CN1880473A - 多孔氧化硅微流体样品预处理芯片 - Google Patents

多孔氧化硅微流体样品预处理芯片 Download PDF

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Abstract

本发明多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，涉及一种用于生物样品分离提纯的微流体样品预处理芯片，采用硅片、玻璃为芯片主体材料，在硅片上刻蚀出微沟道，在微沟道两端刻蚀出进样、出样孔或进样、出样流通池，硅片上键合玻璃盖板，采用电化学腐蚀法在氢氟酸乙醇溶液中制备多孔硅，然后采用热氧化法制备多孔氧化硅层对微沟道进行修饰，该多孔氧化硅层作为分离提纯的固相载体。本芯片通过在硅芯片微沟道表面制备有多孔氧化硅层，比无多孔氧化硅层的普通芯片具有更大的比表面积，增加了固相载体的吸附面积，大大提高了生物样品的分离提取效率。

Description

多孔氧化硅微流体样品预处理芯片
技术领域
本发明涉及一种用于生物样品分离提纯的微流体样品预处理芯片，具体涉及从各种样品中提取DNA，RNA，蛋白质或细胞等生物样品。
背景技术
微流体生物芯片是以微机电系统(MEMS)加工技术为基础，结合分析化学和分析生物化学技术，以微沟道网络为结构特征，可完成样品预处理、单成分检测、PCR扩增及DNA测序等多项功能，可实现对基因、配体、抗原和活体细胞等进行测试分析的目的，在生物医学和临床诊断上有着广泛的应用前景。微流体生物芯片体积小，大大减少了试剂的消耗，缩短了反应的时间，同时使高通量、大规模、实时检测成为可能。目前，对微流体生物芯片的研究主要有DNA扩增微流体生物芯片、毛细管电泳生物芯片、介电电泳细胞分离芯片等。
生物大分子或细胞的分离纯化技术是生化分析的关键技术，可以直接获得高纯度的生物大分子或细胞；而且高纯度的生物大分子或细胞将直接影响后续实验的成功，因此寻求快速、高效、简易、低成本的分离提纯方法一直是生化分析工作者的不断追求。目前，常规的分离纯化的方法有：透析、微过滤、盐析和离心等。
透析法是一种简单的分离纯化法，只需将待分离纯化的样品封入由半透膜组成的透析袋中，然后将袋子放入低离子强度的透析液中进行透析。只有膜内分子量小于某一分子量的分子可以透过膜进入透析液中，从而实现了大分子和小分子的分离。这虽是一种简单的方法，但是最大的缺点是耗时，而且使有范围有限，主要用于滤去生物大分子样品中的盐类或样品浓缩。
微过滤法是以多孔薄膜为过滤介质，让样品溶液通过多孔膜过滤。主要用于滤除小颗粒使混浊液澄清，收集纯的沉淀以供分析；也可用于收集细菌细胞。这种方法的最大缺点也是耗时。
盐析法是根据盐类使蛋白质脱去水化膜，同时压缩蛋白质分子周围的双电层使蛋白质分子相互聚集而沉淀，从而实现蛋白质的分离纯化。该法主要用于蛋白质的分离提纯，不同的蛋白质可以选择不同的盐在合适的浓度和pH值条件分离提纯，缺点是该方法不但受温度的影响，而且选择合适的盐、调节合适浓度和pH值比较复杂，而最大的缺点是分离提取的蛋白质大多还要进行脱盐步骤。
离心法是利用不同颗粒的质量、密度、大小和形状等各不相同性质，在同一固定的离心场中沉降的速度也不相同，因此得到相互间的分离。它是蛋白质、酶、核酸及细胞亚组分分离的最常用的方法之一。但是也存在很大的不足，例如高速离心可能破坏了某些生物大分子的结构。为了达到最好的分离效果大多采用某些特殊的溶液进行离心，例如采用苯酚和氯仿提取DNA，该法虽然适用于大多数生物样本，但是操作步骤复杂、提取效率不稳定、离心过程中容易带入污染物，而且苯酚、氯仿均有挥发毒性，长期使用严重危害人体健康。另外，还可以在离心管中加入玻璃珠，同时依赖离心作用和DNA与玻璃珠表面静电吸附作用分离提纯DNA，其优点在于可以去除大部分杂质，对污染生物样本比较适合，但是由于玻璃珠比表面积小，提取效率较低，而且实验过程需要多次离心，步骤繁琐。
本实验室对微芯片固相萃取(SPE法)分离提纯技术已有初步的研究，SPE法是利用一些固体物质的表面，如硅表面、玻璃、离子交换树脂或经过修饰的磁珠等作为载体特异性吸附生物大分子，然后采用离心法进行分离提纯；微芯片SPE法是指利用芯片中的微结构作为固相萃取的载体，整个分离提纯过程在芯片中完成。但是常规的SPE法大多由于固相载体比面积的限制使得提取效率有限。
发明内容
本发明在于制备了一种比表面积大、分离提纯效果好的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，同时提供该多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制备方法和该多孔氧化硅微流体样品预处理芯片在生物样品分离提纯中的应用。
为实现上述目的，本发明提供一种多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，用于生物样品分离提纯，采用硅片、玻璃为芯片主体材料，在硅片上刻蚀出微沟道，在微沟道两端刻蚀出进样、出样孔或进样、出样流通池，硅片上键合玻璃盖板，其对微沟道进行修饰，在微沟道表面制备多孔氧化硅层，该多孔氧化硅层作为分离提纯的固相载体。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其多孔氧化硅层仅存在于芯片微沟道的表面。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其采用硅和玻璃进行键合形成封闭微沟道。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其微沟道为V形、梯形或矩形。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其矩形微沟道中含有微柱。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其微柱为方柱或圆柱。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其多孔氧化硅层仅存在于芯片微沟道表面和微沟道中微柱壁上。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，过程是：
(a)采用硅片、玻璃为芯片主体材料，氮化硅作为刻蚀硅和制备多孔氧化硅层的掩膜，负胶或正胶作为光刻掩膜；
(b)对硅片甩胶后光刻；
(c)刻蚀出微沟道，进样、出样孔或进样、出样池；
其(c)步中还包括刻蚀出微沟道和微沟道中微柱；
(d)对微沟道或微沟道和微沟道中微柱，采用电化学腐蚀法在氢氟酸(HF)乙醇溶液中制备多孔硅；
(e)刻蚀多余氮化硅，然后采用热氧化法制备多孔氧化硅；
(f)以阳极键合封装，得成品。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其所述c)步中，采用各相异性腐蚀液腐蚀硅片形成V形或梯形微沟道，或采用深刻蚀技术刻蚀出矩形微沟道或矩形微沟道和微沟道中的微柱；采用各相异性腐蚀液腐蚀技术或深刻蚀技术制备进样、出样孔或进样、出样流通池。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其所述e)步中，低温热氧化制备多孔氧化硅，温度范围为400-800℃。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其所述e)和f)步之间，还有采用超声波打孔技术在玻璃盖片上对应硅片进样、出样流通池位置打孔。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其所述f)步中，是采用硅和玻璃进行阳极键合形成封闭微沟道，其中，含进样、出样孔硅片与无孔玻璃盖片键合，含进样、出样流通池硅片与打孔玻璃盖片键合。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其所述c)步中，进样、出样孔为硅片上的通孔，进样、出样流通池为盲孔，开口向上。
所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其用于从生物样品中分离提纯DNA，RNA，蛋白质或细胞。
本发明的技术效果为：通过对硅沟道表面或硅沟道中微柱表面制备多孔氧化硅层，本芯片比无多孔氧化硅层的普通芯片具有更大的比表面积，大大提高了生物样品的分离提取效率。
附图说明
图1为本发明硅片开口型多孔氧化硅微流体样品预处理芯片结构示意图；
图2为本发明盖片开口型多孔氧化硅微流体样品预处理芯片结构示意图；
图3为本发明多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的微沟道表面电化学腐蚀法制备的多孔硅扫描电镜图。
具体实施方式
一种多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，采用硅片7和玻璃8为芯片主体材料，在硅片7上刻蚀出微沟道1，在微沟道两端刻蚀出进样、出样孔2或进样、出样流通池3，硅片7上键合玻璃盖板4，同时对微沟道1进行修饰，在微沟道1表面制备多孔氧化硅层5，该多孔氧化硅层5作为分离提纯的固相载体。微沟道1为V形、梯形或矩形；或矩形微沟道1中含有微柱6，微柱6为圆柱或方柱。多孔氧化硅层5仅存在于芯片微沟道1表面或存在于芯片微沟道1表面和微沟道1中的微柱6壁上。多孔氧化硅微流体样品预处理芯片采用硅片7和玻璃盖板4进行键合形成封闭微沟道1。
多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法为：在硅片7化学气相沉积氮化硅，作为刻蚀硅和制备多孔氧化硅层5的掩膜；采用负胶或正胶作为光刻掩膜，甩胶后光刻；采用各相异性腐蚀液腐蚀硅片7形成V形或梯形微沟道1，或采用深刻蚀技术刻蚀出矩形微沟道1或矩形微沟道1和微沟道中的微柱6；采用各相异性腐蚀液腐蚀技术或深刻蚀技术制备进样、出样孔2或进样、出样流通池3；采用电化学腐蚀法在氢氟酸(HF)乙醇溶液中制备多孔硅；采用低温热氧化法制备多孔氧化硅层5，温度范围为400-800℃；刻蚀多余氮化硅；采用超声波打孔技术在玻璃盖片4上对应硅片7进样、出样流通池3位置打孔；采用硅片7和玻璃盖板4进行阳极键合形成封闭微沟道1，其中含进样、出样孔硅片7与无孔玻璃盖片4键合，含进样、出样流通池硅片7与打孔玻璃盖片4键合。
本发明的特点在于利用微机电系统(MEMS)加工技术在硅芯片7上制备有多孔氧化硅层5，增加了固相载体的吸附面积。而微芯片7上微沟道1的宽度、长度和深度以及微沟道中微柱6的直径、高度和间隙可以根据具体情况有所变化，此外微沟道1可以设计成整体的微池形状，微沟道1及微柱6的任何形状和尺寸均可适用，而落在本发明的保护范围内。
下面结合附图描述本发明优选的方案，但不限制本发明的保护范围。
实施例一：
清洗N型低电阻(0.011-0.014Ω.cm)双面抛光单晶硅片7；生长2000氮化硅(氮化硅厚度可选择为1000-7000)作为刻蚀硅片7和制备多孔氧化硅的掩膜；甩负性光刻胶BN303(负胶)，Karlsuss MA4型光刻机上曝光后显影；在等离子刻蚀机上用SF6打掉氮化硅；用KOH各相异性腐蚀液腐蚀出深度为120μm的进样、出样流通池3和深度为120μm(深度可选择为80-150μm)、宽度为200μm的微沟道1，进样、出样流通池3为盲孔，开口向上；在氢氟酸(HF)乙醇溶液中采用电化学腐蚀法制备多孔硅(多孔硅为树枝状或海绵状，如图3所示)；550℃低温热氧化生长多孔氧化硅层5；在等离子刻蚀机上用SF6打掉其余氮化硅；硅片7与玻璃盖板4(玻璃4为键合玻璃，键合玻璃上与芯片进样、出样流通池3相对应位置上进行打孔)进行阳极键合，制备如图1所示的芯片。生物样品(PCR反应产物、全血等)和试剂通过蠕动泵导入多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，能在60分钟以内提取DNA，DNA的提取效率比无多孔氧化硅层5的DNA提取芯片提高了10％左右。
实施例二：
清洗N型低电阻(0.011-0.014Ω.cm)双面抛光单晶硅片7；生长2000氮化硅(氮化硅厚度可选择为1000-7000)作为刻蚀硅片7和制备多孔氧化硅的掩膜；正性光刻胶AZ1500或AZ4620(正胶)作为光刻掩膜，在Karlsuss MA4型光刻机上曝光后显影；深刻蚀技术刻蚀出进样、出样孔2，进样、出样孔2为单晶硅片上的通孔；用丙酮去掉光刻胶；第二次光刻，在Karlsuss MA4型光刻机上曝光后显影；深刻蚀技术刻蚀出深度为80μm沟道1(深度可选择为80-200μm)或深度为80μm沟道1(深度可选择为80-200μm)和沟道中微柱6(微柱6间隙为10μm(间隙可选择为5-50μm)，微柱6高度为80μm(高度可选择为50-200μm)，圆形微柱6的直径为10μm(直径可选择为5-50μm)，或方形微柱6的边长为20μm(边长可选择为5-50μm))；在氢氟酸(HF)乙醇溶液中采用电化学腐蚀法制备多孔硅(多孔硅为树枝状或海绵状，如图3所示)；600℃低温热氧化生长多孔氧化硅层5；在等离子刻蚀机上用SF6打掉氮化硅；硅片7与玻璃盖板4(玻璃4为键合玻璃)进行阳极键合，制备如图2所示的芯片。生物样品(PCR反应产物、全血等)和试剂通过蠕动泵导入多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，能在60分钟以内完成提取DNA，并且提取效率大大提高。

Claims (14)

1.一种多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，用于生物样品分离提纯，采用硅片、玻璃片为芯片主体材料，在硅片上刻蚀出微沟道，在微沟道两端刻蚀出进样、出样孔或进样、出样流通池，进样、出样孔或进样、出样流通池的开口向下或向上，硅片上键合玻璃盖板，其特征在于，对微沟道进行修饰，在微沟道表面制备多孔氧化硅层，该多孔氧化硅层作为分离提纯的固相载体。
2.如权利要求1所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，所述多孔氧化硅层在芯片微沟道的表面。
3.如权利要求1所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，采用硅片和玻璃片进行键合形成封闭微沟道。
4.如权利要求1所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，所述微沟道为V形、梯形、U形或矩形。
5.如权利要求4所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，所述矩形微沟道中还含有微柱。
6.如权利要求5所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，所述微柱为方柱或圆柱。
7.如权利要求5或6所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，所述多孔氧化硅层在芯片矩形微沟道表面和矩形微沟道中微柱壁上。
8.如权利要求1所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，过程是：
(a)采用硅片、玻璃片为芯片主体材料，氮化硅作为刻蚀硅和制备多孔氧化硅层的掩膜，负胶或正胶作为光刻掩膜；
(b)对硅片甩胶后光刻；
(c)刻蚀或腐蚀出微沟道，进样、出样孔或进样、出样池；其特征在于，
(c)步中还包括刻蚀出微沟道和微沟道中微柱；
(d)对微沟道或微沟道和微沟道中微柱，采用电化学腐蚀法在氢氟酸乙醇溶液中制备多孔硅；
(e)刻蚀多余氮化硅，然后采用热氧化法制备多孔氧化硅；
(f)以阳极键合封装，得成品。
9.如权利要求8所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其特征在于，所述c)步中，采用各相异性腐蚀液腐蚀硅片形成V形、U形或梯形微沟道，或采用深刻蚀技术刻蚀出矩形微沟道或矩形微沟道和矩形微沟道中的微柱；采用各相异性腐蚀液腐蚀技术或深刻蚀技术制备进样、出样孔或进样、出样流通池。
10.如权利要求8所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其特征在于，所述e)步中，低温热氧化制备多孔氧化硅，温度范围为400-800℃。
11.如权利要求8所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其特征在于，所述e)和f)步之间，还有采用超声波打孔技术在玻璃盖片上对应硅片进样、出样流通池位置打孔。
12.如权利要求8所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其特征在于，所述f)步中，是采用硅和玻璃进行阳极键合形成封闭微沟道，其中，含进样、出样孔硅片与无孔玻璃盖片键合，含进样、出样流通池硅片与打孔玻璃盖片键合。
13.如权利要求8或9所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片的制造方法，其特征在于，所述c)步中，进样、出样孔为硅片上的通孔，进样、出样流通池为盲孔，开口向上。
14.如权利要求1所述的多孔氧化硅微流体样品预处理芯片，其特征在于，用于从生物样品中分离提纯DNA，RNA，蛋白质或细胞。
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