否显示较大或较小的剂量。本发明化合物的有效给药可以以约0.1mg/kg/天-约1,000mg/kg/天的口服剂量给药。优选地，给药应是约10/mg/kg/天-约600mg/kg/天，更优选约25-约200mg/kg/天，和甚至更优选约50mg/kg/天-约100mg/kg/天。在某些实施方式中，提供约1mg/kg-约250mg/kg的日剂量。
在某些实施方式中，本发明涉及式1-7的化合物的前药。在此使用的术语″前药″是指通过代谢方式(例如通过水解)体内可转化为式1-15的化合物。本领域已知多种形式的前药，例如Bundgaard，(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等.，(ed).″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Designand Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard，等，Journalof Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J ofPharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American ChemicalSociety(1975)中所讨论的那些。
F.套盒
在将含有取代芳基肟的药物配制在适当载体后，可以将其置于适当容器内并标记上用于PAI-1相关疾病例如白血病的治疗。此外，可以将含有至少一种治疗PAI-1相关疾病的其他治疗剂的另一药物置于该容器内并且标记上用于治疗所述的疾病。另外，可以将含有取代芳基肟和至少一种治疗PAI-1相关疾病的其他治疗剂的单一药物置于适当容器内并标记上用于治疗PAI-1相关疾病。为了施用含有取代吲哚肟类化合物的药物和在单一药物中含有取代吲哚肟类化合物和至少一种治疗PAI-1相关疾病的其他治疗剂的药物，此类标签应包括，例如，说明有关的给药量、次数和方法。同样地，为了施用容器内提供的多个药物，此类标签应包括，例如各药物的给药量、次数和方法。
实施例
实施例1：4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]苯甲酸的合成
步骤1：向4-硝基-邻氨基苯甲酸(2.200g，10.9mmol，leq)在苯/甲醇(4/1)(100mL)的溶液内加入TMSCHN2(2M在己烷)(12mL，24mmol，2.2eq)。将该反应在室温下搅拌30分钟并且随后真空浓缩。残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯/己烷(20/80)纯化得到4-硝基-邻氨基苯甲酸甲酯(1.841g，86％)，其为亮黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(dd，1H)，3.92(s，3H)。
步骤2：向4-硝基-邻氨基苯甲酸甲酯(5.060g，25.8mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液内加入三乙胺(8mL)和4-叔丁基苯甲酰氯并且该反应在室温下搅拌过夜。随后倾入盐水，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯/己烷(20/80)纯化得到2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.841g，86％)，其为黄色固体。Mp＝146.0-148.4℃；质谱(-ES，M-H)m/z 355。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.60(bs，1H)，9.35(d，1H)，8.20(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.90(d，2H)，7.64(d，2H)，3.95(s，3H)，1.36(s，9H)。元素分析：计算的C19H20N2O5：C，64.04；H，5.66；N，7.86，实测值：C，64.04；H，5.79；N，7.76。
步骤3：向Parr摇动瓶中加入10％Pd/C(0.346g)，随后加入乙酸乙酯(50mL)，此后加入2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(3.041g，8.53mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液。该反应氢化过夜，经硅藻土过滤并且硅胶用乙酸乙酯洗涤且真空浓缩。残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯/己烷(20/80)纯化得到4-氨基-2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸甲酯(2.122g，76％)，其为黄色固体。
步骤4：向得到的4-氨基-2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸甲酯(0.711g，2.18mmol)在冷却至0℃的三氟乙酸中的溶液内加入NaNO2(0.182g，2.64mmol，1.21eq)的水(4mL)溶液并且将该反应搅拌5分钟。随后在65℃下滴加H2SO4(50mL)的30％溶液并且搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯/己烷(20/80)纯化得到2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-羟基-苯甲酸甲酯(0.508，71％)，其为白色固体。mp＝146.0-148.4℃；质谱(-ES，M-H)m/z326。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.95(bs，1H)，10.60(bs，1H)，8.26(d，1H)，7.88(m，3H)，7.62(d，2H)，6.58(dd，1H)，3.85(s，3H)，1.32(s，9H)。元素分析：计算的C19H21NO4：C，69.71；H，6.47；N，4.28，实测值：C，69.20；H，6.54；N，4.17。
步骤5：向1H-吲哚-3-醛(25.0g，172mmol)在用冰浴冷却至0℃的四氢呋喃(500mL)中的溶液内在惰性气氛下缓慢加入氢化钠(4.96g，207mmol)，保持混和物的温度低于5℃。加料完毕后，将该混和物在0℃下搅拌15分钟。向该混和物加入苄基溴(35.4g，207mmol)。撤去冰浴和令该混和物在1.5小时内升至室温。该混和物随后在盐水和乙酸乙酯之间分配。分离层并且水层用两个附加部分的乙酸乙酯萃取。合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。将所得红色固体溶解在二氯甲烷中并将该溶液经硅胶塞过滤。将滤液减压下浓缩直至开始形成沉淀。产物通过加入8倍体积的己烷从溶液中结晶出来。通过真空过滤分离红色固体，并且重复一次该过程得到1-苄基-1H-吲哚-3-醛(38.8g，96％)，其为米色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.98(s，1H)，8.32(m，1H)，7.71(s，1H)，7.34(m，6H)，7.18(m，2H)，5.36(s，2H)。
步骤6：向1-苄基-1H-吲哚-3-醛(1.086g，4.61mmol)在4∶1乙醇：2.5M NaOH(16mL)中的溶液内加入O-烯丙基羟胺盐酸盐水合物(0.768g，7.17mmol)。将该反应混和物加热回流30分钟并且冷却至室温。将该反应混和物浓缩至小体积并且将该混和物的pH利用2M盐酸调至7。该混和物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水相对，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗油通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(10/90)纯化得到1-苄基-1H-吲哚-3-醛O-烯丙基-肟(0.176g，88％)，其为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.30(s，1H)，8.15(m，1H)，7.24(m，7H)，7.10(d，2H)，6.10(m，1H)，5.30(m，4H)，4.68(d，2H)。
步骤7：向1-苄基-1H-吲哚-3-醛-O-烯丙基-肟(2.965g，10.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的冷却至0℃的溶液内加入9-BBN(0.5M在THF中)(50.0mL，25.0mmol)。将该反应在0℃下搅拌1小时并且随后在30分钟内升至室温。小心加入过氧化氢(12mL)，随后加入10％NaOH溶液(20mL)并且连续在室温下搅拌25分钟。该反应通过加入饱和亚硫酸氢钠猝灭并且用用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用饱和亚硫酸氢钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(10/90-40/60)纯化得到1-苄基-1H-吲哚-3-醛O-(3-羟基-丙基)-肟(1.298g，41％)，其为白色固体.mp＝76.4-77.7℃；质谱(+ES，M+H)m/z 309。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.33(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(s，1H)，7.49(d，1H)，7.22(m，7H)，5.44(s，2H)，4.47(t，1H)，4.13(t，2H)，3.52(q，2H)，1.82(m，2H)。元素分析：计算的C10H20N2O2：C，74.0；H，6.54；N，9.08，实测值：C，73.74；H，6.46；N，8.95。
步骤8：向2-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-羟基-苯甲酸甲酯(0.313g，0.96mmol)在四氢呋喃(14mL)中的溶液内加入1-苄基-1H-吲哚-3-醛O-(3-羟基-丙基)-肟(0.303g，0.98mmol)和三苯基膦(0.327g，1.26mmol)。使该反应冷却至0℃，加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.240mL，1.22mmol)并升至室温过夜。将其倾入盐水和用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯/己烷(10/90)纯化得到4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯(0.328g，55％)，其为白色固体。(+ES，M+H)m/z618。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.95(s，1H)，8.42(d，1H)，8.38(s，1H)，7.98(m，2H)，7.88(d，2H)，7.82(s，1H)7.62(d，2H)，7.47(d，1H)，7.29(m，2H)，7.21(m，4H)，7.08(m，1H)，6.81(dd，1H)，5.43(s，2H)，4.24(m，4H)，3.88(s，3H)，2.19(m，2H)，1.32(s，9H)。元素分析：计算的C38H39N3O5：C，73.88；H，6.36；N，6.8，实测值：C，73.40；H，6.44；N，6.37。
步骤9：向4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯(0.229g，0.47mmol)在乙醇/水/四氢呋喃(8/3/1)中的溶液内加入2.5N NaOH(6mL，15mmol)并且将该反应加热回流45分钟直至所有起始原料消失。冷却至室温，真空浓缩至小体积并用2N HCl溶液酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯/己烷(10/90 to 20/80)纯化得到该标题化合物(0.200g，70％)，其为米色固体。mp＝180.9-182.5℃。质谱(+ES，M+H)m/z604。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.40(bs，1H)，12.40(bs，1H)，8.65(d，1H)，8.39(s，1H)，7.98(d，2H)，7.87(d，2H)，7.82(s，1H)7.60(d，2H)，7.48(d，1H)，7.30(m，2H)，7.22(m，4H)，7.09(m，1H)，6.78(dd，1H)，5.42(s，2H)，4.26(t，2H)，4.22(t，2H)，2.20(m，2H)，1.31(s，9H)元素分析：计算的C37H37N3O5：C，73.61；H，6.18；N，6.96，实测值：C，72.91；H，6.22；N，6.70。
实施例2：4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-2-羟基苯甲酸的合成
步骤1：4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)-丙氧基]-2-羟基苯甲酸甲酯(0.327g，71％)由1-苄基-1H-吲哚-3-醛O-(3-羟基-丙基)-肟和4-羟基苯基乙酸甲酯利用类似于实施例1的步骤8方法制备。mp＝100.3-101.5℃；质谱(+ES，M+H)m/z 459。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.71(bs，1EI)，8.36(s，1H)，7.98(d，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，4H)，7.09(m，1H)，6.54(m，2H)，5.43(s，2H)，4.22(t，2H)，4.17(t，2H)，3.75(s，3H)，2.13(m，2H).元素分析：计算的C27H26N2O5：C，70.73；H，5.72；N，6.11，实测值：C，70.10；H，5.42；N，5.92。
步骤2：该标题化合物(0.108g，51％)由4-[3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基亚甲基氨基氧基)-丙氧基]-2-羟基-苯甲酸甲酯、利用类似于实施例1的步骤9的方法制备。mp＝182.0-183.4℃；质谱(+ES，M+H)m/z445。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.6(bs，1H)，11.50(bs，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，lH)，7.83(s，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，4H)，7.09(m，1H)，6.51(m，2H)，4.43(s，2H)，4.23(t，2H)，4.17(t，2H)，2.13(m，2H)。元素分析：计算的C26H24N2O5：C，70.26；H，5.44；N，6.30，实测值：C，69.83；H，5.33；N，6.26。
实施例3：4-[({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸的合成
步骤1：向2-溴-4-甲基-苯甲酸(5.50g，25.6mmol)在甲醇(250mL)中的溶液内加入浓硫酸(1mL)。将该反应混和物加热回流过夜(约16小时)，令其冷却至室温并且在减压下浓缩至约1/4体积。残余物随后在水和乙酸乙酯之间分配，分离层和水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，经硅胶塞过滤和减压下浓缩。得到2-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯，其为油(4.95g，85％)。向该油(2.50g，10.9mmol)在四氯化碳(100mL)中的溶液内加入N-溴琥珀酰亚胺(2.04g，11.5mmol)和过氧化苯甲酰(0.106g，0.44mmol)。将该反应混和物加热回流。约1小时后，该反应混和物变为无色。此后撤去加入使该混和物冷却至室温并且过滤该混和物。滤液减压下浓缩。粗混和物通过HPLC(40％二氯甲烷在己烷中)纯化得到2-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.50g，45％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.35(d，1H)，4.39(s，2H)，3.90(s，3H)。
步骤2：1-苄基-1H-吲哚-3-醛肟(1.752g，60％)由1-苄基-1H-吲哚-3-醛和羟胺盐酸盐利用类似于实施例1的步骤6的方法制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.30(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(d，1H)，7.80(s，1H)，7.50(d，1H)，7.22(m，7H)，5.50(s，2H)。
步骤3：向2-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.50g，1.62mmol)和1-苄基-1H-吲哚-3-醛肟(0.43g，1.70mmol)在丙酮(50mL)中的溶液内加入碳酸铯(2.12g，6.49mmol)。将该混和物加热回流6小时和再令其冷却至室温。该混和物在乙酸乙酯和盐水之间分配并且随后分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(0/100梯度至20/80)纯化得到米色固体。该固体由乙酸乙酯/己烷(1/6)重结晶得到4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸甲酯(0.26g，34％)，其为米色晶体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.12(s，1H)，7.76(m，4H)，7.68(s，1H)，7.35(d，1H)，7.28(m，3H)，7.23(m，2H)，7.11(d，2H)，5.33(s，2H)，5.27(s，2H)，3.90(s，3H)。
步骤4：向4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸甲酯(0.20g，0.42mmol)在10/5/3四氢呋喃/乙醇/水(12mL)中的溶液内加入2.5M氢氧化钠溶液(2mL)。将此混和物加热回流3小时并且随后再令其冷却至室温。该混和物浓缩至约1/4体积和在乙酸乙酯和水之间分配。利用1N盐酸将水层酸化至约pH1。随后分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质由乙酸乙酯/己烷(1/10)重结晶一次得到该标题化合物(0.15g，75％)，其为白色粉末。mp＝107-109℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.33(bs，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.90(d，1H)，7.73(d，1H)，7.71(s，1H)，7.52(d，1H)，7.44(d，1H)，7.23(m，7H)，5.52(s，2H)，5.28(s，2H)。质谱；(ES+)m/z462.9，(ES-)m/z463.2。元素分析；计算的C24H19BrN2O3：C，62.22；H，4.13；N，6.05.实测值：C，61.61；H，4.03；N，5.82。
实施例4：4-[({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸的合成
步骤1：向2-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.40g，1.30mmol)在乙腈(15mL)中的溶液内加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.23g，1.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.34g，2.60mmol)。该混和物在室温搅拌3.5小时。将该混和物过滤并滤液减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用二氯甲烷纯化得到2-溴-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基甲基)-苯甲酸甲酯(0.42g，84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.82(m，3H)，7.75(m，2H)，7.57(d，1H)，7.25(s，1H)，5.20(s，2H)，3.92(s，3H)。
步骤2：向2-溴-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基甲基)-苯甲酸甲酯(0.40g，1.02mmol)在冷却至0℃的二氯甲烷(15mL)中的溶液内加入甲基肼(0.087g，1.88mmol)。数分钟后撤去冰浴并且将该混和物在室温搅拌2小时。将该混和物过滤并滤液减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/二氯甲烷(0/100梯度至6/94)纯化得到4-氨基氧基甲基-2-溴-苯甲酸甲酯(0.25g，94％)，其为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.79(d，1H)，7.66(s，1H)，7.32(d，1H)，4.67(s，2H)，3.92(s，3H)。
步骤3：向1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.89g，10.0mmol)和苄基溴(1.71g，10.0mmol)在丙酮(50mL)至的溶液内加入碳酸铯(3.26g，10.0mmol)。将该混和物加热回流过夜和随后再令其冷却至室温。该混和物在乙酸乙酯和盐水之间分配和随后分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(0/100梯度至6/94)纯化得到1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，85％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.68(d，1H)，7.37-7.11(m，7H)，7.02(d，2H)，5.82(s，2H)，4.30(q，2H)，1.33(t，3H)。
步骤4：该化合物通过利用Murakami，等.(Tetrahedron，1997，53，1593-1606)的改进方法、由1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.50g，5.37mmol)和氢化锂铝(0.61g，16.1mmol)起始来制成。粗(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-甲醇(1.22g，96％)是白色粉末，其不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.62(d，1H)，7.27-7.10(m，7H)，6.99(d，2H)，6.52(s，1H)，5.44(s，2H)，4.69(s，2H)。
步骤5：该化合物通过利用Murakami等(Tetrahedron，1997，53，1593-1606)的改进方法、由(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-甲醇(1.13g，4.76mmol)和二氧化锰(5.6g)起始来制成。粗物质通过快速色谱经硅胶利用二乙基醚/己烷(0/100梯度至10/90)纯化得到1-苄基-1H-吲哚-2-醛(0.47g，42％)，其为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.90(s，1H)，7.76(d，1H)，7.37(s，2H)，7.33(s，1H)，7.25-7.16(m，4H)，7.08(d，2H)，5.83(s，2H)。
步骤6：向4-氨基氧基甲基-2-溴-苯甲酸甲酯(0.21g，0.81mmol)和1-苄基-1H-吲哚-2-醛(0.19g，0.81mmol)在10/5/3四氢呋喃/乙醇/水(18mL)至的溶液内加入2.5M氢氧化钠溶液(3mL)。将该混和物加热回流3小时和随后再令其冷却至室温。该混和物浓缩至约1/4体积并且在乙酸乙酯和水之间分配。利用1N盐酸将水层酸化至约pH1。随后分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(20/80含1％甲酸)纯化得到4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸(0.19g，51％)，其为米色粉末。mp＝148-149℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.35(bs，1H)，8.51(s，1H)，7.66(m，2H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34(d，1H)，7.21-7.15(m，4H)，7.06(t，1H)，6.93(s，1H)，6.90-(d，2H)，5.70(s，2H)，5.14(s，2H)。质谱；(ES+)462.9，(ES-)m/z 461.3.元素分析；计算的C24H19BrN2O3：C，62.22；H，4.13；N，6.05；实测值：C，62.07；H，4.38；N，5.88。
实施例5：4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸的合成
步骤1：该化合物通过利用J.Med.Chem.，1991，34，1071的改进方法、由N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10.0g，61.3mmol)、1，3-二溴-丙烷(24.8g，123mmol)和三乙胺(12.4g，123mmol)来制成。粗物质通过快速色谱经硅胶利用氯仿纯化得到2-(3-溴-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(9.30g，53％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.81(m，2H)，7.73(m，2H)，4.34(t，2H)，3.68(t，2H)，2.28(m，2H)。
步骤2：向2，4-二羟基-苯甲酸甲酯(1.42g，8.45mmol)和2-(3-溴-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(2.wog，7.04mmol))在丙酮(50mL)中的溶液内加入碳酸铯(6.88g，21.1mmol)。将该混和物加热回流3小时和再令其冷却至室温。该混和物在乙酸乙酯和盐水之间分配和随后分离层。水层用两个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用氯仿纯化得到4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丙氧基]-2-羟基-苯甲酸甲酯(0.76g，30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.86(s，1H)，7.76(m，2H)，7.68(m，3H)，6.40(m，2H)，4.35(t，2H)，4.21(t，2H)，3.85(s，3H)，2.20(m，2H)。
步骤3：该化合物利用类似于实施例4的步骤2的方法、由4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丙氧基]-2-羟基-苯甲酸甲酯(0.42g，1.12mmol)和甲基肼(0.087g，1.88mmol)起始制备。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/氯仿(10/90)纯化得到4-(3-氨基氧基-丙氧基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(0.26g，96％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.51(d，1H)，6.23(s，1H)，6.21(d，1H)，3.85(t，2H)，3.69(s，3H)，3.62(t，2H)，1.86(m，2H)。
步骤4：向4-(3-氨基氧基-丙氧基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(0.17g，0.69mmol)和1-苄基-1H-吲哚-2-醛(0.16g，0.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入无水硫酸镁(0.04g)。该混和物室温下搅拌过夜，随后加热回流1小时和再令其冷却至常温。将该混和物过滤并滤液减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(0/100梯度至20/80)纯化得到4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸甲酯(0.11g，36％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.94(s，1H)，8.16(s，1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.28-7.17(m，5H)，7.11(t，1H)，7.00(d，2H)，6.78(s，1H)，6.41(s，1H)，6.39(d，1H)，5.72(s，2H)，4.21(t，2H)，3.98(t，2H)，3.89(s，3H)，2.03(m，2H)。
步骤5：该化合物利用类似于实施例3的步骤5的方法、由4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸甲酯(0.104g，0.23mmol)和2.5M氢氧化钠溶液(3mL)起始制备。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(10/90含1％甲酸梯度至20/80含1％甲酸)纯化，此后由二氯甲烷/己烷重结晶一次得到4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸(0.063g，62％)，其为白色固体.mp＝175-176℃(分解)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.68(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.25-7.16(m，5H)，7.06(t，1H)，6.99(d，2H)，6.91(s，1H)，6.47(d，1H)，6.44(s，1H)，5.75(s，2H)，4.18(t，2H)，4.05(t，2H)，2.00(m，2H).质谱；(ES+)nz/z 445.1，(ES-)nm/z 443.4.元素分析；计算的C26H24N2O5：C，70.26；H，5.44；N，6.30.实测值：C，69.86；H，5.43；N，6.09。
实施例6：6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸的合成
步骤1：向4-羟基-苯甲酸甲酯(10.0g，65.7mmol)在乙腈(110mL)中的溶液内，该溶液利用冰/丙酮浴在氮气氛下冷却至至少-5℃，缓慢加入四氟硼酸(54重量％在二乙基醚中，6.35g，72.3mmol)同时保持温度低于-5℃。加料完毕后，将N-溴琥珀酰亚胺(12.9g，72.3mmol)溶解在乙腈(55mL)中的溶液缓慢加入至该反应混和物，使该温度不超过10℃。随后撤去冰浴且将该反应混和物升至室温和搅拌3小时。该反应通过加入饱和亚硫酸氢钠溶液猝灭直至黄色消失。该反应混和物用两部分的二乙基醚萃取。合并的有机物用一份的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用二氯甲烷/己烷(由80/20梯度至100/0)纯化得到3-溴-4-羟基-苯甲酸甲酯(13.5g，89％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.18(s，1H)，7.91(d，1H)，7.04(d，1H)，6.02(bs，1H)，3.88(s，3H)。
步骤2：向3-溴-4-羟基-苯甲酸甲酯(4.50g，19.5mmol)和4-三氟甲基苯硼酸(4.07g，21.4mmol)在二烷(75mL)至的溶液内加入2M碳酸氢钾溶液(29.2mL，58.4mmol)和第二份的二烷(75mL，150mL加入的总体积)。该混和物随后通过吹入干燥氮气到该混和物中5分钟达到脱气。脱气后，加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)和二氯甲烷的复合物1∶1(DPPF；0.40g，0.49mmol)并且将该反应混和物在常温搅拌1小时。该混和物随后加热回流5小时，再令其冷却至常温14小时并且随后继续回流5小时。再冷却至常温后，该混和物再1M盐酸(100mL)和乙酸乙酯之间分配。分离层和水层调至pH 3。水层用两个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，经硅藻土过滤和减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用二乙基醚/己烷(0/100梯度至20/80)纯化得到6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(3.40g，76％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.76(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(d，1H)，7.76(s，4H)，7.06(d，1H)，3.79(s，3H)。
步骤3：向6-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(1.20g，4.05mmol)和1，3-二溴丙烷(4.09g，20.3mmol)在丙酮(125mL)中的溶液内加入碳酸钾(2.80g，20.3mmol)。该反应混和物加热回流3小时并且再令其冷却至室温。该混和物在乙酸乙酯和盐水之间分配，分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗油通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(0/100梯度至9/91)纯化得到6-(3-溴-丙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(1.23g，73％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.03(d，1H)，7.99(s，1H)，7.61(AA′BB′，4H)，7.02(d，1H)，4.18(t，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，2H)，2.23(m，2H)。
步骤4：向6-(3-溴-丙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.30g，0.72mmol)和1-苄基-1H-吲哚-3-醛肟(0.18g，0.72mmol)再10/5/3四氢呋喃/乙醇/水(18mL)至的溶液内加入2.5M氢氧化钠溶液(3mL)。该混和物加热回流2.5小时和随后再令其冷却至室温。该混和物在乙酸乙酯和水之间分配。水层利用1N盐酸酸化至约pH 1。随后分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(20/80含1％甲酸)纯化得到6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸(0.041g，10％)，其为白色固体.mp＝193-194℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.24(s，1H)，7.94(d，1H)，7.90-7.86(m，3H)，7.78-7.74(m，5H)，7.49(d，1H)，7.25-7.11(m，7H)，5.43(s，2H)，4.26(t，2H)，4.23(t，2H)，2.49(m，2H)。质谱；(ES+)m/z573.1，(ES-)m/z571.5.元素分析；计算的C33H27F3N2O4：C，69.22；H，4.75；N，4.89。实测值：C，68.62；H，4.93；N，4.81。
实施例7：{4-[3-({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸的合成
步骤1：此化合物利用类似于实施例6的步骤3的方法、由(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(5.00g，30.1mmol)、1，3-二溴丙烷(24.3g，120mmol)和碳酸铯(40.3g，120mmol)起始制备。粗油通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(0/100梯度至20/80)纯化得到[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(7.10g，82％)，其为浅黄色油。1H NNM(400MHz，DMSO-d6)；δ7.15(d，2H)，6.87(d，2H)，4.03(t，2H)，3.63(t，2H)，3.58(s，3H)，3.57(s，2H)，2.21(m，2H)。
步骤2：此化合物通过利用J.Org.Chem.，1987，52，104-109的改进方法、由1-甲基-1H-吲哚-3-醛(5.00g，31.4mmol)和碘甲烷(26.7g，187mmol)起始来制备。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(10/90梯度至30/70)纯化得到5.10g(75％)的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.06(s，1H)，8.23(m，1H)，7.27-7.22(m，3H)，3.59(s，3H)，2.56(s，3H)。
步骤3：此化合物利用类似于实施例3的步骤3的方法、由1，2-二甲基-1H-吲哚-3-醛(0.67g，3.89mmol)、羟胺盐酸盐(0.44g，6.38mmol)和氢氧化钠(0.95g，23.7mmol)起始制备。产物无需纯化就可使用。分离0.73g(99％)的褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ9.88(s，1H)，8.23(s，1H)，8.10(d，1H)，7.54(d，1H)，7.32-7.22(m，2H)，3.86(s，3H)。
步骤4：向[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(0.47g，1.64mmol)和1，2-二甲基-1H-吲哚-3-醛肟(0.32g，1.73mmol)在10/5/3四氢呋喃/乙醇/水(21mL)中的溶液内加入2.5M氢氧化钠溶液(6mL)。将此混和物加热回流2.5小时并且随后再令其冷却至室温。该混和物在乙酸乙酯和水之间分配。水层利用1N盐酸酸化至约pH5。随后分离层。水层用一个附加份的乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压下浓缩。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(20/80含1％甲酸)纯化得到14-[3-({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸(0.30g，48％)，其为白色固体.mp＝106.5-107.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.20(bs，1H)，8.45(s，1H)，7.95(d，1H)，7.43(d，1H)，7.16(t，1H)，7.14(d，2H)，7.07(t，1H)，6.88(d，2H)，4.23(t，2H)，4.09(t，2H)，3.67(s，3H)，3.46(s，2H)，2.47(s，3H)，2.13(m，2H)。质谱；(ES+)m/z 381.2。元素分析；计算的C22H24N2O4：C，69.46；H，6.36；N，7.36.实测值：C，69.25；H，6.23；N，7.27。
实施例8：6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸的合成
步骤1：此化合物利用类似于实施例4的步骤1的方法、由6-(3-溴-丙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.60g，1.46mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.30g，1.86mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.36g，2.88mmol)起始来制备。粗物质通过快速色谱经硅胶利用二氯甲烷纯化得到6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丙氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.50g，70％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSo-d6)；δ8.01(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.84(s，4H)，7.74(s，4H)，7.31(d，1H)，4.31(t，2H)，4.22(t，2H)，3.82(s，3H)，2.09(m，2H)。
步骤2：此化合物利用类似于实施例4的步骤2的方法、由6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丙氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.50g，1.00mmol)和甲基肼(0.087g，1.88mmol)起始制备。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/二氯甲烷(2/98梯度至8/92)纯化得到6-(3-氨基氧基-丙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.34g，92％)，其为白色固体。
步骤3：此化合物利用类似于实施例4的步骤6的方法、由6-(3-氨基氧基-丙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.25g，0.68mmol)和1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(0.16g，0.68mmol)起始制备。粗物质通过由乙酸乙酯/己烷重结晶2此，随后通过HPLC(82％乙腈in 0.1％三氟乙酸溶液)和一次由乙酸乙酯/己烷的末次重结晶得到6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸(0.21g，54％)，其为白色固体.mp＝196-197℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.80(bs，1H)，8.38(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.74(AA′BB′，4H)，7.60(d，1H)，7.46(d，1H)，7.22-7.16(m，4H)，7.12(t，1H)，7.06(t，1H)，6.94(d，2H)，6.89(s，1H)，5.72(s，2H)，4.13(t，2H0，4.11(t，2H)，2.49(m，2H)。质谱；(ES-)m/z 571.2.元素分析；计算的C33H27F3N2O4：C，69.22；H，4.75；N，4.89.实测值：C，69.04；H，4.55；N，4.82。
实施例9：2-溴-4-[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸的合成
步骤1：此化合物利用类似于实施例6的步骤4的方法、由2-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.28g，0.91mmol)和1，2-二甲基-1H-吲哚-3-醛肟(0.18g，0.96mmol)起始制备。粗物质通过快速色谱经硅胶利用乙酸乙酯/己烷(50/50含1％甲酸)纯化，随后通过HPLC(65％乙腈在0.1％三氟乙酸溶液中)和一次由乙酸乙酯/己烷末次重结晶纯化得到2-溴-4-[({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸(0.16g，45％)，其为白色固体。mp＝165-166℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.34(bs，1H)，8.53(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(d，1H)，7.16(t，1H)，7.08(t，1H)，5.17(s，2H)，3.67(s，3H)，2.47(s，3H).质谱；(ES+)m/z 401.1，(ES-)m/z 399.0.元素分析；计算值C19H17BrN2O3：C，56.87；H，4.27；N，6.98.实测值：C，56.84；H，4.13；N，6.92。
实施例10：PAI-1抑制作用的初级筛选将试验化合物溶解在DMSO中至终浓度为10mM，随后100X稀释在生理缓冲液中。该抑制试验通过加入试验化合物(1-100μM终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)在pH 6.6缓冲液中来引发，该缓冲液含有140nM重组人纤溶酶原活化剂抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)。室温下1小时温育后，加入70nM的重组人组织纤溶酶原活化剂(tPA)，并且将试验化合物、PAI-1和tPA的混和物继续培养30分钟。在第二次培养后，加入Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，它是一种对tPA的显色底物并且在405nm下0和60分钟时读取吸光度。相对PAI-1抑制作用等于在试验化合物和PAI-1存在下的残余tPA活性。对照处理包括PAI-1在所用摩尔比例(2∶1)的作用下对tPA的完全抑制作用，并且不存在任何试验化合物对于单独tPA的作用。
实施例11：测定PAI-1的抑制的IC50的试验。该试验基于tPA和活性PAI-1之间的非SDS离解相互作用。试验平板首先用人tPA(10μg/ml)涂层。将试验化合物溶解在DMSO中达到10mM，随后用生理缓冲液(pH7.5)稀释得到1-50μM的终浓度。该试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)室温下培养15分钟。该tPA涂层平板用0.05％吐温20和0.1％BSA的溶液洗涤，随后平板用3％BSA的溶液封阻。随后将一等份的试验化合物/PAI-1溶液加入到tPA涂层的平板，室温下培养1小时并且洗涤。结合平板的活性PAI-1通过加入一等份的人PAI-1的33B8单克隆抗体的1∶1000稀释液，并且室温下将平板培养1小时(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)。再次洗涤平板，并且加入山羊抗小鼠磷酸酶偶联物达到在山羊血清中为1∶50,000稀释度。该平板在室温下培养30分钟，洗涤，并且加入碱性磷酸酶底物的溶液。平板在室温下培养45分钟，并且在OD405nm下测定显色。在不同浓度试验化合物下的结合tPA的活性PAI-1的量用于测定IC50。用对数最佳方程式分析结果。由0-100ng/ml的标准曲线测定，该试验灵敏度为5ng/ml的人PAI-1。
本发明的代表性化合物抑制纤溶酶原活化剂抑制剂-1概括在表I中。
表1
| 化合物编号 | 化合物名称 | IC50(μM) | ％抑制@5μM |
| 1 | 4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]苯甲酸 | 11.81 | -- |
| 2 | 4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸 | 21.61 | -- |
| 3 | 4-[({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸 | 29.21 | -- |
| 4 | 4-[({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲 | 12.33 | -- |
| 5 | 4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸 | 22.37 | -- |
| 6 | 6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸 | -- | 55 |
| 7 | {4-[3-({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸 | -- | 54 |
| 8 | 6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸 | -- | 100 |
| 9 | 2-溴-4-[({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸 | -- | 34 |
b该IC50通过改进PAI-1抑制作用的初级筛选来测定。
虽然上述内容通过实例的方式出于清楚理解的目的进行了详细描述，但本领域技术人员显然懂得某些改变和改进可以从上述内容中理解得到并且可以在所附权利要求书的范围内实现而不需要过度的实验，其仅仅是举例说明而不是限定。
上文中引用的所用文献和专利文献的全文在此引入作为参考，其目的是达到各文献单独引用时的相同程度。
Claims (29)
1.式的化合物：
或其药学可接受盐或酯形式，
其中：
R1是与A的直接价键，C1-C4亚烷基或-O-C1-C4亚烷基；
R2和R3独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，-O(CH2)p-芳基，-O(CH2)p-杂芳基，芳基，杂芳基，-NH(CH2)p-芳基，-NH(CH2)p-杂芳基，-NH(CO)-芳基，-NH(CO)-杂芳基，-O(CO)-芳基，-O(CO)-杂芳基，-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-杂芳基；
p是0-6的整数；
R4是氢，C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
A是-COOH或酸模拟物；
X是C1-C8亚烷基，C3-C6亚环烷基，-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；
m是1-6的整数；和
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，杂芳基，-CH2-杂芳基，芳基或苄基；
R6是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，-(CH2)q-CH＝CH2，-(CH2)q-CH＝CH-烷基，-(CH2)q-CH＝C-二烷基，-(CH2)qC≡CH，-(CH2)qC≡C-烷基，芳基，-(CH2)q-芳基，杂芳基，-(CH2)q-杂芳基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，或-SO2-杂芳基；
q是0-6的整数；
R7和R8独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，-O-C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，-O(CH2)n-芳基，-O(CH2)n-杂芳基，芳基或杂芳基；和
n是0-6的整数，
其中该亚烷基、-O-亚烷基、烷基、芳基、杂芳基和环烷基各自独立地倍一个或多个取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，吡啶基，-CH2-吡啶基，苯基或苄基，其中环烷基、吡啶基和苄基的环被1-3个选自卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2，-NO2或-CN的基团取代。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是直接键。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中X是-(CH2)mO-。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基或被1-3个选自选自C1-C4烷基、芳基或苄基的基团任选取代的-O-C1-C4亚烷基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中芳基和杂芳基的环任选地被1-3个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2，-CN或-NO2的基团取代。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是氢，-OH，卤素，CF3取代的苯基或其中该芳基未取代或被叔丁基取代的NH(CO)-芳基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4是氢，-OH，卤素，CF3取代的苯基或其中该芳基未取代或被叔丁基取代的-NH(CO)-芳基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R4是氢。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R5、R7和R8是氢或烷基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R6是苄基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中A是四唑。
13.权利要求1的化合物，具有下式：
或其药学可接受盐或酯形式。
14.权利要求1的化合物，具有下式：
或其药学可接受盐或酯形式。
15.权利要求1的化合物，具有下式：
或其药学可接受盐或酯形式。
16.权利要求1的化合物，它是4-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-[(4-叔丁基苯甲酰基)氨基]苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式；4-[({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]-2-溴苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式或4-[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-2-羟基苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式。
17.权利要求1的化合物，它是6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-羧酸或其药学可接受盐或酯形式；14-[3-({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸或其药学可接受盐或酯形式；6-[3-({[(1E)-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]-4′-(三氟甲基)-l，1′-联苯-3-羧酸或其药学可接受盐或酯形式；或2-溴-4-[({[(1E)-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]苯甲酸或其药学可接受盐或酯形式。
18.一种抑制对象中的PAI-1活性的方法，该方法包括给需要其的对象施用治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物。
19.权利要求18的方法，其中该治疗有效量是25mg/kg/天-200mg/kg/天。
20.一种治疗对象中的PAI-1相关疾病的方法，该方法包括给需要其的对象施用治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物。
21.权利要求20的方法，其中该治疗有效量是约25mg/kg/天-200mg/kg/天。
22.权利要求20的方法，其中该PAI-1相关疾病是纤维蛋白分解系统的损伤。
23.权利要求20的方法，其中该PAI-1相关疾病是血栓形成，心房纤维性颤动，肺纤维变性，心肌缺血，中风，手术的血栓栓塞并发症，心血管疾病，粥样硬化斑的形成，慢性阻塞性肺病，肾纤维变性，多囊性卵巢综合征，糖尿病，阿尔茨海默氏病或癌症。
24.权利要求23的方法，其中该血栓形成选自静脉血栓形成，动脉血栓形成，脑血栓形成和深静脉血栓形成。
25.权利要求23的方法，其中该PAI-1相关疾病是由对象中的非胰岛素依赖型糖尿病引起的心血管疾病。
26.一种药物组合物，其中含有药学有效量的权利要求1-25任一项所述的化合物或其药学可接受盐或酯形式，和药学可接受赋形剂或载体。
27.一种治疗血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维变性、手术的血栓栓塞并发症、中风、心肌缺血、粥样硬化斑的形成、慢性阻塞性肺病或肾纤维变性的方法，该方法包括给需要其的对象施用治疗有效量的下式的化合物：
或其药学可接受盐或酯形式，
其中：
R1是与A的直接价键，C1-C4亚烷基或-O-C1-C4亚烷基；
R2和R3独立地是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C3全氟烷基，-O-C1-C3全氟烷基，C1-C3烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，-O(CH2)p-芳基，-O(CH2)p-杂芳基，芳基，杂芳基，-NH(CH2)p-芳基，-NH(CH2)p-杂芳基，-NH(CO)-芳基，-NH(CO)-杂芳基，-O(CO)-芳基，-O(CO)-杂芳基，-NH(CO)-CH＝CH-芳基或-NH(CO)-CH＝CH-杂芳基；
p是0-6的整数；
R4是氢，C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
A是-COOH或酸模拟物；
X是C1-C8亚烷基，C3-C6亚环烷基，-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-；
m是1-6的整数；和
R5是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，杂芳基，-CH2-杂芳基，芳基或苄基；
R6是氢，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，-CH2-C3-C6环烷基，-(CH2)q-CH＝CH2，-(CH2)q-CH＝CH-烷基，-(CH2)q-CH＝C-二烷基，-(CH2)qC≡CH，-(CH2)qC≡C-烷基，芳基，-(CH2)q-芳基，杂芳基，-(CH2)q-杂芳基，-CO-芳基，-CO-杂芳基，-CO-烷基，-SO2-烷基，-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；
q是0-6的整数；
R6和R8独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，-O-C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-NH2，-NO2，-O(CH2)n-芳基，-O(CH2)n-杂芳基，芳基或杂芳基；和
n是0-6的整数。
28.权利要求1-17任一项的化合物用作药物。
29.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备抑制对象中的PAI-1活性或治疗对象中的PAI-1相关疾病的药物中的应用。
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