CN1875976A - 丹参酮类化合物制备治疗前列腺增生药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体公开了丹参酮类化合物在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。通过大量的动物和人体临床实验的验证，发现丹参酮类化合物对前列腺增生有显著的治疗和改善作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说涉及丹参酮IIA类化合物在制备治疗前列腺增生药物的应用。
背景技术
前列腺增生症是指前列腺的非癌性增生长大。50岁以上的男性中发病率为50％左右，其发病原因不明，可能与年老引起的激素变化有关。前列腺包围着尿道，腺体增生使尿道渐渐变窄，最后尿流受阻。膀胱逼尿肌需要增加更大的力量才能把尿排出。因此，前列腺增生患者排尿时，膀胱往往不能完全排空。尿液潴留在膀胱内，容易引起感染和形成结石。长期尿潴留会引起肾脏损害。前列腺增生患者若使用降低排尿功能的药物，如抗组胺药物就有可能导致尿潴留。
前列腺增生诊断一般是根据症状疑诊前列腺增生的病人，医生应进行直肠指检，扪诊前列腺是否增大。如果扪及硬的小结节，提示可能有癌，如果有触痛，提示可能有感染。通常要进行血液检查测定肾脏功能和筛查前列腺癌。检测前列腺特异性抗原(PSA)水平。结果显示大约30％～50％患前列腺增生的病人PSA的水平增高。有时需要做进一步检查。使用导尿管测定排尿后膀胱的残余尿量。使用尿流计测量尿的流速。超声波检查可以测定前列腺的大小，并帮助确诊是否可能有前列腺癌。在少数情况下，需要用内窥镜检查尿路，来诊断除前列腺增生以外的其他引起尿路梗阻的原因。
前列腺增生患者，当前列腺增大到妨碍排尿时，开始出现症状。最初感到排尿困难，有时感到小便排空不全。由于每次小便膀胱都不能排空，因此出现尿频，在夜间更严重(夜尿)，排尿更费力，尿量也明显减少，尿流不畅，在排尿终结时出现淋漓，最后，膀胱过度充盈，出现尿失禁。
因而前列腺增生是一种非常痛苦的老年病，该病极大地损害了患者的生活质量，如不及时治疗，还会使排尿时过度用力导致膀胱和尿道的小静脉破裂，产生血尿。完全尿路梗塞时，尿不能排出产生尿潴留，表现为下腹胀满，继之可出现下腹剧烈疼痛。膀胱感染时排尿出现烧灼痛感，以及全身发热。尿潴留导致肾脏的压力增加，但也会引起肾脏的永久性损害。
手术是治疗前列腺增生的基本方法，而对其药物治疗中有效药物还很少。
丹参(RADIX ET RHIZOMA SALVLAE MILTIORRHIZAE)作为一种重要的中药材，已被多版《中国药典》收载。丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥而得。丹参性苦，微寒；归心、肝经。具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功能。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛等症。丹参因提取方法的不同，丹参所含的主要化学成分主要有两大类，即脂溶性丹参酮类化合物和水溶性酚酸类化合物。这两类化学成分的生物活性已经被许多医药文献和临床应用所证实。丹参中的脂溶性成分主要是一类以丹参酮IIA为代表的含有共轭邻醌结构的丹参酮化合物。从丹参中提取丹参酮IIA，经磺化后得到的丹参酮IIA磺酸钠，大大增强了药物的水溶性，获得了更高疗效的新药物。
丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠临床用于心脑血管疾病如冠心病、室性前期收缩，脑供血不足，脑血栓形成等症的治疗。丹参酮类化合物用于制备治疗前列腺增生方面的药物的应用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供丹参酮类化合物在前列腺增生方面的药物的应用。
上述的丹参酮类化合物选自丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠，优选丹参酮IIA磺酸钠。
丹参酮IIA磺酸钠注射液临床用于心脑血管疾病如冠心病、室性前期收缩，脑供血不足，脑血栓形成等症的治疗。丹参酮类化合物用于前列腺增生方面的药物的应用尚未见报道。发明人通过大量的动物和人体临床实验的验证，发现丹参酮类化合物可以用于前列腺增生的药物。
本发明经过长期的临床实验积累和统计发现，患有心脑血管疾病的病人，从中挑选患前列腺增生的病人进行回溯性统计时发现，其前列腺增生症状均有不同程度的好转。本发明又根据筛选前列腺增生药物的方法在小鼠实验模型上验证了丹参酮类化合物对于前列腺增生的疗效，进一步说明了丹参酮类化合物在前列腺增生药物应用的有效性。实验结果均提示丹参酮IIA磺酸钠可以缓解前列腺增生病人的症状，改善病人的生活质量。
具体实施方式
下面用实验例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实验例1
实验目的：观察丹参酮类化合物治疗冠心病的临床疗效并对前列腺增生的治疗的回溯性统计。
1.一般资料：
共诊治冠心病患者300例，其中男158例，女142例；年龄40～49岁10例，50～59岁46例，60～70岁24例。冠心病诊断标准均符合1979年WHO“关于缺血性心脏病的命名及诊断标准”。后通过病例统计整理，发现其中有11例前列腺增生病人。
2.治疗方法：丹参酮IIA磺酸钠注射液，静脉滴注，一次40-80毫克，用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250毫升-500毫升稀释后缓慢滴注。
3.1疗效判定标准：
3.1.1胸痛、心悸等症状基本消失，心电图显示缺血状态基本恢复正常为显效；
3.1.2胸痛、心悸症状减轻或发作次数减少，心电图显示心肌缺血状态改善为有效；
3.1.3用药2周后症状无明显改善，心电图显示缺血状态未有好转为无效。
3.2冠心病及前列腺增生治疗结果
治疗组显效155例，有效87例，无效58例，总有效率为80.7％。经过回溯性统计发现，治疗17例男性前列腺增生患者，除1例改行手术，2例排尿基本正常后终止治疗外，剩余14例均症状明显改善，疼痛减轻，排尿顺畅，夜尿相对减少。
实验例2
目的：探讨丹参酮IIA磺酸钠对抑制小鼠组织增生和缓解疼痛的作用。
1实验材料
1.1动物
昆明种小鼠，Wistar雄性大鼠，北京实验动物中心提供。
1.2药物
1.1丹参酮IIA磺酸钠注射液(阿尔贝拉医药(中国)有限公司)，角叉莱胶(中国药品生物制品检定所)，前列康片(浙江康恩贝制药公司产品)，批号：030112；阿斯匹林(新华制药)，醋酸(南京化学试剂厂)。
1.3实验仪器
0-25毫米外径千分尺：GB/T1214.2-1995，上海量具刀具厂生产。BS110S电子天平：北京塞多利斯系统有限公司生产。体温计。打孔器(8毫米)。GJ--8042型热板测痛仪。
2方法与结果
2.1对角叉莱胶致小鼠足跖肿胀的影响
选取昆明种小鼠50只，体重20±2g，雌雄各半。依体重均衡随机分为生理盐水对照组(NS)，前列康阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组。ig给药，每天一次，连续6d。于末次给药2小时后，每鼠右后足跖SC 1％角叉莱胶溶液50μl，以千分卡尺测量右后足跖给角叉莱胶前和后1、2、3和4小时的厚度，以给致炎剂前后右后足跖厚度的差值表示肿胀度。结果，中、大剂量的丹参酮IIA磺酸钠对2、3、4小时足跖肿胀有明显抑制作用，前列康片仅对4小时足跖肿胀有抑制作用(表1)。
表1丹参酮IIA磺酸钠对角叉莱胶所致小鼠足跖肿胀的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(毫升/公斤.qd×6) | 足跖肿胀度(毫米) | |||
| 1小时 | 2小时 | 3小时 | 4小时 | ||
| 对照组(NS)前列康组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组 | 202.0g102030 | 0.44±0.150.46±0.11*0.44±0.20*0.40±0.08*0.32±0.11* | 0.67±0.120.67±0.09*0.69±0.08*+0.62±0.12*++0.53±0.09***+++ | 0.87±0.140.78±0.009*0.83±0.08*+0.71±0.04***+++0.73±0.15**++ | 0.86±0.100.74±0.04***0.79±0.16*+0.71±0.14**+0.74±0.03***+ |
注：均与NS组比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01；均与前列康组比较+P＞0.05，++P＜0.05，+++P＜0.01。
2.2对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
选取健康昆明种雄性小鼠50只，体重25±3g，依体重均衡随机分为生理盐水对照组，前列康阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组。ig给药，每天1次，连续5d。于末次给药后1.5小时，每鼠右耳滴涂二甲苯30μl，2小时后拉脱颈椎处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8毫米打孔器分别在左、右耳同一部位各打下一圆形耳片，称重，求出左、右耳片重量之差，作为肿胀度。结果，3个剂量的丹参酮IIA磺酸钠均可抑制小鼠耳片肿胀度(表2)。
表2丹参酮IIA磺酸钠对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀度的影响(X±SD)
| 组别 | n | 剂量(毫升/公斤.qd×5) | 耳廓肿胀度(mg) |
| 对照组(NS)前列康片组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组 | 1010101010 | 202.0g102030 | 11.08±1.648.37±1.71***8.37±2.29**+7.68±2.15***+8.28±1.12***+ |
注：均与NS组比较**P＜0.05；均与前列康组比较***P＜0.01；+P＞0.01。
2.3对大鼠棉球肉芽肿的影响
取Wistar健康大鼠40只，体重232±20g。依体重均衡随机分为生理盐水对照组、前列康阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组。各大鼠在乙醚浅麻醉下，在每只小鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脱碘后各剪一小口，以血管钳扩充皮下组织，每侧埋入20mg灭菌棉球，而后缝合皮肤。术后当天ig给药，每天1次，连续7d。第8天拉脱颈椎处死，剖取棉球，剔尽脂肪组织，在60℃烤箱烘干，称重，将称得的重量减去棉球原重量，即为肉芽肿重，并依大鼠体重折算成100g体重含肉芽肿mg数。以各组肉芽肿重量均数作组间t检验。结果，前列康组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组均明显抑制棉球肉芽组织增生(表3)。
表3丹参酮IIA磺酸钠对大鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)
| 组别 | n(双侧) | 剂量(毫升/公斤.qd×7) | 棉球肉芽肿重(mg/100g) | 抑制率 |
| 对照组(NS)前列康组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组 | 88888 | 62.0g2618 | 83.76±36.6051.16±24.36**46.65±23.79***+39.38±30.97***++21.05±13.30***+++ | -39445375 |
注：均与NS组比较**P＜0.05，***P＜0.01；均与前列康组比较+P＞0.05，+++P＜0.01。
2.4镇痛作用(小鼠热板法)
选取健康小鼠，皆为雌性，先将各鼠分别置于55±0.5℃热板上，以小鼠踢腿、舔后足、跳跃为疼痛反应指标，将疼痛反应潜伏期小于5s或大于30s或跳跃者弃之不用，选择合格小鼠50只，体重20.0±1.5g，依体重均衡随机分为生理盐水对照组、阿斯匹林阳性对照组和3个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠组，ig给药，每天1次，连续7d。于末次给药后1小时开始测定15和45分钟的痛反应潜伏期，并依“(用药后平均潜伏期-用药前平均潜伏期)/用药前后平均潜伏期×100％”计算痛阈提高百分率。结果，不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠在45分钟时，痛反应潜伏期与对照组或给药前平均显著延长(表4)，但均未达到60s，提示镇痛作用较弱。
2.5镇痛作用(醋酸扭体法)
取健康小鼠50只，体重20±2g，雌雄兼用。依体重均衡随机分为生理盐水对照组，阿斯匹林阳性对照组和3个不同剂量丹参酮IIA磺酸钠组。ig给药，每天1次，连续7d。于末次给药后1小时，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，立即观察15分钟内各鼠扭体次数。结果，阿斯匹林可明显减少小鼠扭体次数，丹参酮IIA磺酸钠3个剂量组对扭体次数均无明显影响(表5)。
表4丹参酮IIA磺酸钠的镇痛作用(热板法)(X±SD)
| 组别 | 剂量(毫升/公斤.qd×7) | 痛反应潜伏期(秒) | 痛阈提高％(45分钟) | ||
| 药前 | 药后15分钟 | 药后45分钟 | |||
| 对照组(NS)阿斯匹林组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组 | 200.2g102030 | 20.12±2.8021.50±2.7021.00±2.5019.00±3.2020.75±2.90 | 21.75±3.0021.37±3.10*21.62±3.20*+23.50±4.17*+22.00±3.40*+ | 21.25±5.4033.10±5.80***27.12±3.70***+28.25±5.60***+28.00±4.70***+ | -54294935 |
注：均与NS组和给药前比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。n＝10。均与阿斯匹林组比较+P＞0.05。
表5丹参酮IIA磺酸钠对醋酸致小鼠扭体反应的影响(X±SD)
| 组别 | n | 剂量(毫升/公斤.qd×7) | 15分钟内扭体次数 |
| 对照组(NS)阿斯匹林组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组丹参酮IIA磺酸钠组 | 1010101010 | 200.2g102030 | 21.15±3.909.50±4.60***25.50±9.10*23.80±6.70*20.37±5.90* |
注：均与NS组比较*P＞0.05，***P＜0.01。
3结论
以上实验结果表明，三个不同剂量的丹参酮IIA磺酸钠均可抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀度，明显抑制2、3、4小时时角叉菜胶所致小鼠足跖肿胀度及棉球肉芽组织增生，并且在同时扭体法和热板法致痛模型上抑制小鼠扭体反应及提高疼痛阈的程度较低。提示丹参酮IIA磺酸钠具有明显抗炎作用、显著的降温作用和较弱的镇痛作用。以上实验结果均提示丹参酮IIA磺酸钠可以缓解前列腺增生病人的症状，改善病人的生活质量。
Claims (3)
1.丹参酮类化合物在制备治疗前列腺增生药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的丹参酮类化合物选自丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的丹参酮类化合物选自丹参酮IIA磺酸钠。
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| CN 200610090619 CN1875976A (zh) | 2006-06-29 | 2006-06-29 | 丹参酮类化合物制备治疗前列腺增生药物的用途 |
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