CN1559589A - 一种治疗骨质疏松的药液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗骨质疏松的药液及其制备方法。该药液以中药为主要成分，配方包括：淫羊藿，杜仲，刺五加，续断，骨碎补，牡蛎，龟板，首乌，黄芪，丹参，陈皮，熟地。生产主要采用水提醇沉工艺，先混合提取出雄激素样作用物质、雌激素样作用物质、类生殖激素样作用物质等有效成分，再从龟板中提取出龟胶和硫酸软骨素，然后将两部分有效成分混合，采用甜菊糖调味，制成液体制剂。该药液常温贮存保质期为1.5年。临床结果显示，骨质疏松患者经该药治疗后，腰背疼痛症状明显减轻或缓解者占91.23％。

Description

一种治疗骨质疏松的药液及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种中药的配方及制备方法，具体涉及一种治疗骨质疏松的药液及其制备方法。

(二)技术背景

对于骨质疏松症，目前多采用激素及其它一些西药来治疗，如降钙素、雌激素、雄激素、钙剂、氟化物、双磷酸盐、V_D3、噻嗪类等，这些药物对骨质疏松症的治疗均有一定的效果。但某些药物在治疗中会产生一些副作用，如雌激素是治疗绝经后骨质疏松的首选药物，但此药物长期服用可诱发子宫癌、乳腺癌的发生，一旦停用又可使骨量快速丢失，参见藤甲拓男、乔华译.骨质疏松症及其治疗药.日本医学介绍，1990，11(9)。其中某些药物的使用范围会有一些限制，如雄激素及其分子衍生物只适用于男性骨质疏松症；双磷酸盐较适用于绝经后妇女骨质疏松症；而降钙素和噻嗪类药物主要对糖皮质激素引起的骨质疏松症有效，参见朱建民、金宗达.骨质疏松的药物治疗.国外医学·老年医学分册，1993，12(6)；钙剂治疗对儿童和青少年骨质疏松症的预防有决定性的作用，但对抑制绝经后的骨丢失无立即的保护作用。另外，活性维生素V_D3需要和钙剂的补充结合治疗。并且，一些治疗骨质疏松的药物低格昂贵，限制了这些药物的广泛使用。而中医药治疗骨质疏松多采用补肾益精、补肾益肝、健脾补肾、补肾活血、强筋壮骨及补肾壮骨等多种治疗方法。

因为骨质疏松症的发病率高，已严重影响着老年人的健康，目前，骨质疏松的防治越来越引起国内外的广泛关注，并已有诸多专利报道。CN1155430公开了“一种治疗骨质疏松症中成药及制备”，该药以动物骨、龟甲、熟地、黄柏、枸杞子、天门冬等十几种中药为主要成分，制成的片剂对肾虚型骨质疏松症的治疗总有效率为90.72％。普罗克特和甘保尔公司1995年申请的“用于骨质疏松症的磷酸盐类和甲状旁腺激素”，公告号1157566，该方法以抗骨再吸收的化合物包括二磷酸盐类，雌激素化合物和抗雌激素化合物与甲状腺旁激素共同作用，达到防治骨质疏松的效果。柳海峰1993年申请“治骨质疏松症的药”，公告号1079160，由沉香、西红花、本香、川芎、桂枝等18味中草药组成。中德联合研究院1992年申请“一种防治骨质疏松症的功能食品的配制方法”，公告号1076088，该方法制成的是以枸杞子、茯苓、芡实、莲子、淮山等为主要有效成分的一种颗粒状的保健食品。湛江医学院医药科技开发中心1992年申请“防治骨质疏松症的制品及其制法”，公告号1080537，该制品是以伞形科蛇床属植物蛇床子的果实提取物为主要成分。广东医学院医药科技开发中心2000年申请“何首乌及其提取物防治骨质疏松症的新用途”，公告号1306837，该制品是以蓼科植物何首乌的根块为主要原料制成的药品。广东医学院医药科技开发中心2000年申请“人参及人参茎叶提取物防治骨质疏松症的新用途”，公告号1323588，该制品是以五加科植物人参的干燥根为主要原料。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗骨质疏松的药液及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

骨质疏松是老年人常见病之一，其发病率高，现已严重影响着老年人的健康。中医认为“肾主骨”。骨中精气充盈，才能充养骨髓，骨髓充盈，则骨质坚硬。若肾气虚衰，藏精不足，肾主骨功能障碍，骨失营养，则骨骼脆弱，骨的功能下降，单位体积内的骨组织量减少，骨质疏松发生。依据“肾主骨”这一医学理论，将传统补肾、补骨的方剂和近年治疗骨质疏松的研究成果相结合，以中医理论为指导组方。由淫羊藿、杜仲、刺五加、续断、骨碎补、牡蛎、龟板、首乌、黄芪、丹参、陈皮、熟地组成。

本发明的治疗骨质疏松的药液由如下组分组成，均为重量份：

淫羊藿9-15份，杜仲9-15份，刺五加0-15份，续断10-15份，骨碎补0-15份，牡蛎18-24份，龟板0-9份，首乌0-15份，黄芪0-15份，丹参15-30份，人参0-15，陈皮1-3份，熟地15-24份，枸杞0-15，当归0-15。

本发明组分优选如下：

一、淫羊藿9-15份，杜仲9-15份，刺五加10-15份，续断10-15份，骨碎补9-15份，牡蛎18-24份，龟板6-9份，首乌12-15份，黄芪12-15份，丹参15-30份，陈皮1-3份，熟地15-24份，均为重量份。

二、淫羊藿9-15，杜仲9-15，续断10-15，牡蛎18-24，首乌12-15，丹参15-30，人参6-15，陈皮1-3，熟地15-24。

三、淫羊藿9-15，杜仲9-15，续断10-15，骨碎补9-12，龟板6-9，牡蛎18-24，人参6-15，丹参15-30，陈皮1-3，熟地15-24，枸杞12-15，当归12-15。

上述治疗骨质疏松的药液中还有1/300重量份的调味剂。

上述调味剂是甜菊糖。

本处方所用药物经生药专家鉴定为正品，其品种为：

1、淫羊藿：Epimedium macranthum Morr.et Decne

2、杜仲：Eucommia Ulmoides oliv

3、刺五加：Acanthopanax Senticosus Harms

4、续断：Dipsacus asper Wall.

5、骨碎补：Psoralea corylifolia L.

6、牡蛎：Ostrea ta.oemwjamemsia Crosse

7、龟板：Chinemys reevesu(Gray)

8、首乌：Powgonum multiflorum Thunb

9、黄芪：Radix Atragali

10、丹参：Salvia miltiorrhiza Bunge.

11、陈皮：pericarpium Citri Reticulatae

12、熟地：Rehmannia glutinosa Libosch.

处方依据由于肾气不足，肾精亏虚，骨髓失充，髋骨失养，脆弱无力，发生骨质疏松。可见中医肾虚为整体功能低下和失调。表现为免疫功能低下，下丘脑-垂体-性腺轴功能的减退，性激素水平下降，进而引起骨功能下降，使单位体积内的骨组织量减少，骨密度下降，发生骨质疏松。根据祖国医学原理，依据长期治疗骨质疏松症的经验，集众方所长，以补肾益精，强筋壮骨的中药为主，适当配以活血化瘀的中药，对骨质疏松的治疗具有针对性。“强骨神液”组方依上述为治疗原则，参考中医典籍记载方剂，结合补肾中药的现代研究成果，选用淫羊藿、杜仲、刺五加、续断、骨碎补、牡蛎、龟板、首乌、黄芪、丹参、陈皮、熟地组成方剂，这些中药的主治功用及现代研究情况如下：

1、淫羊藿：性辛，温。归肝、肾经。有补肾壮阳、强筋健骨，祛风除湿之功。现研究知对动物有促进精液分泌的作用。能使前列腺、精囊腺、举肛肌重增加，有雄性激素样作用。

2、牡蛎：性味咸、微寒。归肝、肾经。内含CaCO₃、Mn、Al等微量元素。有助于防治骨质疏松症。

3、杜仲：性味甘，温。归肝、肾经。有补肾、强筋骨、壮腰膝之功。《本经》“主腰脊痛，补中益精气，坚筋骨，强志、除阴下痒，小便余沥。”现代药理证明能抑制骨质量的减少。

4、丹参：性味苦、微寒。归心、心胞、肝经。有活血祛瘀之功能，现代药理研究表明，在改善微循环促进组织的再生与修复方面都显示了良好效果。其有效成分丹参酮起着雌激素样作用，可增加肠钙吸收。

5、黄芪：性味甘、微温。归脾、肺经。为补气之要药，补诸虚不足，并有类生殖激素作用。

淫羊藿，性辛、温，归肝肾经，具有补腰膝，强筋健骨，祛风湿之功效，治一切冷风劳气之病，为本方之要药；熟地黄微温，养血滋阴，补精益髓与淫羊藿共为本方之君药。人参大补元气，补脾生血，益气生津；杜仲性甘温，具补肝肾之功，为治肾虚腰痛，下肢痿软之要药，与淫羊藿、熟地、人参同用功效更佳，与川断、牛夕、骨碎补、龟板、首乌、刺五加、牡蛎一起共为本方之臣药；丹参性苦、微寒，活血祛瘀，改善循环，提高常压和低压条件下机体的耐缺氧能力与陈皮共为佐药。

以上中药，归心、肝、脾、肾、故心主血，为人体生命活动的中心。肝藏血，主筋，主司全身筋骨关节之屈伸。脾统血主四肢肌肉，为后天之本。肾主骨、生髓、藏精，为生殖发育之源，生命之本。《素问·五藏生成篇》曰：“肾之骨也”。《素问平人气象论》曰：“肾藏骨髓之气也”。可见骨与髓均为肾之所主。因此，肾气肾精充足则骨骼化生有源，坚固、强壮有力。反之则骨髓失充，骨骼失养，脆弱无力。因此在配药时选用补肾壮骨的杜仲、牡蛎、活血化瘀的丹参，益气养血的黄芪。药理证明，配有上述中药的“强骨神液”方剂确有改善微循环，增加免疫功能，以及增加血清中激素含量，抑制或纠正下丘脑-垂体-性腺轴功能减退的发生，增加骨密度及肠钙的吸收，从而减缓衰老的进程。“强骨神液”对骨质疏松患者有针对性效果，是可以提高老年人健康水平的一种理想新药。

本发明治疗骨质疏松的药液制备方法如下，其中步骤1和2、3的先后次序不限：

1、采用水提醇沉的工艺制取中药的无醇浓缩液：按上述组份重量份称取除龟板之外的各组份，加二倍量的水快速清洗二次，第三次加二倍量的水浸泡1.5∽2小时，然后水煎至沸腾，保持微沸0.5-1.5小时，过滤出药液，再重复水煎共煎三次，三次药液合并，静置，取上清液浓缩至药液量的1/3，再将该浓缩液在充分搅拌下加入95％的食用酒精，至酒精浓度达30％，静置醇沉3小时，倒出上清液，剩余沉渣离心得清液，将醇沉上清液和离心后的清液合并，再蒸煮至无醇，乙醇回收，得无醇浓缩药液。

2、按上述组份重量份称取龟板，粉碎成小块，水煎2.5-3.5小时，滤出药液，再与上述所得的无醇浓缩药液合并。龟板粉渣待用。

3、将上述龟板粉渣加4倍量的2％NaOH和0.5％NaCL水解，在50℃下震荡20-25小时，至粉渣块消失，调节pH至8.5∽9，该药液分层，得棕黄色透明上清液。向该上清液中加无水乙醇至酒精浓度达30-90％，自然放置20-25小时，过滤得滤液，将该滤液蒸去乙醇至无醇味，得含硫酸软骨素的龟板胶。

4、将步骤1中的无醇浓缩液、步骤2中的龟板水煎液和步骤3中的龟板胶合并，加入1/300重量份甜菊糖调味，将药液混合均匀，静置3-5小时，然后压滤、罐装，罐装后在110℃灭菌0.5小时。

上述过滤药液使用80目的不锈钢网。

步骤1的离心是用三足式离心机1400r/min离心得清液。

当组份中不含龟板时，上述制备方法中省去步骤2和3。

对治疗骨质疏松药液主要进行了化学成分分析、药理研究、毒性实验、临床观察及稳定性研究。治疗骨质疏松药液主要以淫羊藿甙作为定量指标，采用薄层扫描法可以快速、准确测定淫羊藿甙的含量，本品中淫羊藿甙的平均含量为6.23％。通过SD大鼠实验，对治疗骨质疏松药液的药理进行了研究，发现治疗骨质疏松药液能降低尿钙和尿羟脯氨酸的排泄量，而尿钙主要来自骨盐分解，尿羟脯氨酸主要来自骨基质分解，由此说明，治疗骨质疏松药液可以抑制骨无机盐和有机质的减少；治疗骨质疏松药液还提高了胫骨骨矿的含量，提高了骨中Ca、Mg、Mn、Cu的含量，而钙含量增加，表明骨质疏松症在恢复过程中，机体动员了较多的钙满足新骨重建的需要，镁、锰、铜含量的提高，则利于病骨的骨胶原合成、钙磷代谢及骨矿的存积；治疗骨质疏松药液还提高了股骨骨小梁体积及表面积密度和骨质体积，说明骨的矿化功能趋于正常；另外还发现，治疗骨质疏松药液还升高睾丸重指数、精原细胞数，能使去睾丸动物精囊重指数，前列腺重指数升高，使正常雌性大鼠血浆E₂水平和雄性大鼠血浆睾酮水平升高，表明该药可对下丘脑-垂体-性腺轴进行部分或整体调节，由于雄性激素可通过蛋白同化作用促进骨的形成，而治疗骨质疏松药液的组方主药淫羊藿亦有雄性激素样作用，性激素的升高是治疗骨质疏松的原因之一。对40只昆明系小白鼠的急性毒性实验中，无一只表现异常或死亡，将小白鼠解剖进行大体观察，心、肝、脾、肾、睾丸、消化道等组织未发现任何异常，所给药量相当于人服用药量的100倍，故可认为治疗骨质疏松药液无急性毒性；对进行亚急性毒性实验的SD大鼠的血象检查、血清中GPT活性检测均无明显变化(P＞0.05)，对肝、肾、睾进行常规切片染色镜检，均未发现组织坏死、炎症或其它异常，证明治疗骨质疏松药液无毒副作用。经对57例老年性骨质疏松患者三个月的临床观察，服用治疗骨质疏松药液后，其中52例腰背疼痛症状明显减轻或缓解，占91.23％，并且肾虚症状明显改善(P＜0.05，P＜0.001)，骨密度值有不同程度的提高(P＜0.05，P＜0.001)；X光摄像椎骨萎缩度患者未见病症进一步发展，表明治疗骨质疏松药液可以改善骨质疏松症状，延缓或阻止患者骨质进一步丧失；采用SD-100型单光小骨矿测量仪测量骨矿含量，发现患者经治疗骨矿含量均有不同程度的提高，表明治疗骨质疏松药液可使骨患者骨量得到一定程度的恢复。以淫羊藿为“强骨神液”的质量指标之一，对治疗骨质疏松药液的稳定性进行了研究，证明治疗骨质疏松药液常温放置一年半，不管是定性外观检查还是定量内在质量分析，其质量都是比较稳定的。临床结果显示，骨质疏松患者经该药液治疗后，腰背疼痛症状明显减轻或缓解者占91.23％。

(四)具体实施方式

实施例1：

组份：淫羊藿12份，杜仲10份，刺五加12份，续断12份，骨碎补10份，牡蛎20份，龟板8份，首乌13份，黄芪14份，丹参26份，陈皮2份，熟地20份，均为重量份。甜菊糖0.053重量份。

制备方法：

1、将淫羊藿、杜仲、刺五加、续断、骨碎补、牡蛎、首乌、黄芪、丹参、陈皮、熟地，经挑选后，按组份重量份称取，加二倍量的水快速清洗二次，第三次加水浸泡1.5∽2h。将上述浸泡好的11味中药水煎，使加热压力达0.2Mpa至沸腾，保持微沸1h(夹层锅压力为0.14∽0.16Mpa)，用80目的不锈钢网滤出药液，共煎煮三次，每次1h，加水量相同，三次药液合并，静置。取上清液浓缩至药液量的1/3，再将该浓缩液在充分搅拌下加入95％的食用酒精，至酒精浓度达30％，静置醇沉3小时，倒出上清液，剩余沉渣用三足式离心机1400r/min离心得清液，将该醇沉上清液和离心后的清液合并。将合并后的清液打入薄膜蒸发器，加热温度控制在87℃，最后加热温度升至100℃，至药液无醇味，得药液的无醇浓缩液。回收的乙醇液经乙醇精馏塔，精馏至纯度为95％。

2、将称取的龟板粉碎成小块，水煎3小时，用80目的不锈钢网滤出药液，再与上述所得的无醇浓缩药液合并。

3、水煎后的龟板粉渣加4倍量的2％NaOH和0.5％NaCL水解，在50℃下震荡24小时，至粉渣块消失，调节pH至8.5~9，该药液分层，得棕黄色透明上清液。向该上清液中加无水乙醇至酒精浓度达30-90％，室温放置24小时，过滤得滤液，将该滤液蒸去乙醇至无醇味，得含硫酸软骨素的龟板胶。

4、将2、3中的药液合并，加入0.053重量份甜菊糖调味，将药液混合均匀，静置4小时，然后压滤。用Do-30型滤板，剪成30cm圆板，外套尼龙布袋，装好19块板框，用Ly-0.8型双重无菌过滤机，加压0.1Mpa，可得透明滤液，

将已洗净的口服液小瓶130℃高压灭菌0.5h，在无菌室罐装药液。罐装后在110℃灭菌0.5h，然后检漏，包装得成品。

实施例2：

组份：淫羊藿10份，杜仲9份，刺五加10份，续断10份，骨碎补9份，牡蛎18份，龟板6份，首乌12份，黄芪12份，丹参15份，陈皮1份，熟地15份，均为重量份。甜菊糖0.045重量份。

制备方法同实施例1。

实施例3：

组份：淫羊藿15份，杜仲15份，刺五加15份，续断15份，骨碎补15份，牡蛎24份，龟板9份，首乌15份，黄芪15份，丹参30份，陈皮3份，熟地24份，均为重量份。

制备方法同实施例1。

实施例4：

组份：淫羊藿13份，杜仲12，续断13份，牡蛎21份，首乌14份，人参10份，丹参20份，陈皮2份，熟地20份，均为重量份。甜菊糖0.05重量份。

制备方法同实施例1中的步骤1、4。

实施例5：如实施例4，所不同的是

组份：淫羊藿9份，杜仲9，续断10份，牡蛎19份，首乌12份，人参6份，丹参16份，陈皮1份，熟地16份，均为重量份。甜菊糖0.035重量份。

实施例6：如实施例4，所不同的是

组份：淫羊藿15份，杜仲14，续断15份，牡蛎23份，首乌15份，人参15份，丹参30份，陈皮3份，熟地24份，均为重量份。

实施例7：

组份：淫羊藿12份，杜仲12份，续断12份，牡蛎20份，人参10份，丹参20份，陈皮2份，熟地20份，骨碎补10份，龟板8份，枸杞13份，当归13份。均为重量份。甜菊糖0.05重量份。

制备方法同实施例1。

实施例8：

组份：淫羊藿14份，杜仲15份，续断14份，牡蛎22份，人参14份，丹参28份，陈皮3份，熟地24份，骨碎补12份，龟板9份，枸杞15份，当归15份。均为重量份。甜菊糖0.06重量份。

制备方法同实施例1。

Claims (8)

1、治疗骨质疏松的药液，其特征在于，由如下组分组成，均为重量份：

淫羊藿9-15份，杜仲9-15份，刺五加0-15份，续断10-15份，骨碎补0-15份，牡蛎18-24份，龟板0-9份，首乌0-15份，黄芪0-15份，丹参15-30份，人参0-15，陈皮1-3份，熟地15-24份，枸杞0-15，当归0-15。

2、如权利要求1所述的治疗骨质疏松的药液，其特征在于，由如下组分组成，均为重量份：

淫羊藿9-15份，杜仲9-15份，刺五加10-15份，续断10-15份，骨碎补9-15份，牡蛎18-24份，龟板6-9份，首乌12-15份，黄芪12-15份，丹参15-30份，陈皮1-3份，熟地15-24份。

3、如权利要求1所述的治疗骨质疏松的药液，其特征在于，由如下组分组成，均为重量份：

淫羊藿9-15，杜仲9-15，续断10-15，牡蛎18-24，首乌12-15，丹参15-30，人参6-15，陈皮1-3，熟地15-24。

4、如权利要求1所述的治疗骨质疏松的药液，其特征在于，由如下组分组成，均为重量份：

淫羊藿9-15，杜仲9-15，续断10-15，骨碎补9-12，龟板6-9，牡蛎18-24，人参6-15，丹参15-30，陈皮1-3，熟地15-24，枸杞12-15，当归12-15。

5、如权利要求1所述的治疗骨质疏松的药液，其特征在于，还有1/300重量份的调味剂。

6、如权利要求5所述的治疗骨质疏松的药液，其特征在于，调味剂是甜菊糖。

7、一种权利要求1所述的治疗骨质疏松的药液制备方法，包括如下步骤：

(1)采用水提醇沉的工艺制取中药的无醇浓缩液：按上述组份重量份称取除龟板之外的各组份，加二倍量的水快速清洗二次，第三次加二倍量的水浸泡1.5~2小时，然后水煎至沸腾，保持微沸0.5-1.5小时，过滤出药液，再重复水煎共煎三次，三次药液合并，静置，取上清液浓缩至药液量的1/3，再将该浓缩液在充分搅拌下加入95％的食用酒精，至酒精浓度达30％，静置醇沉3小时，倒出上清液，剩余沉渣离心得清液，将醇沉上清液和离心后的清液合并，再蒸煮至无醇，乙醇回收，得无醇浓缩药液；

(2)按上述组份重量份称取龟板，粉碎成小块，水煎2.5-3.5小时，用过滤出药液，再与上述所得的无醇浓缩药液合并，龟板粉渣待用；

(3)将上述龟板粉渣加4倍量的2％NaOH和0.5％NaCL水解，在50℃下震荡20-25小时，至粉渣块消失，调节pH至8.5~9，该药液分层，得棕黄色透明上清液。向该上清液中加无水乙醇至酒精浓度达30-90％，自然放置20-25小时，过滤得滤液，将该滤液蒸去乙醇至无醇味，得含硫酸软骨素的龟板胶；

(4)将步骤1中的无醇浓缩液、步骤2中的龟板水煎液和步骤3中的龟板胶合并，加入1/300重量份甜菊糖调味，将药液混合均匀，静置3-5小时，然后压滤、罐装，罐装后在110℃灭菌0.5小时。

8、如权利要求7所述的治疗骨质疏松的药液，其特征在于，过滤药液使用80目的不锈钢网。