CN1839869A - 莫罗苷在α－葡萄糖苷酶抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的天然来源的α－葡萄糖苷酶抑制剂——莫罗苷，并公开了一种从天然植物中(如白花败酱、山茱萸)制备莫罗苷的方法，以及莫罗苷在制备防治糖耐量异常、糖尿病和肥胖等疾病的药物或保健品中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及可用于药品或保健品等含有莫罗苷作为活性成分的α-葡萄糖苷酶抑制剂，还涉及从天然植物中(如败酱、山茱萸)制备莫罗苷的方法，属于中药领域。
背景技术
α-葡萄糖苷酶是一种在机体的代谢过程中起着关键作用的酶，在生物体内分布广泛并参与许多生物过程，如消化、糖蛋白的生物合成、多糖及糖复合物的合成与分解代谢等，与许多因代谢紊乱失调而引起的疾病如糖尿病、癌症、病毒感染及遗传性溶酶体储存病等有密切关系。α-葡萄糖苷酶抑制剂可以防治餐后高血糖症和缓解高胰岛素血症，同时可以提高糖耐量，还可预防和治疗肥胖症和高三酰甘油血症，用于治疗因碳水化合物代谢紊乱而引起的疾病。
20世纪70年代中期国外开始研究α-葡萄糖苷酶抑制剂及其降血糖的作用机制。1990年拜耳公司研发出世界上第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖(Acarbose)，商品名拜糖平(Glucobay)，它不会引起胰岛素分泌增多，也不会引起血浆胰岛素水平升高，从而减少了缺血性心脏病的危险因素，临床医生经常将其作为老年糖尿病患者的首选用药。之后，许多学者在筛选生物提取物中的α-葡萄糖苷酶抑制剂方面进行了大量的研究工作，研究对象主要为放线菌和微藻等微生物，也发现了许多中草药为来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
2003年，日本学者浅野年纪等发现白花败酱Patrinia Villosa(Thunb.)Juss提取物是一种高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂(国际专利公开号WO2004/039388)，但不知何种成分起作用。我们对败酱中的化学成分进行了分离、纯化、鉴定，并研究了各个单体对α-葡萄糖苷酶抑制剂作用，最后发现莫罗苷是其中最有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。2004年高小平等发现山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.提取物具有很好的α-葡萄糖苷酶抑制剂作用(专利申请号03135217.0)，仍然没有解释何种成分起作用。而我们的研究发现，莫罗苷是山茱萸中含量最高的化学成分，对此又分离了山茱萸中的一些化合物单体进行α-葡萄糖苷酶抑制活性研究，同样证明莫罗苷是其中α-葡萄糖苷酶抑制作用的活性成分。
莫罗苷(morroniside)最早在莫罗忍冬Lonicera morrowii A.Gray的果实中分离获得，故命名为莫罗苷。之后，又在山茱萸Cornus officinalis的果实，白花败酱Patrinia Villosa，接骨木Sambucus racemosa L.的嫩枝，赞氏龙胆Gentianathunbergii(G.Don)Griseb.的全草、五福花Adoxa moschatellina L.等植物中分离获得。但由于莫罗苷性质不稳定，难以分离，得率较低。肖伟等人发明的莫诺苷的制备方法(专利申请号200410014771.2)，使用反相硅胶，分离成本高，不适用于大量制备和工业化生产。而且由于莫罗苷吸湿性强，容易形成糖浆状物，粘性较大，很难得到晶体，造成其应用困难。莫罗苷被认为具有苦补健胃的作用和防治糖尿病血管病变的作用(专利申请号200410014771.2)，没有发现其α-葡萄糖苷酶抑制作用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供提供一种莫罗苷在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用，即在制备防治糖耐量异常、糖尿病和肥胖等疾病的药物或保健品中的应用。
本发明的另一目的是提供一种从天然植物中制备莫罗苷的方法。
本发明解决的技术问题和所采用的技术方案如下：
一种从天然植物中(如白花败酱、山茱萸)制备莫罗苷的新工艺，其特征在于包含以下步骤：
(1)含莫罗苷的药材用水、甲醇、乙醇或含水醇类提取，过滤、浓缩得浸膏；
(2)浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇溶液洗脱，可得少量莫罗苷，收集其它含有莫罗苷的流份；
(3)流份再经一次硅胶柱层析，氯仿—甲醇溶液洗脱，即得大量莫罗苷。
上述制备方法的条件范围为：步骤(2)中使用柱填料为柱层析硅胶(60～200目)，氯仿—甲醇体积配比在10∶1～8∶2之间；步骤(3)中使用柱填料为柱层析硅胶(200目以上)或薄层层析硅胶，常压或加压柱层析，氯仿—甲醇体积配比在10∶1～8∶2之间。
本发明所说的含有莫罗苷的天然植物为白花败酱Patrinia Villosa(Thunb.)Juss，山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.。
根据药学定义，含量大于95％的化合物为单体，含量小于95％的为其提取物。中药专业技术人员可按上述方法制备获得莫罗苷单体，其他药学研究人员按上述方法制备至少获得莫罗苷提取物。
一种α-葡萄糖苷酶抑制剂药物组合，其特征是含有权利要求4～5所述的莫罗苷或含莫罗苷植物提取物，其含量在10～100％。
上述的药物组合，其特征是以莫罗苷为活性成分(化学通式如下)，加上药学上可接受的载体或辅助性成分制备而成的药物制剂，所述的药物制剂是片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、散剂、口服液等。
莫罗苷在药学上的应用，从作用机理上分类属于α-葡萄糖苷酶抑制剂；从临床适应症上分类属于防治糖耐量异常、糖尿病和肥胖等的药物。
本发明的有益效果如下：
1、本发明首次明确了白花败酱和山茱萸中α-葡萄糖苷酶抑制剂的活性成分为莫罗苷，解释了中药提取物的降糖机理，为准确控制中药质量，促进中药现代化，走向国际市场打下了坚实的基础。
2、本发明是一种高效的莫罗苷的制备方法，具有分离效果好、速度快、得率高、成本低的优点。同时，解决了莫罗苷难以结晶的难题，具有很高的技术创新性。这是经过无数次失败或成功的实验，获得的最简单、最有利于生产的技术，是在热的特定溶液中重结晶，再放冷从溶液中分离的技术。通常重结晶是在冷的浓溶液中获得结晶的。
3、本发明在动物实验中具有较好的提高糖耐量、控制餐后血糖等作用，使用安全，无低血糖反应。与西方膳食相比，中国患者饮食中碳水化合物所占比例更高，也使得本发明具有很好的应用前景。
4、本发明是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，但与阿卡波糖的竞争性抑制作用不同，莫罗苷是一种可逆非竞争性抑制作用，不阻碍酶与寡糖的结合，形成酶-底物-抑制剂复合物，阻碍了葡萄糖的释放。这种作用方式将减少肠内糖类增多发酵引起腹部胀气和不适的现象。
附图说明
图1是莫罗苷对α-葡萄糖苷酶抑制的Lineweaver-Burk图。
具体实施方式
实验例1 莫罗苷对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
实验目的：以拜糖平为阳性对照，观察莫罗苷在体外试验中对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，为研究其降低餐后血糖，提高糖耐量机制提供体外试验依据。
实验方法：将莫罗苷(自制，含量97.6％)用0.1M磷酸缓冲液配制成20、8、3.2、1.28、0.512、0.2048、0.08192、0.032768、0.013107、0.005243μg/μl的供试溶液。取40μl供试溶液与10μlα-葡萄糖苷酶(sigma，批号WA15194)混合，37℃温育10min，加入2.0mmol/L的麦芽糖50μl，37℃继续温育10min，沸水浴终止反应。氧化酶法酶标仪(BIO-RAD)490nm测定OD值。
阳性对照：拜糖平(北京拜耳医药保健有限公司，批号105094)用0.1M磷酸缓冲液配制成20、10、1、0.1μg/μl的供试溶液，实验操作同上。
空白对照：用0.1M的磷酸缓冲液代替α-葡萄糖苷酶，与供试溶液同法反应作为自身对照以排除受试物的颜色干扰。
实验结果：莫罗苷对α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制作用，其IC50为1.33μg/μl。
表1莫罗苷和拜糖平对α-葡萄糖苷酶的抑制作用(n＝3)
| 莫罗苷 | 药物浓度(μg/μl)抑制率(％) | 2096.14±2.29 | 889.35±7.32 | 3.241.39±10.07 | 1.2826.47±10.24 | 0.51220.24±9.38 |
| 药物浓度(μg/μl)抑制率(％) | 0.204815.53±9.68 | 0.0819211.46±9.28 | 0.03276810.98±9.45 | 0.0131076.77±6.96 | 0.0052433.05±3.86 | |
| 拜糖平 | 药物浓度(μg/μl)抑制率(％) | 2099.53±1.06 | 1099.63±0.24 | 185.66±4.54 | 0.142.85±7.96 |
实验例2 莫罗苷对α-葡萄糖苷酶抑制类型的研究
实验目的：研究莫罗苷在体外试验中对α-葡萄糖苷酶的抑制类型，为研究其降低餐后血糖，提高糖耐量机制提供体外试验依据。
实验方法：将莫罗苷(自制，含量97.6％)用0.1M磷酸缓冲液配制成20、8μg/μl的供试溶液。在一定抑制剂浓度条件下，分别加入底物(浓度为0.25、0.5、1、2、3、4、5mmol/l)，测定酶活力。改变抑制剂浓度，可得出一系列不同底物浓度条件下的酶活力。按Lineweaver-Burk作图确定抑制类型。
实验结果：Lineweaver-Burk作图(图1)结果显示，莫罗苷的α-葡萄糖苷酶的抑制类型为非竞争性抑制。
实验例3 莫罗苷对链脲佐菌素模型大鼠血糖、糖化血清蛋白和肝糖元的影响。
实验目的：以拜糖平为阳性对照，观察含30％莫罗苷的山茱萸提取物经口给药后对链脲佐菌素模型大鼠血糖、糖化血清蛋白和肝糖元水平的影响，为临床用药提供动物实验依据。
实验方法：大鼠禁食24h，每只ip链脲佐菌素70mg/kg，0.5ml/100g体重。正常喂养3天后，禁食12小时，测定空腹血糖(fasting serum glucose，FSG)，方法同前，FSG大于16.7mmol/L为高血糖大鼠。根据血糖水平将高血糖大鼠分为5组，每组10只，分别为：模型对照组、阳性药组、受试药高、中、低剂量组。另取10只同批次正常大鼠作为正常对照组。各组大鼠均按1ml/100g的体积灌胃给药，每天一次，连续给药12天。第12天，禁食7小时后灌胃给药，同法测定给药后1h、2h、4h、6h时的血糖值。继续给药两天，即第14天，禁食过夜，给药1h后采血分离血清，进行糖化血清蛋白测定；取肝脏做肝糖元检查。
实验结果：含30％莫罗苷的山茱萸提取物在15～60mg/kg剂量范围内能显著降低链脲佐菌素大鼠模型的血糖值，并持续至6h(表2)；60mg/kg和30mg/kg剂量组能显著降低链脲佐菌素模型大鼠血清中糖化血清蛋白GSP的含量，低剂量组也有降低趋势，但无统计学差异(表3)；高、中、低剂量组均能显著增加模型大鼠肝糖元的含量(表4)。
表2含30％莫罗苷的山茱萸提取物对链脲佐菌素模型大鼠血糖值的影响(n＝8)
| 血糖值(mmol/L) | |||||
| 0h | 1h | 2h | 4h | 6h | |
| 阴性对照组模型对照组拜糖平组(20mg/kg)高剂量组(60mg/kg)中剂量组(30mg/kg)低剂量组(15mg/kg) | 4.93±0.76**23.33±1.4623.25±1.4922.99±2.2223.14±1.7723.22±1.53 | 4.15±0.55**22.30±3.3715.13±7.00*15.76±3.94**15.19±5.64**15.25±6.73* | 4.60±0.71**22.13±2.8814.64±7.03*15.53±3.85**14.58±4.81**15.26±6.04* | 4.32±0.64**20.29±2.7412.81±6.19**12.47±4.39**12.94±5.65**14.54±4.98* | 4.10±0.55**18.76±3.7911.62±5.75*10.89±6.58*10.81±3.02**12.07±5.47* |
与模型对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
表3含30％莫罗苷的山茱萸提取物对链脲佐菌素模型大鼠血清中糖化血清蛋白GSP的影响(n＝8)
| 给药剂量(mg/kg) | GSP(mmol/l) | |
| 正常对照组模型对照组拜糖平组(20mg/kg)高剂量组(60mg/kg)中剂量组(30mg/kg)低剂量组(15mg/kg) | --20603015 | 0.73±0.06**1.11±0.140.92±0.19*0.96±0.14*0.98±0.09*1.00±0.16 |
与模型对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
表4含30％莫罗苷的山茱萸提取物对链脲佐菌素模型大鼠肝糖元含量的影响(n＝8)
| 给药剂量(mg/kg) | 肝糖元(mg/g组织) | |
| 正常对照组模型对照组拜糖平组(20mg/kg)高剂量组(60mg/kg)中剂量组(30mg/kg)低剂量组(15mg/kg) | --20603015 | 19.45±9.68**5.24±1.4710.73±5.96*13.55±6.91*13.68±8.59*12.63±8.35* |
与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
实验例4 莫罗苷对正常小鼠糖耐量的影响
实验目的：以拜糖平为阳性对照，观察含30％莫罗苷的山茱萸提取物经口给药后对正常小鼠糖耐量的影响，为临床用药提供动物实验依据。
实验方法：小鼠禁食12h，用毛细玻璃管从小鼠眼眶静脉丛取血，离心分离血清，按葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖值，将小鼠分为5组：阴性对照组、阳性药组、受试药高、中、低剂量组。每组12只，雌雄各半。各组小鼠均按0.20ml/10g的体积灌胃给药，每天一次，连续给药4天。第4天，禁食7小时后灌胃给药，给药1小时后灌胃给予淀粉5g/kg，给淀粉后同法测定0.5h、1h、2h的血糖值。
实验结果：与阴性对照组相比，阳性药组在0.5h、1h时能显著降低小鼠血糖值；受试药高剂量组在0.5h、1h时能非常显著地降低小鼠血糖值；受试药中剂量组在1h时能显著降低小鼠血糖值；阳性药组、受试药高、中剂量组在2h时也有降血糖的趋势，但与阴性对照组相比均无统计学差异(P＞0.05)；受试药低剂量组与阴性对照组相比无统计学差异(P＞0.05)。见表5
表5含30％莫罗苷的山茱萸提取物对正常小鼠糖耐量的影响(n＝12)
| 给药剂量( ) | 血糖值(mmol/L) | ||||
| 0h | 0.5h | 1h | 2h | ||
| 阴性对照拜糖平组(20mg/kg)高剂量组(60mg/kg)中剂量组(30mg/kg)低剂量组(15mg/kg) | -301005025 | 7.01±1.877.04±1.667.03±1.537.05±1.577.04±1.62 | 9.29±1.118.02±1.14*7.22±1.09**8.63±0.808.74±1.34 | 8.56±0.967.73±0.97*7.26±0.79**7.46±1.08*8.53±1.25 | 7.33±1.336.630.796.49±0.986.85±1.537.03±1.37 |
与阴性对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
下面结合实施例对本发明进行详细描述。但是本发明不局限于所给出的实施例。
实施例1
败酱药材用70％的乙醇提取，过滤、浓缩得浸膏。浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇(10∶1)溶液洗脱，可得少量莫罗苷纯品(95％以上)，收集其它含有莫罗苷的流份。流份再经一次硅胶(200目以上)柱层析，氯仿—甲醇(8∶2)溶液洗脱，TLC检查莫罗苷流份，干燥后即得莫罗苷结晶(95％以上)，得率0.7％。
实施例2
败酱药材用甲醇提取，过滤、浓缩得浸膏。浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇(8∶2)溶液洗脱，可得少量莫罗苷纯品(95％以上)，收集其它含有莫罗苷的流份。流份再经一次薄层硅胶柱层析，氯仿—甲醇(9∶1)溶液洗脱，TLC检查莫罗苷流份，干燥后即得莫罗苷结晶(95％以上)，得率0.8％。
实施例3
败酱药材用水提取，过滤、浓缩得浸膏。浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇(9∶1)溶液洗脱，可得少量莫罗苷纯品(95％以上)，收集其它含有莫罗苷的流份。流份再经一次加压薄层硅胶柱层析，氯仿—甲醇(9∶1)溶液洗脱，TLC检查莫罗苷流份，干燥后即得莫罗苷结晶(95％以上)，得率0.7％。
实施例4
山茱萸药材用80％甲醇提取，过滤、浓缩得浸膏。浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇(9∶1)溶液洗脱，可得少量莫罗苷纯品(95％以上)，收集其它含有莫罗苷的流份。流份再经一次加压薄层硅胶柱层析，氯仿—甲醇(10∶1)溶液洗脱，TLC检查莫罗苷流份，干燥后即得莫罗苷结晶(95％以上)，得率0.9％。
实施例5
山茱萸药材用水提取，过滤、浓缩得浸膏。浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇(8∶2)溶液洗脱，可得少量莫罗苷纯品(95％以上)，收集其它含有莫罗苷的流份。流份再经一次薄层硅胶柱层析，氯仿—甲醇(9∶1)溶液洗脱，TLC检查莫罗苷流份，干燥后即得莫罗苷结晶(95％以上)，得率1％。
实施例6
山茱萸药材用乙醇提取，过滤、浓缩得浸膏。浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇(10∶1)溶液洗脱，可得少量莫罗苷纯品(95％以上)，收集其它含有莫罗苷的流份。流份再经一次硅胶(200目以上)柱层析，氯仿—甲醇(10∶1)溶液洗脱，TLC检查莫罗苷流份，干燥后即得莫罗苷结晶(95％以上)，得率1％。
Claims (8)
1.莫罗苷在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用，其含量在10～100％。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是莫罗苷在制备防治糖耐量异常、糖尿病和肥胖疾病的药物或保健品中的应用。
3.权利要求1中α-葡萄糖苷酶抑制剂药物包括如下化学通式表示的莫罗苷：
4.一种从天然植物中制备莫罗苷的方法，其特征是包含以下步骤：
(1)含莫罗苷的药材用水、甲醇、乙醇或含水醇类提取，过滤、浓缩得浸膏；
(2)浸膏用硅胶拌样，经硅胶柱层析，氯仿—甲醇溶液洗脱，可得少量莫罗苷，收集其它含有莫罗苷的流份；
(3)流份再经一次硅胶柱层析，氯仿—甲醇溶液洗脱，即得大量莫罗苷。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤(2)中使用柱填料为60～200目柱层析硅胶，氯仿—甲醇体积配比在10∶1～8∶2之间；步骤(3)中使用柱填料为200目以上柱层析硅胶或薄层层析硅胶，常压或加压柱层析，氯仿—甲醇体积配比在10∶1～8∶2之间。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是天然植物为白花败酱或山茱萸。
7.一种α-葡萄糖苷酶抑制剂药物组合，其特征是含有权利要求4～5所述的莫罗苷，其中莫罗苷的含量在10～100％。
8.根据权利要求7中所述的药物组合，其特征是以莫罗苷为活性成分，加上药学上可接受的载体或辅助性成分制备而成的药物制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |