CN1857586A - 一种治疗骨质疏松症的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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一种治疗骨质疏松症的中药制剂及其制备方法，属药物组合物及其制备方法。它是用淫羊藿等五味药材经提取与丹参细粉及适量糊精、阿斯巴甜混合制成的药剂。它保持了汤剂吸收快、显效迅速等特点，并可以掩盖中药的苦味；药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，药物生物利用度高，可掩盖不适的苦味，便于服用；不透光的包装材料可使药物不受湿气和空气、光线的影响，从而提高药物的稳定性；能简化工艺，降低成本，外观整洁美观，运输，储存，携带方便，同时丰富了本品剂型，运用于临床不同的使用。
Description
(一)技术领域：一种治疗骨质疏松症的中药制剂及其制备方法，属药物组合物及制备方法。
(二)背景技术：骨质疏松症(Osteoporosis简称OP)是以骨量减少，骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病。骨质疏松症不仅能给人造成身高缩短、驼背、行动迟缓等不便，还给众多的患者带来了疼痛甚至骨折的痛苦。骨质疏松症是目前世界是上老年人常见的多发病之一，患者总数达2亿多人，已被联合国卫生组织列为老年性四大疾病之一。据统计，50岁以上患骨质疏松症者占36％，到82岁以上则达到60％。最近的调查发现，除了老年人仍是骨质疏松症的易患人群外，骨质疏松症在每一个年龄段的人群中都已有相当数量的患者，且数量呈上升趋势。最新的研究表明，女性骨质疏松性骨折的发病率在已超过了乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌，而男性的发病率已超过前列腺癌，我国的骨质疏松症及其骨质疏松性骨折的发病率也已正呈明显的递增趋势，骨质疏松的发病率在慢性病中已跃居第七位。前几年的资料显示，我国已有8400万患者，所引起骨折病例约为1500万，若每例住院病人耗资金5000元，则每年耗资历150亿元人民币，给国家、社会、家庭带来沉重的负担。
中医理论认为：“先天之精藏于肾，肾为先天之本”，“肾在体合骨、主骨生髓”，“肾气足则髓有所生，骨有所养”。长期过度劳动，大病后或年老体衰，均会引起肾精亏损，致使骨枯髓减、气血不足。肾主骨，肾虚则骨不壮，筋不强；腰为肾之府，肾虚则腰痛。肾精不足，骨失所养，骨髓空虚，骨则痛。肾能受五脏六腑所传之精，封而藏之，充实于骨，濡养于骨，肾气足，则轻劲有力。人至老年，肾精虚少，肾气日衰，骨髓化源不足，骨失所养，脆弱无力或长期过度劳动，使骨枯髓减，肾虚则骨不壮，筋不强，出现腰膝疼痛酸软，甚至脚痿不能行动。
目前治疗骨质疏松的药物可分为骨吸收抑制剂、骨形成刺激剂和骨矿化促进剂三大类。如雌激素、降钙素、钙制剂、活性维生素D等，但上述药物长期服用可引发并发症；或价格昂贵；或疗效不确切；副作用多等均非理想的治疗骨质疏松的药物，因此，研制一种疗效确切、副作用小、能长期服用的药物已成为医药工作者和众多患者的愿望。市售的仙灵骨葆片满足了医药工作者和众多患者的愿望，但由于其为片剂，目前还存在如下不足之处：质量可控性差，无含量控制指标，而且普通片剂的吸收、分布速度较慢，不能够在较短时间内达到较高的血药浓度，发挥疗效时间较长。
(三)发明内容：
本发明就是针对以上不足提供一种口感好患者容易接受，服用后能迅速发挥疗效，更好的满足不同患者需求的治疗骨质疏松症的中药制剂及其制备方法。其技术方案如下：
各原辅料的重量(份)配比是：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精220～662 阿斯巴甜10～30
各原辅料重量(份)配比的优选方案是：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精350～600 阿斯巴甜15～25
各原辅料重量(份)配比的最佳方案是：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精530 阿斯巴甜20
其制备方法包括以下步骤：
1)粉碎、切片：取丹参粉碎成细粉，过筛，备用；取淫羊藿、续断、知母、补骨脂粉碎为粗粉，地黄切成薄片备用；
2)水提：取淫羊藿、续断、知母、补骨脂粗粉及地黄薄片，煎煮三次，第一次加8～12倍量水，煎煮3小时，第二次加6～10倍量水，煎煮2小时，第三次加6～10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液备用；
3)浓缩：将上述滤液在温度为80℃，真空度为0.08～0.1Mpa的条件下浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏；
4)制粒：向上述清膏中加入丹参细粉，再加入药粉重量1.2～1.5倍量的糊精、成品重量1.5％～12.5％的阿斯巴甜，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
该颗粒制剂与目前市售仙灵骨葆片相比有以下优势：1保持了汤剂吸收快、显效迅速等特点，并可以掩盖药物不适的苦味，便于服用；2药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，药物生物利用度高；3不透光的包装材料可使药物不受湿气和空气、光线的影响，从而提高药物的稳定性；4能简化工艺，降低成本，外观整洁美观，运输，储存，携带方便，同时丰富了本品剂型，运用于临床不同的使用。
本发明产品功能主治：补骨壮骨。用于肝肾不足，瘀血阻络所至的骨质疏松症。规格：2g/袋。用法用量：口服，一次1袋，一日2次；4～6周为一疗程；或遵医嘱。
药学研究：王玉萍、郭宝林采用高效液相色谱法和紫外分光光度法测定了仙灵骨葆胶囊中淫羊藿苷和总黄酮的含量，二者含量分别为4.16～27.67mg/g和62.56～109.78mg/g，方法回收率分别为96.17％和103.58％，为制剂的质量控制提供了依据。
安全性文献：贵州同济堂药业有限公司对仙灵骨葆胶囊的急性毒性和长期毒性进行了研究，结果显示：仙灵骨葆胶囊急性毒性试验表明，小鼠ig给药最大耐受量28.8g/kg.d，相当于60公斤成人临床一日用量的576倍；长期毒性试验表明：经大鼠灌胃给药0.45、2.25g/kg两组喂养三个月后检测血液学、肝肾功能及组织病理镜检等均在正常范围内，表明仙灵骨葆胶囊口服三个月安全无毒。本品与仙灵骨葆胶囊及仙灵骨葆片具有相同的处方，故可以预见本品在临床推荐剂量下安全和有效。
主要药效学：赵咏芳等采用卵巢切除的方法建立原发性骨质疏松症的动物模型，观察中药仙灵骨葆和西药倍美力对去势大鼠骨组织光镜、电镜及骨组织形态计量学等指标的影响。结果表明，应用仙灵骨葆治疗以后，模型大鼠的骨组织形态学发生明显改变，单位面积内骨小梁的体积增加，骨小梁宽度增加，但骨小梁之间的间距并不减少，在光镜和电镜下可以观察到类似改变，与所应用对照药物倍美力的治疗效果相似，无统计学差异。说明仙灵骨葆可以在一定程度上改善骨质疏松大鼠的骨结构，恢复骨组织的形态，在骨质疏松症的治疗中发挥作用。
临床研究：绵阳市中心医院采用对照组用碳酸钙口服，500mg/d，治疗组用仙灵骨葆，1.8g/d，分3次服，同时加用对照组所用相同剂量碳酸钙。2组疗程12周。观察治疗前后症状改善情况，包括自发性骨痛、乏力、体位改变性骨痛、睡眠痛、腰椎和(或)跟骨压叩击痛。结果发现该药对血生化中钙磷代谢有良性调节作用。上海中医药大学附属曙光医院、上海医科大学附属华山医院、上海医科大学附属中山医院观察仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松腰腿疼90例3个月，又对其中73例继续观察至6个月，发现仙灵骨葆胶囊对提高骨质疏松引起的骨密度降低有一定疗效。福建省三明市中医院庄翠凤、辜志昌用仙灵骨葆治疗骨质疏松性骨折48例，取得了较为满意的效果。天津医院苗兵用仙灵骨葆治疗膝关节髌骨软化110例，结果与对照组双氯酚酸钠比较，具有显著性差异，治疗效果明显优于对照组。华山医院胡彩仙、程梅芬用仙灵骨葆治疗胶囊治疗骨质疏松症30例，证实仙灵骨葆胶囊一方面可以改善和缓解临床症状，另一方面其可以提高骨密度，治疗骨质疏松症疗效显著。根据贵州同济堂药业有限公司报道：由贵州省人民医院主持，联合北京中国康复研究中心等六单位四家医院从不同角度协作观察64例，结果表明：病例64例中男48人，女16人。年龄最小者为52岁，最大者85岁，平均年龄64.57岁。其中髋部股骨头病损16例，股骨粗隆间骨折6例。脊椎压缩性骨折11例，股骨颈骨折29例。临床治愈率86.36％，有效11.6％，总有效率达97.96％。
由上海中医药大学附属曙光医院、上海医科大学附属华山医院和上海医科大学附属中山医院于1998年5月开始对其进行临床验证，对90例骨质疏松病人作了三个月的初步观察；又对其中73例病人作了六个月的临床观察。结果表明本组90例中三个月时的疗效为总效率的86.7％，显效率为55.6％；六个月后的73例的疗效为总有效率的90.4％，显效率为71.2％，经统计学处理，二者无差异。
(四)附图说明：
附图为本发明工艺流程图。
(五)具体实施方式：
实施例一：
按下述重量配比称取各药物：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精662g 阿斯巴甜30g
实施例二：
按下述重量配比称取各药物：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精220g 阿斯巴甜10
实施例三：
按下述重量配比称取各药物：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精530 阿斯巴甜20
本实施例制得1000g成品，其中药粉(浸膏中加入丹参细粉)约450g，加入的糊精量为530g；加入的阿斯巴甜为20g，即1000g成品中加入20g阿斯巴甜。考虑到不再加入其它辅料，所以糊精的加入量相应地减少了20g。
均按以下制备方法制剂：
1)取丹参粉碎成150目细粉，过筛，备用；取淫羊藿、续断、知母、补骨脂粉碎为50目粗粉，地黄切成薄片备用；
2)取淫羊藿、续断、知母、补骨脂粗粉及地黄薄片加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，200目滤布滤过，滤液备用；
3)将上述滤液在温度为80℃，真空度为0.08～0.1Mpa的条件下浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏；
4)向上述清膏中加入丹参细粉及糊精、阿斯巴甜，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
在整粒分装时，应将相对湿度控制在59％以下，在30万级洁净区中进行分装。
要实现本发明的任务，以下几点具有重要作用：
1、根据长期实践得知，中药煎煮提取效果受到加水量、提取时间、提取次数等因素的影响。通过对加水煎煮所得浸膏收率和淫羊藿苷的含量测定得知，加水量、提取时间、提取次数的最佳工艺为第一次加10倍量水提取3小时，第二次加10倍量水提取2小时，第三次加10倍水提取1小时。重复验证实验证明该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。
2、颗粒剂对吸湿性和口感要求较高，所以辅料种类和用量的选择、轿味剂的筛选很关键，实验中发现选择糊精和阿斯巴甜较为合适。
3、水煎液试验中采用滤过(200目滤布)法进行，为防止有效成分长时间受热破坏，结合工业生产条件，采用三效减压浓缩设备进行浓缩。浓缩的条件为：温度为80℃，真空度为0.08～0.1Mpa。根据药物性质，结合原标准，滤液浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏即可。
淫羊藿：本品为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim.、箭叶淫羊藿Epimedium sagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimedium pubescens Maxim.、巫出淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying、或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥地上部分。
续断：本品为川续断科植物川续断Dipsacus asperoides C.Y.Cheng etT.M.Ai的干燥根。
丹参：本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。
本品应符合《中国药典》2000年版一部丹参项下的有关规定。
知母：本品为百和科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根茎。
补骨脂：本品为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实。
地黄：本品为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch.的新鲜的干燥块根的炮制加工品。
按上述工艺进行试制三批考察，其中三批数据及一般质量检查结果见表一、表二。
表一 三批样品试制数据
| 批号 | 20031001 | 20031002 | 20031003 | |
| 投料重(kg) | 24.99 | 24.99 | 24.99 | |
| 制粒 | 阿斯巴甜重(kg) | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 糊精重(kg) | 5.3 | 5.3 | 5.3 | |
| 颗粒重(kg) | 9.97 | 9.85 | 10.25 | |
| 应得袋数(袋) | 5000 | 5000 | 5000 | |
| 实得袋数(袋) | 4725 | 4630 | 4750 | |
| 收得率(％) | 94.5 | 92.6 | 95.0 | |
表二 样品检验结果
| 批号 | 20030901 | 20030902 | 20030903 |
| 性状 | 黑褐色颗粒，味甜、微苦 | 黑褐色颗粒，味甜、微苦 | 黑褐色颗粒，味甜、微苦 |
| 粒度 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 水分(％) | 2.5 | 2.7 | 2.6 |
| 溶化性 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 装量差异(％) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 微生物限度 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 淫羊藿苷含量(mg/袋) | 6.20 | 5.89 | 6.37 |
三批中试结果表明，所得制备工艺合理、可行。
本发明产品与已经上市销售的仙灵骨葆片质量标准比较见下表：
| 项目 | 原剂型 | 颗粒剂 |
| 性状 | 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显黑褐色；味微苦 | 黑褐色或灰褐色的颗粒，味甜，微苦 |
| 鉴别 | 显微鉴别、补骨脂鉴别 | 淫羊藿、丹参、补骨脂定性鉴别 |
| 检查 | 片剂通则 | 颗粒剂通则 |
| 含量测定 | 淫羊藿苷每片不低于1.5mg | 淫羊藿苷每袋不低于4.5mg |
由上表可以看出，本品在原质量标准基础上增加了淫羊藿、丹参薄层定性鉴别，提高了淫羊藿苷的控制指标，使该产品的质量更加可控。
Claims (6)
1、一种治疗骨质疏松症的中药制剂，其特征在于它是由包括下述重量份配比的原辅料制成的药剂：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精220～662 阿斯巴甜10～30
2、根据权利要求1所述治疗骨质疏松症的中药制剂，其特征在于各原辅料重量份配比的优选方案是：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精350～600 阿斯巴甜15～25
3、根据权利要求1或2所述治疗骨质疏松症的中药制剂，其特征在于各原辅料重量份配比的最佳方案是：
淫羊藿1750.5 续断250.5 丹参124.5 知母124.5 补骨脂124.5
地黄124.5 糊精530 阿斯巴甜20
4、一种治疗骨质疏松症的中药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)粉碎、切片：取丹参粉碎成细粉，过筛，备用；取淫羊藿、续断、知母、补骨脂粉碎为粗粉，地黄切成薄片备用；
2)水提：取淫羊藿、续断、知母、补骨脂粗粉及地黄薄片，煎煮三次，第一次加8～12倍量水，煎煮3小时，第二次加6～10倍量水，煎煮2小时，第三次加6～10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液备用；
3)浓缩：将上述滤液浓缩至相对密度为1.20的清膏；
4)制粒：向上述清膏中加入丹参细粉，再加入药粉重量1.2～1.5倍量的糊精、成品重量1.5％-2.5％的阿斯巴甜，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
5、根据权利要求4所述治疗骨质疏松症的中药制剂的制备方法，其特征在于浓缩的条件为：温度为80℃，真空度为0.08～0.1Mpa。
6、根据权利要求4或5所述治疗骨质疏松症的中药制剂的制备方法，其特征在于制备方法的最佳方案是：
将丹参粉碎成细粉，过筛，备用；其余淫羊藿、续断、知母、补骨脂粉碎为粗粉，地黄切成薄片，加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液在温度为80℃，真空度为0.08～0.1Mpa的条件下浓缩至相对密度为1.20的清膏，加入丹参细粉及药粉重量1.2倍量的糊精、成品重量2.0％的阿斯巴甜，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
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| CN 200610020580 CN1857586A (zh) | 2006-03-28 | 2006-03-28 | 一种治疗骨质疏松症的中药制剂及其制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10159268B2 (en) | 2013-02-08 | 2018-12-25 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food products |
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2006
- 2006-03-28 CN CN 200610020580 patent/CN1857586A/zh active Pending
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| US10159268B2 (en) | 2013-02-08 | 2018-12-25 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food products |
| US11540539B2 (en) | 2013-02-08 | 2023-01-03 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food products |
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