CN1834091A - 用于治疗糖尿病和肥胖症的取代的甘氨酸衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明包括了一类取代的甘氨酸衍生物，这些衍生物是PPAR激动剂。本发明还公开了所述甘氨酸衍生物的用途。

Description

用于治疗糖尿病和肥胖症的取代的甘氨酸衍生物

技术领域

本发明涉及取代的甘氨酸衍生物，这些衍生物是PPAR激动剂，可调节血液葡萄糖和甘油三酯的浓度，因而可用于治疗II型糖尿病、血胆脂醇过多和肥胖症等。本发明还可以用于治疗高血糖、高血脂和高胰岛素血症等疾病。

背景技术

过氧物酶体增生剂-活化受体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARs)家族是核受体超家族的一个亚家族，由3个由不同基因编码的异构体PPAR-γ、PPAR-α和PPAR-δ组成。PPARs是配体依赖的转录因子，通过调节基因上特异的DNA序列元件，即过氧物酶体增生剂反应元件(PeroxisomeProliferator Response Elements，PPREs)，来调节目标基因的表达。PPAR与类似黄醛X受体结合成异源二聚体后与PPREs结合。将激动剂与PPAR结合后，PPAR的构象发生变化并形成产生了新的结合间隙的稳定的构象，可以结合转录共激活剂。因此，激动剂与PPAR结合后，可以使PPAR所调节基因的转录增强[JoelBerger等，Annu.Rev.Med.2002，53：409-35]。

小鼠PPAR-α是PPAR家族中第一个被克隆的基因[Jssemann I，Green S，1990，Nature 347：645-49]，人的PPAR-α于1993年被克隆[Sher T等，Biochemistry.1993 Jun 1；32(21)：5598-604]。在啮齿动物和人类中，PPAR-α在很多代谢活跃的组织中表达，包括肝、肾、心脏、骨骼肌和褐色脂肪，也在单核细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达[Braissant O等，1996Jan；137(1)：354-66]。PPAR-α在调节细胞对于脂肪酸的摄入、激活和氧化中起关键作用，是脂类的重要感受器和细胞获取能量的代谢的重要调节器[MotojimaK等，J Biol Chem.1998 Jul 3；273(27)：16710-4；Martin G等，J Biol Chem.1997 Nov7；272(45)：28210-7；Schoonjans K等，J Biol Chem.1995 Aug 18；270(33)：19269-76；Tugwood JD等，EMBO J.1992 Feb；11(2)：433-9；Marcus SL等Proc Natl Acad SciUSA.1993 Jun 15；90(12)：5723-7；Zhang B等，J Biol Chem.1993 Jun15；268(17)：12939-45]。PPAR-α激动剂可以大幅度降低甘油三酯水平并中度提高HDL水平[linton HF等，Curr.Atheroscer.Rep，2：29-35]。

人的PPAR-γ是1995年被克隆的[Greene ME等，Gene Expr.1995；4(4-5)：281-99]，

小鼠和人的PPAR-γ有PPAR-γ1和PPAR-γ2两种异构体[Elbrecht A等，Biochem Biophys Res Commun.1996 Jul 16；224(2)：431-7]。PPAR-γ2比PPAR-γ1的N端多30个氨基酸。PPAR-γ2主要在脂肪组织中表达，PPAR-γ1在很多组织中表达包括心脏、骨骼肌、结肠、小肠、大肠、肾、胰和脾。PPAR-γ是脂肪细胞分化必须和充分的分子。在脂肪细胞中，PPAR-γ调节大量参与脂肪代谢的基因和调节控制细胞能量自稳的基因[Joel Berger等，Annu.Rev.Med.2002，53：409-35]，PPAR-γ也调节控制脂类摄入脂肪细胞的基因。PPAR-γ与一些影响胰岛素功能的基因关联，如肿瘤坏死因子α(TNFα)[Hoffman C等，1994，Endocrinology，134：262-70；Miles PDG等，1997，Diabetes，46：1678-83；Peraldi P等，1997，J.Clin.Invest，100：1863-69]、c-CBL-关联蛋白[Baumann CA等，2000，J Biol Chem.275(13)：9131-5]、ISR-2[Smith U等，FASEB J.2001，15(1)：215-220]、以及11β-HSD-1[Kotelevtsec Y等，Proc NatlAcad Sci USA.1997，94：14924]。

由于PPAR-γ主要在脂肪细胞中表达，因而PPAR-γ激动剂被假设主要直接作用于脂肪细胞，在关键性的胰岛素反应组织包括骨骼肌和肝中有间接作用。PPAR-γ激动剂对骨骼肌和肝作用包括以下效应：促进脂肪组织对游离脂肪酸的胰岛素介导的摄入、贮存和分解代谢；诱导脂肪组织来源的有胰岛素致敏作用的因子的产生，如Acrp30；抑制脂肪组织来源的引起胰岛素抵抗的因子的包括产生TNFα的产生[Oakes ND等，2001，Diabetes，50：1158-65；Steppan等，2001，Nature，409：307-12]。PPAR-γ激动剂对炎症、肿瘤和高血压等也有潜在治疗作用。

人PPAR-δ的基因是1990年被克隆的[Schmidt等，1992，Mol Endocrinology，6：1634-41]。PPAR-δ主要在脑、脂肪组织和皮肤表达。部分PPAR-δ激动剂可以降低HDL-胆固醇和甘油三酯水平。

噻唑烷二酮是近年来新开发的一种胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2，4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)[J.M.Lehmann等，1995，J.Biol.Chem.1293-1256，270(1995)]。

噻唑烷二酮类药物包括：(1)曲格列酮(troglitazone)该药1996年经FDA批准，由Sankyo公司和Glaxo-Wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，被英国、美国和日本撤消。(2)罗格列酮(rosiglitazone)马来酸盐单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。(3)匹格列酮(pioglitazone)于1999年7月获得FDA批准，由武田公司和Eli Lilly公司联合引进美国市场。作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变。

然而，本领域仍需要开发有效的PPAR激动剂，以便用于治疗糖尿病和/或肥胖症。

发明内容

本发明包括符合下列通式(I)的化合物：

通式I

或药学上可接受的盐、水合物或其药物前体，式中：

A_1和A₂是从CH、CH₂、CH＝CH、N、NR₂、O、S等基团中独立选择出来的；

n为1或2；

R是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基；

R₁是H、卤素、CN、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基；

X和Y是从O、N、NR₂、C＝O、SO₂、CO₂-、CONR₃等基团中独立选择出来的；

R₂和R₃是1至7个碳原子的低级烷基。

本发明的内容中还包括了含一种或多种通式(I)化合物的药物组合物，以及治疗糖尿病的方法。这些方法包括给需要治疗的患者有效量的至少一种通式(I)化合物。

发明详述

以下是本发明说明书术语的定义。这些关于某个基团或某个术语的定义，在本文中的定义不变，除非另有说明。

术语“烷基”-以下分子式中简写为R-指的是含1至12个(更佳地是1至8个)碳原子的直链或支链烃基。更优选的是低级烷基，即含1至4个碳原子的烷基。

术语“取代烷基”指的是以上定义中的烷基含有1、2、3或4个取代基，这些取代基选自卤素、三氟甲基、链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OR_a、SR_a、NR_aR_b、NR_aSO₂、NR_aSO₂R_b、SO₂R_a、SO₂NR_aR_b、CO₂R_a、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_aR_b、OC(＝O)R_a、-OC(＝O)NR_aR_b、NR_aC(＝O)R_b、NR_aCO₂R_b、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环和环烷基，以上基团中出现的R_a、R_b可以是氢原子、烷基、链烯基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基中的一个。如果取代烷基包括芳基、杂环、杂芳或环烷基取代基，那么该取代基可以是如后文所述的环状官能团中的一种并且可具有0-4个(更佳地0-2个)取代基。当R_a或R_b为烷基时，所述的烷基可被1～2个以下官能团取代：卤素、三氟甲基、链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH₂、NH(R)、N(R)₂、NHSO₂、NHSO₂(R)、SO₂H、SO₂(R)、SO₂NH₂、SO₂NH(R)、CO₂H、CO₂(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)₂、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、以及NHCO₂(R)。

当“烷基”一词用在其他基团名词之后，如“芳基烷基”，则意为含有至少一个该取代基的取代烷基，例如，术语“芳基烷基”包括苯甲基，或在烷基链的任一点连接有至少一个芳香基团的直链或支链烷基。再举个例子，术语“氨基甲酰基烷基”指如下结构的取代烷基：-(CH₂)_n-NH-C(＝O)烷基，式中n为1-12。

术语“链烯基”指具有2-12个碳原子并具有至少一个双键的直链或支链烃基。优选的是具有2到6个碳原子并有一个双键的链烯基。

术语“炔基”指具有2到12个碳原子并至少有一个三键的直链或支链烃基。优选的是具有2到6个碳原子并有一个三键的炔基。

术语“亚烷基”——以下分子式中简写为R’——指的是含1-12个碳原子，通常是1-8个碳原子的二价直链或支链烃基，如{-CH₂-}_n。优选的是低级亚烷基基团，即通常所指的含1-4个碳原子的亚烷基。依此类推，术语“亚链烯基”及“亚炔基”分别指的是二价链烯基和炔基基团。

当提及取代的亚烷基、取代的亚链烯基或取代的亚炔基基团时，这些基团可具有1到4个取代基，这些取代基的定义与上面对烷基的取代基定义相同。

术语“烷氧基”指如上定义的烷基或取代烷基链中有1到3个氧原子(-O-)。例如，O-C_1-12R、-C_1-6R’-O-C_1-6R、-C_1-4R’-O-芳基等基团都是“烷氧基”。

术语“硫代烷基”(“thioalkyl”或“alkylthio”)指烷基链中有一个或更多硫原子(-S-)的烷基或取代烷基。例如，术语“硫代烷基”定义包括-(CH₂)_n-S-CH₂-芳基，-(CH₂)_n-S-芳基等基团。

术语“氨烷基”烷烃链中有一个或更多氮原子的烷基或取代烷基(-NR’-)。例如，-NX-C_1-12R和-CH₂-NX-R等基团(X可为氢原子或烷基或取代烷基)都是“氨烷基”。“氨基”指-NH₂基团。

当使用下标(例如C_1-8R中的下标)时，下标指基团中碳原子的数目。当下标中出现0时，该下标表示一个键，如C_0-4R指的是一个键或者含1-4个碳原子的烷基。当下标被用在烷氧基，硫代烷基或氨烷基的分子式标记中时，下标指除了杂原子之外基团中碳原子的数目。因此，例如，单价的C_1-2氨烷基包括以下基团：-CH₂-NH₂，-NH-CH₃，-(CH₂)₂-NH₂，-NH-CH₂-CH₃，-CH₂-NH₂-CH₃，和-N-(CH₂)₂。低级氨烷基就是有1-4个碳原子的氨烷基。

烷氧基、硫代烷基、或氨烷基基团可以是单价的，也可以是二价的。“单价”的意思就是该基团的化合价(结合其他基团的能力)是1，而“二价”的意思就是该基团的化合价是2。例如，单价烷氧基包括-O-C_1-12R，-C_1-6R’O-C_1-6R等基团，而二价烷氧基包括-O-C_1-12R’-，-C_1-6R’-O-C_1-6R’-等基团。

术语“酰基”指的是连接在有机基团R_c上的碳酰基，R_c可以是以下基团的一种：烷基、链烯基、取代烷基、取代链烯基、芳基、杂环、环烷基、或杂芳基。

术语“烷氧羰基”指具有连接于有机残基R_c的羧基或酯基，其中R_c的定义同上文酰基中的R_c。

术语“氨基甲酰”指氮原子与羰基直接成键的官能团，例如，-NR_dC(＝O)R_e或-C(＝O)NR_dR_e，其中的R_d和R_e可以是氢原子、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环、或杂芳、或它们可以形成环状分子。氨基甲酰基团可以有以下的结构：NR_dC(＝O)R_e，其中R_e是以上定义过的烷氧基。

术语“磺酰基”指连接于有机残基R_c的亚砜基团(如-S(O)_1-2)，R_c定义同上文。

术语“氨磺胺”或“亚磺酰氨基”指的是基团-S(O)₂NR_dR_e，R_d和R_e定义如上所述。通常R_d与R_e中一个是取代杂芳基或杂环基(如下所定义)，另一个是氢原子或烷基。

术语“环烷基”指的是含3至9个碳原子，更佳地是含3至7个碳原子，由完全饱和键以及部分不饱和键组成的环状烃。术语″环烷基″包括含0到4个取代基(更佳地是0-2个取代基)的环，取代基可以是以下基团中的一种或几种：卤素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、链烯基、取代链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基、OR_d、SR_dNR_dR_eNR_cSO₂、NR_cSO₂R_d、C(＝O)H、酰基、-CO₂H、烷氧羰基、氨基甲酰、磺酰基、磺胺、-OC(＝O)R_d、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳、杂环、4-7元碳环、以及5-6元的缩酮如1，3-二氧戊环或1，3-二氧杂环乙烷，其中R_d和R_e定义如上所述。术语“环烷基”还包括了稠合了苯环的环状烃，以及具有含3到4个碳原子的碳碳桥结构的环状烃。当环烷基被其他环状基团(如芳基、芳基烷基、异芳基、异芳基烷基、异环基、异环烷基、环烷基烷基，或其他环烷基环)所取代时，这些环还可以继续被1至2个以下取代基所取代：C_0-4烷基(可任选地被卤素所取代)、三氟甲基、链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH₂、NH(R)、N(R)₂、NHSO₂、NHSO₂(R)、SO₂H、SO₂(R)、SO₂NH₂、SO₂NH(R)、CO₂H、CO₂(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)₂、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、和NHCO₂(R)。

术语“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”指的是含一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如一氟甲基，二氟甲基和三氟甲基都是“卤代烷基”。

术语“卤代烷氧基”指有一个或更多个卤素取代基的烷氧基。例如，卤代烷氧基包括OCF₃。

术语“芳基”指苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基和蒽基，更佳地是苯基。术语“芳基″指的是含0到4个取代基(更佳地是0-2个取代基)的这种环状基团，取代基可以是以下基团中的一种或几种：卤素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、链烯基、取代链烯基、炔基、硝基、氰基、OR_d、SR_d、NR_dR_e、NR_dSO₂、NR_dSO₂R_e、C(＝O)H、酰基、-CO₂H、烷氧羰基、氨基甲酰、磺酰基、磺胺、-OC(＝O)R_d、杂芳、杂环、环烷基、苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯氧基和苯巯基，其中R_d和R_e定义如上所述。另外，连接在芳基(特别是苯基)上的两个取代基可以相互成键，进一步形成一个环(稠环或螺环，如环戊基、环己基、稠环杂环或杂芳基)。当芳基被另外的环状基团取代，这些环还可以继续被1至2个以下取代基所取代：C_0-4烷基(可任选地被卤素取代)、三氟甲基、链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH₂、NH(R)、N(R)₂、NHSO₂、NHSO₂(R)、SO₂H、SO₂(R)、SO₂NH₂、SO₂NH(R)、CO₂H、CO₂(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)₂、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、和NHCO₂(R)。

术语“杂环基”指取代的或未取代的3-7元的非芳香单环、7-11元的非芳香双环以及10-15元的非芳香三环，其中至少有一个环含至少一个杂环原子(O，S或N)。这些环状基团中，含杂原子的杂环基的每个环可以含1或2个氧或硫原子，或1到4个氮原子，条件是每一个环内杂原子总数不会超过4个，且至少含1个碳原子。二环或三环的稠合环基团可以全部由碳原子组成，键构成可以为饱和键、部分饱和键及不饱和键三种。氮原子和硫原子可被氧化，氧化后的氮原子可以为季铵化。杂环基团可以与任何氮原子或碳原子连接。杂环可以含0到4个取代基(更佳地0-2个取代基)，常见取代基有：卤素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、链烯基、取代链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基、OR_d、SR_d、NR_dR_e、NR_dSO₂、NR_dSO₂R_e、SO₂R_d、C(＝O)H、酰基、-CO₂H、烷氧羰基、氨基甲酰、磺酰基、磺胺、-OC(＝O)R_d、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳、环烷基、5-6元的缩酮，如1，3-二氧戊环或1，3-二氧杂环乙烷，或有1到4个杂原子的4-7元的非芳香单环化合物，其中R_d和R_e定义如上所述。术语“杂环”还包括了含稠合苯环或含3到4个碳原子碳桥结构的化合物。另外，当一个杂环被其他环状基团(如芳基、芳烷基、杂芳、杂芳烷、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或另外的杂环基团)所取代时，这些基团可以继续被1至2个以下基团所取代：C_0-4烷基(可任选地被卤素取代)、三氟甲基、链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH₂、NH(R)、N(R)₂、NHSO₂、NHSO₂(R)、SO₂H、SO₂(R)、SO₂NH₂、SO₂NH(R)、CO₂H、CO₂(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)₂、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)烷基和NHCO₂(R)。

典型的单环基团包括吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯烷基、oxetanyl、咪唑啉基(imidazolinyl)、唑烷基、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、噻唑啉基(thiazolidinyl)、异噻唑啉基(isothiazolidinyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-吖庚因基(2-oxoazepinyl)、吖庚因基(azepinyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、1、3-二氧戊环和四氢-1、1-二氧噻吩等等。典型的二环基团包括奎宁环基。

术语“杂芳基”为取代的或未取代的5-7元的单芳香环、9-10元的双芳香环以及11-14元的三芳香环，其中至少一个环含至少一个杂环原子(O，S或N)。杂芳环的每一个环可包含1或2个氧或硫原子，和/或1到4个氮原子，附加条件是一个环内杂原子总数不会超过4个，且一个环至少含一个碳原子。二环或三环的稠合环基团可以全部由碳原子组成，键构成可以为饱和键、部分饱和键及不饱和键三种。氮原子和硫原子可以被氧化，氧化后的氮原子可以季铵化。二环或三环的杂芳基基团必须含有至少一个完全的芳香环，其他稠合或非稠合的环可以是芳香环，也可以是非芳香环。杂环基团可以连接于任何环上的可以连接的氮原子或碳原子。杂环可以含0到4个取代基(更佳地0-2个取代基)，常见取代基有：卤素、烷基、取代烷基(如三氟甲基)、链烯基、取代链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基、OR_d、SR_d、NR_dR_e、NR_dSO₂、NR_dSO₂R_e、SO₂R_d、C(＝O)H、酰基、-CO₂H、烷氧羰基、氨基甲酰、磺酰基、磺胺、-OC(＝O)R_d、杂环、环烷基、芳基、4-7元的含1-4个杂原子的芳香环、苯乙基，苯氧基和苯巯基，其中R_d和R_e定义如上所述。另外，当一个杂芳基被其他环状基团(如芳基、芳烷基、杂环、杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、或另外的杂芳环基团)所取代时，这些基团可以继续被1至2个以下基团所取代：C_0-4烷基(可任选地被卤素取代)、三氟甲基、链烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、OH、O(R)、苯氧基、苯氧甲基、SH、S(R)、NH₂、NH(R)、N(R)₂、NHSO₂、NHSO₂(R)、SO₂H、SO₂(R)、SO₂NH₂、SO₂NH(R)、CO₂H、CO₂(R)、C(＝O)H、C(＝O)R、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(R)、C(＝O)N(R)₂、OC(＝O)R、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NH(R)、NHC(＝O)R、和NHCO₂(R)。

典型的单环杂芳基团有吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、异噻唑基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、噁二唑基(oxadiazolyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、哒嗪基、三嗪基等等。

典型的二环杂芳基团有吲哚基(indolyl)、苯并噻唑基、benzodioxolyl、benzoxaxolyl、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呲喃基、吲哚啉基(indolizinyl)、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、邻二氮杂萘基(cinnolinyl)、对二氨萘基、吲唑基、吡咯并吡啶基(pyrrolopyridyl)、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、二氢异氮(杂)茚基、四氢喹啉基等等。

典型的三环杂芳基团有咔唑基(carbazolyl)、benzidolyl、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶氮蒽基(acridinyl)、菲啶基、夹氧(杂)蒽基等等。

通过以上说明可知，本领域技术人员可对基团及其取代基的选择，从而得到结构稳定的分子和化合物。

通式I的化合物可形成盐，这些盐也在本文的说明范围内。除非另有说明，通式I中化合物亦包括该类化合物的盐。术语“盐”，在此处使用表示由无机或有机酸/碱反应形成的酸性盐或碱性盐。另外，当通式I中的化合物可同时包括碱部分(比如但不限于胺或嘧啶或咪唑环)和酸部分(比如但不限于羧酸)。形成的两性离子亦计入术语“盐”的定义范围之列。尽管其他盐(如制备时在分离纯化步骤使用的盐)也很有用，选择药学上可接受的(如无毒的、生理学可接受的)盐类为首选。要使符合通式I的化合物形成盐类，通常选择以下方式，如将符合通式I的化合物与一定量的(如等量的)酸和碱反应，置于某种介质中使盐沉淀，或是置于液体介质中而后采用冻干的方式得到盐沉淀。

含有碱性部分(比如但不限于胺、嘧啶或咪唑环)的式I化合物，能与不同的有机酸和无机酸反应形成盐。典型的酸加成盐有醋酸盐(如与乙酸或三卤乙酸如氟乙酸反应形成)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天(门)冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡(萄)糖酸盐、十二烷硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、盐酸盐(由盐酸形成)、氢溴酸盐(由氢溴酸形成)、氢碘酸盐(hydroiodides)、2-羟基乙磺酸盐(2-hydroxy ethanesulfonates)、乳酸盐、马来酸盐(由马来酸形成)、甲磺酸盐(由甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinates)、硝酸盐、草酸盐、pectinates、过硫酸盐(persulfates)、3-苯基丙酸盐(3-phenylpropionates)、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成)、磺酸盐(如这里提到的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。

含有酸性部分(比如但不限于羧酸)的式I化合物，能与不同的有机碱和无机碱反应形成盐。典型的碱性盐有铵盐类；碱性金属盐类——如钠盐、锂盐、钾盐；碱土金属盐类——如钙盐、镁盐；有机碱盐类(如有机胺盐)——如苄星盐、二环己基胺盐、hydrabamines[与N，N-bis(dehydro-abietyl)ethylenediamine形成]，N-甲基-D-葡糖胺盐、N-甲基-D-糖酰胺盐、叔丁基胺盐；氨基酸盐类——如精氨酸盐、赖氨酸盐等等。含氮原子的碱性基团可以与其他反应剂产生季铵化反应，这些反应剂有低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物、碘化物)，二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基硫酸盐)，长链卤化物(如十烷、十二烷、十四烷、十八烷的氯化物、溴化物、碘化物)，芳烷基卤化物(如苯甲基、苯乙基的溴化物)等等

符合通式I的化合物及其生成的盐，可以以它们的互变异构体形式存在(例如，氨基化合物与亚氨醚互为互变异构体)，所有此类互变异构体都在发明的范围之内。

所有本发明所涉化合物的立体异构体，例如，因不对称碳原子而构成的异构体，包括光学异构体(甚至不需要存在不对称碳原子就可以形成)和非对映异构体，亦在本发明范围之内。所涉化合物的某种单独立体异构体，可以与其异构体相分离的形式存在，也可以与其他外消旋物，或所有立体异构体，或一部分立体异构体相混和的形式存在。本文中化合物的手性中心可以为S或R结构(定义参见IUPAC 1974Recommendations)。

另外，符合通式I的化合物可以以前体药物的形式存在。任何在体内可转化生成具有生物活性的化合物(如一个符合通式I的化合物)，是一个前体药物，亦在本发明的范围和精神之内。

例如，通式I的化合物的前体药物可以是一个羧酸酯部分，在环结构上的任意羧酸功能团可以常规地通过酯化反应形成羧酸酯。

许多形式的前体药物在研究中已经为人熟知了。前体药物的衍生物举例如下：

a) Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)，和 Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；

b) A Textbook of Drug Design and Development，由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application of Prodrugs，”由H.Bundgaard编写，p.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard， Advanced Drug Delivery.Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；

d)H.Bundgaard等人， Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；和

e)N.Kakeya等人， Chem Phar Bull，Vol.32，p.692(1984)。

进一步提请注意的一点：符合通式I的化合物，其溶剂化物(如水合物)亦在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域中已知的。

优选的化合物：

                                   通式I

A₁和A₂独立地选自CH、CH₂、CH＝CH、N、NR₂、O、S；

n为1或2；

R为烷基、取代烷基、芳基、取代芳基；

R₁为氢、卤素、CN、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基；

X和Y独立地选自O，N，NR₂，C＝O，SO₂，CO₂-，CONR₃；

R₂和R₃是1到7个碳原子的低级烷基。

用途

通式I的化合物具有PPAR激动剂活性，可以用于降低血糖。

缩写

以下缩写用于本申请的实施例和其他地方。

Ph＝苯基

Bn＝苯甲基

Me＝甲基

Et＝乙基

MeOH＝甲醇

EtOH＝乙醇

Pr＝丙基

Bu＝丁基

AcOH＝乙酸

DBU＝1，8-diazabicyclo[5，4，0]undec-7-ene

DIP-Cl＝B-chlorodiisopinocampheylborane

DMF＝N，N-dimethylformamide

DPPA＝Diphenylphosphoryl azide

EDC＝N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide

EtOAc＝乙基醋酸盐

NaBH₄＝硼氢化钠

NaHCO₃＝碳酸氢钠

KCNS＝异硫氰酸钾

Pd/C＝钯碳

PtO₂＝氧化铂

Ph₃P＝三苯基膦

TEA＝三乙胺或Et₃N

THF＝四氢呋喃

TFA＝三氟乙酸

min＝分钟

h或hr＝小时

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

rt＝室温

sat或sat’d＝饱和的

aq.＝液态的

TLC＝薄层层析

LC/MS＝高效液相色谱/质谱

MS或Mass Spec＝质谱

mp＝熔点

制备步骤

本领域技术人员能容易地确定溶剂、温度、压力及其他反应条件。在化合物的制备过程中可使用高速模拟法(High speed analoging)，比如当中间产物具有羧酸或氨基基团时。为了方便查阅，上述缩写将出现在下文的制备方法中。

具体实施方式

通式I中的具体化合物可用流程I-IV或其他已发表的程序来制备。给出的例子是具有代表性的方法，不是唯一的方法。

对于化合物1到3，其合成过程描述于流程I。“O”保护的苯甲醛，例如，对-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲醛(p-t-butyldimethylsiloxybenzaldehyde)与甘氨酸甲酯反应，反应的溶剂是例如加有醋酸钠及还原剂腈硼氢钠的甲醇，从而生成“O”保护的苯氧甲基氨基乙酸酯。在低温下，以二氯甲烷为溶剂，将甲氧基苯基氯甲酸盐(methoxyphenylchloroformate)与碳酸钾溶液置于一起反应得到氨基甲酸盐。将氨基甲酸盐去保护，就得到所需的p-羟基苯甲基氨基乙酸氨基甲酸盐。

流程I

a.氨基乙酸甲酯HCl，NaOAc，NaCNBH₃，甲醇；

b.MeOPhCO₂Cl，aq.K₂CO₃，DCM；

c.TBAF，THF。

3-氧-戊酸乙酯与溴反应得到4-溴-3-氧-戊酸，它与噻吩2-羧酰胺(thiophen2-carboxamide)反应得到唑醋酸盐。通过LAH将唑醋酸盐还原成醇。该醇与甲磺酰氯及三乙胺反应后，被转化成甲磺酸盐。甲磺酸盐与芳基醇偶联形成偶联酯产物，经LiOH水溶液水解后生成化合物1到3。

流程II

a.溴，CHCl₃；

b.加热；

c.LAH，THF；

d.MsCl，Et₃N，DCM；

e.K₂CO₃，ACN；

f.LiOH，THF，水

化合物4的制备如下所述。按照流程II中所述的相同反应程序，类似地制备苯基噁唑羧酸酯(phenyloxazolecarboxylate)，用LAH法(见流程III)可还原成醇。该醇可在偶联剂(如三苯基膦和DEAD)的作用下，与硫醇偶联。所需的氨基乙酸衍生物可用流程I中相似的方法制备。

流程III

a.加热；

b.LAH，THF；

c.DEAD，PPh3，

d.LiOH.

依照流程IV制备化合物5。以上制备得到的苯基噁唑甲醇(phenyloxazolemethanol)，可用例如MnO₂或Dess-Martin反应剂进行氧化。对-硝基-溴苯乙酮与三乙基磷酸盐反应得到磷酸盐。在有机碱(如DBU)参与下，醛可与磷酸盐偶联，然后还原生成苯胺。苯胺衍生物可在甲基碘化物和K₂CO₃存在条件下被甲基化。将苯胺衍生物与叔丁基亚硝酸盐反应后还原可生成肼。与溴醋酸酯烷化后可生成氨基乙酸衍生物，经酰基化和水解便可生成所需产物。

流程IV

a.MnO₂；

b.(EtO)₃P；

c.DBU，然后H₂，Pd/C；

d.MeI，K₂CO₃；

e.t-BuONO；然后H₂，Pd/C；

f.BrCH₂CO₂CH₃；

g.对-甲氧基苯基氯甲酸盐，aq.K₂CO₃，DCM；然后LiOH.

下面结合实施例进一步说明本发明，这些实施例是阐述性的，而不是限制性的。所有文中出现的温度，单位皆为摄氏度(℃)，除非另有说明。

实施例

用上述流程I-IV所述的方法，制得以下化合物1-5。用常规方法测定，发现它们具有激活PPAR的活性，是PPAR激动剂。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种具有通式I的化合物：

                通式I

式中A₁和A₂独立地选自CH、CH₂、CH＝CH、N、NR₂、O、S；

n为1或2；

R是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基中的一种；

R₁是H、卤素、CN、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基中的一种；

X和Y独立地选自O、N、NR₂、C＝O、SO₂、CO₂-、CONR₃；

R₂和R₃是含1到7个碳原子的低级烷基；

或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或前体药物。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R是芳基、取代芳基、或芳烷基。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A₁是S或O。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它选自下组：

5.一种组合物，其特征在于，它含有安全有效量的权利要求1所述的式I化合物，或其所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或前体药物，以及药学上可接受的载体。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述的组合物是药物组合物。

7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述的安全有效量是0.01-99.99wt％，按组合物的总重量计。