CN1845683A - 用于促进骨愈合的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可以有效促进人的骨愈合的营养组合物，其包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜、维生素B6。该营养组合物包含27－34％重量的赖氨酸、14－16％重量的脯氨酸、和42－47％重量的抗坏血酸。该营养组合物还进一步包含维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B1、维生素B2、烟酸、叶酸、维生素B12、生物素、泛酸、钙、磷、镁、锌、硒、锰、铬、钼、钾、柑橘属水果果皮生物类黄酮、精氨酸、半胱氨酸、肌醇、肉毒碱、辅酶Q10、和pycnogenol。本发明还涉及该营养组合物在人中用于促进骨愈合的用途。

Description

用于促进骨愈合的组合物和方法
本发明通常涉及用于促进骨愈合的营养组合物以及其用途。
骨是一种动态的活组织并且通过骨基质的再吸收和沉积而不断被补充。骨的稳定性依赖于基础的结缔组织。Oxlund H.等人已经表明对于骨强度而言，最佳结构的胶原比骨紧密度以及其钙饱和度更重要( Bone 1996；19：479-84)。在受骨质疏松症影响的骨中，胶原链间的交联浓度降低了30％。Knot L.等人已经表明胶原结构以及其纤维网的空间结构对于矿物沉积和骨的紧密度而言很重要，并且胶原的微结构决定了骨强度( Bone 1998；22：181-7)。Savvas M.等人已经表明由营养不良造成的胶原损失是骨量损失的主要因素( J.Obstetr. Gynecol.1989；96：1392-4)。研究中厌食的女性表现出脊柱的骨密度降低了18％，股骨的骨密度降低了25％。骨量降低伴有皮肤胶原降低22％。
骨折后的愈合过程是一种涉及多相过程的有序过程，其包括：i)形成血肿；ii)形成纤维-软骨骨痂；iii)形成骨痂；和iv)骨的再建。在愈合过程中，骨折邻近区域中的多能细胞分化成成骨细胞和软骨细胞。成骨细胞起源于骨样组织，并且其敷设了胶原纤维。软骨细胞产生了肥厚的软骨细胞，其沉淀了一种形成钙化软骨的矿化基质，然后，其改型成骨密质。
尽管整形学技术不断发展，但是骨折的愈合是一种漫长的过程，既使不是数月的话也需要数周。在数周中，患者的活动常常受到严重限制。促进骨愈合和骨折修复(即降低愈合时间)将极大缓解患者的痛苦。在青少年期这是特别希望的，这是因为这种年龄组的个体对医生建议的顺从性最低。当医生推荐青少年在一定时期内使用拐杖时，其常常比医生建议的更早地抛弃使用拐杖。
US专利6,258,778公开了一种通过使用血管紧张素以及其类似物来增强骨和软骨修复的方法。US专利5,502,074公开了一种通过使用苯并噻吩类物质来促进骨愈合的方法。并没有确定使用这些药物的安全性。例如，已知血管紧张素可以发挥有效的心血管和肾作用，因此对于患有心衰和肾衰的患者而言，其应用将受到限制。
US专利6,061,597公开了用共振频率刺激来促进骨折愈合。US专利6,290,714公开了一种治疗骨折的低水平激光疗法。没有表明这些方法的效力并且这种方法需要昂贵的去医学诊所看病和/或计算机装置。这些方法都没有在临床中得到验证。
US专利5,232,709公开了一种用于治疗骨损失的具有高剂量钙的营养补充物。给骨折个体使用高剂量的钙将造成骨组织的矿化，而不是补充骨胶原。骨矿化的增加使得骨进一步硬化。随着时间的流逝，受影响的骨变得更脆，这使其在应力下易于发生开放性骨折和粉碎性骨折。
一直需要提供一种可促进人类骨愈合(即降低骨折的愈合时间)的安全、方便、负担得起和有效的方法。
因此，本发明的技术问题是要提供可以满足这种需求的手段和方法。权利要求中所表明特征的技术方案解决了这种技术问题。
因此，本发明涉及一种包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜、和维生素B6的营养组合物。该营养组合物适用于人应用并且可有效促进骨愈合。该营养组合物也适用于动物应用。所说的动物优选地是哺乳动物，最优选地是狗、猫或马。
该营养组合物优选地包含27-34％重量的赖氨酸、14-15％重量的脯氨酸、和42-47％重量的抗坏血酸。
该营养组合物优选地被口服给药。所推荐的数量优选地为1,010mg-8克赖氨酸、560mg-4克脯氨酸、1,500mg-9克抗坏血酸、2μg-6mg铜、和0.5mg-10mg维生素B6。所推荐的数量更优选地为230mg-10克赖氨酸、120mg-5克脯氨酸、360mg-15克抗坏血酸、1.5μg-20mg铜、和0.2mg-20mg维生素B6。所推荐的数量最优选地为1,010mg赖氨酸、560mg脯氨酸、1,500mg抗坏血酸、330μg铜和10mg维生素B6。
该营养组合物的日剂量(以平均体重为72kg的人类个体为基础)优选为3.2-139mg/kg赖氨酸、1.7-69.4mg/kg脯氨酸、5-208.3mg/kg抗坏血酸、0.02-278μg/kg铜、2.78-279μg/kg维生素B6。
该营养组合物的日剂量更优选地为14-111mg/kg赖氨酸、7.8-55.6mg/kg脯氨酸、20.8-125mg/kg抗坏血酸、0.03-83.3μg/kg铜、和6.94-139μg/kg维生素B6。
该营养组合物的日剂量最优选地为14mg/kg赖氨酸、7.8mg/kg脯氨酸、20.8mg/kg抗坏血酸、4.6μg/kg铜、139μg/kg维生素B6。
该营养组合物优选地进一步包含维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B1、维生素B2、烟酸、叶酸、维生素B12、生物素、泛酸、钙、磷、镁、锌、硒、锰、铬、钼、钾、柑橘属水果果皮生物类黄酮、精氨酸、半胱氨酸、肌醇、肉毒碱、辅酶Q10、和pycnogenol。
所推荐的数量优选地为67μg-100mg维生素A、0.7μg-50μg维生素D3、0.7μg-50μg维生素E、1.4mg-8mg维生素B1、1.4mg-8mg维生素B2、9mg-250mg烟酸、18μg-500μg叶酸、4μg-100μg维生素B12、13μg-400μg生物素、8mg-100mg泛酸、7mg-40mg钙、3mg-300mg磷、40mg-200mg镁、0.5mg-10mg锌、20μg-300μg硒、0.8mg-15mg锰、2μg-200μg铬、0.8μg-100μg钼、4mg-300mg钾、20mg-500mg柑橘属水果果皮生物类黄酮、10mg-500mg精氨酸、10mg-400mg半胱氨酸、5mg-400mg肌醇、5mg-400mg肉毒碱、1.6mg-70mg辅酶Q10、和1.6mg-70mg pycnogenol。
所推荐的数量更优选地为166μg-50mg维生素A、1.65μg-20μg维生素D3、1.65μg-20μg维生素E、3.5mg-7mg维生素B1、3.5mg-7mg维生素B2、22.5mg-100mg烟酸、45μg-300μg叶酸、10μg-50μg维生素B12、32μg-300μg生物素、20mg-60mg泛酸、17mg-35mg钙、7mg-100mg磷、50mg-100mg镁、3mg-8mg锌、30μg-250μg硒、1mg-3.25mg锰、2μg-75μg铬、2μg-75μg钼、8mg-200mg钾、50mg-250mg柑橘属水果果皮生物类黄酮、100mg-300mg精氨酸、80mg-200mg半胱氨酸、80mg-200mg肌醇、80mmg-200mg肉毒碱、3mg-35mg辅酶Q10、和3mg-35mgpycnogenol。
所推荐的数量最优选地为333μg维生素A、3.3μg维生素D3、3.3μg维生素E、7mg维生素B1、7mg维生素B2、45mg烟酸、90μg叶酸、20μg维生素B12、65μg生物素、40mg泛酸、35mg钙、15mg磷、40mg镁、7mg锌、20μg硒、1.3mg锰、10μg铬、4μg钼、20mg钾、100mg柑橘属水果果皮生物类黄酮、40mg精氨酸、35mg半胱氨酸、35mg肌醇、35mg肉毒碱、7mg辅酶Q10、和7mgpycnogenol。
该营养组合物优选地包含(以平均体重为72kg的人类个体为基础)0.9-1,390μg/kg维生素A、0.01-0.694μg/kg维生素D3、0.01-0.694μg/kg维生素E、19.4-111μg/kg维生素B1、19.4-111μg/kg维生素B2、125-3,472μg/kg烟酸、0.25-6.94μg/kg叶酸、0.05-1.39μg/kg维生素B12、0.181-5.56μg/kg生物素、111-1,390μg/kg泛酸、97.2-555μg/kg钙、42-4,167μg/kg磷、555-2,778μg/kg镁、6.9-139μg/kg锌、0.28-4.17μg/kg硒、11.1-208.3μg/kg锰、0.03-2.78μg/kg铬、0.01-1.39μg/kg钼、55.6-4,167μg/kg钾、278-6.944μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、139-6,944μg/kg精氨酸、135-5,555μg/kg半胱氨酸、69-5,555μg/kg肌醇、69-5,555μg/kg肉毒碱、22.2-972μg/kg辅酶Q10、和22.2-972μg/kg pycnogenol的日剂量。
该营养组合物更优选地包含(以平均体重为72kg的人类个体为基础)2.31-694μg/kg维生素A、0.023-0.278μg/kg维生素D3、0.023-0.278μg/kg维生素E、48.6-97.2μg/kg维生素B1、48.6-97.2μg/kg维生素B2、312.5-3,190μg/kg烟酸、0.6-4.17μg/kg叶酸、0.14-0.69μg/kg维生素B12、0.444-4.17μg/kg生物素、278-833μg/kg泛酸、236-903μg/kg钙、97.2-1,390μg/kg磷、694-1,390μg/kg镁、41.7-111μg/kg锌、0.42-3.47μg/kg硒、13.9-45.1μg/kg锰、0.07-2.78μg/kg铬、0.03-1.04μg/kg钼、111.1-2,778μg/kg钾、694-3,472μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、1,389-4,167μg/kg精氨酸、1,111-2,778μg/kg半胱氨酸、1,111-2,778μg/kg肌醇、1,111-2,778μg/kg肉毒碱、41.7-486μg/kg辅酶Q10、和41.7-486μg/kg pycnogenol的日剂量。
该营养组合物最优选地包含(以平均体重为72kg的人类个体为基础)4.6μg/kg维生素A、0.046μg/kg维生素D3、0.046μg/kg维生素E、97.2μg/kg维生素B1、97.2μg/kg维生素B2、625μg/kg烟酸、1.25μg/kg叶酸、0.27μg/kg维生素B12、0.9μg/kg生物素、555μg/kg泛酸、486μg/kg钙、208μg/kg磷、555μg/kg镁、97.2μg/kg锌、0.78μg/kg硒、18.1·μg/kg锰、0.14μg/kg铬、0.06μg/kg钼、277.8μg/kg钾、1,389μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、555μg/kg精氨酸、486μg/kg半胱氨酸、486μg/kg肌醇、486μg/kg肉毒碱、97.2μg/kg辅酶Q10、和97.2μg/kgpycnogenol的日剂量。0.01-0.694μg/kg维生素D3、18.1μg/kg锰、555μg/kg精氨酸、486μg/kg半胱氨酸、4.6μg/kg维生素A、0.046μg/kg维生素E、97.2μg/kg维生素B1、97.2μg/kg维生素B2、0.27μg/kg维生素B12、625μg/kg烟酸、1.25μg/kg叶酸、0.9μg/kg生物素、555μg/kg泛酸、486μg/kg钙、208μg/kg磷、555μg/kg镁、97.2μg/kg锌、0.78μg/kg硒、0.14μg/kg铬、0.06μg/kg钼、277.8μg/kg钾、1,389μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、486μg/kg肌醇、486μg/kg肉毒碱、97.2μg/kg辅酶Q10、和97.2μg/kg pycnogenol。
本发明提供了一种促进哺乳动物骨愈合的方法，其包括给需要其的哺乳动物使用有效量包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜、和维生素B6的营养组合物的步骤。
本发明还提供了一种促进哺乳动物骨愈合的方法，其包括给需要其的哺乳动物使用有效量进一步包含维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B1、维生素B2、烟酸、叶酸、维生素B12、生物素、泛酸、钙、磷、镁、锌、硒、锰、铬、钼、钾、柑橘属水果果皮生物类黄酮、精氨酸、半胱氨酸、肌醇、肉毒碱、辅酶Q10、和pycnogenol的营养组合物的步骤。
所说的哺乳动物优选地是人。
所说的营养组合物优选地可有效降低骨折的愈合时间。所说的愈合时间优选地被降低＞约5％。所说的愈合时间更优选地被降低＞约15％。所说的愈合时间最优选地被降低＞约50％。
该营养组合物优选地对于所有年龄的人都有效。该营养组合物优选地适用于促进年龄为40-41和41-50岁的成人的骨愈合。该营养组合物分别使其愈合时间降低了37％和40％。该营养组合物更优选地对10-20岁的人(即，青少年)有效，其使得其愈合时间降低了49％。
该营养组合物优选地被口服、静脉内、或胃肠外给药。
这里所用的术语“骨愈合”指的是骨折的愈合。骨愈合还应该包括骨修复过程并且将不限于意外骨折的愈合。骨愈合还涉及骨的手术干预如骨置换(例如髋关节和膝关节置换)和骨移植(例如牙移植)。当骨愈合时，恢复了骨折部位的正常移动性，并且在压迫该骨折部位时或者在行走时不会引起疼痛并且骨折部位可以被有效全面恢复并且受影响肢干可以无痛地进行运动。
术语“愈合时间”指的是从当发生骨折时开始直至骨折愈合所花费的时间。就在这里所公开的研究中进行的实验而言，进行测量的愈合时间是从被骨折的骨减少的时间至骨愈合所花费的时间。“减少”指的是骨折点处骨折骨(例如胫骨)顶端的位置对齐至使得可以将骨折骨的顶端融合到一起的过程。“青少年”是年龄为约10至约20岁的人。“有效量”指的是可有效降低骨折愈合时间的本发明营养组合物的数量。“可药用的”指的是可以与所说制剂的其它成分相容并且对其领受者无害的载体、稀释剂、和赋形剂。“％重量”指的是为所说营养组合物的总重量的％形式的特定组分的％，例如，27％重量的赖氨酸指的是其中该营养组合物总重量的27％是赖氨酸的营养组合物。
本发明的营养组合物适用于哺乳动物。所说的哺乳动物优选地是人。不同年龄组的人可能表现出不同的骨愈合速度。例如，年纪较大的人较易于发生骨折(由于骨质疏松症的脱钙作用)并且同样其愈合时间更长。发现本发明的营养组合物可有效促进大多数人的愈合；并且并不特定限于特定的年龄组
本发明提供了一种用于促进人，特别是青少年人的骨愈合的营养组合物，其包括给需要其的人使用有效量包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜、和维生素B6的营养组合物的步骤。该营养组合物优选地包含27-34％重量的赖氨酸、42-47％重量的抗坏血酸和14-15％重量的脯氨酸。
本发明的营养组合物还包含赖氨酸和脯氨酸。赖氨酸和脯氨酸是骨中胶原和蛋白的组分。赖氨酸和脯氨酸可能有助于碱性磷酸酶、一氧化氮、胰岛素样生长因子-I、和I型胶原的成骨细胞增生并且可能对于适宜的骨形成而言是必需的。
赖氨酸可包括赖氨酸盐如羟基赖氨酸和羟基赖氨酸盐。推荐3.2-139mg/kg赖氨酸的日剂量。优选地使用14至111mg/kg的赖氨酸；并且更优选地使用14mg/kg的赖氨酸。对于平均体重为72kg的个体而言，所推荐的赖氨酸的日剂量为230mg至10克；优选地为1,010mg至8克；并且更优选地为1,010mg。
脯氨酸是一种非必需氨基酸。但是，其在某些条件下在人体内的合成可能会受到限制。已经报道了骨折应激降低了老人血浆中非必需氨基酸的水平。在该类情况中，因为这种氨基酸在胶原中的存在比例很高，所以如果发生的话，脯氨酸(一种半必需氨基酸)不足将对骨折的愈合产生不利影响。
脯氨酸可包括脯氨酸盐如羟基脯氨酸和羟基脯氨酸盐。推荐1.7-69.4mg/kg脯氨酸的日剂量。优选地使用7.8至56mg/kg；并且更优选地使用7.8mg/kg的日剂量。对于平均体重为72kg的个体而言，所推荐的脯氨酸日剂量为120mg至5克；优选地为560mg至4克；并且更优选地为560mg。
本发明的营养组合物包含抗坏血酸。抗坏血酸可促进成骨细胞表型的进化发展并且可促进骨愈合，因此其对于成骨细胞和成软骨细胞的分化和增殖而言也是必需的。
抗坏血酸和维生素C可以互换使用。术语抗坏血酸包括抗坏血酸以及其盐。本发明所用的抗坏血酸优选地是抗坏血酸钙、抗坏血酸镁或抗坏血酸棕榈酸盐。推荐5-208mg/kg抗坏血酸的日剂量。优选地使用20.8-125mg/kg；并且更优选地使用20.8mg/kg的日剂量。对于平均重量为72kg的个体而言，所推荐的抗坏血酸日剂量为360mg至15克；优选地为1,500mg至9克；并且更优选地为1,500mg。
本发明还提供了一种还进一步包含矿物和/或微量元素的营养组合物。微量元素可帮助催化这些结缔组织结构和功能所需大分子的产生。本发明优选的微量元素有铁、碘、铜、锌、锰、钴、钼、硒、铬、镍、锡、氟或钒。
作为赖氨酰氧化酶辅因子的铜是胶原中分子内和分子间交联所必需的。已经表明缺乏铜会损害骨的机械强度。已经推测相对高数量的抗坏血酸、维生素B6、L-赖氨酸和L-脯氨酸与铜一起使用时将对骨胶原健康和功能具有显著影响，从而在补充组和安慰剂组骨折骨的愈合时间之间产生了显著差异。
铜化合物可包括甘氨酸铜。推荐0.02至278μg/kg铜的日剂量。优选使用0.03至83μg/kg；更优选使用4.6μg/kg的日剂量。对于平均重量为72kg的个体而言，所推荐的日剂量为1.5μg至20mg；优选地为2μg至6mg；并且更优选地为330μg。
维生素B6在骨愈合中是很重要的，这是因为其可作为提供降低矿化作用必需的等同物的手段。维生素B6不足显著降低了perisoteal骨形成和骨痂形成中葡萄糖6-磷酸酯脱氢酶的活性。其还造成了成骨细胞和破骨细胞失调的骨暗示(bone suggestive)中的改变。
维生素B6化合物可包括吡多素(pryridosine)HCl。推荐2.8至279μg/kg维生素B6的日剂量。优选使用7至139μg/kg维生素B6；并且更优选使用139μg/kg的日剂量。对于平均重量为72kg的个体而言，所推荐的维生素B6日剂量为0.2至20mg；更优选地为0.5至10mg；并且更优选地为10mg。
本发明营养组合物的某些成分以很高的数量存在。特定地，赖氨酸的存在量为27-34％重量(优选地为28-33％重量)；脯氨酸的存在量为14-16％重量(优选地为15-16％重量)；并且抗坏血酸的存在量为42-47％重量(优选地为43-46％重量)。
本发明出乎意料地发现这里所指定的营养组合物可有效地促进人，特别是青少年骨折的骨愈合(即降低了愈合时间)。给予本发明的营养组合物不仅有利地有效促进了骨愈合，而且还改善了其总体幸福感，并且在成本上很经济。
所推荐的日剂量包括3.2-139mg/kg赖氨酸、1.37-69mg/kg脯氨酸、5-208mg/kg抗坏血酸、2.78-279μg/kg维生素B6、和0.02-278μg/kg铜。所推荐的日口服剂量优选地为：14-111mg/kg赖氨酸、7.8-56mg/kg脯氨酸、20.8-125mg/kg抗坏血酸、6.9-139μg/kg维生素B6、和0.03-83μg/kg铜。所推荐的日口服剂量更优选地为：14mg/kg赖氨酸、7.8mg/kg脯氨酸、20.8mg/kg抗坏血酸、139μg/kg维生素B6、4.6μg/kg铜。每天优选地使用3片所说营养组合物的片剂(即，早晨服用一片、下午服用一片和晚上服用一片)。
对于正常的骨代谢而言，需要一些其它饮食组分，如：蛋白、钙、镁、锌、铜、铁、氟化物、和维生素D、A和K。所有这些营养物都会影响骨折愈合，只是一些物质的影响比其它一些更直接。表明骨折损伤造成了肝中铜、锰、和锌水平的降低，这表明骨折后这些矿物质的需要增加。
本发明的营养组合物可进一步包含维生素D3、锰、精氨酸、半胱氨酸、维生素A、E、B1、B2、B12、烟酸、叶酸、生物素、泛酸、钙、磷、镁、锌、硒、铬、钼、钾、柑橘属水果果皮生物类黄酮、肌醇、肉毒碱、辅酶Q10、和pycnogenol。
促进骨愈合(即降低愈合时间)所需的本发明营养组合物的特定剂量将取决于该医学情况的严重程度、给药途径和被治疗的特定个体。可以通过各种途径将本发明的营养组合物进行给药，所说的各种途径包括口服、静脉内、或胃肠外给药。所说的营养组合物优选地为单位剂型，例如片剂或胶囊形式。因此，推荐以口服片剂的形式将本发明的营养组合物进行给药。
所推荐的日剂量(以平均体重为72kg的人类个体为基础)可进一步包含0.9-1,390μg/kg维生素A、0.01-0.694μg/kg维生素D3、0.01-0.694μg/kg维生素E、19.4-111μg/kg维生素B1、19.4-111μg/kg维生素B2、125-3,472μg/kg烟酸、0.25-6.94μg/kg叶酸、0.05-1.39μg/kg维生素B12、0.181-5.56μg/kg生物素、111-1,390μg/kg泛酸、97.2-555μg/kg钙、42-4,167μg/kg磷、555-2,778μg/kg镁、6.9-139μg/kg锌、0.28-4.17μg/kg硒、11.1-208.3μg/kg锰、0.03-2.78μg/kg铬、0.01-1.39μg/kg钼、55.6-4,167μg/kg钾、278-6.944μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、139-6,944μg/kg精氨酸、135-5,555μg/kg半胱氨酸、69-5,555μg/kg肌醇、69-5,555μg/kg肉毒碱、22.2-972μg/kg辅酶Q10、和22.2-972μg/kg pycnogenol。
所推荐的日剂量(以平均体重为72kg的人类个体为基础)优选地可进一步包含2.31-694μg/kg维生素A、0.023-0.278μg/kg维生素D3、0.023-0.278μg/kg维生素E、48.6-97.2μg/kg维生素B1、48.6-97.2μg/kg维生素B2、312.5-3,190μg/kg烟酸、0.6-4.17μg/kg叶酸、0.14-0.69μg/kg维生素B12、0.444-4.17μg/kg生物素、278-833μg/kg泛酸、236-903μg/kg钙、97.2-1,390μg/kg磷、694-1,390μg/kg镁、41.7-111μg/kg锌、0.42-3.47μg/kg硒、13.9-45.1μg/kg锰、0.07-2.78μg/kg铬、0.03-1.04μg/kg钼、111.1-2,778μg/kg钾、694-3,472μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、1,389-4,167μg/kg精氨酸、1,111-2,778μg/kg半胱氨酸、1,111-2,778μg/kg肌醇、1,111-2,778μg/kg肉毒碱、41.7-486μg/kg辅酶Q10、和41.7-486μg/kg pycnogenol。
该营养组合物最优选地可进一步包括(以平均体重为72kg的人类个体为基础)4.6μg/kg维生素A、0.046μg/kg维生素D3、0.046μg/kg维生素E、97.2μg/kg维生素B1、97.2μg/kg维生素B2、625μg/kg烟酸、1.25μg/kg叶酸、0.27μg/kg维生素B12、0.9μg/kg生物素、555μg/kg泛酸、486μg/kg钙、208μg/kg磷、555μg/kg镁、97.2μg/kg锌、0.78μg/kg硒、18.1μg/kg锰、0.14μg/kg铬、0.06μg/kg钼、277.8μg/kg钾、1,389μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、555μg/kg精氨酸、486μg/kg半胱氨酸、486μg/kg肌醇、486μg/kg肉毒碱、97.2μg/kg辅酶Q10、和97.2μg/kg pycnogenol的日剂量。0.01-0.694μg/kg维生素D3、18.1μg/kg锰、555μg/kg精氨酸、486μg/kg半胱氨酸、4.6μg/kg维生素A、0.046μg/kg维生素E、97.2μg/kg维生素B1、97.2μg/kg维生素B2、0.27μg/kg维生素B12、625μg/kg烟酸、1.25μg/kg叶酸、0.9μg/kg生物素、555μg/kg泛酸、486μg/kg钙、208μg/kg磷、555μg/kg镁、97.2μg/kg锌、0.78μg/kg硒、0.14μg/kg铬、0.06μg/kg钼、277.8μg/kg钾、1,389μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、486μg/kg肌醇、486μg/kg肉毒碱、97.2μg/kg辅酶Q10、和97.2μg/kg pycnogenol。
本发明的营养组合物可包括可药用的载体、稀释剂、或赋形剂。本发明的营养组合物可以用现有技术中已知的方法来进行制备。可以用常用的赋形剂、稀释剂、或载体来对各成分进行配制，并将其成形为片剂、胶囊、混悬液、粉末等等。赋形剂、稀释剂、和载体的实例包括：i)填充剂和膨胀剂如淀粉、糖类、甘露醇、和硅衍生物；ii)粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、和聚乙烯吡咯烷酮；iii)保湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；用于延迟溶出的物质如石蜡；iv)再吸收加速剂如季铵化合物；v)表面活性剂如乙酰醇、和甘油单硬脂酸酯；v)吸附剂载体如高岭土和皂土；和vi)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和固体聚乙二醇(polyethyl glycols)。
该营养组合物还可以被制备成可方便地进行口服给药的酏剂或溶液形式或者适于胃肠外给药，例如通过肌内、皮下或静脉内途径进行给药的溶液形式。该制剂理想地为丸剂、片剂、胶囊、锭剂、液体或相似的剂型。该营养组合物可能十分适于为例如缓释剂型等等制剂形式。
片剂制剂
将表1所列的成分制成片剂。这些片剂包含关键组分：赖氨酸(1,010mg)、脯氨酸(560mg)、抗坏血酸(1,500mg)、铜(330g)和维生素B6(10mg)。
这些片剂还包含另外的组分，包括维生素D3、锰、精氨酸、半胱氨酸、维生素A、E、B1、B2、B12、烟酸、叶酸、生物素、泛酸、钙、磷、镁、锌、硒、铬、钼、钾、柑橘属水果果皮生物类黄酮、肌醇、肉毒碱、辅酶Q10、和pycnogenol。
            表1-分送规模(Serving Size)-三片/天
  关键成分   日剂量   每单位体重的日剂量*
  L-赖氨酸(得自L-赖氨酸HCl)   1,010mg(28％重量)   14.0mg/kg
  L-脯氨酸   560mg(16％重量)   7.8mg/kg
  抗坏血酸(抗坏血酸棕榈酸盐、抗坏血酸钙、抗坏血酸镁)   1,500mg(42.8％重量)   20.8mg/kg
  铜(甘氨酸铜)   330μg(＜0.01％重量)   4.58μg/kg
  维生素B6(吡多素HCl)   10mg(0.28％重量)   139μg/kg
  另外的成分
  维生素A(7.5％Betatene(Henkel))   333μg   4.6μg/kg
  维生素D3(胆钙化醇)   3.3μg   0.046μg/kg
  维生素E(混合Covitol)   3.3μg   0.046μg/kg
  维生素B1(一硝酸硫胺)   7mg   97.2μg/kg
  维生素B2(核黄素)   7mg   97.2μg/kg
  烟酸(烟酰胺)   45mg   625μg/kg
  叶酸   90μg   1.25μg/kg
  维生素B12(氰钴铵)   20μg   0.27μg/kg
  生物素   65μg   0.90μg/kg
  泛酸(D-泛酸钙)   40mg   555μg/kg
  钙(甘氨酸盐(Gycinate)，抗坏血酸盐)   35mg   486μg/kg
  磷(磷酸二钙)   15mg   208μg/kg
  镁(甘氨酸镁，抗坏血酸镁)   40mg   555μg/kg
  锌(甘氨酸锌)   7mg   97.2μg/kg
  硒(L-硒蛋氨酸)   20μg   0.78μg/kg
  锰(氨基酸螯合物)   1.3mg   18.1μg/kg
  铬(甘氨酸(glycanate)铬)   10μg   0.14μg/kg
  钼(甘氨酸钼)   4μg   0.06μg/kg
  钾(蛋白钾)   20mg   277.8μg/kg
  柑橘属水果果皮生物类黄酮   100mg   1,389μg/kg
  L-精氨酸(L-精氨酸HCl)   40mg   555μg/kg
  L-半胱氨酸(L-半胱氨酸单水合物HCl)   35mg   486μg/kg
  肌醇   35mg   486μg/kg
  L-肉毒碱(L-肉毒碱酒石酸盐)   35mg   486μg/kg
  辅酶Q10   7mg   97.2μg/kg
  Pycnogenol   7mg   97.2μg/kg
  共计   3.5g   48.6mg/kg
*体重指的是平均体重为72kg的人类个体
临床研究
患者选择：
进行一种随机双盲安慰剂对照的研究。该临床研究是根据Declaration of Helsinki，其修正和AMG来进行的。患者加入的包含标准为：(i)胫骨体的单侧移置性闭合性或I级开放性骨折；和(ii)年龄大于10岁。患者进入的排除标准为：(i)患有其它主要损伤的患者，(ii)患有心肺、风湿性(rheumatological)、神经病学或新陈代谢疾病的患者，(iii)患有影响其一般功能的先前的损伤的患者，(iv)在离胫骨粗隆远侧5cm内或者踝关节近侧5cm内出现骨折的患者。
被允许加入的患者接受标准护理和安慰剂或者补加了使用包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜和维生素B6的营养补充物的标准护理。在进入所说的研究时，对取得资格的患者进行临床检查并且对其受影响的肢干照X光照片，在麻醉下将骨折复位并在膝盖上方应用石膏模型。
努力确保两组中的年龄分布和骨折类型具有相等的分布。这些患者从2001年2月开始进入该研究至2002年12月。一共对113名患有单侧移置性闭合性或I级开放性胫骨骨折的患者进行了研究。被允许参与该研究的患者都给出了表示同意的信息。参与者知道由该研究获得的数据将被公开。在这些患者中，54名患者被分配到补充组，59名患者被指定到安慰剂组。表2概括了一共131名患者的年龄分布。
表2-年龄组的患者分布
  年龄   10-20岁   21-30岁   31-40岁   41-50岁   ＞50岁   共计
  补充组   2(9.5％)*   7(33.3％)   6(28.6％)   3(14.3％)   3(14.3％)   21(100％)
  安慰剂组   8(22.2％)   10(27.8％)   10(27.8％)   4(11.1％)   4(11.1％)   36(100％)
*圆括号中的值表示全体患者中特定年龄组的百分比
临床方案：
在麻醉下对所有的骨折进行复位(闭合复位术)并在膝盖上方应用石膏模型。在复位前和复位后通常对骨折的肢干拍射线照片。将表1所列的营养组合物提供给补充组的患者，给安慰剂组的患者提供包含安慰剂片剂的小瓶。对表1所列的营养组合物进行研究以评价建议所需的补充物是否能确保有足够可以影响骨折愈合的营养物。安慰片包含无医学作用的物质如纤维素、果糖等等，但其在外观上与营养物片剂没有区别。要求所有的患者都每天三次(早晨、下午和晚上)每次服用一片片剂。
取尿样以对患者的基准抗坏血酸水平进行评估。取血样以对其基准钙水平进行评估(图3)。然后，患者出院并要求其每四周回来检查一次直至主治的矫形外科医师认为骨折已经痊愈。在每次跟踪检查时，对胫骨骨折拍射线照片，并对患者进行临床检查并对其尿维生素C水平和血钙水平进行分析。进行放射学检查以证实骨折部分仍然位于被复位的位置和骨痂形成正在令人满意地进行。用分光光度法对尿的抗坏血酸含量进行检查并用商品化试剂盒来对血钙水平进行测定。将愈合定义为临床上在骨折部位不存在异常活动并且在压迫该骨折或行走时不会引起疼痛。用放射照相证实的骨痂形成来作为支持愈合的证据。(对于放射性照相术的实例而言见图1和2)。认为在没有任何手术干预的情况下20周以上的愈合期是愈合延迟。
统计分析
将该结果表示为组的均值±标准误差。对各组间的骨折愈合时间进行Wilcoxon检验。在P＜0.05下有统计学显著意义。
结果：
对29名补充组的患者和42名安慰组的患者常规追踪至认为骨折痊愈。
总的来说，补充组患者的尿抗坏血酸含量高于安慰组(图3)。在这些检查随访的任何一次中，在8名补充组患者中探测到尿抗坏血酸水平低(低于5mg/100ml尿)和在6名安慰组患者中探测到了高抗坏血酸值(高于5mg/100ml尿)。在进行评估时将这些患者排除在外。因此，在该研究结束时，在补充组中仅剩下21名患者，和在安慰组中仅剩下36名患者。该研究中所有参与者的血钙水平都在正常的范围内。
在表2中对患者的年龄分布进行了详细描述。补充组患者的年龄范围为15至65岁，平均为35岁。安慰组患者的年龄范围为12至75岁，平均为32岁。
在表4中对患者的愈合时间进行了详细描述。补充组患者的平均愈合时间为14.0±1.1周。安慰组患者的平均愈合时间为16.9±1.2周。这些数据表明补充组的总平均愈合时间比安慰组(即17.2周)短大约三周。这种差异在t＝1.07，p＝0.288下达到了统计学显著水平。
该数据的百分位数分类表明，在补充组中，百分位数75th患者的骨折在17周内愈合，而安慰组中百分位数为75th的患者在19周内愈合(表3)。
表3-补充对骨折愈合时间的影响
  标准   补充组   安慰组
  患者数   21   36
  年龄范围(岁)   15至65   12至75
  平均年龄(岁)   35   32
  愈合时间(周)   14.0±1.1   16.9±12
  75th％愈合期(周)   17   19
补充组中33％的患者较早(10周或更低)经历了骨折愈合，其与安慰组的11.1％有差异(Chi-square分析＝2.853，p＝0.091)。愈合延迟的患者的百分比在补充组中为9.5％和在安慰组中为19.4％(表4)。
表4-患者骨折愈合时间分布(％)
  愈合时间   补充组   安慰组
  10周或更低   33.3％   11.1％
  11至15周   33.3％   52.8％
  16至20周   23.8％   16.7％
  高于20周   9.5％   19.4％
在表6表明了不同年龄患者骨折的愈合时间。在年龄为10-20岁的患者中，愈合时间从17.6周降低至9周(降低了49％)。在年龄为31-40岁的患者中，愈合时间从17.1周降低至10.7周(降低了37％)。在年龄为41-50岁的患者中，愈合时间从21.2周降低至12.7周(降低了40％)。在年龄＞50岁的患者中，愈合时间从16周降低至15.7周(降低了1.8％)。总的来说，除21-30岁的年龄组外，补充组的愈合时间降低。(表5)。
表5-各年龄组的愈合时间(以“周”为单位)
  年龄组   10-20岁   21-30岁   31-40岁   41-50岁   ＞50岁
  补充组愈合时间均值(周)范围(周) 99 18.39-26 10.76-16 12.711-14 15.714-19
  安慰组愈合时间均值(周)范围(周) 17.69-30 14.69-30 17.111-39 21.213-30 1610-20
该数据表明给骨折患者以所指定的数量的本发明的营养组合物可有效将75％患者的愈合时间降低至少两周。补充组的患者还报道了在研究其间的总幸福感增强。在青少年组(即10至20岁)中可以观察到最强的作用，其愈合时间降低了49％。41-50岁的患者和31-40岁的患者的愈合时间也显著降低(即，分别降低了40％和37％)。相信如果对该营养补充物的剂量进行优化，则其它年龄组的患者同样可以获得相同的益处。
补充组与安慰组患者的血钙水平间没有显著差异。发现所有患者的血钙水平都在正常范围内。
认为愈合时间的降低是由于补充了包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜和维生素B6的关键成分以及本研究所用的另外的组分。本发明的数据提供了对患有骨折的患者补加营养补充物可促进愈合(即，降低了愈合时间)的证据。给骨折患者使用本发明的营养组合物将对早期的功能恢复具有积极影响、可改善幸福感、降低医疗费用、和降低商业费用。
应当清楚的是，并不是要将本发明限制到所公开的优选实施方案上，本发明覆盖落入本发明主旨和范围内的所有变型和改变解释。这里所提及的所有公开物和其它参考资料都被全部引入作为参考。
附图表示：
图1描述了就在复位前的胫骨体骨折的射线照片。
图2描述了在12周时在愈合时胫骨体骨折的射线照片。
图3描述了补充(第1-29名患者)和安慰(第30-70名患者)组的抗坏血酸水平(尿分析)。
图4描述了患者胫骨骨折愈合时间的分布(百分比)。

Claims (12)

1.一种适于促进哺乳动物骨折愈合的营养组合物，其包含赖氨酸、脯氨酸、抗坏血酸、铜、和维生素B6。
2.如权利要求1所述的营养组合物，其中所说的营养组合物包含27-34％重量的赖氨酸、14-15％重量的脯氨酸、和42-47％重量的抗坏血酸。
3.如权利要求1所述的营养组合物，其中所说的营养组合物提供了
a)230mg-10克赖氨酸、120mg-5克脯氨酸、360mg-15克抗坏血酸、1.5μg-20mg铜、和0.2mg-20mg维生素B6；
b)1,010mg-8克赖氨酸、560mg-4克脯氨酸、1,500mg-9克抗坏血酸、2μg-6mg铜、和0.5mg-10mg维生素B6；或
c)1,010mg赖氨酸、560mg脯氨酸、1,500mg抗坏血酸、330μg铜和10mg维生素B6
的日剂量。
4.如权利要求1所述的营养组合物，其中所说的组合物提供了
a)3.2-139mg/kg赖氨酸、1.7-69.4mg/kg脯氨酸、5-208.3mg/kg抗坏血酸、0.02-278μg/kg铜、2.78-279μg/kg维生素B6；
b)14-111mg/kg赖氨酸、7.8-55.6mg/kg脯氨酸、20.8-125mg/kg抗坏血酸、0.03-83.3μg/kg铜、和6.94-139μg/kg维生素B6；或
c)14mg/kg赖氨酸、7.8mg/kg脯氨酸、20.8mg/kg抗坏血酸、4.6μg/kg铜、139μg/kg维生素B6
的每单位体重日剂量。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的营养组合物，其中所说的营养组合物还进一步包含维生素A、维生素D3、维生素E、维生素B1、维生素B2、烟酸、叶酸、维生素B12、生物素、泛酸、钙、磷、镁、锌、硒、锰、铬、钼、钾、柑橘属水果果皮生物类黄酮、精氨酸、半胱氨酸、肌醇、肉毒碱、辅酶Q10、和pycnogenol。
6.如权利要求5所述的营养组合物，其中所说的营养组合物提供了
a)67μg-100mg维生素A、0.7μg-50μg维生素D3、0.7g-50μg维生素E、1.4mg-8mg维生素B1、1.4mg-8mg维生素B2、9mg-250mg烟酸、18μg-500μg叶酸、4μg-100μg维生素B12、13μg-400μg生物素、8mg-100mg泛酸、7mg-40mg钙、3mg-300mg磷、40mg-200mg镁、0.5mg-10mg锌、20μg-300μg硒、0.8mg-15mg锰、2μg-200μg铬、0.8μg-100μg钼、4mg-300mg钾、20mg-500mg柑橘属水果果皮生物类黄酮、10mg-500mg精氨酸、10mg-400mg半胱氨酸、5mg-400mg肌醇、5mg-400mg肉毒碱、1.6mg-70mg辅酶Q10、和1.6mg-70mg pycnogenol；
b)166μg-50mg维生素A、1.65μg-20μg维生素D3、1.65μg-20μg维生素E、3.5mg-7mg维生素B1、3.5mg-7mg维生素B2、22.5mg-100mg烟酸、45μg-300μg叶酸、10μg-50μg维生素B12、32μg-300μg生物素、20mg-60mg泛酸、17mg-35mg钙、7mg-100mg磷、50mg-100mg镁、3mg-8mg锌、30μg-250μg硒、1mg-3.25mg锰、2μg-75μg铬、2μg-75μg钼、8mg-200mg钾、50mg-250mg柑橘属水果果皮生物类黄酮、100mg-300mg精氨酸、80mg-200mg半胱氨酸、80mg-200mg肌醇、80mg-200mg肉毒碱、3mg-35mg辅酶Q10、和3mg-35mg pycnogenol；或
c)333μg维生素A、3.3μg维生素D3、3.3μg维生素E、7mg维生素B1、7mg维生素B2、45mg烟酸、90μg叶酸、20μg维生素B12、65μg生物素、40mg泛酸、35mg钙、15mg磷、40mg镁、7mg锌、20μg硒、1.3mg锰、10μg铬、4μg钼、20mg钾、100mg柑橘属水果果皮生物类黄酮、40mg精氨酸、35mg半胱氨酸、35mg肌醇、35mg肉毒碱、7mg辅酶Q10、和7mg pycnogenol的日剂量。
7.如权利要求5所述的营养组合物，其中所说的组合物还进一步包含：
a) 0.9-1,390μg/kg维生素A、0.01-0.694μg/kg维生素D3、0.01-0.694μg/kg维生素E、19.4-111μg/kg维生素B1、19.4-111μg/kg维生素B2、125-3,472μg/kg烟酸、0.25-6.94μg/kg叶酸、0.05-1.39μg/kg维生素B12、0.181-5.56μg/kg生物素、111-1,390μg/kg泛酸、97.2-555μg/kg钙、42-4,167μg/kg磷、555-2,778μg/kg镁、6.9-139μg/kg锌、0.28-4.17μg/kg硒、11.1-208.3μg/kg锰、0.03-2.78μg/kg铬、0.01-1.39μg/kg钼、5 5.6-4,167μg/kg钾、278-6.944μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、139-6,944μg/kg精氨酸、135-5,555μg/kg半胱氨酸、69-5,555μg/kg肌醇、69-5,555μg/kg肉毒碱、22.2-972μg/kg辅酶Q10、和22.2-972μg/kgpycnogenol；
b)2.31-694μg/kg维生素A、0.023-0.278μg/kg维生素D3、0.023-0.278μg/kg维生素E、48.6-97.2μg/kg维生素B1、48.6-97.2μg/kg维生素B2、312.5-3,190μg/kg烟酸、0.6-4.17μg/kg叶酸、0.14-0.69μg/kg维生素B12、0.444-4.17μg/生物素、278-833μg/kg泛酸、236-903μg/kg钙、97.2-1,390μg/kg磷、694-1,390μg/kg镁、41.7-111μg/kg锌、0.42-3.47μg/kg硒、13.9-45.1μg/kg锰、0.07-2.78μg/kg铬、0.03-1.04μg/kg钼、111.1-2,778μg/kg钾、694-3,472μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、1,389-4,167μg/kg精氨酸、1,111-2,778μg/kg半胱氨酸、1,111-2,778μg/kg肌醇、1,111-2,778μg/kg肉毒碱、41.7-486μg/kg辅酶Q10、和41.7-486μg/kg pycnogenol；或
c)4.6μg/kg维生素A、0.046μg/kg维生素D3、0.046μg/kg维生素E、97.2μg/kg维生素B1、97.2μg/kg维生素B2、625μg/kg烟酸、1.25μg/kg叶酸、0.27μg/kg维生素B12、0.9μg/kg生物素、555μg/kg泛酸、486μg/kg钙、208μg/kg磷、555μg/kg镁、97.2μg/kg锌、0.78μg/kg硒、18.1μg/kg锰、0.14μg/kg铬、0.06μg/kg钼、277.8μg/kg钾、1,389μg/kg柑橘属水果果皮生物类黄酮、555μg/kg精氨酸、486μg/kg半胱氨酸、486μg/kg肌醇、486μg/kg肉毒碱、97.2μg/kg辅酶Q10、和97.2μg/kgpycnogenol
的每单位体重的日剂量。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的营养组合物，其中所说的哺乳动物是人。
9.一种包含如权利要求1至8中任意一项所述的营养组合物的药物组合物。
10.如权利要求1至8中任意一项所述的营养组合物用于制备促进哺乳动物骨愈合的药物组合物的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所说的哺乳动物是人。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中所说的组合物被口服、静脉内或胃肠外给药。
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