CN1861101A - 元宝草提取物用于调控RXRα受体靶点的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种元宝草提取物用于调控视黄醇X受体RXRα靶点的应用。经过研究发现,元宝草提取物中含有可以调控调控核受体RXRα的活性和功能的组份,因此可以用于调控视黄醇X受体RXRα的活性和功能。通过以元宝草提取物处理不同的细胞系,发明人发现元宝草提取物可以诱导RXRα从细胞核向细胞质迁移,定位于线粒体上,引起细胞色素C的释放和细胞的凋亡。本发明的这一发现为元宝草提供了一个全新的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及中草药领域,具体地说,是关于中草药元宝草的应用,更具体地,是关于元宝草提取物用于调控视黄醇X受体RXRα靶点的应用。
背景技术
元宝草学名为Hypericum sampsonii Hance,英文名为Sampson St.John′s wort,属金丝桃科Guttiferae。为多年生草本,高30~60cm,生于山坡草丛,旷野、路旁等处。我国南北各省都有分布;主要分布于河南、江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、湖北、湖南、广东、广西、贵州、四川、云南等省区。本品为民间常用草药,果和根供药用。味苦、性辛,凉。有调经通络,止血,解毒的功能。中医临床上用于治疗风湿、调经、止血生肌、内出血、跌打损伤、吐血、咯血、痈肿、毒蛇咬伤、腰痛、肺病和百日咳等。
人体的许多生命活动受到一类脂溶性激素和维生素,如糖皮质激素、盐皮质激素、黄体酮激素、雄性激素、雌性激素、甲状腺激素、维生素A和维生素D等的调控。这些脂溶性激素和维生素可以穿过细胞膜进入细胞内,并通过细胞核受体的介导发挥作用。这些受体在结构上非常相似,都有一个可与特异DNA序列(称为反应元件)相结合的结构域以及一个与脂溶性激素和维生素相结合的配体结合结构域。由于它们相似的结构,人们把所有的这类受体归纳为体内一类很大的家族,统称为激素核受体(甾类激素与维生素受体)超家族,目前已有29个亚家族200余个成员(Novac N,et al.,Curr Drug Targets InflammAllergy,2004;3:335-46;King-Jones K,et al.,Nat Rev Genet.,2005;6:311-23.)。
由于核受体参与代谢、生长、发育、分化、死亡和免疫等几乎所有的生理过程的调节,这类调控如有异常将导致疾病,如心血管疾病、糖尿病、痴呆症和癌症均与核受体调控异常密切相关,针对核受体开发的药物也因而广泛应用于这些疾病的治疗(Gronemeyer H,etal.,Nat Rev Drug Discov.,2004;3:950-64)。
在核受体超家族中,一个引人注目的亚家族是维生素A受体,包括视黄酸受体(RAR)和视黄醇X受体(RXR)两类,由于利用的启动子和剪切方式的不同,每一类受体各有α、β和γ三种不同亚型(Bastien J,et al,Gene,17:328:1-16,2004)。此类受体的许多激动剂或拮抗剂已被证明可应用于治疗人类以及动物的多种疾病,包括用于预防和治疗癌症和癌前期病变,如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、口腔癌、血液和淋巴系统肿瘤,用于治疗组织非典型增生、发育障碍、粘膜白斑病、粘膜乳头瘤以及卡波西肉瘤。这类药物近年来在癌症的治疗中倍受瞩目(Okuno M,et al,Curr Cancer Drug Targets,4:285-98,2004)。由于参与对代谢紊乱的调节,视黄醇样活性化合物还被开发应用于治疗II型糖尿病、高脂质血症和动脉硬化症(Hong SE,et al.,J.Med.Food 7:320-6,2004;Villarroya F,et al.,Curr.Med.Chem.11:795-805,2004)。
由于RXR参与许多核受体以及生长和凋亡信号转导通路中关键信号分子的功能调控,该基因被认为是核受体超家族中最有开发前景的重要成员。其作用机制是近年来才被逐渐认识的,即核受体经相应配体或小分子化合物诱导后可通过核受体和核受体之间的二聚合作用,高亲和力地同DNA上的应答元件结合,调控特定核基因的转录活性,产生生物学效应。有趣的是,近年来还发现,某些核受体在受到不同配体的调控时,可在细胞质和细胞核之间进行穿梭,执行不同的生物学功能,如细胞增殖、分化和凋亡(Cao X,et al,Mol.Cell Biol.24:9705-25,2004)。
RXRα在核受体超家族中属于维生素A受体亚家族成员,该基因受维生素A代谢衍生物如9-cis-RA以及一些多聚非饱和脂肪酸如DHA等的调控,主要通过形成同源或异源二聚体的形式起作用,可与其形成异源二聚体的核受体包括维生素D受体(VDR)、过氧物酶体增殖激活受体(PPAR)以及多种孤儿受体,如肝X受体(LXR)、胚胎X受体(PXR)、持续激活受体(CAR)和孤儿受体TR3/Nur77/NGFI-B等,RXRα的这一特性,使其成为核受体超家族中最重要的成员之一(Kastner P,et al,Cell,1995,83,859-869;MangelsdorfD.J.,et al.,Cell,1995,83,841-850;Zhang XK,et al.,Nature,1992,358,587-591)。
由于RXRα受体(视黄醇X受体)在人体生理和病理中的重要调控作用,任何影响RXRα表达水平、转录活性或转位等生物学过程的药物均将具有重要的应用价值。
发明内容
通过大量的药物筛选研究,本申请的发明人首次发现以常规提取方法制备得到的元宝草提取物可以通过调控核受体RXRα的功能而起作用,可见其提取物中含有可调控核受体RXRα的活性和功能的组份。
因此,本发明的首要目的就在于提供一种元宝草提取物用于调控视黄醇X受体RXRα的活性和功能的应用。
通过以元宝草提取物处理不同的细胞系,发明人发现元宝草提取物可以诱导RXRα从细胞核向细胞质迁移。
进一步的研究发现,元宝草提取物诱导RXRα出核后,定位于线粒体上,引起细胞色素C的释放和细胞的凋亡。
在一个具体的实施例中,通过以元宝草提取物作用于多种不同的细胞,发现元宝草提取物均可以诱导RXRα从细胞核中迁移到细胞质,并且作用于线粒体上,引起细胞凋亡。这些不同的细胞系包括:H460肺癌细胞、H292肺癌细胞、SMMC7721肝癌细胞、MGC803胃癌细胞以及ZR-75-1乳腺癌细胞。
因此,针对元宝草提取物可以诱导RXRα从细胞核中迁移到细胞质,并且作用于线粒体上,引起细胞凋亡的特性,元宝草提取物可以进一步用于治疗和/或预防肿瘤疾病,这些肿瘤疾病包括:肺癌、肝癌、胃癌和乳腺癌等实体瘤。
因此,本发明的另一个方面在于提供了一种元宝草提取物用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物的用途。
本发明的元宝草提取物可以用于调控RXRα受体从细胞核迁移到细胞质、并诱导细胞凋亡的这一重大发现,为元宝草提供了一个全新且非常重大的应用前景。
附图说明
图1为元宝草提取物诱导RXRα出核和诱导细胞凋亡的示意图。
图2A为元宝草提取物以不同剂量诱导细胞凋亡的示意图。
图2B显示了元宝草提取物用不同剂量诱导细胞凋亡的百分比。
图3为元宝草提取物抑制SR11237对RXRα转录调控水平,其中A显示了元宝草提取物对于RXRα/RXRα同源二聚体转录活性的影响;B显示了元宝草提取物对于RXRα/TR3异源二聚体转录激活作用的抑制。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件如Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、元宝草提取物的制备
元宝草全植物以有机溶剂提取(渗漉提取、加热回流提取或超声提取),溶剂为50%~95%的乙醇,甲醇,含水丙酮,氯仿等。提取液浓缩得浸膏,得率3~20%。将浸膏悬浮子水中,用氯仿或乙酸乙酯萃取。萃取液浓缩后再用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取,其中氯仿可溶部分为有效部位,乙酸乙酯部位活性次之,二者得率约为生药干重的千分之五。活性部位进一步用硅胶柱层析,以石油醚-氯仿和氯仿-甲醇梯度洗脱,在氯仿洗脱的流份中可进一步富集活性部位,得率为生药重量的万分之一至十万分之一。也可用HP-20大孔树脂分离,用水-乙醇洗脱,从70-80%乙醇的洗脱也中得到活性部位,得率与硅胶柱层析相似。以下是两例具体的制备方法。
1、元宝草全草60g加5倍量95%乙醇回流2次,每次1.5小时,滤叶合并后减压浓缩,抽松得3.03克固体。用5倍量石油醚冷浸后,倾去石油醚,在加5倍量氯仿冷浸2次,合并氯仿液,浓缩得350mg提取物。然后上硅胶柱,硅胶用量25倍,依次用石油醚、氯仿、丙酮、甲醇洗脱,其中,氯仿部位得到100mg,为活性部位。收集活性组份后浓缩,将得到的元宝草提取物溶于二甲基亚砜(DMSO),制备成50mg/ml储存液储存于-80℃保存备用。
2、元宝草60g用80%丙酮10倍量浸漉,浸漉液浓缩得4.2g干浸膏。浸膏用20倍水悬浮,用10倍量石油醚、氯仿、乙酸乙酯依次萃取。氯仿萃取物380mg,乙酸乙酯萃取物510mg,氯仿萃取物上大孔树脂,分别以水,30%乙醇,70%乙醇洗脱,70%乙醇洗脱物为87mg,为活性部位。收集活性组份后浓缩,将得到的元宝草提取物溶于二甲基亚砜(DMSO),制备成50mg/ml储存液储存于-80℃保存备用。
实施例2、元宝草提取物对细胞内源性RXRα迁移的影响
H460(ATCC,HTB-177)和MGC-80-3(中科院上海细胞库)用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基(Hyclone)培养,H292肺癌细胞(ATCC,CRL-1848)、SMMC7721肝癌细胞(TChu13,中科院上海细胞库)、MGC803胃癌细胞和ZR-75-1乳腺癌细胞(ATCC,CRL-1500)以含10%小牛血清的DMEM培养基(Hyclone)培养。分别接种于覆有盖玻片的24孔组织培养板中,培养约24h后细胞密度在80%左右,然后分别采用以下方法对各细胞进行处理:
(1)仅0.5%胎牛血清(FBS);
(2)在0.5%FBS中加入实施例1之1得到的元宝草提取物。
其中,(1)的处理组作为对照组。
反应板总体积为1ml,元宝草提取物工作浓度为40μg/ml。
细胞经处理10小时后,用磷酸缓冲盐(PBS)洗涤,用4%多聚甲醛溶液固定,以含1%Triton/PBS穿孔5min,在含5%BSA/PBS、37℃封闭半小时,加入一抗:兔多克隆抗RXRα抗体(1∶500稀释)(D-20,Santa Cruz),4℃过夜后,室温放置15min,去掉一抗,PBS洗5min×3次,加入cy3耦连的猴抗兔二抗(1∶500,Chemicon,AP128C)37℃30min,去掉二抗,PBS洗5min×3次。相似地,细胞线粒体用抗Hsp60(Santa Cruz,sc-1722)/cy3(Chemicon,AP128C)抗体免疫共染色检测。DAPI(Sigma)染色用于检测细胞核。然后用MRC-1024MP激光扫描聚焦显微镜观察内源性RXRα的亚细胞定位(BioRad),结果如图1的共聚焦显微镜所示。
图1的共聚焦显微镜显示,以元宝草提取物(YBC)处理后,这类蛋白从细胞核中迁移出来,并且与线粒体蛋白HSP60重叠,表明元宝草提取物可以诱导RXRα从细胞核向细胞质的迁移,并且出核后定位于线粒体上,而对照组RXRα仍留在细胞核中。
实施例3、元宝草提取物诱导细胞凋亡
选择表达不同RXRα水平的H460肺癌细胞、SMMC7721肝癌细胞、MGC803胃癌细胞和ZR-75-1乳腺癌细胞,以及不表达RXRα的CV-1(ATCC,CCL-70)、低水平表达的HEK293T细胞(ATCC,CRL-11268),培养于24孔板组织培养板中,24小时后,用以下之一处理细胞:
(1)仅0.5%胎牛血清(FBS);
(2)0.5%胎牛血清(FBS)加实施例1之2得到的元宝草提取物。
其中,(1)作为对照组。
反应板总体积为1ml,元宝草提取物工作浓度为40μg/ml。处理24h后,细胞用胰酶消化,PBS洗后,用4%多聚甲醛进行固定,以1μg/ml DAPI(Sigma)进行染色,用荧光显微镜进行观察细胞核的形态,随机数5个视野,计算每视野300个细胞的凋亡数,取5个视野细胞凋亡的平均数,计算凋亡的百分比,结果如表1所示。
表1、元宝草诱导多种癌细胞凋亡
细胞 | H460 | 7721 | ZR-75-1 | MGC-80-3 | H292 | CV-1 | HEK293T |
细胞凋亡平均数 | 261 | 145.5 | 248.1 | 105.6 | 281.4 | 29.8 | 55.4 |
凋亡百分比(%) | 87 | 48.5 | 82.7 | 35.2 | 93.8 | 9.92 | 18.46 |
由以上的结果可见,元宝草提取物可以引起多种癌细胞凋亡,并且对于不表达RXRα的CV-1、低水平表达的293细胞基本无作用或作用较小,而对于表达高水平RXRα的细胞系则具有不同程度的抑制作用。
实施例4、检测元宝草提取物对细胞内上调表达RXRα的H460细胞凋亡的影响
按《分子克隆》标准方法构建GFP-RXRα(pGEX-5X-1/RXRα)融合表达质粒,以空载体GFP(pGEX-5X-1)作为对照,分别转染H460细胞,构建成稳定表达的细胞系。
细胞转染前24h,胰酶消化收集细胞,将1×106个H460细胞铺于90mm细胞培养皿中,加入10ml 1640完全培养基,于37℃含5%CO2的培养箱培养过夜。转染前2h换成DMEM完全培养基,将20μg GFP或GFP-RXRα质粒与50μl 2.5M CaCL2混合,加H2O补齐至500μl,加入500μl 2×BBS缓冲液,室温孵育10min。滴加CaCl2-DNA-BBS溶液于细胞培养液中,轻轻旋转以混匀,于含3%CO2的37℃温箱培养24h。吸去培养基,用培养基洗涤细胞两次,换1640完全培养基,继续培养24h后,换成含200μg/ml G418的1640培养基进行筛选,直至稳定表达GFP或GFP-RXRα的克隆出现,挑选克隆,进行鉴定。
将稳定表达GFP或GFP-RXRα的H460细胞培养于24孔板组织培养板,培养24小时后,细胞长至约80%密度,用以下之一处理细胞:
(1)仅0.5%胎牛血清(FBS);
(2)0.5%胎牛血清(FBS)加实施例1之1得到的元宝草提取物。
其中,(1)为对照,元宝草提取物工作浓度范围在10~40μg/ml。
处理24h后,细胞用胰酶消化,PBS洗后,用4%多聚甲醛进行固定,以DAPI(1μg/ml)进行染色,用荧光显微镜观察细胞核的形态,结果如图2A所示,5个视野,计算每300个细胞的凋亡百分比并作图,结果如图2B所示。
由图2的结果可见,将pGEX-5X-1/RXRα重组质粒转染到H460细胞系稳定高表达RXRα(RXRα组),元宝草提取物则对上调表达RXRα细胞的凋亡诱导作用显著提高对照组(Mock组,仅转染空载体pGEX-5X-1),并且呈剂量依赖关系。
实施例5、元宝草提取物对RXRα转录活性的调控
本实施例中所使用的质粒均由本申请的发明克隆和鉴定,具体请见J.Biol.Chem.,274:15360-15366,1999;Molecular and Cellular Biology,23:8651-8667,2003。
转染前一天,CV-1细胞以每孔5×104个的密度铺48孔板,转染用脂质体Lipofectamine2000(Invitrogen,Cat.No.11668-027),按说明书操作,具体来说,每孔脂质体0.5μl,质粒500ng,对RXRα同二聚体转录活性的调控分析所用质粒为:(TREpal)2-tk-CAT 50ng,β-gal 50ng,flag-RXRα10ng;对RXRα/Nur7异二聚体转录活性的调控分析所用质粒为:β-RARE-tk-CAT 100ng,β-gal 50ng,flag-RXRα5ng,flag-TR3 20ng,均以PBS补齐至500ng。转染后24小时换液,用以下任一方法处理细胞:
1)仅10%胎牛血清(FBS);
2)在10%FBS中加入RXRα的特异性激动剂SR11237(J.Org.Chem.,66:5772-5782,2001);
3)在10%FBS中加入测试的元宝草提取物;
4)在10%FBS中加入RXRα的特异性激动剂SR11237和实施例1之1得到的元宝草提取物。
反应板总体积:48孔板500μl,每种化合物加入量是1-5μl,SR11237为10-7~10-6mol/L,元宝草提取物工作浓度范围在10~120μg/ml。处理20小时,以RLB(reporter lysis buffer)裂解细胞,用β-Gal kit(Promega,E1000,具体操作按说明书进行)检测β-gal值,用CATkit(Promega,E2000,具体操作按说明书进行)测CAT值,以CAT值除以β-gal值求得相对的转录活性值,结果如图3所示。
由图3的结果可见,元宝草提取物可以抑制SR11237对RXRα转录调控水平。利用报告基因系统,将RXRα、TREpal及β-gal共转染到CV-1细胞,用RXRα的特异性激动剂SR11237处理细胞,可使RXRα转录调控水平被提高近10倍,而同时使用元宝草,则RXRα的转录活性呈剂量依赖性下调。图3A显示了元宝草对RXRα/RXRα同源二聚体转录活性的影响,从图可以看出,元宝草提取物可以拮抗SR11237的转录活性,并呈浓度依赖性,在120ug/ml时,可以抑制50%。图3B显示了元宝草对RXRα/TR3异源二聚体转录激活作用的抑制,从图可以看出,元宝草提取物可以抑制SR11237对RXRα/TR3异二聚体转录的促进作用,具有浓度依赖性。
Claims (4)
1、一种元宝草提取物用于调控视黄醇X受体RXRα的活性和功能的应用。
2、如权利要求1所述的应用,其特征在于,用于引发RXRα从细胞核向细胞质的迁移而影响细胞凋亡。
3、一种元宝草提取物的应用,其特征在于,用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病药物。
4、如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述肿瘤疾病包括但不限于:肺癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
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