CN1827102A - 奥硝唑生物粘贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑生物粘贴片及其制备方法。其特征是含1～50％奥硝唑、20～60％水溶性聚合物粘性基质及其它常规辅料。本发明的奥硝唑生物粘贴片有适宜的粘贴性、释放度和释放时间，适合临床使用。

Description

奥硝唑生物粘贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑生物粘贴片及其制备方法。

背景技术

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物。毛滴虫、阿米巴虫、贾第虫、厌氧菌感染是一种临床常见病。牙周炎、冠周炎等口腔感染性疾病，主要由口腔厌氧菌感染引起；阿米巴虫病、贾第虫病较高的发病率和世界范围的广泛分布使它们成为人类主要的寄生虫疾病而滴虫病是最常见的非病毒剂传播病之一。自从甲硝唑开发成功用于治疗此类疾病以来，人类一直在想办法发现疗效更好、副作用更少的药物。因此，人们又开发出替硝唑和奥硝唑。奥硝唑在疗效上优于甲硝唑，略优于替硝唑或与替硝唑相当，疗程更短、耐受性更好。奥硝唑无致突变和致畸作用，与乙醇无不良相互作用，而甲硝唑和替硝唑却有致突变和致畸作用报导，且与乙醇有不良相互作用。目前奥硝唑已有片剂、胶囊。但都存在一定不足之处。如胶囊、片剂在服药后，经胃肠吸收进入血液，再由血液到达病灶，有效成份已大大减少，由于病灶处的药物浓度较低，因而不能很快、很好地杀死致病菌，还容易产生恶心、呕吐、舌炎、厌食、上腹部痛、腹泻等胃肠道不良反应。另外，口服和注射给药容易加重病人肝、肾的负担，也影响该药的广泛使用。CN200510040668.X公开了奥硝唑的含片，CN200510013566.9公开一种奥硝唑的漱口剂，以可以通过口腔粘膜吸收或局部治疗口腔疾病。但这两种剂型在使用时都会影响正常的说话，并且在口腔的停留时间不够长，不能很好的发挥治疗作用。

发明内容

本发明公开了一种奥硝唑生物粘贴片，该粘贴片用于治疗由厌氧菌及原虫感染引起的口腔或阴道疾病，具有药物含量准确、局部浓度高、作用时间长、稳定性好、对粘膜及溃疡面无刺激、粘附性好等优点。

具体的技术方案如下：

本发明的奥硝唑粘贴片组合物，其特征是由下列组分及重量百分比组成：

奥硝唑                           1～50％

水溶性聚合物粘性基质             20～60％

余量为其它药用辅料。

上述水溶性聚合物粘性基质优选自聚碳乙烯(卡波姆)、壳聚糖、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸钠中的一种或多种。

其它药用辅料优选自稀释剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、甜味剂、粘合剂中的一种或几种。这些药用辅料所适用的量占粘贴片重量的20～65％。

其中稀释剂优选自糖粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；润滑剂或助流剂优选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种；矫味剂或甜味剂优选自柠檬酸、阿斯巴甜、甜菊糖甙、甜蜜素、香兰素、薄荷脑、食用香精中的一种或几种；粘合剂优选水或乙醇，

“其它药用辅料”并不局限于上述的材料，在药物制剂学上常用的制备片剂的辅料都可以用于本发明。对本发明的粘附片性能和质量相关的重要因素是主药和水溶性聚合物粘性基质的配比，即两者在粘附片中所占的重量比。不同的重量比直接影响到粘贴片的粘附性和药物释放时间。水溶性粘性基质所占比例越高，粘贴片的粘附性越强，药物的释放越慢，释放时间也越长。

考虑到奥硝唑生物粘附片是在两餐间的间隙时间服用，因此缓释药物缓释时间以3～4小时为宜，经试验发现，在本发明中，当水溶性聚合物粘性基质所占重量比为20～60％时，片剂有适宜的粘贴性、释放度和释放时间(约3～4小时)，其优选的重量比为30～40％时，可达到最佳的粘贴性、释放度和释放时间，并在整个用药期间，口腔/阴道内维持一个相对均衡的药物浓度，且所维持的药物浓度都大于最小杀菌浓度。

用本发明的技术方案制备的奥硝唑生物粘附片的粘附性好，释放度和释放时间可按需要调节。

本发明的奥硝唑生物粘贴片，可粘贴在口腔或阴道内，粘贴后药物缓慢溶解释放。粘附于口腔内包括上鄂、口颊、牙龈处，并保持2小时以上，不影响喝水、交谈。粘附于阴道内，并保持2小时以上，不影响行走。用于口腔时主药奥硝唑的含量优选5～10mg/片，用于阴道时，主药奥硝唑的含量优选100～200mg/片，水溶性聚合物粘性基质优选为30～40％。

本发明的奥硝唑生物粘贴片可长时间以高浓度的药物存在于作用部位，大大地提高用药的专一性，使本发明相对于其它治疗同类病的药物疗效得到很大的提高，并相对于奥硝唑的口服药、注射液其药效也得到最大限度地发挥，局部抗菌消炎能力得到很大地提高，减少了药物引起不良反应的影响，减轻了肝肾的负担。本发明通过大鼠口腔粘膜局部给药或家兔阴道粘膜局部给药未见局部刺激作用和过敏反应。本发明既避免了全身用药所致的不良反应，又克服了栓剂基质受体温作用熔融后连同药物流失而影响药效的缺点，且使药物在阴道内分布更广，从而有效地提高了药物疗效。非常适用于那些吞服药片有困难的患者。本发明的粘附片制备简单，可使用普通片剂设备，成本低，产品质量稳定，适于工业化生产，具有较大的推广应用价值。

一般地，每片含奥硝唑3-250mg。

另外，在制备上述粘贴片单层片的基础上，还可以做成双层片，双层口腔粘附片采用了复合膜技术，能掩盖使用时产生的苦味，还能单向释药，使患处药物浓集，从而加快吸收、延长并提高疗效，为临床医生提供既可口腔局部给药或阴道局部给药的粘贴片。双层片中内层为含药的粘附层，外层为防水层，防水层材料优选自聚乙烯醇类、丙烯酸树脂、乙基纤维素或微晶纤维素，用量范围优选为片重的5％～50％。防水的保护层，可减少药物向口腔粘膜的对侧溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向炎症部位渗入和减少在口腔中的不适感。用于口腔使用的粘贴片优选双层片，阴道用奥硝唑粘贴片优选单层粘贴片。在双层片中，防水层中除了含有防水材料外，在防水的保护层中还可以添加其他的药用辅料，例如作为增塑剂的甘油，以及为了便于使用者识别药物的使用方向而添加食用色素，色素可以是红色素、黄色素、蓝色素等各种颜色。

本发明的奥硝唑粘贴片制备方法简单，用常规的粘贴片制备方法即可，采用湿法制粒或干法制粒均可。具体制备方法包括：将奥硝唑过80～150目筛，其它辅料过65～120目筛；将奥硝唑及其它制剂辅料，充分混匀；制软材，过10～30目筛制粒，所得颗粒40～70℃干燥，水分控制在1～5％；干燥颗粒过10～30目筛整粒，压片，即得奥硝唑粘贴片。

如果是要制备双层片，则在上述方法制得的单层片上将含有防水层材料的乙醇溶液喷涂于药片的一面，干燥，即得；或者进行二次压片亦可。

本发明的奥硝唑粘贴片，体外的释放试验表明，符合释放4小时的释药要求。

体内试验也证明，本发明的奥硝唑粘贴片达到了理想的释药曲线：

6个受试者用完早饭并清洁口腔后10分钟，采集唾液2mL(空白对照)，随即口腔内粘贴奥硝唑贴片(含主药5mg，实施例2方法制得)，并于用药后0.25、0.5、1、2、3、4小时收集唾液2mL，按标准曲线制法测定唾液中奥硝唑浓度。6个受试者用药4小时的药-时曲线见图1。每个系列代表一个受试者。

结果表明，6个受试者用药4小时的药-时曲线基本一致，2小时左右达峰值，4小时内测得的药物浓度均大于奥硝唑的最小杀菌浓度。

下面是本发明的奥硝唑生物粘贴片的局部刺激性试验如下：

奥硝唑口腔粘附片刺激性试验

试验材料：药物：奥硝唑口腔粘贴片，规格：5mg/片(实施例2制得)。空白片：不含奥硝唑的由其它辅料压制的片剂。

动物：大鼠，雌雄各半，体重180～220g。

试验方法：

大鼠，20只，随机分为2组，每组10只，(1)空白贴片组，(2)奥硝唑粘贴片组。给药时将大鼠嘴撬开，将药物轻轻贴于腮侧的口腔粘膜上，轻轻压15秒，使其粘牢60分钟，每天给药一次，连续7天，末次给药后24小时处死动物，取出口腔粘膜组织，观察有无充血、红肿等现象，若有变化应进行病理组织学检查。

试验结果：大鼠给予奥硝唑口腔粘贴片，连续7天，口腔粘膜未见明显充血、红肿等现象，见表1.

      表1 奥硝唑口腔粘附片刺激性试验结果

组别	充血	红肿	其它
				空白贴片组	-	-	无
奥硝唑贴片组	-	-	无

结论：奥硝唑口腔贴片对大鼠口腔粘膜无刺激性。

奥硝唑阴道贴片刺激性试验

试验材料：药物：奥硝唑阴道贴片(单层片)，规格：200mg/片。空白片：不含奥硝唑的由其它辅料压制的片剂。

动物：家兔，雌性，2.0-2.5kg。

试验方法：

家兔，10只，随机分为2组，每组5只，(1)空白贴片组，(2)奥硝唑粘贴片组。将药物轻轻置于家兔阴道内，每天给药一次，连续7天，末次给药后24小时处死动物，取出阴道组织，观察有无充血、红肿等现象，若有变化应进行病理组织学检查。试验结果：家兔阴道给予奥硝唑阴道粘附片，连续7天，其阴道粘膜未见明显充血、红肿等现象，见表2.

      表2 奥硝唑阴道粘附片刺激性试验结果

组别	充血	红肿	其它
				空白贴片组	-	-	无
奥硝唑贴片组	-	-	无

结论：奥硝唑粘附片对家兔阴道粘膜无刺激性。

附图说明

图1 6组受试者用药后的药-时曲线

具体实施方式

                             实施例1

规格5mg的单层奥硝唑口腔粘贴片的制备

(每片重65mg)

奥硝唑                                            10mg

卡波姆                                            20mg

HPMC                                              15mg

乳糖                                              15mg

阿斯巴甜                                          2mg

硬脂酸镁                                          0.5mg

柠檬酸                                            2.5mg

其制备过程是：1.奥硝唑过120目筛，其它辅料过80目筛。2.称取处方量奥硝唑和矫味剂辅料，充分混匀。3.称取处方量填充剂辅料辅料，充分混匀。4.向2所得混合物中加入3所得混合物，充分混匀。5.加适量的水制软材，过20目筛制粒，所得颗粒50度干燥，水分控制在2％。6.干燥颗粒过18目筛整粒，加入配比量硬脂酸镁，混匀后测中间体含量，计算片重，压片即得。

                              实施例2

规格5mg的双层奥硝唑口腔粘贴片的制备

(每片重70.1mg)

(1)含药层处方：

奥硝唑                                          5mg

卡波姆                                          15mg

CMC-Na                                          15mg

微晶纤维素                                      10mg

甜菊糖甙                                        2mg

滑石粉                                          0.5mg

柠檬酸                                      2.5mg

(2)保护层处方：

乙基纤维素                                  5mg

甘油                                        5mg

黄色素                                      0.1mg

乙醇                                        5ml

其制备过程是：1.奥硝唑过100目筛，其它辅料过80目筛。2.称取处方量奥硝唑和其它辅料，充分混匀，压片。3.称取处方量的乙基纤维素、甘油、黄色素溶于乙醇中，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

                                实施例3

规格3mg的双层奥硝唑口腔粘贴片的制备

(每片重60mg)

(1)含药层处方：

奥硝唑                                        3mg

卡波姆                                        7mg

海藻酸钠                                      5mg

糖粉                                          18mg

甜蜜素                                        2mg

滑石粉                                        0.5mg

柠檬酸                                        2.5mg

(2)保护层处方：

乙基纤维素                                    10mg

乳糖                                          10mg

黄色素                                        0.1mg

50％乙醇                                      0.5ml

其制备过程是：1.奥硝唑过100目筛，其它辅料过100目筛。2.称取处方量奥硝唑和含药层处方其它辅料，充分混匀，压片。3.称取处方量的乙基纤维素、淀粉、黄色素，黄色素溶于50％乙醇中，并加入到乙基纤维素和淀粉的混合物中，20目制粒，60℃干燥，经重压片压制成双层片。

                              实施例4

规格100mg的单层奥硝唑阴道粘附片的制备

(每片重300mg)

奥硝唑                                       100mg

卡波姆                                       50mg

CMC-Na                                       50mg

微晶纤维素                                   95mg

微粉硅胶                                     5mg

制备过程：1.奥硝唑过120目筛，其它辅料过80目筛。2.称取处方量奥硝唑、卡波姆、PVP和淀粉，充分混匀，加入微粉硅胶，压片即得。

                             实施例5

规格200mg的单层奥硝唑阴道粘附片的制备

(每片重400mg)

奥硝唑                                       200mg

卡波姆                                       50mg

PVP                                          50mg

淀粉                                         95mg

滑石粉                                       5mg

其制备过程是：1.奥硝唑过100目筛，其它辅料过80目筛。2.称取处方量奥硝唑和矫味剂辅料，充分混匀。3.称取处方量填充剂辅料辅料，充分混匀。4.向2所得混合物中加入3所得混合物，充分混匀。5.加适量的水制软材，过20目筛制粒，所得颗粒50C干燥，水分控制在1～3％。6.干燥颗粒过18目筛整粒，加入配比量滑石粉，混匀后测中间体含量，计算片重，压片即得。

Claims (10)

1、一种奥硝唑粘贴片组合物，其特征是由下列组分及重量百分比组成：

奥硝唑                1～50％

水溶性聚合物粘性基质  20～60％

余量为其它药用辅料。

2、权利要求1的奥硝唑粘贴片组合物，其中水溶性聚合物粘性基质选自聚碳乙烯、壳聚糖、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸钠中的一种或多种。

3、权利要求1的奥硝唑粘贴片组合物，其中其它药用辅料选自稀释剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、甜味剂、粘合剂中的一种或几种。

4、权利要求3的奥硝唑粘贴片组合物，其中稀释剂选自糖粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；润滑剂或助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种；矫味剂或甜味剂选自柠檬酸、阿斯巴甜、甜菊糖甙、甜蜜素、香兰素、薄荷脑、食用香精中的一种或几种；粘合剂是水或乙醇。

5、权利要求1的奥硝唑粘贴片组合物，每片含奥硝唑3-250mg。

6、权利要求1至5中任一项的奥硝唑粘贴片组合物，还含有防水外层，防水层材料选自聚乙烯醇类、丙烯酸树脂、乙基纤维素或微晶纤维素。

7、权利要求6的奥硝唑粘贴片组合物，其中防水层重量为片重的5～50％。

8、权利要求6的奥硝唑粘贴片组合物，其中防水层中还含有甘油和/或色素。

9、权利要求1至5中任一项的奥硝唑粘贴片组合物的制备方法，包括：将奥硝唑过80～150目筛，其它辅料过65～120目筛；将奥硝唑及其它制剂辅料，充分混匀；制软材，过10～30目筛制粒，所得颗粒40～70℃干燥，水分控制在1～5％；干燥颗粒过10～30目筛整粒，压片，即得奥硝唑粘贴片。

10、权利要求6、7或8的奥硝唑粘贴片组合物的制备方法，包括：先用权利要求9的方法制备得到单层粘贴片，再将含有防水层材料的乙醇溶液喷涂于药片的一面，干燥，即得。

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