CN1831007A - 1－糖代MAVGn的合成、99Tcm和186Re标记及其标记物的应用 - Google Patents
1－糖代MAVGn的合成、99Tcm和186Re标记及其标记物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1831007A CN1831007A CN 200510053432 CN200510053432A CN1831007A CN 1831007 A CN1831007 A CN 1831007A CN 200510053432 CN200510053432 CN 200510053432 CN 200510053432 A CN200510053432 A CN 200510053432A CN 1831007 A CN1831007 A CN 1831007A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oac
- reaction
- compound
- nhac
- mavgn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及具有优良肿瘤显像效果的1－糖代MAVGn的99Tcm和186Re标记物的制备，因标记物(2)不稳定等特性难以通过波谱学测定其结构，因此本发明还涉及1－糖代MAVGn的合成，并提供1－糖代MAVGn分子。186Re－1－糖代MAVGn为肿瘤治疗剂，199Tcm－1－糖代MAVGn为肿瘤显像剂。99mTc－Gal－MAVG2在小鼠器官、血液及肿瘤S180的分布比现在临床研究较好的99mTc－ECDG的分布好；在肿瘤中的吸收与其它部分器官的比值也明显好于99mTc－ECDG，99mTc－Gal－MAVG2肿瘤显像效果明显、清晰，有望成为新型肿瘤显像剂。其中R1，R2为OH、H、OAC、见上式Ⅰ(R’＝H、Ac)、见上式Ⅱ(R’＝H、Ac)，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20，M为99Tcm、186Re。
Description
技术领域：
本发明涉及具有优良肿瘤显像、肿瘤治疗效果的1-糖代MAVGn的99Tcm和186Re标记物的制备及其1-糖代MAVGn分子的合成，因含放射性99Tcm和186Re标记物的结构不稳定，其结构难以通过波谱学确定，因此本发明涉分子和它们放射性99Tcm和186Re标记物。因此本发明还涉及1-糖代MAVGn分子(1)的合成。186Re标记的硫唑嘌呤肽分子为肿瘤治疗剂，199Tcm标记的硫唑嘌呤肽分子为肿瘤显像剂，其肿瘤显像能力强于目前非常有前景、正在临床研究的的199Tcm标-ECDG肿瘤显像剂。
背景技术：
肿瘤的早期诊断是提高患者治愈率的关键，然而目前的肿瘤诊断药物缺陷很多，因此优良肿瘤显像剂的研发势在必行。糖是生命的物质基础和结构基础，是一切生命活动的根本，是理想的信息载体，控制细胞的分裂与分化，调节细胞的生长与衰老，参与细胞识别和分子识别。糖分子除了具有自身的生物活性外，还具有很强的靶向性，是一种理想的药物载体。生物活性基团与糖相连，通过二者的协同作用，一方面提高药物的靶向性，增加药物的生物利用度，提高疗效，降低药物毒副作用，另一方面生物活性基团也激活了糖的生物活性，增强了糖的药用价值。所以，糖可以修饰具有生物活性的物质，不仅可以选择性地靶向给药，解决药物治疗选择性差的棘手问题，还可以缓慢释放药物作用基团，起到控制或缓释的作用。近10多年来，分子肽不仅是四配位配体的双功能连接剂，也是目前肿瘤显像剂研究的热点。将糖中间体引入到具有生物活性的化合物中已经成为药物研究的重要措施，因为它们是治疗药物和基因的特殊载体，是改造生物活性多肽骨架的重要的修饰方式之一。因此我们设计合成了1-糖代MAVGn分子，并进一步得到放射性99Tcm和186Re标记物，发现了具有优良肿瘤显像能力的肿瘤显像剂。
发明内容：
本发明还提供含有本发明化合物作为配体，该配体可以通过波谱学确定结构，且与结构式(2)[结构式(2)因放射性不稳定难以通过波谱测定]紧密相连的重要部分。
其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20，M为99Tcm、186Re。
本发明还提供制备式(1)、(2)化合物或其药学上可接受的盐，络合物，和相应药理作用的应用。包括以下步骤：
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为H时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为OH时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为OAC时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm时，R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC、m为0、1、2，n为0、1、2……20，
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝186Re时，R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC、m为0、1、2，n为0、1、2……20，
本发明还提供制备式(1)、(2)化合物或其药学上可接受的盐、络合物和相应药理作用的应用。制备方法包括以下步骤：
反应(a)：
上述反应(a)，通过先将化合物(a1)的-SH实施保护，再将羟基活化成活泼酯(a2)，再在碱性条件下与氨基酸反应形成肽链(a3)，最后在与甘氨酸二肽反应形成小肽配体(a4)
制备化合物(a2)的反应通常在有机溶剂(如：二氯甲烷，氯仿)中，先将化合物(a1)与等摩尔的三苯基氯化物反应生成TrSCH2COOH，此反应优选在室温进行一个小时。
生成TrSCH2COOH在常规的有机溶剂(如：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃)及缩合剂(如：DCC)中，与等摩尔的NHS反应得化合物(a2)。
此反应优选在无水四氢呋喃，于零度到室温反应18个小时。
所得化合物(a2)在碱性条件下(如：氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠)，与氨基酸反应得化合物(a3)。
此反应优选在氢氧化钠水溶液中，控制反应温度50-60度之间，回流两个小时。
重复操作将化合物(a3)经羧基活化，最后与甘氨酸二肽反应形成小肽配体(a4)。
反应(b)：
通过将糖类化合物(b1)进行羟基的保护形成化合物(b2)，然后转为1位卤素取代的
糖(b3)，再在有机溶剂中与叠氮化物反应转为相应的叠氮糖(b4)，最后还原为氨基糖(b5)。
羟基的保护包括：成酯保护(如：醋酸酐，乙酰氯，碳酸酯，磺酸酯)，成醚保护(如：苄醚，三苯甲醚，二氢吡喃)，缩醛缩酮保护(如：丙酮)。
制得的化合物(b3)在有机溶剂中(如：DMF，THF)与叠氮化物反应转为相应的叠氮糖(b4)。反应优选用1摩尔的化合物(b3)与1.5摩尔的叠氮化物在室温下反应12个小时。
所得化合物(b4)还原为氨基糖(b5)。
还原包括：Pd/C，Ph3P/H2
反应优选在有机溶剂THF中，用Pd/C做还原剂，室温反应3个小时。
反应(c)：
通过将糖类化合物(c1)进行羟基的保护形成化合物(c2)，然后转为1位卤素取代的糖(c3)，再在有机溶剂中与叠氮化物反应转为相应的叠氮糖(c4)，最后催化氢化转变位氨基糖(c5)。
羟基的保护包括：成酯保护(如：醋酸酐，乙酰氯，碳酸酯，磺酸酯)，成醚保护(如：苄醚，三苯甲醚，二氢吡喃)，缩醛缩酮保护(如：丙酮)。
制得的化合物(c3)在有机溶剂中(如：DMF，THF)与叠氮化物反应转为相应的叠氮糖(b4)。反应优选用1摩尔的化合物(c3)与1.5摩尔的叠氮化物在室温下反应12个小时。
所得化合物(b4)还原为氨基糖(b5)。
还原包括：Pd/C，Ph3P/H2
反应优选在有机溶剂THF中，用Pd/C做还原剂，室温反应3个小时。
反应(d)：
通过将糖类化合物(d1)进行羟基的保护形成化合物(d2)，然后转为6位卤素取代的糖(d3)，再在有机溶剂中与叠氮化物反应转为相应的叠氮糖(d4)，最后催化氢化转变位氨基糖(d5)。
羟基的保护包括：成酯保护(如：醋酸酐，乙酰氯，碳酸酯，磺酸酯)，成醚保护(如：苄醚，三苯甲醚，二氢吡喃)，缩醛缩酮保护(如：丙酮)。
制得的化合物(d3)在有机溶剂中(如：DMF，THF)与叠氮化物反应转为相应的叠氮糖(d4)。反应优选用1摩尔的化合物(d3)与1.5摩尔的叠氮化物在室温下反应12个小时。
所得化合物(b4)还原为氨基糖(b5)。
还原包括：Pd/C，Ph3P/H2
反应优选在有机溶剂THF中，用Pd/C做还原剂，室温反应3个小时。
反应(e)：
反应(f)：
反应(g)：
反应(h)：
上述反应(e)，(f)，(g)，(h)为在肽缩合剂存在下，氨基糖和小肽配体形成糖代MAGn。肽缩合剂包括：BOP和DIPEA，DCC和DMAP反应优选用缩合剂BOP和DIPEA，反应5个小时。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1 Tr-MAVG2-Glu和Tr-MAVG2-Glu(Ace)4
下列小肽配体简称为：
(1)小肽配体的制备：
羧基的活化
在20mL三口烧瓶，装上配有干燥管的冷凝管和温度计，搅拌下加入TrCH2COOH(3mmol)和NHS(3mmol)的无水THF溶液(4mL)，冰盐浴冷却至-5～0℃，10min以后，逐渐加入DCC(3mL)的无水THF(3mL)溶液，然后维持-5-0℃反应2小时，有大量白色沉淀生成。继续在室温下搅拌16小时，停止反应。滤掉沉淀，用冷CH2Cl2充分洗涤，旋蒸掉溶剂，得粗产品。在乙酸乙酯中重结晶，得无色棱状晶体1.10g，产率91％。m.p.177.5-178.3℃，IR(KBr，cm-1)：3070(w)，1790，1745(活泼酯特征峰)；1630，1580，1495，1445。
化合物Tr-MAVG的合成
在装有冷凝管和搅拌装置的500mL烧瓶中，加入活泼酯(0.012mol)和250mL乙腈，搅拌溶解后缓慢升高温度。控制在50-60℃间，缓慢加入氨基酸(0.012mol)的0.2MNaOH水溶液，然后回流2h。TLC跟踪反应，原料消失。停止反应，溶液成中性。冰浴后用稀H2SO4调节PH值约为1，得到白色沉淀。
化合物Tr-MAVG2
按合成通法，活泼酯5g(0.012mol)与过量的Gly进行反应。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体5.1g，产率91.0％。IR(KBr，cm-1)：3350(s)，3100-2500(w)，1740，16401H NMR(500MHz，DMSO)，δ(ppm)：12.15(1H，br，COOH)，8.27(1H，NH)，7.37-7.26(15H，m，Ar)，3.67(2H，d，J＝4.7Hz，CH2)，2.82(2H，s，CH2)
羧基的再次活化
在配备有温度计，冷凝管(加干燥管)和搅拌器的25mL三口烧瓶中，加入上一步产物0.002mol，NHS(0.002mol)和无水THF(7.0mL)，室温下搅拌10min。冰浴降温至0-5℃，加入DCC(0.002mol)的无水THF(4mL)溶液，出现白色沉淀，然后维持温度0～5℃继续反应2h，搅拌过夜，终止反应。过滤旋干，用乙醚研制后，用大量水洗涤。然后烘干。IR显示1820cm-1，1780cm-1和1740cm-1有活泼酯的特征酯吸收峰。
四齿配体的合成
Tr-MAVG3：三苯基硫代乙酰-頡氨酰基二甘氨酸
在配备冷凝管和搅拌器的100mL烧瓶中，加入Tr-MAG的活泼酯(0.028mol)和60mL乙腈，然后升温至50℃左右，缓慢加入等摩尔的甘氨酸二肽的0.2MNaOH水溶液。加热回流2h，TLC跟踪反应。原料消失，溶液呈碱性，加入水稀释，再用稀硫酸调节PH值至1左右，有大量白色沉淀产生，收集固体。产率70％。Tr-MAG3：C27H27N3O5S FW：505
(2)糖胺的合成
2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-氨基葡萄糖
在100mL的反应瓶中加入20mL醋酸酐，4℃下逐滴加入103μL高氯酸(70％)，恢复到室温，分批加入5g(27.75mmol)1a，30～40℃下反应30min得到2a，将2a混合液降温至20℃，加入1.55g红磷，用滴液漏斗缓缓加入2.9mL液溴，保持反应温度不超过20℃，然后在大约30min内加入3.6mL蒸馏水，保持反应温度低于20℃，加完后自然恢复至室温反应2h，TLC检测反应进程，反应结束后，用30mL二氯甲烷稀释反应液，用沙滤漏斗将不溶物过滤掉，用少量二氯甲烷冲洗反应器和漏斗，合并滤液和洗液，用20mL×2冰水快速洗涤，然后将有机层转入25mL搅拌着碳酸氢钠冰水液中中和至不再产生气泡为止，用分液漏斗将水层分掉，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到黄色油状物，将油状物转入研钵用石油醚和乙醚[V/V＝1∶1]的混合液进行研磨直到白色固体粉末出现，将粉末过滤后用少许乙醚冲洗，干燥，用乙醚-石油醚重结晶得3a(9.30g)，C14H19BrO9 FW：411收率81.5％，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
将5.0g(12.16mmol)3a溶于10mLDMF中，加入1.00g(15.38mmol)叠氮化钠，室温下反应12h，TLC检测反应进程，反应结束后，过滤，滤液到入大量中冰水中，出现大量白色沉淀，过滤得粗产品4a(3.43g)，C14H19N3O9 FW：373收率75.6％，用乙酸乙酯重结晶得棱状晶体，m.p.129～130℃。
将500mg(1.34mmol)4a溶于43mLTHF中，加入130mgPd/C，室温下氢化反应3h，TLC检测反应进程，反应结束后用沙滤漏斗将Pd/C过滤掉，将溶剂蒸除得到白色固体，用无水乙醇重结晶得326mg白色针状晶体5a收率70.0％C14H21NO9 FW：347，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
IR(KBr，cm-1)：3411.3(NH2)1754.9，1734.0，993.1；
(3)糖肽小分子的合成
通法：在25ml反应瓶中加入干燥处理的10ml DMF，加入小肽配体(10mmol)，搅拌5min溶解，加入BOP reagent(15mmol)，反应5min，，再加入(10mmol)糖胺和几滴DIPEA，反应5h，然后把混合液加入到25ml冰水混合液中，搅拌5min，有大量白色沉淀生成，过滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到目标产物。
β-N-三苯甲基硫代乙酰颉氨酰基二甘氨酰基-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖(Tr-MAVG2-Glu(Ace)4)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-2，3，4，6-tetra-O-acetylglucose
按反应通法，柱层析后(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收率53.2％ C44H52N4O13S FW：876，124.3～128.2℃
MS m/z：C44H52N4O13SNa[M+Na]+899 found 899.2[α]D 20+6.7(c 1.2，CH3OH)
IR(cm-1)：3396.8(NH)，3059.0.(Ar-H)，2933.0(CH2)，1750.6(酯基)，1652.9(酰胺I带)，1540.4.(酰胺II带)，
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8..66-8.64(d，1H，NH)，8.18(m，1H，NH)，8.06-8.05(m，2H，NH)，7.35-7.25(m，15H，Ar)，5.413-5.375(t，J＝9.5Hz，1H，H-1’)，5.368-5.330(t，J＝9.5Hz，1H，H-3’)，4.920-4.880(t，J＝9.4Hz，1H，H-4’)，4.874-4.836(t，J＝9.4Hz，1H，H-2’)，4.15-4.09(m，3H，H-6’，H-5’，CH(NH))，3.97-3.95(d，J＝12.3Hz，1H，H-6”)，3.72-3.67(br，4H，CH2)，2.94-2.83(m，2H，SCH2)，1.99-1.92(m，13H，4CO(CH3)，CH(CH3)2)，0.83-0.79(m，6H，CH(CH3)2)
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：170.5(1C＝O)，170.0-168.1(6C＝O)，168.0(1C＝O)，144.6(3C，Ar)，129.6(6C，Ar)，128.5(6C，Ar)，127.30(3C，Ar)，77.3(C1)，73.2(C3)，72.6(C5)，71.0(C2)，68.3(C4)，66.5(CPh3)，62.2(C6)，58.5(CH(NH))，42.2-42.1(2CH2)，36.3(SCH2)，30.72(CH(CH3)2)，21.0-20.8(4CO(CH3)，19.6(CH(CH3)2)，18.5(CH(CH3)2)
β-N-三苯甲基硫代乙酰颉氨酰基二甘氨酰基-葡萄糖(Tr-MAVG2-Glu)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-glucose
d：8.66-8.64(d，1H，NH)，8.18(m，1H，NH)，8.06-8.05(m，2H，NH)，7.35-7.25(m，15H，Ar)，5.413-5.375(t，J＝9.5Hz，1H，H-1’)，5.368-5.330(t，J＝9.4Hz，1H，H-2’)，4.15-4.09(m，3H，H6’，H-5’，CH(NH))，3.97-3.95(d，J＝12.3Hz，1H，H-6’)，3.80-3.74(m，4H，OH)，3.72-3.67(br，4H，CH2)，2.94-2.83(m，2H，SCH2)，1.93-1.22(m，CH(CH3)2)，0.83-0.79(m，6H，CH(CH3)2)
IR(cm-1)3360.9(OH)，3059.0(Ar-H)，2933.0(CH2)，1652.9(酰胺I带)1540.4(酰胺II带)
实施例2 Tr-MAVG2-Gla和Tr-MAVG2-Gla(Ace)4
(1)小肽配体的制备：
按上述方法制备得到Tr-MAVG2。
(2)糖胺的合成：
2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-氨基半乳糖
在100mL的反应瓶中加入20mL醋酸酐，4℃下逐滴加入103μL高氯酸(70％)，恢复到室温，分批加入5g(27.75mmol)1b，30～40℃下反应30min得到2b，将2b混合液降温至20℃，加入1.55g红磷，用滴液漏斗缓缓加入2.9mL液溴，保持反应温度不超过20℃，然后在大约30min内加入3.6mL蒸馏水，保持反应温度低于20℃，加完后自然恢复至室温反应2h，TLC检测反应进程，反应结束后，用30mL二氯甲烷稀释反应液，用沙滤漏斗将不溶物过滤掉，用少量二氯甲烷冲洗反应器和漏斗，合并滤液和洗液，用20mL×2冰水快速洗涤，然后将有机层转入25mL搅拌着碳酸氢钠冰水液中中和至不再产生气泡为止，用分液漏斗将水层分掉，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到黄色油状物，将油状物转入研钵用石油醚和乙醚[V/V＝1∶1]的混合液进行研磨直到白色固体粉末出现，将粉末过滤后干燥，得3b(9.10g)，C14H19BrO9 FW：411收率79.8％，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
将5.0g(12.16mmol)3b溶于10mLDMF中，加入1.00g(15.38mmol)叠氮化钠，室温下反应12h，TLC检测反应进程，反应结束后，过滤，滤液到入大量中冰水中，出现大量白色沉淀，过滤得粗产品4b(3.62g)，C14H19N3O9 FW：373收率79.8％，用乙酸乙酯重结晶得棱状晶体，m.p.99～100℃。
IR(KBr，cm-1)：2124.9(N3)，1750.81，1382.4，1224.4，1089.0
将500mg(1.34mmol)4b溶于43mLTHF中，加入130mgPd/C，室温下氢化反应3h，TLC检测反应进程，反应结束后用沙滤漏斗将Pd/C过滤掉，将溶剂蒸除得到油状物5b C14H21NO9FW：347，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
(3)糖肽小分子的合成
β-N-三苯甲基硫代颉氨酰基二甘氨酰基-2，3，4，6-四乙酰基半乳糖(Tr-MAVG2-Gla(Ace)4)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl -2，3，4，6-tetra-O-acetylglalacose
按反应通法，柱层析后(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收率56.1％ C44H52N4O 13S FW：876.，m.p.：111.1～113.4℃
MS m/z：C44H52N4O13SNa[M+Na]+899found 899.1[α]D 20+12.0(c 1.3，CH3OH)
IR(cm-1)：3325.9(NH)，3059.0(Ar-H)，2933.4(CH2)，1751.6(酯基)，1653.3(酰胺I带)，1521.1(酰胺II带)，908.8
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.72-8.71(d，1H，NH)，8.18(m，1H，NH)，8.07-8.06(m，2H，NH)，7.34-7.26(m，15H，Ar)，5.37-5.33(t，J＝9.4，1H，H-1’)，5.29(m，2H，H-3’，H-4’)，5.05-5.02(t，J＝9.4，1H，H-2’)，4.32(t，J＝6.0Hz，1H，H-5’)，4.10(1H，CHNH)，4.06-4.02(dd，6.1Hz，11.3Hz，1H，H-6’)，3.97-3.96(dd，J＝6.8Hz，11.3Hz，1H，H-6”)，3.71-3.65(br，4H，CH2)，2.87(m，2H，SCH2)，2.10-1.91(m，12H，4CO(CH3))；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.4(1C＝O)，170.3-169.3(6C＝O)，168.1(1C＝O)，144.6(3C，Ar)，129.6(6C，Ar)，128.5(6C，Ar)，127.3(3C，Ar)，77.7(C1)，71.8(C5)，71.3(C4)，68.7(C2)，68.0(C3)，66.5(CPh3)，61.9(C6)，58.6(CH(NH))，42.2-42.1(2CH2)，36.3(SCH2)，30.72(CH(CH3)2)，21.0-20.8(4CO(CH3)，19.6(CH(CH3)2)，18.5(CH(CH3)2)
β-N-三苯甲基硫代颉氨酰基二甘氨酰基半乳糖(Tr-MAVG2-Gla)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valvl diglycyl glalacose
d：8.50-8.44(d，1H，NH)，8.25(S，1H，NH)，8.07-8.01(m，2H，NH)，7.32-7.20(m，15H，Ar)，5.37-5.33(t，J＝9.4Hz，1H，H-1’)，5.290(m，2H，H-3’，H-4’)，5.05-5.02(t，J＝9.4Hz，1H，H-2’)，4.32(t，J＝6.0Hz，1H，H-5’)，4.01(1H，CHNH)，4.06-4.02(dd，6.1HZ，11.3HZ，1H，H-6’)，3.97-3.96(dd，J＝6.8HZ，11.3HZ，1H，H-6’)，3.59-3.55(m，4H，OH)，3.50-3.44(br，4H，CH2)，2.87(m，2H，SCH2)
IR(cm-1)3394.9(OH)，3057.4Ar-H)，2929.7(CH2)，1655.5(酰胺I带)1535.3(酰胺II带)
实施例3 (Tr-MAVG2-N-Ac-Glu)和Tr-MAVG2-N-Ac-Glu(Ace)3
(1)小肽配体的制备：
按上述方法制备得到Tr-MAVG3。
(2)糖胺的合成：
2-N-乙酰基-3，4，6-三-O-乙酰基-l-氨基葡萄糖
在50mL的反应瓶中加入10mL乙酰氯，快速搅拌下在2～3min内加入5.0g(22.60mmol)1c室温下反应16h，TLC检测反应进程，反应结束后向反应体系中加入40mL氯仿进行稀释，然后到入装有40g冰和10mL水的烧杯中，剧烈搅拌，分液漏斗分液，有机层迅速转入到40mL饱和碳酸氢钠溶液中进行中和，分液漏斗分液，有机层用无水硫酸钠干燥，以上后处理要在15min内完成，干燥完成后过滤，50℃下旋转蒸发至剩余约7.5mL溶剂，迅速加入无水乙醚，大约30后开始出现结晶，放置12h至结晶完全得3c(5.3g)C14H20ClNO8FW：365.7，收率64.1％，所得产物不稳定直接进行下一部反应。
将4.6g(12.58mmol)3c溶于12.3mLDMF中，加入1.31g叠氮化钠，室温下反应12h，TLC检测反应进程，反应结束后，过滤，在减压下蒸除掉DMF，残查溶于30mL氯仿，用2.5mL×3冰水洗涤，洗液用15mL×2氯仿反萃，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发得固体，用乙酸乙酯-乙醚混合溶剂进行重结晶得3.23g白色针状晶体3c C14H20N4O8 FW：372收率69.0％，m.p.172～173℃。
将500mg(1.34mmol)4c溶于43mLTHF中，加入130mgPd/C，室温下氢化反应3h，TLC检测反应进程，反应结束后用沙滤漏斗将Pd/C过滤掉，将溶剂蒸除得到油状物5c C14H22N2O8FW：346，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
(3)糖肽小分子的合成
β-N-三苯甲基硫代乙酰三甘氨酰基-2-乙酰氨基-3，4，6-三乙酰基葡萄糖(Tr-MAVG2-N-Ac-Glu(Ace)3)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-2-N-acetylami0no-3，4，6-tri-O-acetyl glucose
按反应通法，柱层析后(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收率41.2％ C44H53N5O12S FW：875m.p.：123.1～125.4℃
MS：C44H53N5O12SNa[M+Na]+898 found 898.1[α]D 20+12.0(c 1.2，CH3OH)
IR(cm-1)：3305.2(NH)，3060.9(Ar-H)，2933.5(CH2)，1747.5(酯基)，1660.0(酰胺I带)，1536.3(酰胺II带)，904.7
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.40-8.38(d，1H，NH)，8.18(m，1H，NH)，8.07-8.05(m，2H，NH)，8.00-7.98(1H，NH)，7.36-7.26(m，15H，Ar)，5.16-5.12(m，2H，H-1’，H-3’)，4.85-4.81((t，J＝9.9Hz，1H，H-4’)，4.19-4.16(dd，J＝4.6，12.4，1H，H-6’)，4.14-4.11(m，1H，CHNH)，3.97-3.94((d，J＝10.4，H-6”)，3.91-3.89(t，J＝9.8Hz，1H，H-2’)，3.87-3.85(m，1H，H-5’)，3.76-3.70(br，4H，CH2)，2.95-2.74(m，2H，SCH2)，2.00-1.92(m，10H，3CO(CH3)，CH(CH3)2)，1.76(s，3H，NHCO(CH3))，0.85-0.80(m，6H，CH(CH3)2)
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.4，170.6，170.48，170.0，169.90，169.78，169.55，168.1，144.6(3C，Ar)，129.6(6C，Ar)，128.5(6C，Ar)，127.3(3C，Ar)，78.8(C1)，73.4(C3)，72.7(C5)，68.9(C4)，66.4(CPh3)，62.3(C6)，58.5(CH(NH))，52.5(C2)42.3(2CH2)，36.4(SCH2)，30.83(CH(CH3)2)，23.025，20.998，20.883，20.858，19.6(CH(CH3)2)，18.5(CH(CH3)2)。
β-N-三苯甲基硫代乙酰頡氨酰基二甘氨酰基-2-乙酰氨基-3，4，6-三乙酰基葡萄糖(Tr-MAVG2-N-Ac-Glu(Ace)3)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-2-N-acetylamino-3，4，6-tri-O-acetyl glucose
Tr-MAVG2-Lac
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-sept-O-acetyl lactose
按反应通法，柱层析后(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收率54.7％ C56H68N4O21S FW：1164m.p.：131.1～132.5℃。
MS：C56H68N4O21S Na[M+Na]+1187 found 1187.1[α]D 20+10.6(c 1.1，CH3OH)
IR(cm-1)：3327.4(NH)，3058.9(Ar-H)，2934.0(CH2)，1752.6(酯基)，1659.1(酰胺I带)，1522.2(酰胺II带)，907.7
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.61-8.59(d，1H，NH)，8.18(m，1H，NH)，8.07-8.05(m，2H，NH)，7.35-7.25(m，15H，Ar)，5.29(t，1H，H-1’，J＝9.5Hz)，5.24-5.15(3H，H-4”，H-3’，H-3”)，4.86(dd，J＝8.0，10.1Hz，1H，H-2”)，4.77-4.75(m，2H，H-2’，H-1”)，4.25-4.24(m，2H，H-6”-1，H-5”)，4.11(1H，NHCH)，4.02-4.00(m，3H，H-6”-2，H-6-5’，H-6-1’，)，3.90-3.77(m，2H，H-6-2’，H-4’)，3.72-3.67(m，4H，2CH2)，2.94-2.84(m，2H，SCH2)，2.11-1.90(m，22H，1CH(CH3)2，7CO(CH3))，0.84-0.79(m，6H，CH(CH3)2)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.5(1C＝O)，170.7-169.5(9C＝O)，168.1(1C＝O)，144.6(3C，Ar)，129.6(6C，Ar)，128.5(6C，Ar)，127.3(3C，Ar)，100.2(C-1”)77.2(C-1’)，76.4(C-4’)，73.8(C-5’)，73.5(C-3’)，71.3(C-2’)，70.9(C-3”)，70.1(C-5”)，69.3(C-2”)，67.5(C-4”)，66.4(CPh3)，62.9(C-6”)，61.3(C-6’)，58.5(CH(NH))，42.2(2CH2)，36.9(SCH2)，30.83(CH(CH3)2)，21.0-20.8(7CO(CH3)、
β-N-三苯甲基硫代乙酰三甘氨酰基-2-乙酰氨基葡萄糖(Tr-MAVG2-N-Ac-Glu)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-2-N-acetylamino glucose
d：8.40-8.38(d，1H，NH)，8.18(m，1H，NH)，8.07-8.05(m，2H，NH)，8.00-7.98(1H，NH)，7.36-7.26(m，15H，Ar)5.16-5.12(m，2H，H-1’，H-3’)，4.85-4.81(t，J＝9.9HZ，1H，H-4’)，4.19-4.16(dd，J＝4.6，12.4，1H，H-6’)，4.14-4.11(m，1H，CHNH)，3.97-3.94(d，J＝10.4，1H，H-6’)，3.91-3.89(Tj＝9.8HZ，1H，H-2’)，3.87-3.85(m，1H，H-5’)，3.80-3.77(m，4H，OH)，3.76-3.70(br，4H，CH2)，2.95-2.74(m，2H，SCH2)，1.92-1.90(m，1H，CH(CH3)2)，1.76(S，3H，NHCO(CH3))，0.85-0.80(m，6H，CH(CH3)2)
IR(cm-1)3372.9(OH)，3060.9(Ar-H)，2933.5(CH2)，1660.0(酰胺I带)1536.3(酰胺II带)
实施例4 Tr-MAVG2-Mal(Ace)7
(1)小肽配体的制备：
按上述方法制备得到Tr-MAVG3。
(2)糖胺的合成：
七-O-乙酰基-1-氨基麦芽糖
在100mL的反应瓶中加入20mL醋酸酐，4℃下逐滴加入103μL高氯酸(70％)，恢复到室温，分批加入5g(15.15mmol)le，30～40℃下反应30min得到2d，将2d混合液降温至20℃，加入1.55g红磷，用滴液漏斗缓缓加入2.9mL液溴，保持反应温度不超过20℃，然后在大约30min内加入3.6mL蒸馏水，保持反应温度低于20℃，加完后自然恢复至室温反应2h，TLC检测反应进程，反应结束后，用30mL二氯甲烷稀释反应液，用沙虑漏斗将不溶物过滤掉，用少量二氯甲烷冲洗反应器和漏斗，合并滤液和洗液，用20mL×2冰水快速洗涤，然后将有机层转入25mL搅拌着碳酸氢钠冰水液中中和至不再产生气泡为止，用分液漏斗将水层分调，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到油状物，将油状物转入研钵用石油醚和乙醚[V/V＝1∶1]的混合液进行研磨直到白色固体粉末出现，干燥得3e(6.88g)，C23H31BrO15 FW：627收率72.5％，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
将5.0g(7.97mmol)3d溶于10mLDMF中，加入0.78g(12.00mmol)叠氮化钠，室温下反应12h，TLC检测反应进程，反应结束后，过滤，滤液到入大量中冰水中，出现大量白色沉淀，过滤得粗产品4d(2.63g)，C23H31N3O15 FW：589.5收率56％，m.p.68.5～71.7℃。
将1.00g(1.70mmol)4a溶于43mLTHF中，加入225mgPd/C，室温下氢化反应3h，TLC检测反应进程，反应结束后用沙滤漏斗将Pd/C过滤掉，将溶剂蒸除得到白色固体C23H33NO15FW：563.5，所得产物不稳定直接进行下一步反应。
(3)糖肽小分子的合成
β-N-三苯甲基硫代乙酰頡氨酰基二甘氨酰基-七乙酰基麦芽糖(Tr-MAVG2-Mal(Ace)7)
β-N-triphenylmethylthioacetyl valyl diglycyl-sept-O-acetyl maltose
按反应通法，柱层析后(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收率51.2％ C56H68N4O21S FW：1164m.p.126.4～130.3℃.
HRMS：C56H68N4O21S Na[M+Na]+1187.3994，found 1187.3964[α]D 20+43.8(c 1.4，CH3OH)
IR(cm-1)：3323.0(NH)，3059.4(Ar-H)，2934.0(CH2)，1753.9(酯基)，1655.6(酰胺I带)，1521.6(酰胺II带)，900.9
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.60-8.58(d，1H，NH)，8.17(m，1H，NH)，8.05-8.04(m，2H，2NH)，7.35-7.25(m，15H，Ar)，5.37-5.22(m，3H，H-1’H的J＝9.2Hz，H-4”，H-3’)，4.99(m，1H，H-3”)，4.88-4.86(dd，J＝8.0，10.1，1H，H-2”)，4.73(t，J＝9.5Hz，H-2’)，4.33(d，J＝9.5Hz，1H，H-1”)，4.15-4.10(m，3H，H-6”-1，H-5”，CHNH)，4.04-3.90(m，5H，H-6”-2，H-6-5’，H-6-1’，H-6-2’，H-4’)，3.72-3.66(br，4H，2CH2)，2.94-2.84(m，2H，SCH2)，2.11-1.90(m，22H，1CH(CH3)2，7CO(CH3))，0.84-0.79(m，6H，CH(CH3)2)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.5(1C＝O)，170.6-169.5(9C＝O)，168.1(1C＝O)，144.6(3C，Ar)，129.5(6C，Ar)，128.5(6C，Ar)，127.3(3C，Ar)，95.8(C-1”)77.0(C-1’)，75.5(C-4’)，74.0(C-5’)，73.2(C-3’)，71.6(C-2’)，69.9(C-3”)，69.4(C-5”)，68.4(C-2”)，68.2(C-4”)，66.4(CPh3)，63.4(C-6”)，61.8(C-6’)，58.5(CH(NH))，42.2(2CH2)，36.9(SCH2)，30.8(CH(CH3)2)，21.1-20.7(7CO(CH3)，19.6(CH(CH3)2)，18.5(CH(CH3)2)。
利用上述合成方法可以合成其余的目标化合物
如结构(1)中的所有目标物：
其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
脱保护、标记及放化纯度的检验
其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20，M为99Tcm、186Re。
脱保护：在10mL烧瓶中加入样品5.11×10-5mol和TFA(3mL)，搅拌5min后。再加入HSiEt3(1mL)，溶液立即澄清。继续搅拌5min，旋蒸溶剂，加入4mL0.1MNaOH水溶液，用CH2Cl2萃取除去三苯甲烷，抛去有机相，水相充氮气保护。
配体的标记：采用直接标记法制备。10mg葡萄糖酸钙加入小青霉素瓶中，用100μL配体溶液(浓度：10g.L-1)，然后加入5μL醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调节溶液的PH值为4～5，加入25μL酒石酸-SnCl2溶液(酒石酸∶SnCl2＝0.8mg/mL∶0.4mg/mL)，加入适量新鲜的99TcmO4 -淋洗液，室温下反应30min。反应即可完成。
标记物的层析鉴定及放化纯度的检验：用新华1号滤纸作为支持体，用生理盐水作展开剂，鉴定测得标记物的放化纯度均大于95％。
生物活性
1)荷肉瘤S180小鼠体内γ显像和体内分布实验
荷肉瘤S180小鼠体内γ显像：按上述方法制备的不同配合物溶液作为尾静脉注射液.每只荷肉瘤S180小鼠尾静脉注射100μL标记液(0.56-0.74MBq)，昆明鼠体重为20-24g，分别在注射后不同时间利用GE MPRγcamera进行全身显像。
体内分布：荷肉瘤S180小鼠尾静脉注射不同配合物溶液的标记液后不同时间断颈处死，取血液和脏器进行放射性测量，血液的重量以体重的7％计，分别计算各组织的摄取率(ID/％·g-1)以及T与NT的比。
2)生物活性
糖肽的99mTc标记目标物99mTc-Gal-MAVG2在小鼠器官、血液及其肿瘤S180的分布见表1，现在临床研究显示比较好的9mTc标记物99mTc-ECDG的数据列于表2，表中数据显示99mTc-Gal-MAVG2在肿瘤中明显好于99mTc-ECDG的吸收，与相关文献比较结果也是如此(DavidJ.Yang，Chang-Guhn Kim，Naomi R.Schechter，Imaging with 99mTc ECDC Targeted at theMultifunctional Glucose Transport System：Feasiility Study with Rodens，Radiology2003；226：465-473)，表3中99mTc-Gal-MAVG2和表4中99mTc-ECDG在肿瘤中的吸收与其它部分器官的比值进一步证实了上述结论，研究显示其肿瘤显像效果明显、相对较清晰，有成为新型肿瘤显像剂的可能。
表1 99mTc-Gal-MAVG2在给药2h后荷有S180瘤的小鼠的分布(％ID/g)Tabl 1 Biodistribution of 99mTc-Gal-MAVG2 in mice bearing S180 tumor.(％ID/g)
| 器官 | ID | ID/g | T/NT |
| 膀胱壁 | 0.019±0.004 | 1.24±0.339 | 1.33±0.518 |
| 胃 | 0.139±0.031 | 0.136±0.038 | 11.6±2.6 |
| 小肠 | 0.122±0.07 | 0.447±0.256 | 4.43±2.61 |
| 肾 | 0.758±0.156 | 2.88±0.543 | 0.565±0.253 |
| 肝 | 1.49±0.553 | 0.872±0.406 | 1.93±0.539 |
| 肺 | 0.12±0.036 | 0.473±0.168 | 3.35±0.502 |
| 肌肉 | 3.11±2.58 | 0.409±0.339 | 7.41±7.35 |
| 心 | 0.015±0.004 | 0.153±0.042 | 10.2±0.551 |
| 脾 | 0.053±0.011 | 0.279±0.126 | 5.82±0.956 |
| 脑 | 0.189±0.159 | 0.46±0.381 | 16.5±24.6 |
| 血液 | 0.323±0.151 | 0.243±0.114 | 6.75±1.18 |
| 肿瘤 | 1.42±0.668 | 1.55±0.423 | 1±0 |
表2、99mTc-ECDG在在给药后荷有S180瘤的小鼠的分布(％ID/g)Tabl 2 Biodistribution of 9mTc-ECDG in mice bearing S180 tumor.(％ID/g
| 器官 | 注药后时间 | |||||
| 15分 | 30分 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | |
| 心 | 1.15±0.34 | 0.57±0.13 | 0.33±0.99 | 0.35±0.10 | 0.22±0.05 | 0.19±0.05 |
| 肝 | 1.47±0.50 | 1.09±0.26 | 1.11±0.19 | 0.89±0.11 | 0.99±0.21 | 1.23±0.36 |
| 脾 | 0.82±0.31 | 0.50±0.13 | 0.40±0.15 | 0.30±0.05 | 0.27±0.08 | 0.30±0.11 |
| 肺 | 1.72±0.42 | 0.92±0.22 | 0.61±0.16 | 0.46±0.21 | 0.36±0.05 | 0.35±0.10 |
| 脑 | 0.10±0.33 | 0.06±0.01 | 0.05±0.01 | 0.04±0.01 | 0.03±0.01 | 0.03±0.01 |
| 肾 | 11.32±2.54 | 8.86±2.08 | 7.44±1.43 | 7.20±1.35 | 6.33±0.72 | 6.34±1.28 |
| 肌肉 | 0.74±0.29 | 0.40±0.13 | 0.33±0.12 | 0.30±0.08 | 0.12±0.02 | 0.13±0.05 |
| 骨 | 1.50±0.23 | 1.00±0.10 | 0.66±0.30 | 0.65±0.32 | 0.59±0.15 | 0.60±0.27 |
| 小肠 | 1.68±0.72 | 0.69±0.09 | 0.44±0.13 | 0.47±0.13 | 0.32±0.06 | 0.28±0.11 |
| 胃 | 1.23±0.34 | 0.61±0.20 | 0.53±0.09 | 0.76±0.14 | 0.64±0.10 | 0.59±0.30 |
| 血液 | 3.17±0.73 | 2.09±0.28 | 1.45±0.25 | 1.11±0.26 | 0.72±0.16 | 0.40±0.12 |
| 肿瘤 | 0.93±0.20 | 0.79±0.22 | 0.66±0.17 | 0.72±0.13 | 0.73±0.09 | 0.58±0.18 |
表3 99mTc-Gal-MAVG2在给药2h后荷有S180瘤的小鼠肿瘤与部分器官的放射性比值
| 肿瘤/血液 | 肿瘤/肌肉 | 肿瘤/肺 | 肿瘤/肝 | 肿瘤/小肠 |
| 6.38±0.114 | 3.79±0.339 | 3.28±0.168 | 1.78±0.406 | 3.47±0.256 |
表4 99mTc-ECDG在给药后荷有S180瘤的小鼠肿瘤与部分器官的放射性比值
| 注药后时间 | ||||||
| 15分 | 30分 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | |
| 肿瘤/血液 | 0.30±0.06 | 0.37±0.08 | 0.45±0.07 | 0.67±0.14 | 1.05±0.23 | 1.52±0.60 |
| 肿瘤/肌肉 | 1.40±0.52 | 2.07±0.65 | 2.10±0.50 | 2.65±1.14 | 6.11±0.67 | 4.73±1.31 |
| 肿瘤/肺 | 0.57±0.20 | 0.88±0.25 | 1.12±0.25 | 1.86±0.96 | 2.07±0.19 | 1.69±0.21 |
| 肿瘤/肝 | 0.68±0.20 | 0.72±0.05 | 0.60±0.11 | 0.82±0.21 | 0.76±0.18 | 0.48±0.09 |
Claims (5)
1.具有式(1)结构的化合物是标记99Tcm和186Re的关键配体部分[是能够全面确定结构、且与结构式(2)(结构式(2)因放射性不稳定难以通过谱图测定)紧密相连的重要部分]。
其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，R5为H、Tr，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
2.权利要求(1)的化合物
R2为H时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
R2为OH时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
R2为OAC时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
R2为
时，R1为H、OH、OAC，R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20。
3.权利要求具有结构(2)的化合物，是由结构(1)的化合物经与99Tcm或186Re标记而得到的不稳定、难以通过波谱等确定其结构的标记物，它们具有优良肿瘤显像能力。
其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC，m为0、1、2，n为0、1、2……20，M为99Tcm、186Re。
4.权利要求(2)的化合物
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm时，其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC、m为0、1、2，n为0、1、2……20，
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝186Re时，其中R1为H、OH、OAC，R2为OH、H、OAC、
R3为OH、OAC、NHAC，R4为OH、OAC、m为0、1、2，n为0、1、2……20。
5.权利要求(2)的化合物应用于肿瘤放射性药物，M＝99Tcm标记物作为肿瘤显像剂；M＝186Re标记物作为肿瘤治疗剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510053432 CN1831007A (zh) | 2005-03-10 | 2005-03-10 | 1－糖代MAVGn的合成、99Tcm和186Re标记及其标记物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510053432 CN1831007A (zh) | 2005-03-10 | 2005-03-10 | 1－糖代MAVGn的合成、99Tcm和186Re标记及其标记物的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1831007A true CN1831007A (zh) | 2006-09-13 |
Family
ID=36993524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200510053432 Pending CN1831007A (zh) | 2005-03-10 | 2005-03-10 | 1－糖代MAVGn的合成、99Tcm和186Re标记及其标记物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1831007A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106467612A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 北京大学 | 糖簇化合物及其药学上可接受的盐、它们的用途和一种药物组合物 |
-
2005
- 2005-03-10 CN CN 200510053432 patent/CN1831007A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106467612A (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-01 | 北京大学 | 糖簇化合物及其药学上可接受的盐、它们的用途和一种药物组合物 |
| CN106467612B (zh) * | 2015-08-21 | 2019-08-20 | 北京大学 | 糖簇化合物及其药学上可接受的盐、它们的用途和一种药物组合物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1113066C (zh) | 新型肽衍生物 | |
| CN1148391A (zh) | 通过与聚吡咯甲酰氨基萘衍生物连接提高生物活性化合物的生物药效性 | |
| CN1187361C (zh) | 磷酸取代的苯并氮杂卓酮－n－醋酸衍生物、制法和药物 | |
| TW200302227A (en) | Geranyl group-containing compounds | |
| CN111253464B (zh) | 一种γ-谷氨酰转肽酶靶向的分子探针及其制备方法和用途 | |
| CN1256687A (zh) | 核糖核苷酸还原酶抑制剂3－ap和3－amp的前药形式 | |
| CN1863811A (zh) | 稳定的维生素b6衍生物 | |
| CN1255926A (zh) | 20(s)一喜树碱的糖结合物 | |
| CN1844084A (zh) | β－榄香烯氨基酸或羧酸衍生物及制备方法和用途 | |
| CN1831007A (zh) | 1－糖代MAVGn的合成、99Tcm和186Re标记及其标记物的应用 | |
| CN1837225A (zh) | 阿奇霉素衍生物及其制法和药物应用 | |
| CN1908001A (zh) | 胆汁酸衍生物及其医药用途 | |
| CN109096370A (zh) | 多肽环氧酮化合物 | |
| CN1831005A (zh) | 1－糖代MAGn的合成、99Tcm或186Re标记及其标记物在肿瘤药物中的应用 | |
| CN1831006A (zh) | 1－糖代MAAGn的合成、99Tcm或186Re标记及其标记物的肿瘤放射性药物应用 | |
| CN113166149A (zh) | 用于治疗ii型糖尿病的化合物 | |
| US11267840B1 (en) | Compound or salt thereof | |
| CN1200039A (zh) | 可用作岐化超氧化物催化剂的、含氮大环配体的锰配合物的生物结合物 | |
| CN1613862A (zh) | 具有抗癌活性的阿霉素衍生物 | |
| CN111253308B (zh) | 一组蛋白激酶a的小分子抑制剂及其制备方法和应用 | |
| JP7237169B2 (ja) | Ｐｄ－ｌ１免疫調整剤であるフルオロビニルベンズアミド化合物 | |
| CN1446225A (zh) | 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物 | |
| JPH0597887A (ja) | 新規２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体 | |
| CN113501789B (zh) | 一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2006520360A (ja) | シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートリガンドを有する白金錯体の蛋白結合誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |