CN1826345A

CN1826345A - 咪唑－嘧啶类及三唑－嘧啶类:苯并二氮平受体配体

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Publication number: CN1826345A
Application number: CN 200480021379
Authority: CN
Inventors: L·谢; B·韩; Y·许; G·梅纳德; B·L·谢纳尔; K·肖; Y·高
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 2003-07-25
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2006-08-30
Anticipated expiration: 2024-07-23
Also published as: ZA200600037B; SI1648899T1; CN100457756C

Abstract

本发明提供一种式I的化合物及其制备方法。式中的变量符号Z₁、Z₂、Z₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、以及Ar是如本文中所界定。在体内或体外，可使用这些化合物调节与GABA_A受体结合的配体，且特别有用于治疗人类、经驯化之陪伴动物以及家畜动物的各种中枢神经系统(CNS)疾病。本发明提供的化合物可单独投予或与一或多种其它CNS药剂组合以强化其它CNS药剂的效用。本发明亦提供治疗这些疾病的药学组合物及方法，以及利用这些配体检测GABA_A受体的方法(例如受体定位的研究)。

Description

咪唑-嘧啶类及三唑-嘧啶类：苯并二氮平受体配体

技术领域

本发明一般地涉及具有有用的医药特性的咪唑嘧啶类及三唑嘧啶类。本发明进一步关于包括这些化合物的药学组合物以及这些化合物于治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。

背景技术

该GABA_A受体超级家族为一种类型的受体，通过该受体，使主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)产生作用。GABA广泛地，但不平均地，分布于哺乳动物的脑中，其是通过与称为GABA_A受体的蛋白质复合物作用来调节其许多作用，该作用可造成氯传导性以及膜极化作用的改变。许多药物，包含抗焦虑的以及镇静的苯并二氮平(benzodiazepine)，亦结合至此受体。GABA_A受体包括氯通道，该氯通道对GABA反应时打开，使氯进入细胞。继而通过细胞膜电位的超极化作用使神经活性变慢。

GABA_A受体是由五个蛋白质亚单位组成。已克隆出许多这些GABA_A受体亚单位的cDNA且确定了其一级结构。虽然这些亚单位共同具有4个横跨膜的螺旋结构的基础功能区(basic motif)，但其是具有足够的序列差异性以将其分为数种组群。至今，已鉴定出至少六种α、三种β、三种γ、一种ε、一种δ以及两种ρ亚单位。天然GABA_A受体典型地是由两个α亚单位、两个β亚单位以及一个γ亚单位所组成。各种证据(例如信息分布、基因组定位以及生物化学研究结果)显示主要天然产生的受体组合为α₁β₂γ₂、α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂、以及α₅β₃γ₂。

GABA_A受体中的GABA结合位点(每个受体复合物有两个)是由α与β亚单位的氨基酸所形成。每个受体中的α与γ亚单位的氨基酸一起形成一个苯并二氮平位点，而苯并二氮平是于此处展现其医药活性。此外，该GABA_A受体还包含其它数种药物进行交互作用的位点。这些位点包含类固醇结合位点、木防己苦毒素(picrotoxin)位点以及巴比妥(barbiturate)位点。GABA_A受体的苯并二氮平位点于受体复合物上是一个独特的位点，并不与其它数种药物或GABA进行交互作用的位点重叠。

在典型的变构(allosteric)机制中，当药物结合至苯并二氮平位点时会改变GABA受体对GABA的亲和性。已知苯并二氮平及可加强GABA开启GABA_A受体通道的能力的相关药物为促效剂或部分促效剂(根据GABA增强的程度而定)。其它种类的药物，例如β-卡林(β-carboline)衍生物，可占据相同位点且负向调节GABA的作用的被称为逆向促效剂(inverse agonist)。因此这些可占据相同位点且对GABA活性基本不具或无作用的化合物可阻断促效剂或逆向促效剂作用，因此被称为GABA_A受体拮抗剂。

先前已确认药物在苯并二氮平位点造成的重要的变构作用，不同受体亚型的活性分布已成为集中的药学发现区域。已知在苯并二氮平位点作用的促效剂可展现抗焦虑、镇静、抗痉挛以及安眠作用，而于此位点起逆向促效剂作用的化合物则显现焦虑、认知增强以及致痉挛(proconvulsant)作用。

苯并二氮平具有长期的药学应用，因此这些化合物可展现许多不需的副作用。因此，本领域中需要其他可调节GABA_A受体活化作用和/或活性的治疗剂。本发明可满足此需求，且提供其它相关的优点。

发明内容

本发明提供式I的咪唑嘧啶类及三唑嘧啶类化合物：

式I

及此类化合物的药学可接受盐类，式中：

Z₁为氮或CR₁；Z₂为氮或CR₂；Z₃为氮或CR₃；以及Z₁、Z₂及Z₃中的至少一者(但不超过两个)为氮；

R₁、R₂、R₃及R₄是各自独立选自：

(a)氢、卤素、硝基及氰基；以及

(b)下式基团：

式中：

L为键结或C₁-C₈亚烃基；

G为键结、N(R_B)(亦即， O、C(＝O)(亦即， C(＝O)O(亦即，

C(＝O)N(R_B)(亦即，

N(R_B)C(＝O)(亦即， S(O)_m(亦即，-S-、

或

CH₂C(＝O)、S(O)_mN(R_B)(亦即，或N(R_B)S(O)_m(亦即，

其中m为0、1或2；以及

R_A与各R_B是分别独立选自：

(i)氢；以及

(ii)C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基、(3至7元杂环烷基)C₀-C₄烷基、(C₆-C₁₀芳基)C₀-C₂烷基以及(5至10元杂芳基)C₀-C₂烷基，其各自是视需要经取代，以及较佳是由0至4个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷酰基、单-及二(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₄卤烷基以及C₁-C₄卤烷氧基的取代基取代；

R₅为：

(a)氢、卤素、或氰基；或

(b)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₄烷氧基、或单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基，其各自是视需要经取代，以及较佳是由0至5个分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₃-C₈环烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷氧基以及5-或6-元杂芳基的取代基取代；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

R₈表示0、1或2个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-及二(C₁-C₄烷基)氨基、C₃-C₇环烷基、C₁-C₂卤烷基以及C₁-C₂卤烷氧基的取代基；以及

Ar表示苯基、萘基或5-至10-元杂芳基，其各自是视需要经取代，以及较佳是由0至4个独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烯基、C₁-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₁-C₄烷氧基、C₁-C₈烷基醚、C₁-C₈烷酮(alkanone)、C₁-C₈烷酰基、(3-至7-元杂环烷基)C₀-C₄烷基、C₁-C₈卤烷基、C₁-C₈卤烷氧基、氧代基、C₁-C₈羟烷基、C₁-C₈氨基烷基、以及单-及二-(C₁-C₈烷基)氨基C₀-C₈烷基的取代基取代。

在某些方面，本文提供的这些化合物是GABA_A受体调节物，其可调节GABA_A受体活化作用和/或GABA_A受体所调节的信号传导。这些GABA_A受体调节物较佳是高亲和性和/或高选择性GABA_A受体配体且是作为GABA_A受体，例如人类GABA_A受体的促效剂、逆向促效剂或拮抗剂。如此，其可用于治疗各种CNS疾病。

在另一方面，本发明提供药学组合物，其是包括上述一或多种化合物或其盐类与药学可接受载剂、稀释剂或赋形剂的组合。亦提供经包装的药学制剂，其是包括装于容器中的上述药学组合物以及如何使用该组成物治疗病人使其免于CNS疾病(例如焦虑、忧郁、睡眠障碍、专注力不足症、精神分裂症、或认知障碍如短期记忆丧失、或者阿莫氏失智)的说明书。

于其它方面，本发明进一步提供治疗病人使其免于CNS疾病(例如焦虑、忧郁、睡眠障碍、专注力不足症、精神分裂症、或认知障碍)的方法，包括对需要此治疗的病人投予治疗有效量的上述化合物。本发明亦提供改善病人的短期记忆的方法，包括对需要此治疗的病人投予治疗有效量的上述化合物。用本文提供的化合物治疗患有特定CNS疾病的人类、经驯养的陪伴动物(宠物)或家畜动物也包含于本发明中。

在另一独立方面，本发明提供强化其它CNS活性化合物的作用的方法。该等方法包括对病人投予治疗有效量的式I化合物或其盐以及共同投予治疗有效量的其它CNS活性化合物。

本发明还涉及利用式I的化合物作为于样本(例如组织切片)中定位GABA_A受体的探针。在特定具体实施例中，GABA_A受体是利用自动放射显影术进行检测。此外，本发明提供确认样本中是否存有GABA_A受体的方法，包括下列步骤：(a)于可允许上述的化合物与GABA_A受体结合的条件下，使样本与上述的化合物接触；(b)去除未与GABA_A受体结合的化合物以及(c)检测与GABA_A受体结合的化合物。

另一方面，本发明提供制备本文所揭示的化合物的方法，包含其中间产物。

通过参考下列详细说明应可明了本发明的这些及其它方面。

具体实施方式

如上述，本发明提供式I的咪唑嘧啶类及三唑嘧啶类化合物，包含咪唑并[1，5-c]嘧啶类、咪唑并[1，2-c]嘧啶类、[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶类、以及[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类。某些较佳化合物结合至GABA_A受体，较佳是具有高敏感度；更佳是这些化合物可进一步提供对脑功能有益的调节作用。不受限于任何操作的特定理论，认为这些化合物与GABA_A受体的苯并二氮平位点间的交互作用可使这些化合物产生药学上的效果。这些化合物可于体外或体内使用，以测定在各种情况下GABA_A受体的位置或GABA_A受体的活性调节。

化学性描述及专有名词

本文提供的化合物一般是以标准命名法命名。对于具有不对称中心的化合物而言，应了解(除非另行说明)所有光学异构物及其混合物皆包含于本发明。所有手性(镜像以及非镜像)及消旋形式，以及结构上的几何异构形式亦包含于本发明，除非特别指名特定的立体化学或异构形式。烯烃类及C＝N双键等的几何异构物，亦可包含于本文所述的化合物中，以及所有这些稳定的异构物是包含于本发明。本发明亦包含顺式及反式几何异构物，其可以异构物的混合物形式或分离的异构物形式被分离出来。本文亦包含化合物中的一或多个原子被同位素(亦即具有相同原子序但不同质量数的原子)取代者。一般而言，但非限制性，氢的同位素包含氚及氘，碳的同位素包含¹¹C、¹³C、以及¹⁴C。

本文中利用包含变量符号的通式说明的特定化合物。除非另行说明，否则式中的各变量符号与其它变量符号是独立地界定，且在式中出现超过一次以上的任何变量符号，其于每次出现时是独立地界定。因此，例如，若一基团的描述为经0至2个R^*取代，则该基团可未经取代或最多经两个R^*基团取代，且R^*于每次出现时是独立地选自被定义的R^*。此外，应明了取代基和/或变量符号的组合仅可发生于此组合可产生稳定的化合物时(亦即，可经分离、鉴定及可测试其生物活性的化合物)。

「药学可接受的盐」是化合物的酸或碱盐形式，该化合物的盐形式可适合用于与人类或动物的组织接触，而不具有过量的毒性或致癌性，以及较佳为不具刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症。这些盐类包含碱性残基例如胺类的无机及有机酸盐类，以及酸性残基例如羧酸的碱性或有机盐类。特定药学盐类包含，但非限于，酸的盐类，例如氢氯酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、羟乙酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-COOH其中n为0至4，等。类似地，药学可接受阳离子包含，但非限于钠、钾、钙、铝、锂以及铵。本领域技术人员应明了本文所提供的化合物的其它药学可接受盐类包含哪些列于雷氏药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，p.1418(1985)中的部分。一般而言，药学可接受的酸或碱盐可由含有碱性或酸性部分的原化合物经由任何熟知的化学方法合成。简言之，这些盐类可经由将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸于水或有机溶剂中，或者于两者的混合物中反应予以制备；通常，以使用非水性介质，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，为较佳。

应了解式I的各化合物可以，但不需要，调制成水合物、溶剂化物或非-共价复合物。此外，其各种结晶形及多形体(polymorphs)亦包含于本发明的范畴中。本文亦提供式I化合物的前药。「前药」是一种化合物，其可能并不完全符合本文所提供的化合物于结构上的需求，但投予至病人后，其于体内经修饰，而产生式I化合物，或本文提供的其它化学式的化合物。例如，前药可为本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包含羟基、胺或硫氢基(sulfhydry1)与任何基团相结合的化合物，当其投药至哺乳动物接受者时，则被切断而分别形成游离的羟基、氨基、或硫氢基。前药的实例包含，但非限于，本文所提供化合物中的醇及胺官能基的醋酸盐(酯)、甲酸盐(酯)及苯甲酸盐(酯)的衍生物。本文所提供的化合物的前药可由修饰该化合物中存在的官能基而制备，该修饰可于体内经切断而产生原化合物。

本文使用的「取代基」一词是指共价键结至感性趣分子中的原子的分子部分。例如，「环取代基」可为共价键结至环中一原子(较佳为碳或氮原子成员)的部分，诸如卤素、烷基、卤烷基或本文所讨论的其它取代基。「取代作用」一词是指将分子结构中的氢原子以上述的取代基取代，且其并未超过该指定的原子的价数，以及该取代作用可产生化学稳定的化合物(亦即，可经分离、鉴定及可测试其生物活性的化合物)。当取代基为氧代基(亦即，＝O)时，则该原子上的两个氢是经取代。当芳香族部分经氧代基取代时，则该芳香族环是经相对应的部分不饱和环所取代。例如经氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。

「视需要经取代」一词是指一基团可未经取代或于一或多个任何可用的位点上，典型地为1、2、3、4或5位点，以一或多个本文所揭示的适当取代基进行取代。视需要的取代作用亦以「以0至X个取代基取代」一词表示，其中X是取代基的最大数目。

所使用的没有位于两个字或符号中的破折号(「-」)是指取代基的附接点。例如，-CONH₂是通过碳原子连接。

如本文所使用，「烷基」是包含支链及直链饱和脂肪族烃基；此处指名，这些基团具有指定的碳原子数。因此，本文使用的C₁-C₆烷基一词，是指具有1至6个碳原子的烷基。「C₀-C₄烷基」是指一键结或C₁-C₄烷基。烷基包含具有1至8个碳原子(C₁-C₈烷基)、1至6个碳原子(C₁-C₆烷基)、以及1至4个碳原子(C₁-C₄烷基)的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。在特定具体实施例中，较佳的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基以及3-戊基。「氨基烷基」是指本文所界定的烷基经一或多个-NH₂取代基取代。「羟烷基」是指本文所界定的烷基经一或多个-OH取代基取代。

「烯基」是指包含一或多个碳-碳双键的直链或支链烃链，例如乙烯基及丙烯基。烯基包含C₂-C₈烯基、C₂-C₆烯基以及C₂-C₄烯基(其是分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子)，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。

「炔基」是指包含一或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基包含C₂-C₈炔基、C₂-C₆炔基以及C₂-C₄炔基，其是分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子。炔基包含，例如，乙炔基及丙炔基。

如本文所使用，「烷氧基」是指通过氧桥接的上述烷基、烯基或炔基。烷氧基包含C₁-C₆烷氧基及C₁-C₄烷氧基，其是分别具有1至6个或1至4个碳原子。特定的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基以及3-甲基戊氧基。类似地，「烷硫基」是指通过硫桥接的上述烷基、烯基或炔基。

「环烷基」是饱和或部分饱和的环状基团，其中所有环成员为碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、冰片基、金刚基、十氢-萘基、八氢-茚基、以及任一前述的部分饱和变异物，例如环己烯基。这些基团典型地包含3至约10个环碳原子；在特定具体实施例中，这些基团具有3至7个环碳原子(亦即，C₃-C₇环烷基)。若经取代，则任何环碳原子可经键结至任何指定的取代基。

术语「(环烷基)烷基」、「环烷基」以及「烷基」是如上所界定，其附接点是位于烷基。某些此等基团为(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基，其中该环烷基是通过直接键或C₁-C₄烷基连接。术语包括，例如，环丙基甲基、环己基甲基以及环己基乙基。类似地，「(C₃-C₇环烷基)C₁-C₄烷氧基」是指通过C₁-C₄烷氧基连接的C₃-C₇环烷基。

「烷酰基」一词是指通过羰基桥接所附接的上述界定的烷基基团。烷酰基包含C₂-C₈烷酰基、C₂-C₆烷酰基以及C₂-C₄烷酰基，其是分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。「C₁烷酰基」是指-(C＝O)-H，其(以及C₂-C₈烷酰基)是包含于术语「C₁-C₈烷酰基」中。乙酰基是C₂烷酰基。

本文所使用的「氧代基」一词是指酮基(C＝O)。氧代基是非芳香族环的取代基，其可产生-CH₂-至-C(＝O)-的转换。应明了将氧代基取代基引至芳香族环上会破坏芳香性(aromaticity)。

「烷酮」是酮基，其中碳原子是以直链或支链烷基排列。「C₃-C₈烷酮」、「C₃-C₆烷酮」以及「C₃-C₄烷酮」是分别指具有3至8、6或4个碳原子的烷酮。例如，C₃烷酮基具有结构-CH₂-C(＝O)-CH₃。

类似地，「烷基醚」是指经碳-碳键连接的直链或支链醚取代基。烷基醚基团包含C₂-C₈烷基醚、C₂-C₆烷基醚以及C₂-C₄烷基醚，其是分别具有2至8、6或4个碳原子。例如，C₂烷基醚基团具有结构式-CH₂-O-CH₃。

「烷氧基羰基」一词是指经羰基连接的烷氧基(亦即，具有一般结构式-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基基团包含C₂-C₈、C₂-C₆以及C₂-C₄烷氧基羰基基团，其是分别具有2至8、6或4个碳原子。「C₁烷氧基羰基」是指-(C＝O)-OH，其是包含于「C₁-C₈烷氧基羰基」一词中。这些基团亦可称为烷基羧酸根基团。例如，甲基羧酸根(methylcarboxylate)是指-(C＝O)-O-CH₃以及乙基羧酸根(ethylcarboxylate)是指-(C＝O)-O-CH₂CH₃。

「甲酰氨基(carboxamido)」一词是指酰胺(amide)基团(亦即，-(C＝O)NH₂)。

「烷氨基」是指具有一般结构式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺取代基，其中各烷基可相同或不同。这些基团包含，例如，单-及二-(C₁-C₆烷基)氨基，其中各烷基可相同或不同且可包含1至6碳原子，以及例如单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基。烷氨基烷基是指通过烷基连接的烷氨基基团(亦即，具有一般结构式-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)。这些基团包含，例如，单-及二-(C₁-C₈烷基)氨基C₁-C₈烷基，其中各烷基可相同或不同。「单-或二-(C₁-C₈烷基)氨基C₀-C₈烷基」是指通过直接键或C₁-C₈烷基连接的单-或二-(C₁-C₈烷基)氨基。下列为代表性的烷氨基烷基基团：

「卤素」一词是指氟、氯、溴、及碘。「卤烷基」是经1或多个卤素原子取代的支链或直链烷基(例如，「C₁-C₈卤烷基」具有1至8个碳原子；「C₁-C₂卤烷基」具有1至2个碳原子)。卤烷基的实例包含，但非限于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；以及单-、二-、三-、四-或五-氯乙基。典型的卤烷基是三氟甲基及二氟甲基。「卤烷氧基」一词是指通过氧桥接而经附接的上述卤烷基。「C₁-C₈卤烷氧基」具有1至8个碳原子。

如本文所使用，「芳基」一词是指芳香族环中仅含碳的芳香族基团。这些芳香族基团可进一步经碳或非碳原子或基团取代。典型的芳基包含1至3个分离的、稠合的、螺或侧接的环，该环具有6至约18个环原子，其环成员中不具有杂原子。较佳的芳基是6-至12-元基团，例如苯基、萘基(包含1-萘基及2-萘基)、及联苯基。芳烷基是通过烷基连接的芳基；芳烷氧基是通过烷氧基部分连接的芳基。例如，苯基C₁-C₂烷氧基是指苄氧基或苯乙氧基(亦为苯乙基氧基(phenethyloxy))。

「杂环」或「杂环基」等词是指饱和、部分未饱和或芳香族基团，其具有1或2个环，各环含有3至8个原子，且至少一环含有1至4个分别独立经选择的杂原子(亦即，氧、硫或氮)。杂环可通过任何环杂原子或碳原子附接而产生稳定的结构，以及若所得的化合物是稳定的，则可于碳和/或氮原子上进行取代。任何氮和/或硫杂原子可视需要经氧化，以及任何氮可视需要经四级化(quaternized)。

某些杂环是「杂芳基」(亦即包括至少一个具有1至4个杂原子的芳香族环，其它环原子为碳)，例如5-至7-元单环基及7-至10-元双环基。当杂芳基中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子不会彼此相邻；杂芳基中S及O原子的总数较佳为不大于1、2或3，更佳为不大于1或2以及最佳为不大于1。杂芳基的实例包含吡啶基、吲哚基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、以及5，6，7，8-四氢异喹啉。双环杂芳基除了芳香族环外，可，但非需要，含有饱和的环(例如，四氢喹啉基或四氢异喹啉基)。「5-或6-元杂芳基」是具有5或6个环成员的单环杂芳基。

本文中所提及的其它杂环为「杂环烷基」(亦即，饱和或部分饱和的杂环)。杂环烷基具有3至约8个环原子，较典型为3至7个(或5至7个)环原子。杂环烷基的实例包含吗啉基、哌嗪基以及吡咯啶基。(3-至6-元杂环烷基)C₀-C₄烷基是具有3至6个环成员的杂环烷基，其是通过直接键或C₁-C₄烷基连接。杂环烷基的实例包含吗啉基、哌嗪基以及吡咯啶基。

「GABA_A受体」及「苯并二氮平受体」等词是指一种蛋白质复合物，其是可检测地结合于GABA并以剂量依赖性调节氯传导及膜极化作用。一般以包括自然-产生的哺乳动物(尤其是人或大鼠)的GABA_A受体亚单位为较佳，虽然亚单位可经修饰，前提是限定任何修饰皆无法实质上抑制该受体结合GABA的能力(亦即，该受体对GABA至少保留了50％的结合亲和力)。可利用本文提供的标准配体结合分析法评估候选GABA_A受体对GABA的结合亲和力。应明了，有各种GABA_A受体亚型是在「GABA_A受体」的范畴中。这些亚型包含，但非限于α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂、α₅β₃γ₂以及α₁β₂γ₂受体亚型。GABA_A受体可由多种来源取得，例如由大鼠的皮质制备物或由可表现经克隆的人类GABA_A受体的细胞。利用标准技术可轻易地制备特定的亚型(例如如本文所述，经由将可编码所需的亚单位的mRNA引入宿主细胞)。

GABA_A受体的「促效剂」是一种可增强GABA_A受体上GABA活性的化合物。促效剂亦可，但非需要，增强GABA对GABA_A受体的结合。化合物作为GABA_A促效剂的能力可利用电生理分析法测定，例如实施例7所提供的分析法。

GABA_A受体的「逆向促效剂」是一种可降低GABA_A受体上GABA活性的化合物。逆向促效剂亦可，但非需要，抑制GABA对GABA_A受体的结合。经GABA-诱导的GABA_A受体活性的减少可由电生理分析法测定，例如实施例7所提供的分析法。

本文所使用的GABA_A受体的「拮抗剂」是一种可占据GABA_A受体的苯并二氮平位点的化合物，但是对GABA_A受体上GABA的活性并无可检测的影响。这些化合物可抑制促效剂或逆向促效剂的作用。GABA_A受体拮抗剂的活性可结合适当的GABA_A受体结合分析法而测定，例如本文实施例6所提供的分析法，以及利用适当的功能性分析法而测定，例如本文实施例7所提供的电生理分析法。

「GABA_A受体调节物」是指任何可作为GABA_A受体促效剂、逆向促效剂、或拮抗剂的化合物。于某些具体实施例中，这些调节物于标准GABA_A受体放射性配体结合分析中可展现小于1微摩尔浓度的亲和常数(Ki)，或于电生理分析中可展现小于1微摩尔浓度的EC₅₀。于其它具体实施例中，GABA_A受体调节物可展现小于500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM、或5nM的亲和常数或EC₅₀。

若在GABA_A受体上的Ki小于1微摩尔浓度，较佳小于100毫微摩尔浓度或小于10毫微摩尔浓度时，则称GABA_A受体调节物具有「高亲和性」。本文中的实施例6提供了可测定GABA_A受体上的Ki的代表性分析法。应了解，Ki是取决于该分析法所使用的受体的亚型。换句话说，高亲和性化合物可为「亚型-专一性」(亦即，化合物对某一种亚型的Ki是为对另一种亚型的Ki的至少10倍以上)。若在u少一种GABA_A受体亚型上Ki符合上述任何一条时，则这些化合物对GABA_A受体具有高亲和性。

若GABA_A受体调节物与至少一种GABA_A受体的亚型结合，而其Ki低于该GABA_A受体调节物与其它膜-结合受体(亦即，非GABA_A)结合的Ki的至少10倍，较佳为至少100倍，则称该GABA_A受体调节物具有「高选择性」。尤其，显现高选择性的化合物对下列受体的Ki应为对GABA_A受体的Ki的至少10倍以上：血清素(serotonin)、多巴胺(dopamine)、甘丙肽(galanin)、VR1、C5a、MCH、NPY、CRF、缓激肽(bradykinin)以及速激肽(tackykinin)。可利用标准结合分析法则，例如使用市售可得的膜受体结合分析法(例如，购自MDS PHARMASERVICES，Toronto，Canada以及CEREP，Redmond，WA的结合分析)，测定化合物对其他受体的Ki。

「CNS疾病」是病人的中枢神经系统对GABA_A受体调节反应的疾病或病症。这些疾病包含焦虑症(例如，恐慌症、强迫症、惧旷症、社交恐惧症、特定畏惧症、精神抑郁、适应障碍、分离焦虑症、循环性情感障碍症、以及广泛性焦虑症)、压力症(例如，创伤后压力症、预期焦虑急性压力症以及急性压力症)、抑郁症(例如，抑郁症、非典型抑郁症、躁郁症以及躁郁症的抑郁期)、睡眠障碍(例如，原发性失眠、昼夜节律性睡眠疾病、睡眠困难NOS、类睡症，包含梦魇症、夜惊症、由忧郁、焦虑和/或其它心理疾病引起的睡眠障碍、以及药物引发的睡眠障碍)、认知障碍(例如，认知损害、轻度认知障碍(mild cognitiveimpairment，MCI)、年龄相关性认知减退(age-related cognitive decline，ARCD)、精神分裂症、创伤性脑损伤、唐氏症、神经退化性疾病例如阿莫氏病与帕金森氏症、以及中风)、AIDS-伴随的痴呆、与忧郁、焦虑或精神病伴随的痴呆、注意力减退症(例如，注意力减退症以及注意力减退/过动症)、痉挛(例如，癫痫)、苯并二氮平过量以及药物成瘾及酒精依赖。

「CNS药剂」是用于治疗或预防CNS疾病或用于健康病人以诱发或延长睡眠的任何药物。CNS药剂包含，例如：GABA_A受体调节物、血清素受体(例如，5-HT_1A)促效剂与拮抗剂以及选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)；神经素(neurokinin)受体拮抗剂；肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF₁)拮抗剂；退黑激素受体促效剂；烟碱促效剂；毒蕈碱(muscarinic)剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂以及多巴胺受体促效剂。

「治疗有效量」(或剂量)是投药至病人后可对病人造成显见的益处的量(例如，使一或多种CNS疾病的症状减少或对睡眠产生所预期的作用)。通常这些量或剂量可使脑脊髓液中的化合物浓度在利用实施例6所述的分析法测定中，足以于体外抑制GABA_A受体配体与GABA_A受体结合。应了解，化合物的治疗有效量是取决于使用何种化合物，以及任何共同投予的其它CNS药剂。

「病人」是指任何以本文所提供的化合物治疗的个体。病人包含人类，以及其它脊椎动物例如陪伴动物以及家畜。病人可能患有CNS疾病，或可能未患有这些病症(亦即，治疗可为预防性治疗或致睡性治疗)。

咪唑嘧啶类及三唑嘧啶类

如上述，本发明提供式I的化合物(其具有上述的变异物)，以及这些化合物的药学可接受盐类。

式I

在本文提供的某些化合物中，R₈表示0个取代基或1个选自卤素、C₁-C₂烷基以及C₁-C₂烷氧基的取代基。

再式I的某些化合物中，Ar是经0、1、2、或3个分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-及二-C₁-C₄烷氨基、C₂-C₄烷酰基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、C₁-C₂卤烷基、以及C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

在特定具体实施例中，Ar是苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、嗒嗪基或嘧啶基，其是各自经0至4个上述的取代基取代，或经0至3个分别独立选自氯、氟、羟基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂烷氨基、C₁-C₂卤烷基、以及C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。代表性的Ar基团包含苯基、吡啶基(例如，吡啶-2-基)、噻唑基(例如，1，3-噻唑-2-基)、噻吩基(例如，噻吩-2-基)、或嗒嗪基(例如，嗒嗪-3-基)，其是各自经0至3个分别独立选自氯、氟、羟基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₂)烷基氨基、C₁-C₂烷基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代；较佳是其各自经0至3个分别独立选自氟、氯、羟基、C₁-C₂烷基、氰基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。例如，Ar基团包含，但非限于，2，6-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-羟基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、以及6-甲氧基-吡啶-2-基。

在特定化合物中，R₁、R₂、R₃及R₄是分别独立选自：

(a)氢、卤素、或氰基；以及

(b)下式基团：

式中

(i)L为键结；

(ii)G为键结、NH、N(R_B)、O、C(＝O)O或C(＝O)；以及

(iii)R_A与R_B是分别独立选自(1)氢及(2)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(3至7元杂环烷基)C₀-C₂烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、及吡嗪基，其是各自经0至4个分别独立选自羟基、卤素、氰基、氨基、C₁-C₂烷基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

例如，在特定化合物中，R₁、R₂、R₃、及R₄是分别独立选自：氢、羟基、卤素、氰基、甲酰氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烷基醚、C₃-C₇环烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、苯基、以及吡啶基。代表性的R₁及R₄基团包含氢、甲基、以及乙基。代表性的R₂基团包含氢、氰基、甲酰氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、C₂-C₄烷基醚、C₃-C₇环烷基、C₁-C₂羟烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、苯基、以及吡啶基。

于式I的特定化合物中，R₅是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₄烷氧基、或单-或二-C₁-C₄烷氨基，其是各自经0至3个分别独立选自卤素、羟基、C₁-C₂烷氧基、C₃-C₈环烷基、苯基、以及苯基C₁-C₂烷氧基的取代基取代。代表性的R₅基团包含乙基、丙基、丁基、乙氧基、以及甲氧甲基。

在特定具体实施例中，R₆及R₇皆为氢。

式I的特定化合物进一步符合式II，其中Z₁是氮、Z₂是CR₂以及Z₃是CR₃：

式II

在某些此等化等合物中，R₂及R₃是分别独立选自氢、氰基、甲酰氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、苯基、吡啶基、甲基羧酸根以及乙基羧酸根。其它此等化合物中：

R₂及R₃是分别独立选自氢、羟基、卤素、氰基、甲酰氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烷基醚、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、苯基、以及吡啶基；

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₅是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-C₁-C₄烷氨基，其是各自经0至3个分别独立选自卤素、羟基、C₁-C₂烷氧基、C₃-C₈环烷基、苯基、以及苯基C₁-C₂烷氧基的取代基取代；

R₆及R₇是分别独立选自氢、甲基、乙基、或卤素；

R₈代表0或1个选自卤素、C₁-C₂烷基以及C₁-C₂烷氧基的取代基；以和/或

Ar代表苯基、2-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、2-噻吩基或3-嗒嗪基，其是各自经0至3个分别独立选自氟、羟基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤烷基、氰基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

某些式I的化合物进一步符合式III，其中Z₁及Z₃是氮，以及Z₂是CR₂：

式III

在某些此等化等合物中，R₂是选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₄烷基醚、C₁-C₂羟烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、苯基、以及吡啶基。其它这些化合物中：

R₂是选自氢、羟基、卤素、氰基、甲酰氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烷基醚、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、苯基、以及吡啶基；

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₅是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₄烷氧基、或单-或二-C₁-C₄烷氨基，其是各自经0至3个分别独立选自卤素、羟基、C₁-C₂烷氧基、C₃-C₈环烷基、苯基、以及苯基C₁-C₂烷氧基的取代基取代；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

R₈代表0或1个选自卤素、C₁-C₂烷基以及C₁-C₂烷氧基的取代基；和/或

式I的特定化合物进一步符合式IV，其中Z₁是CR₁，Z₂是CR₂及Z₃是CR₃：

式IV

在某些此等化合物中，R₃是氢或甲基。其它此等化合物中：

R₁是氢、卤素或C₁-C₆烷基；

R₃是选自氢、羟基、卤素、氰基、甲酰氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烷基醚、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、苯基、以及吡啶基；

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

式I的特定化合物亦符合式V，其中Z₁及Z₂是氮，以及Z₃是CR₃：

式V

在某些此等化合物中，R₃是氢、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烷基醚、C₁-C₆卤烷基、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、或甲酰氨基。其它此等化合物中：

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

本文提供的化合物可改变(调节)配体与GABA_A受体的结合，并且此改变可利用标准体外受体结合分析法检测到。本文的「GABA_A受体配体结合分析」是指实施例6所提供的标准体外受体结合分析法。简言之，可进行竞争分析试验，其中是将GABA_A受体制备物与经标记(例如，³H)的配体(例如，氟马西尼(flumazenil))，以及未经标记的试验化合物培养。而与可经检测且可调节配体和GABA_A受体结合的化合物的培养结果会造成相对于未与化合物结合的标记的量，与GABA_A受体制备物结合的标记的量减少或增加。较佳地，这些化合物对GABA_A受体可展现小于1微摩尔浓度，更佳为小于500nM、100nM、20nM、或10nM的Ki。用于进行体外结合的GABA_A受体可由多种来源获得，例如得自大鼠的皮质制备物或得自可表现经克隆的人类GABA_A受体的细胞。

在特定具体实施例中，较佳的化合物具有适当的药学特性，包括口服生物利用度(如，其次致死剂量或较佳为药学可接受的口服剂量，较佳为小于2克，更佳为小于或等于1克或200毫克，即可提供一种可检测的体外作用)、低毒性(较佳的化合物为当其以治疗有效量投药至受者时是不具毒性的)、副作用少(较佳的化合物为当其以治疗有效量投药至受者时，所产生的副作用与安慰剂相当)、低血清蛋白结合作用、以及于体外及体内具有适当的半衰期(较佳的化合物可于体内展现允许Q.I.D.投药，较佳为T.I.D.投药，更佳为B.I.D.投药的半衰期，而最佳为每日投药一次)。化合物于体内分布至特定位置的活性亦须令人满意(例如，用于治疗CNS疾病的化合物较佳是可穿透血脑障壁者，而典型地以使用低脑浓度的化合物治疗末梢神经疾病为佳)。

可使用此技术中所知悉的例行性分析法以评估化合物的这些特性且鉴定出适合特定用途的最佳化合物。例如，用于预测生物利用度的分析法包含通过人类小肠细胞单层的运送，例如Caco-2细胞单层。人类中化合物的血脑障壁穿透力可由经给药(例如，静脉给药)后的实验动物的化合物的脑浓度加以预测。血清蛋白质结合作用可由白蛋白结合分析法加以预测，例如由Oravcová等人于(1996)Journal ofChromatography B 677：1-27所述的分析法。化合物半衰期是与需要给药的频率成反比。化合物于体外的半衰期可由Kuhnz及Gieschen(1998)Drug Metabolism and Disposition 26：1120-27所述的微粒体半衰期分析法加以预测。

如上述，本文所提供的较佳化合物是非毒性的。通常，应以相对意义了解本文所使用的「非毒性」一词，其是指任何经美国食品药物管理局(FDA)批准可投予至哺乳动物(较佳为人类)的物质，或符合已建立的限制条件而可能经美国食品药物管理局(FDA)批准可投予至哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外，当其以最少的治疗有效量投予或以足以使抑制GABA_A受体配体与GABA_A受体于体外结合的浓度与细胞接触时，极佳的非毒性化合物通常可符合一或多个下列限制条件：(1)基本上不会抑制细胞ATP的制造；(2)不会显著地延长心脏QT间隔；(3)基本上不会造成肝脏肿大；或(4)基本上不会造成肝脏酶释出。

如本文所使用，基本上不会抑制细胞ATP的制造的化合物是指于实施例8的试验中，不会使细胞的ATP浓度减少大于50％的化合物。较佳地，经实施例8处理的细胞所展现的ATP浓度为未经处理的细胞中所测得的ATP浓度的至少80％。更佳的化合物是那些当化合物的浓度为该化合物的EC₅₀或IC₅₀的至少10倍、100倍或1000倍时，基本上不会抑制细胞的ATP制造者。

不会显著地延长心脏QT间隔的化合物是指当该化合物以可产生相当于化合物的EC₅₀或IC₅₀的血清浓度的剂量投予至豚鼠、迷你猪或狗时，不会造成统计上显著的心脏QT间隔的延长(由心电图判定)。在某些较佳具体实施例中，以0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50毫克/公斤的剂量经非口服方式或经口投予时，不会造成统计上显著的心脏QT间隔的延长。「统计上显著」是指利用统计上显著性的标准参数式分析法(例如t检验(student’s T test))测定通过与对照相比的结果，若p＜0.1程度或更佳为p＜0.05程度则具有显著性。

基本上不会造成的肝脏肿大的化合物是指，若每天以可产生相当于化合物的EC₅₀或IC₅₀的血清浓度的剂量处理实验用的嚙齿类(例如小鼠或大鼠)5至10天，其结果为肝脏对体重比的增加比率不大于相应的对照组的100％。于更佳的具体实施例中，这些剂量不会造成大于相应的对照组的75％或50％的肝脏肿大。若使用非嚙齿哺乳动物(例如，狗)，则这些剂量不应造成肝脏对体重比的增加量大于相应的未经处理对照组的50％，较佳为不大于25％，且更佳为不大于10％。这些分析法中较佳的剂量包含以非口服或经口方式投药0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50毫克/公斤。

类似地，基本上不会促进肝脏酶释出的化合物是指当以可产生相当于化合物的EC₅₀或IC₅₀的血清浓度的剂量投予时，不会提高实验用嚙齿类动物的ALT、LDH、或AST血清浓度达超过伪处理对照组的3倍(较佳为不超过2倍)以上。更佳的具体实施例中，这些剂量不会使这些物质的血清浓度提高至大于相应的对照组的75％或50％。或者，若于体外肝细胞分析法中，基本上化合物并未促进肝脏酶的释放(由体外与肝细胞接触或培养的培养基或其它这些溶液的浓度得知)，亦即以相当于化合物的EC₅₀或IC₅₀的浓度的剂量处理后，于培养基中并未检测到任何这些肝脏酶有超过基值浓度的释放量，该基值浓度是相应的伪处理对照细胞的培养基中这些肝脏酶的浓度。于更佳的具体实施例中，当这些化合物是以化合物的EC₅₀或IC₅₀的两倍、五倍、以及较佳为十倍的浓度进行处理后，于培养基中并未检测到这些肝脏酶有任何超过基值浓度的释放量。

于其它具体实施例中，特定较佳的化合物于浓度相当在化合物的EC₅₀或IC₅₀时不会抑制或诱导微粒体细胞色素P450酶活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性、或CYP3A4活性。

特定较佳的化合物于浓度相当在化合物的EC₅₀或IC₅₀时，为非体断裂性(clastogenic)或诱发突变性的(例如，利用标准分析法判定，如中国仓鼠卵细胞体外微核分析法、鼠淋巴瘤分析法、人类淋巴细胞染色体异常分析法、嚙齿动物骨髓微核分析法、沙门菌逆突变分析(Ames test)等)。其它具体实施例中，特定较佳的化合物在这些浓度时，不会引起姐妹染色分体互换(sister chromatid exchange)(例如，于中国仓鼠卵细胞中)。

为了检测的目的(以下将有详细的讨论)，本文提供的化合物可经同位素标记或放射线标记。这些化合物与上述者是相同的，但实际上其一或多个原子被与一般自然界发现的原子质量或质量数不同的原子所取代。可合并入本文所提供的化合物的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、及氯的同位素，例如，²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、及³⁶Cl。此外，以重同位素(例如，氘，亦即²H)的取代，可因较佳的代谢稳定性而提供特定的治疗优点，例如增加半衰期或降低剂量需求，且因此于某些状况下较适合使用。

如上述，不同的立体异构形式，例如消旋物及光学活性形式，是包含于本发明的。在特定具体实施例中，可能需要获得单一镜像异构物(亦即，光学活性形式)。制备单一镜像异构物的标准方法包括不对称合成以及消旋物的分解。消旋物的分解可经由熟知方法例如于分解剂存在下进行结晶作用，或者利用层析作用，例如手性HPLC管柱而完成。

药学组合物

本发明亦提供由至少一种本文提供的化合物与至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂组成的药学组合物。这些化合物可用于治疗需要调节GABA_A受体的病人(例如，遭受痛苦过程的病人，其可自诱发失忆得到益处，或那些遭受焦虑、忧郁、睡眠障碍或认知障碍者)。药学组合物可包括，例如，水、缓冲液(例如，中性缓冲盐液或磷酸缓冲盐液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、碳水化合物类(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽、或氨基酸(例如，氨基乙酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如，EDTA或谷胱甘肽)和/或防腐剂。较佳的药学组合物是调制成可供人类或其它动物(例如，陪伴动物如狗或猫)经口投药的形式。若需要，亦可包含其它活性成分，例如其它CNS-活性剂。

药学组合物可调制成适用于任何投药方法的形式，包含，例如，局部、经口、经鼻、直肠或非经肠的投药方式。本文所使用的非经肠的投药方式包含皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊髓、头颅内、脊髓腔内及腹腔内注射，以及任何相似的注射或输液技术。在特定具体实施例中，以适用于口服形式的组合物较佳。这些形式包含，例如，锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或西也剂。在其它具体实施例中，本发明的组合物可调制成冻干剂(lyophilizate)。

为了提供讨人喜欢及可口的制剂，经口投予的组合物可进一步包括一或多种成分，例如甜味剂、调味剂、着色剂以及保存剂。锭剂含有与生理上可接受的可适用于制造锭剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂包含，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、粒化或崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)、粘结剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)以及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可未经包覆或经由已知技术将其包覆而延长其于肠道中的崩解及吸收作用因而提供长时间持续性的作用。例如，可采用延长时间的物质，例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。

口服配方亦可呈硬明胶胶囊的形式，其中该活性成分是与惰性固体稀释剂混合(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶胶囊的形式，其中该活性成分是与水或油介质混合(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)。

水性悬浮液是由活性物质与一或多种适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合所组成。这些赋形剂包含悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶、以及阿拉伯胶)；以及分散或湿润剂(例如，自然产生的磷脂(如卵磷脂)、亚烃基氧化物alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、乙烯氧化物与长链脂肪醇类的缩合产物(如十七环氧乙烷鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、乙烯氧化物与衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯类的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或乙烯氧化物与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的部分酯类的缩合产物(如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一或多种防腐剂，例如，乙基、正丙基对-羟基苯甲酸，一或多种着色剂、一或多种调味剂和/或一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性悬浮液可经由将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中调制而成。该油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加一或多种甜味剂和/或调味剂以提供可口的口服制剂。这些悬浮液可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)加以保存。

适用通过添加水而配成水性悬浮液制剂的分散性粉剂及粒剂提供了与分散或湿润剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合物中的活性成分。适当的分散或湿润剂及悬浮剂是如上所述者。亦可含有其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂及着色剂。

组合物药学组合物亦可为水包油乳剂的形式。该油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或其混合物。适当的乳化剂可为自然产生的树胶(例如，阿拉伯胶或黄芪胶)、自然产生的磷脂(例如，大豆、卵磷脂、及衍生自脂肪酸与己糖醇的酯类或部份酯类)、酸酐(例如，去水山梨醇单油酸酯)以及衍生自脂肪酸与己糖醇的部份酯类与乙烯氧化物的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯)。该乳剂亦可含有甜味剂和/或调味剂。

糖浆剂或西也剂可与甜味剂一起调制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些配方亦可含有一或多种缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

亦可将组合物药学组合物制成无菌注射用的水性或油质悬浮液。根据所使用的载剂及浓度，可将该化合物悬浮或溶解于载剂中。这些组合物可根据熟知技术利用如上述的适当的分散、湿润剂和/或悬浮剂调配而成。于可接受的载剂及溶剂中，可采用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等张的氯化钠溶液。此外，亦可采用无菌、非挥发性的油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的可采用任何刺激性小的非挥发性油，包含合成的单-或二(酸)甘油酯。此外，于注射用组合物的制剂中可使用脂肪酸，如油酸，以及可将佐剂，如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂溶解于载剂中。

亦可将组合物药学组合物制成栓剂的形式(例如，适用于直肠投药)。这些组合物可经由将药物与适当的非刺激性的赋形剂混合而予以制备，该赋形剂于常温下为固体，但于直肠的温度下为液体，因此可于直肠中溶化而释放出药物。适当的赋形剂包含，例如，可可脂及聚乙二醇。

为了可对非人类的动物投药，该组合物亦可添加于动物的饲料或饮水中。将组合物调配于动物的饲料或饮水中可较为方便使该动物随着饮食摄取到适量的组合物。亦可将该组合物调制成预混物以添加于饲料或饮水中。

可将组合物药学组合物调制成持续性释放配方(亦即，投药后可达到缓慢释放化合物效果的配方(例如胶囊))。这些配方一般是经由熟知的技术予以制备，并经由例如，经口、直肠或皮下植入、或植入至所欲的位置的方式投药。这些配方中所使用的载体是具有生物可兼容性，以及亦可具有生物可分解性；较佳地，该配方提供相对恒定浓度的活性化合物的释放。持续性释放配方中化合物的含量是根据植入位点、释放速率及所期望的持续释放时间以及欲治疗或预防的病症的性质而定。

如上述，本文提供的化合物一般是以治疗有效量存在于药学组合物中。组合物提供的剂量浓度范围以每日每公斤体重自约0.1毫克至约140毫克较佳(每日每位人类病人为约0.5毫克至约7克)。活性成分的含量是根据欲治疗的宿主及特定投药形式而改变，其中该活性成分可与载剂物质结合产生单一剂型。一般剂量单位形式是含有自约1毫克至约500毫克的活性成分。然而，应了解任何特定病人的理想剂量是根据各种因子而定，包含所采用的特定化合物的活性；病人的年龄、体重、健康情形、性别及饮食；投药的时间及途径；排泄速率；任何同时进行的治疗，例如药物的组合；以及欲进行治疗的特定疾病的类型及严重程度。可利用此技术中熟知的常规试验及程序建立理想的剂量。

可将药学组合物予以包装而用于治疗CNS疾病例如焦虑、抑郁、睡眠障碍、注意力减退症、或认知障碍如短期记忆丧失、或者阿莫氏失智。经包装的药学制剂包含存放至少一种治疗有效量的本文所述化合物的容器以及说明所含的组合物是用于治疗CNS疾病的说明书(例如卷标)。

使用方法

在特定方面，本发明提供用于抑制CNS疾病发展的方法。换句话说，本文提供的治疗方法可用于治疗存在的疾病，或者可于未检测到CNS疾病的患者中用于预防、降低严重度、或延缓这些疾病的发作。CNS疾病的详细说明如下，以及其可利用此技术中已建立的准则加以诊断及监测。或者，此外，可将本文提供的化合物投予至健康患者以改善其短期记忆力或引发睡眠。以上述用药及治疗方式处理的患者包含人类、经驯化之陪伴动物(宠物，例如狗)、以及家畜。

用药的频率可根据使用的化合物及欲治疗或预防的特定疾病而变。通常，于多数疾病的治疗中，用药方法以每日四次或以下为佳。至于安眠治疗，则以可在脑脊髓液中可快速达到在体外足以抑制GABA_A受体配体与GABA_A受体结合的浓度的单一剂量为佳。一般是利用适合所治疗或预防的病症的分析法监测病人的治疗效果，该分析法为本领域技术人员所知悉。

于较佳的具体实施例中，是将本文提供的化合物用于治疗有此需求的病人。通常，这些病人是以治疗有效量的式I化合物(或其药学上可接受的盐)治疗；较佳为该用量是足以改变CNS疾病的一或多种症状。可作为α₂β₃γ₂及α₃β₃γ₂受体亚型的促效剂的化合物特别适用于治疗焦虑失调例如恐慌症、强迫症、以及广泛性焦虑症；压力症包含创伤后压力症以及急性压力症。可作为α₂β₃γ₂及α₃β₃γ₂受体亚型的促效剂的化合物亦特别适用于治疗抑郁抑郁症或躁郁症、精神分裂症以及睡眠障碍，且可用于治疗年龄相关性认知减退及阿莫氏病。可作为α₅β₃γ₂受体亚型或α₁β₂γ₂及α₅β₃γ₂受体亚型的逆向促效剂的化合物特别适用于治疗认知障碍包含那些由唐氏症、神经退化性疾病例如阿莫氏病、帕金森氏症及中风导致的相关痴呆。作为α₅β₃γ₂受体亚型的逆向促效剂的化合物可通过增强记忆，尤其是短期记忆，而特别适用于治疗记忆损坏的病人中的认知障碍；而可作为α₅β₃γ₂受体亚型的促效剂的化合物则特别适用于诱发记忆丧失。可作为α₁β₂γ₂受体亚型的促效剂的化合物特别适用于治疗睡眠障碍以及痉挛例如癫痫。可作为苯并二氮平位点的拮抗剂的化合物是适用于逆转因过量使用苯并二氮平所造成的作用以及适用于治疗药物成瘾及酒精依赖。

可使用本文提供的化合物及组合物予以治疗的CNS疾病包含：

抑郁，例如重郁症(major depression)、精神抑郁恐惧症、(dysthymicdisorder)、非典型抑郁抑郁症、躁郁症、躁郁症的抑郁抑郁期。

焦虑症，例如一般焦虑症(GAD)、惧旷症、恐慌症+/-惧旷症、社交恐惧症、特定畏惧症、创伤后压力症、强迫症(OCD)、精神抑郁恐惧症、由心情及焦虑的干扰导致的适应障碍、分离焦虑症、预期焦虑急性压力症、适应障碍、循环性情感障碍症。

睡眠障碍，例如原发性失眠、昼夜节律性睡眠疾病、睡眠困难NOS、类睡症，包含梦魇症、夜惊症、由抑郁和/或焦虑或其它心理疾病引起的睡眠障碍、以及药物引发的睡眠障碍。可治疗的睡眠障碍的代表性症状包含，例如，难以入睡、夜间时过度清醒、过于早起、以及清醒感觉未恢复活力。

认知障碍，例如，阿莫氏病、帕金森氏症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性认知减退(ARCD)、中风、创伤性脑损伤、AIDS伴随的痴呆、与抑郁、焦虑或精神病伴随的痴呆(包含精神分裂症及妄想症)。

注意力减退症，例如，注意力减退症(ADD)以及专注力不足及过动症(ADHD)。

语言障碍，例如，动作型抽搐(motor tic)、阵挛性口吃(clonicstuttering)、说话不流畅(dysfluency)、言谈阻滞(speech blockage)、呐吃(dysarthria)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、以及痉语(logospasm)。

本文提供的化合物及组合物亦可用于改善病人的短期记忆(工作记忆)。用以改善短期记忆丧失的化合物的较佳治疗有效量是足以于短期记忆功能的任何标准试验中造成统计上显著改善的剂量，该标准试验包含向前数字距离测验(Forward Digit Span)以及系列熟记学习(serialrote learning)。例如，这些试验是设计用于评估病人回想单字或字母的能力。或者，可使用更完整的神经生理评估以检定短期记忆功能。为了改善短期记忆而经过治疗的病人，其可能已经，但不一定需要被诊断为具有记忆损害者或认为其有可能发生此种损害者。

在另一方面，本发明提供用于增强其它CNS药剂的作用(或治疗效果)的方法。这些方法包括联合投予治疗有效量的本文所提供的化合物以及治疗有效量的其它CNS药剂。这些其它CNS药剂包含，但非限于下列所述者：用于焦虑方面，血清素受体(例如，5-HT_1A)促效剂以及拮抗剂；用于焦虑及抑郁方面，神经素受体拮抗剂或肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF₁)拮抗剂；用于睡眠障碍方面，退黑激素受体促效剂；以及用于神经退化性疾病，例如阿莫氏病痴呆，为烟碱促效剂、毒蕈碱剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂以及多巴胺受体促效剂。在特定的具体实施例中，本发明提供增强选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)的抗抑郁剂活性的方法，该方法为共同投予治疗有效量的本文所提供的GABA_A促效剂化合物以及SSRI。当化合物与其它CNS药剂共同投予时，化合物的治疗有效量是相较于单独使用其它CNS药剂治疗病人，足以于病人的症状中造成可检测到的改变的量。

本发明亦关于抑制苯并二氮平化合物(亦即，具有苯并二氮平环结构的化合物)的方法，例如RO15-1788或GABA)与GABA_A受体结合。这些方法包括使表现GABA_A受体的细胞与本文提供的化合物接触，其中该化合物的浓度是使用如实施例6所述的分析法，足以于体外抑制GABA_A受体配体结合至GABA_A受体的浓度。此方法包含，但非限于，于体内抑制苯并二氮平化合物与GABA_A受体结合(例如，对病人投予特定量的本文所提供的GABA_A受体调节物，而使该投予量可造成脑脊髓液中的化合物浓度足以于体外抑制苯并二氮平化合物或GABA与GABA_A受体结合)。于一具体实施例中，这些方法是有益于治疗摄取过量的苯并二氮平药物者。足以抑制苯并二氮平化合物与GABA_A受体结合的GABA_A受体调节物的量可轻易地经由实施例6所述的GABA_A受体结合分析法决定。

在另一方面，本发明提供本文所述的GABA_A受体调节物的各种体外用途。例如，这些化合物可作为于样本(例如组织切片)中检测及定位GABA_A受体的探针、于受体活性分析中作为阳性对照组、于测定候选试剂与GABA_A受体结合的能力中作为标准品及试剂、或于正子断层扫描(positron emission tomography，PET)影像或单光子计算机断层扫描(single photon emission computerized tomography，SPECT)中作为放射性追踪剂。这些分析法可用于鉴定活的受者中的GABA_A受体特性。这些化合物亦可于测定与GABA_A受体结合的潜在药物的能力时作为标准品及试剂。

在检测样本中是否存在GABA_A受体的方法中，是在允许化合物与GABA_A受体结合的条件下，将样本与本文提供的化合物一起培养。然后检测与GABA_A受体结合的化合物的量。例如，该化合物可利用各种熟知技术(例如，如本文所述，以放射线核种，例如氚，进行放射线标记)加以标记，然后与样本(其可为，例如，制备的培养细胞、组织制备物或其碎片)一起培养。适当的培养时间通常可由分析一段时间内所发生的结合程度而定。培养后，将未结合的化合物移除，并利用任何适用于所采用的标记物的方法来检测结合的化合物(例如，经放射线标记的化合物所适用的自动放射照相术或闪烁计数；光谱分析法可用于检测发光基团及萤光基团)。至于对照组，可同时使配对的样本(matchedsample)与经放射线标记的化合物及较多量的未经标记的化合物接触。然后以同样方法将未结合的经标记化合物与未经标记化合物移除，并检测经结合的标记物。若于试验样本中检测出较多于对照组的可检测标记物，表示样本中存有GABA_A受体。检测分析法，包含培养的细胞或组织样本中的GABA_A受体的受体自动放射显影术(受体定位)是可根据Kuhar于Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wileyl & Sons，New York中的第8.1.1至8.1.9节所描述的进行。

例如，本文提供的化合物可用于检测细胞或组织样本中的GABA_A受体。此可利用先前未曾与GABA_A受体调节物接触的配对的细胞或组织样本而完成，其中的至少一者是作为实验样本且至少一者是作为对照组样本。实验样本是经由(于允许RO15-1788与细胞及组织样本中的GABA_A受体结合的条件下)将样本与经可检测标记的式I化合物接触而制备。对照样本是以与实验样本相同的方式而制备，只是其也与未经标记的化合物接触，该未经标示的化合物的摩尔浓度是大于经标记的调节物的浓度。

然后洗涤该实验及对照组样本而除去未结合的可检测标记的化合物。测量残余的已结合的可检测标记的化合物的含量以及比较实验及对照组样本中可检测标记的化合物的含量。检测结果显示经洗涤的实验样本比经洗涤的对照样本含有较多量的可检测标记物，表示实验样本中存有GABA_A受体。

此步骤中所使用的可检测标记的GABA_A受体调节物可经放射线标记物标记或者直接或间接以发光标记物标记。当此步骤使用组织切片时，且该标记物是放射线标记物，可使用自动放射照相术检测该结合的标记化合物。

本文提供的化合物亦可用于各种熟知的细胞培养及细胞分离方法中。例如，将化合物连接至组织培养盘或其它细胞培养支持物的内部表面，以用于固定表现GABA_A受体的细胞而于培养中进行筛选、分析及生长。此连结可利用任何适当的技术进行，例如上述的方法，以及其它标准技术。于体外，化合物可用于帮助细胞辨识及筛选，以选出可表现GABA_A受体的细胞。如上述，这些方法中使用的化合物较佳是被标记的。于一较佳具体实施例中，将连接至萤光标志，例如萤光素(fluorescein)，的化合物与细胞接触，然后经由萤光活化的细胞筛选法(fluorescence activated cell sorting，FACS)进行分析。

在其它方面，本发明提供于体外或体内调节配体与GABA_A受体结合的方法，其包括于适合配体与受体结合的条件下，将GABA_A受体与足量的本文所提供的GABA_A受体调节物接触。该GABA_A受体可存在于溶液中、培养的或分离的细胞制备物中或于病人中。该GABA_A受体较佳是存在于哺乳动物的脑内。一般，与受体接触的化合物的量应足以于，例如实施例6所述的结合分析法中，于体外调节配体与GABA_A受体的结合。

本文亦提供改变细胞GABA_A受体的信号传导活性(尤其是氯离子传导)的方法，该方法为不论于体外或体内，在适合氟马西尼与受体结合的条件下，将GABA_A受体与足量的上述化合物接触。该GABA_A受体可存在于溶液中、培养的或分离的细胞中或细胞膜制备物中或于病人中，以及该化合物的量是足以于体外改变GABA_A受体的信号传导活性的量。在特定具体实施例中，与受体接触的化合物的量或浓度应足以于，例如实施例6所述的结合分析法中，于体外调节氟马西尼与GABA_A受体的结合。对信号传导活性的影响可作为细胞的电生理的改变利用标准技术检测。该足以改变GABA_A受体的信号传导活性的化合物的量或浓度可通过GABA_A受体单一传导分析法，如实施例7所述的分析法，予以测定。于体内可表现GABA_A受体的细胞为，但非限于，神经细胞或脑细胞。通过与含有化合物的体液(例如通过与脑脊髓液)接触，这些细胞可与一或多种本文所提供的化合物接触。于体外，当这些细胞于GABA存在下与本发明的化合物接触后，细胞中GABA_A受体的信号传导活性的改变可自表现GABA_A受体的细胞的电生理中所检测到的改变而定。

可使用细胞内记录法(intracellular recording)或膜片嵌制记录法(patch-clamp recording)将细胞的电生理改变予以定量。经投予本发明化合物的动物，其行为上重复出现的改变可视为该动物的细胞(该细胞可表现GABA_A受体)电生理已发生改变。

化合物的制备

本文提供的化合物一般是利用标准合成方法予以制备。通常起始原料可轻易地由商业上来源购得，例如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)，或者如本文所述予以制备。适用于制备式I化合物的代表性步骤概述于下列图解中，但不应将本发明的范畴或精神限制于图解中所示的特定试剂及条件。本领域技术人员应了解可改变该试剂或条件且为制备化合物所采用的其它步骤亦包括于本发明中。某些例子中，为达到所需的转换，必须保护具有反应性的官能部分。一般而言，熟于有机合成技术的人皆了解需要保护基团，以及这些基团的附接与移除的条件。下列图解中的变量符号是指任何符合本文提供的化合物的说明的基团。

下列图解及连同实施例中使用的缩写如下：

使用的缩写

Bu 丁基

Bu₃Sn 三丁基锡

CDCl₃ 氘化氯仿

CNBr 溴化氰

δ 化学位移

DCM 二氯甲烷

DME 乙二醇二甲基醚

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DPPF 1，1’-双(二苯基膦)二茂(络)铁

EtOAc 醋酸乙酯

EtOH 乙醇

Eq. 当量

HOAc 醋酸

HPLC 高压液相层析法

¹H NMR 氢核核磁共振

Hz 赫兹

LC/MS 液相层析/质谱

MeOH 甲醇

MS 质谱

M+1 质量+1

NaOEt 乙氧基钠

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

n-BuLi 正丁基锂

Pd/C 碳催化剂上的钯

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)钯(0)

Pd(Ph₃P)₂Cl₂ 二氯双(三苯基膦)钯(II)

Pd₂(dba)₃ 三(二次苄基丙酮)二钯(0)

Ph₃P(或PPh₃) 三苯基膦

Py 吡啶

PTLC 制备型薄层层析法

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析法

反应图解

圖解1

中间产物6-氯嘧啶化合物13是如图解1所述自溴甲基或氯甲基化合物5及9制备。酯1与脒2的缩合反应是经由于MeOH中以过量的甲氧基钠处理而达成。以POCl₃处理3可得氯-嘧啶4，其可于85℃下、于HOAc中以Br₂进行溴化作用而转换成溴甲基嘧啶5。类似地，乙酯10与草酸二乙酯11的缩合反应可轻易地以溶于EtOH中的乙氧基钠处理而完成。将所得的二酯6与相当的脒2及过量的K₂CO₃于EtOH回流下反应，以得嘧啶酮7(pyrimidinone 7)。将7转换成6-氯-嘧啶酯8的转换作用是于85℃下以POCl₃处理而完成。然后将化合物8经由NaBH₄还原，随后以亚硫酰氯处理而转换为氯甲基嘧啶9。然后将溴化物5或氯化物9于DMF中及K₂CO₃过量存在下与咪唑12反应，得化合物13。

圖解2

图解2说明自化合物13合成式17的化合物的方法。于70℃下DMF中将13以NaN₃处理一夜而得相对应的4-叠氮-嘧啶化合物14，其可经由氢化作用转换成氨基-嘧啶15。最后，将化合物15与各种α-溴(氯)醛类或酮类16于DMF中反应，而得所要的咪唑稠合的嘧啶化合物17。

圖解3

经2-或3-氰基取代的化合物是如图解3所述自相对应的酯类制备而得。将酯类18或19(根据图解2制得)以过量的氨于EtOH中处理，得胺化物20及21，其可经由与过量的POCl₃于吡啶中搅拌而转换成氰基化合物22及23。

圖解4

图解4说明[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类27的合成。将化合物13以肼处理得中间产物24。将化合物24转换成化合物27的作用是于条件A至E下通过中间产物25(非经重排的化合物，1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类)及经汀若重排(Dimroth rearrangement)的26而达成。根据R₂的性质采用各种不同的条件。一般而言，当R₂为未受阻碍的脂肪族基团时，是采用条件A；当R₂为芳基时，采用条件B；以及当R₂为受阻碍的脂肪族基团时，是采用条件C。采用条件D可得经氨基取代的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类(27，R₂＝NH₂)，而当采用条件E时可得经羟基取代的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类(27，R₂＝OH)。于所有这些条件下，均需完成重排反应以得到经重排的产物27。若如实施例中列举的需求，可进一步处理27中的R₂基团。

圖解5

为合成非重排的产物，采用1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25及较温和的条件进行如图解5所述的环化作用。因此，化合物25是根据取代基(R₃、R₄及R₅)的性质及起始原料的可获得性由24通过各种条件(图解5中的条件A至C)所制备。一般而言，是将肼类化合物24以过量的相对应R₃C(OR)₃或无溶剂的酸酐(条件A及C)处理。反应温度的范围是根据R₃、R₄及R₅的性质自50℃至100℃。于R₃＝H的情况下，环化作用是于室温下以醋酸二乙氧甲酯进行5至10分钟(条件B)而完成。为了形成经不同取代的1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25的各种条件详细说明于下列实施例中。

肼类化合物24经图解5所述的环化试剂扩大处理后亦可产生1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶类27(通过汀若重排)。与文献报告一致(Brown与Nagamatsu(1977)Australian J.Chem.30：2515；及Brown与Nagamatsu(1978)Australian J.Chem.31：2505及本文引用的文献)，1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25重排成1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶类27的作用是经由各种条件进行，包含以酸或碱处理，以及甚至以R₃C(OR)₃扩大处理。此外，如图解4所述，达成重排作用的条件为(1)于羧酸中加热；(2)以醛处理肼类化合物24，接着于醋酸中与溴反应；(3)将肼类化合物24以酸酐酰化，接着以POCl₃处理；(4)将肼类化合物24与溴化氰一起加热；以及(5)于NMP中将肼类化合物24与尿素一起加热。

异构产物1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25及1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶类27可轻易地由PTLC或管柱层析予以分离。本文所述的1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25比其相对应的异构物27更具极性。本文所述的所有1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25亦可经由其¹H NMR光谱轻易地自其异构物27区分出来。本文所述的1，2，4-三唑并[4，3-c]嘧啶类25的结构是进一步经由将其以0.1N HCl于室温下处理转换成其相对应的异构物27而证实。

圖解6

图解6说明咪唑稠合的嘧啶类30的合成方法。于Pd(Ph₃P)₂Cl₂偶合条件下，将中间产物13与三丁基锡乙烯基乙烷基偶合，接着进行水解得酮28。将酮28以甲酰胺及甲酸处理，接着以POCl₃进行环化作用得化合物30。

化合物可于合成时利用含有至少一个放射性同位素原子的前驱物而进行放射性标记。各放射性同位素较佳是碳(例如，¹⁴C)、氢(例如，³H)、硫(例如，³⁵S)、或碘(例如，¹²⁵I)。经氚标记的化合物亦可通过于氚化的醋酸中进行钯-催化交换、于氚化的三氟醋酸中进行酸-催化交换、或利用该化合物做为受质以氚气进行不均相-催化交换而予以催化制备。此外，视需要可使某些前驱物进行下列处理：以氚气进行氚-卤素交换、不饱和键的氚气还原作用、或使用硼氚化钠的还原作用。经放射性标记的化合物的制备可经由放射性同位素供货商特别订制合成的经放射性标记的探针化合物而方便地进行。

所提供下列实施例是用于解说的目的而不应以其限制本发明。除非另行说明，所有试剂及溶剂是标准的商业等级且使用上不需进一步纯化。本文所述的起始原料及中间产物一般是由商业来源购得、由商业上可获得的有机化合物制备或利用熟知的合成方法制备。

[实施例]

下列实施例中所述的起始原料及各种中间产物可由商业来源购得、由商业上可获得的有机化合物制备、或利用已知的合成方法制备。适用于制备本发明的中间产物的方法的代表性实施例亦陈述如下。

下列实施例中，用于描述本文化合物特征的LC-MS条件为：

1.分析型HPLC/MS仪器：利用Waters 600系列的帮浦(WatersCorporation，Milford，MA)、Waters 996二极管数组式侦测器(Diode ArrayDetector)以及Gilson 215自动取样器(Gilson Inc，Middleton，WI)、Micromass_LCT飞行时间式电喷洒游离质量分析仪(time-of-flightelectrospray ionization mass analyzer)进行分析。利用MassLynx^TM 4.0软件取得数据，并利用OpenLynx Global Server^TM、OpenLynx^TM及AutoLynx^TM进行处理。

2.分析型HPLC条件：4.6×50毫米，Chromolith^TM SpeedRODRP-18e管柱(Merck KGaA，Darmstadt，Germany)；UV 10光谱/秒，220-340毫微米总和；流速6.0毫升/分钟；注射体积1微升；

梯度条件-移动相A是95％水、5％MeOH与0.05％TFA；移动相B是95％MeOH、5％水与0.025％TFA，以及该梯度0至0.5分钟为10至100％B，于100％B维持1.2分钟，再以1.21分钟回复至10％B，每注射-至-注射循环时间(inject-to-inject cycle time)为2.15分钟。

3.分析型MS条件：毛细电压(capillary voltage)3.5kV；锥电压(conevoltage)30V；去溶剂及源温度(desolvation and source temperature)分别为350℃及120℃；质量范围181至750具有扫描时间为0.22秒以及扫描间延迟(inter scan delay)为0.05分钟。

实施例1.咪唑并[1，2-c]嘧啶类的合成

A.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(106)

步骤1.5-丙基-6-甲基-嘧啶-4-酮(100)的制备

于室温下将NaOMe(1.30克，24毫摩尔)加至甲脒(formamidine)(12毫摩尔)于MeOH(75毫升)的经搅拌溶液中。搅拌该混合物15分钟。加入2-乙酰基-戊酸甲酯(10毫摩尔)以及于室温下搅拌混合物一夜。加入醋酸(0.72克，12毫摩尔)且于真空下移除溶剂。于残余物中加入水(30毫升)并以2-丁酮(3×30毫升)萃取。将合并的萃取物以盐水(40毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、以及蒸发，得黄色固体(100)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2.5-丙基-4-氯-6-甲基-嘧啶(101)的制备

于85℃加热100(10毫摩尔)与POCl₃(25毫升)的混合物4小时。于真空下移除溶剂并于残余物中加入EtOAc(30毫升)与水(30毫升)。小心地加入NaHCO₃直到水层的pH大于7。将各层分离以及将水层以EtOAc(2×30毫升)萃取。将合并的萃取物以盐水(50毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、以及蒸发。该残余物以6∶1的EtOAc∶己烷进行快速管柱纯化作用，以提供呈淡黄色油状的产物(101)。

步骤3.5-丙基-6-溴甲基-4-氯-嘧啶(102)的制备

于85℃加热下将Br₂(1.28克，8毫摩尔)滴加至101于HOAc(20毫升)的经搅拌溶液中。滴加后，将混合物于85℃下加热1小时。于真空下移除溶剂，并于残余物中加入EtOAc(25毫升)与NaHCO₃(25毫升)。将各层分离以及将有机层先以Na₂S₂O₃溶液(饱和15毫升)接着以盐水(20毫升)洗涤。使有机相脱水(Na₂SO₄)以及蒸发。将所得的黄色油状物利用快速管柱(6∶1的EtOAc，己烷)进行纯化以提供呈淡黄色固体的产物(102)。

步骤4.6-氯-4-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶(103)的制备

如美国专利申请案10/038,069号的实施例16所述，制备6-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶，该申请案的申请日为2001年12月12日且于2003年4月10日以美国2003/0069257号公开，其于第31页所揭示的关于此化合物的合成方法是以三考资料合并入本文。于室温下搅拌102或5-丙基-6-氯甲基-4-氯-嘧啶(皆为1毫摩尔)、6-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(163毫克，1毫摩尔)及K₂CO₃(552毫克，4毫摩尔)于DMF(6毫升)中的混合物一夜。于真空下移除溶剂以及于残余物中加入EtOAc(10毫升)与水(10毫升)。将各层分离并以EtOAc(10毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(10毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、以及蒸发。将残余物以5％溶于CH₂Cl₂中的MeOH进行PTLC分离作用，可得白色固体的产物(103)。

步骤5.6-叠氮-4-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶(104)的制备

将103(2.25毫摩尔)与NaN₃(731毫克，11.25毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液于密封的试管中以70℃加热一夜。真空下移除溶剂以及于残余物中加入水(10毫升)及EtOAc(10毫升)。将各层分离并以EtOAc(2×10毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(15毫升)洗涤、以Na₂SO₄脱水。真空下移除溶剂，所得的黄色油状物(104)不需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤6.6-氨基-4-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶(105)的制备

于104(2毫摩尔)的MeOH(20毫升)于溶液中加入Pd/C(10％，10毫克)。于30psi的H₂下搅拌该混合物4小时。经由过滤移除该催化剂且于真空下蒸发该滤液。所得的淡黄色固体(105)不需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤7.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(106)的制备

将105(1.2毫摩尔)与氯乙醛(1毫升)于DMF(10毫升)中的溶液于密封的试管中以70℃加热一夜。真空下移除溶剂并于残余物中加入EtOAc(15毫升)及水(15毫升)。将各层分离以及以EtOAc(15毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(15毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、以及蒸发。将残余物以溶于CH₂Cl₂中的10％MeOH进行PTLC分离作用，可得白色固体的标题化合物(106)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.78(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.83(q，1H)，7.65(d，1H)，7.56(d，1H)，7.18(d，1H)，7.15(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.04(s，2H)，3.07-3.13(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，0.99(t，3H).

B.其它咪唑并[1，2-c]嘧啶类的合成

表1所示的化合物是通过图解1及2所提供且进一步由实施例1A说明的方法合成。表1中的所有化合物于实施例6的配体结合分析法中均可展现小于1微摩尔浓度的Ki，如同化合物106(上述)及119、127及129(下述)。

表1

C.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-甲基-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(119)

步骤1.2-氧代基-3-丙基-琥珀酸二乙酯(120)的制备

于室温下，将戊酸乙酯(0.4摩尔)与草酸二乙酯(图解1中的化合物11)(73.1克，0.5摩尔)的混合物加至NaOEt(32.7克，0.48摩尔)的EtOH(250毫升)溶液中。于室温下搅拌该混合物30分钟并蒸馏移除EtOH。然后经由真空蒸馏纯化该残余物，以提供澄清油状的产物(120)。

步骤2.2-甲基-5-丙基-6-羟基-嘧啶-4-羧酸乙酯(121)的制备

于70℃下加热120(20毫摩尔)、盐酸乙脒(40毫摩尔)、与K₂CO₃(6.9克，50毫摩尔)于EtOH(50毫升)中的混合物一夜。将固体过滤并将残余物溶于水(30毫升)中。加入醋酸将pH调整为4。然后将混合物以CH₂Cl₂(4×50毫升)萃取且将合并的萃取物以盐水(100毫升)洗涤。将溶液脱水(Na₂SO₄)以及于真空下蒸发，得淡黄色固体(121)，其可直接用于下一步骤中。

步骤3.2-甲基-5-丙基-6-氯-嘧啶-4-羧酸乙酯(122)的制备

于85℃下加热121(10毫摩尔)与POCl₃(25毫升)的混合物4小时。真空下移除溶剂且于残余物中加入EtOAc(40毫升)及水(30毫升)。小心地加入NaHCO₃直到水层的pH大于7。将各层分离以及以EtOAc(2×30毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(50毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)以及蒸发。将残余物利用快速管柱(3∶1的EtOAc，己烷)进行纯化以提供呈淡黄色油状的产物(122)。

步骤4.2-甲基-5-丙基-4-氯甲基-6-氯-嘧啶(123)的制备

将NaBH₄(91毫克，2.4毫摩尔)加至122(0.48毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中，冷却至0℃，然后将混合物于室温下搅拌一夜。真空下移除溶剂且于残余物中加入水(10毫升)及EtOAc(10毫升)。将各层分离以及以EtOAc(10毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(20毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)以及蒸发。然后将所得的淡色油状物溶解于CH₂Cl₂(5毫升)中并加入亚硫酰氯(1毫升)。使该混合物于室温下搅拌4小时。然后移除溶剂。于残余物中加入EtOAc(15毫升)并以NaHCO₃(15毫升)及盐水(15毫升)洗涤，然后脱水(Na₂SO₄)以及蒸发。将残余物利用快速管柱层析法进行纯化以提供呈带黄色油状的产物(123)。

步骤5.4-氯-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-5-丙基-嘧啶(124)的制备

将123(1毫摩尔)、如上述制备的6-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(163毫克，1毫摩尔)及K₂CO₃(552毫克，4毫摩尔)于DMF(6毫升)中的混合物于室温下搅拌一夜。真空下移除溶剂且于残余物中加入EtOAc(10毫升)及水(10毫升)。将各层分离以及以EtOAc(10毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(10毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)以及蒸发。将残余物以溶于CH₂Cl₂中的5％MeOH进行PTLC分离作用，可得白色固体的产物(124)。

步骤6.4-叠氮-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-5-丙基-嘧啶(125)的制备

将124(2.25毫摩尔)与NaN₃(731毫克，11.25毫摩尔)于DMF(15毫升)中的溶液于密封的试管中以70℃加热一夜。真空下移除溶剂并于残余物中加入水(10毫升)及EtOAc(10毫升)。将各层分离以及以EtOAc(2×10毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(15毫升)洗涤、以Na₂SO₄脱水。真空下移除溶剂，所得的黄色油状物(125)不需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤7.4-氨基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-5-丙基-嘧啶(126)的制备

于4-叠氮-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-5-丙基-嘧啶(2毫摩尔)(125)的MeOH(20毫升)溶液中加入Pd/C(10％，10毫克)并于30psi的H₂下搅拌该混合物4小时。过滤移除该催化剂且于真空下蒸发该滤液。所得的淡黄色固体(126)不需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤8.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-甲基-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶(119)的制备

将126(1.2毫摩尔)与氯乙醛(1毫升)于DMF(10毫升)中的溶液于密封的试管中以70℃加热一夜。真空下移除溶剂并于残余物中加入水(15毫升)及EtOAc(15毫升)。将各层分离以及以EtOAc(15毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(15毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、以及蒸发。将残余物以溶于CH₂Cl₂中的10％MeOH进行PTLC分离作用，可得白色固体的标题化合物(119)；

LC-MS，M+1 351.1；¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.10(dd，1H)，7.85(q，1H)，7.66(d，1H)，7.44(d，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.02(s，2H)，3.01-3.07(m，2H)，2.69(s，3H)，1.60-1.67(m，2H)，0.94(t，3H).

D.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-腈(127)的合成

步骤1.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-羧酸酰胺(128)的制备

在0℃下将氨气通过密封于试管中的经搅拌的7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-羧酸乙酯(110，上述)(1毫摩尔)于EtOH(7毫升)的溶液20分钟。然后将试管密封并于90℃下加热2天。将溶剂蒸发且残余物(128)不需进一步纯化即可直接用于下一步骤。

步骤2.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-腈(127)的制备

于128(0.75毫摩尔)的吡啶(3毫升)溶液中加入POCl₃(0.5毫升)并于室温下搅拌该混合物一夜。将溶剂蒸发且残余物是利用PTLC(5％MeOH于CH₂Cl₂)进行纯化，得产物(127)；

LC-MS，M+1362.1；

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.77(s，1H)，8.11(dd，1H)，8.03(s，1H)，7.82(q，1H)，7.19(s，1H)，7.18(s，1H)，6.82(dd，1H)，6.03(s，2H)，3.11-3.17(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.01(t，3H).

E.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-腈(129)

此化合物是如上述图解1及3所述以及进一步如实施例1D所说明者合成。

LC-MS，M+1 362.1；¹H-NMR(CDCl₃)6：8.95(s，1H)，8.17(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.83(q，1H)，7.21(s，1H)，7.20(s，1H)，δ.82(dd，1H)，6.09(s，2H)，3.17-3.22(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.01(t，3H).

实施例2.[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类的合成

A.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(130)

步骤1.3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的制备

于合成如下述所制备的特定化合物时，是以3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶作为起始原料(例如，取代上述步骤中的6-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶)：于-78℃氮气下，将正BuLi(2.5M于己烷，86毫升，1.05当量)以90分钟的时间滴加至3-氟吡啶(20克，0.206摩尔)与N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(3.13毫升，0.206摩尔)的乙醚(350毫升)溶液中。于此温度下使该混合物额外搅拌3小时。然后于相同温度下加入无水DMF(45毫升)。使混合物回温至室温一夜。加入水(170毫升)并分离有机层。将水层以乙醚(3×200毫升)萃取，然后再以醋酸乙酯(2×200毫升)萃取。使合并的有机层脱水(MgSO-₄)并于真空下移除溶剂。将粗产物以管柱层析纯化(己烷∶乙醚2∶1)得到呈带黄色油状的3-氟-吡啶-2-甲醛。

于0℃下，于3-氟-吡啶-2-甲醛(11.5克，0.092摩尔)的MeOH(450毫升)溶液中加入乙二醛(40％w/w H₂O，16.0克，0.110摩尔)与氢氧化铵(浓，29毫升)。使混合物以18小时的时间逐渐回温至室温。移除溶剂。于残余物中加入水(100毫升)，然后以二氯甲烷(5×150毫升)萃取该混合物。将合并的有机层以盐水洗涤(2×100毫升)、经脱水并移除溶剂。将粗产物以乙醚(200毫升)研制，得到呈固体的3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶。

步骤2.{6-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶-4-基}-肼(131)的制备

于密封的试管中，将4-氯-6-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶(实质上是如实施例1所述由5-丙基-6-溴甲基-4-氯-嘧啶及3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶制备)(2.5克，7.5毫摩尔)与单水合肼(1.37克，27.4毫摩尔)于EtOH(15毫升)中的混合物以70℃加热一夜。真空下移除溶剂并将残余物以醋酸乙酯及乙醚研制。过滤得白色固体(131)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(130)的制备

于密封的试管中，将131(2.5克)的醋酸(25毫升)溶液于110℃下加热一夜。真空下移除过量的醋酸并于残余物中加入NaHCO₃(水溶液)(50毫升)以及二氯甲烷(150毫升)。将有机层分离以及以二氯甲烷(2×40毫升)萃取水层。将合并的有机层脱水(NaSO₄)并移除溶剂。粗产物(130)是以管柱层析(5％MeOH于二氯甲烷)分离；

LC-MS，M+1352.1；¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.03(s，1H)，8.38(dt，1H)，7.53(td，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.26(d，1H)，7.20(d，1H)，5.83(s，2H)，2.93(t，2H)，2.60(s，3H)，1.70-1.58(m，2H)，0.958(t，3H).

B.其它[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类的合成

表2中所示的化合物是通过图解1及4所提供且进一步由实施例2A所说明的方法合成。表2中的所有化合物于实施例6的配体结合分析法中皆可展现小于1微摩尔浓度的Ki，如同化合物130(上述)及化合物155至158、167、171、173至177及186至189(下述)。

表2

C.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-苯基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(155)

使{6-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶-4-基}-肼(131)(60毫克，0.18毫摩尔)、苯甲醛(21毫克，0.2毫摩尔)于EtOH中的混合物回流4小时。真空下移除溶剂。于残余物中加入HOAc(2毫升)然后再缓慢地加入溴(0.3毫摩尔)。使混合物于室温下搅拌一夜。真空下移除溶剂并将残余物以NaHCO₃(水溶液)以及DCM处理。分离有机层且以DCM(2×0毫升)萃取水层。将合并的有机层脱水(MgSO₄)，移除溶剂，并使粗产物以PTLC(10％MeOH于DCM中)纯化，得白色固体；

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.93(s，1H)，8.44(dd，1H)，7.78-7.88(m，2H)，7.51-7.63(m，4H)，7.22-7.36(m，3H)，5.82(s，2H)，3.05(q，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.02(t，3H).

D.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-异丙基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(156)

将异丁酸酐(0.5毫升)加至131(45毫克)于二氯甲烷(10毫升)的混合物。于室温下搅拌混合物1小时。移除溶剂以得到残余物，LC-MS(M+1)398.17。将残余物溶于POCl₃(1毫升)，以及使该混合物于85℃加热1小时。移除过量的POCl₃。将残余物溶于二氯甲烷，并以饱和的NaHCO₃洗涤，脱水，以及经由TLC(5％MeOH于二氯甲烷)纯化，得标题化合物(156)。

¹H NMRδ(CDCl₃)1.02(t，3H，J＝5.4Hz)，1.43(d，6H，J＝6.0Hz)，1.71(p，2H，J＝5.4Hz)，2.93(m，2H)，3.29(sep，1H，J＝6.0Hz)，5.57(s，2H)，7.22-7.36(m，2H)，7.70-7.82(m，2H)，8.82(d，1H，J＝3.3Hz)，9.04(s，1H).LC-MS(M+1)380.17.

E.2-氟甲基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(157)

于室温及N₂下，将双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.2毫升，50％于THF)加入{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}-甲醇(化合物223，如下述)(31毫克，0.08毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)的溶液中。使混合物搅拌两小时，并将其倒入饱和的NaHCO₃(10毫升)中，当CO₂的散出作用终止后以二氯甲烷萃取，脱水(MgSO₄)，过滤以及于真空下蒸发。经由5％MeOH/二氯甲烷的PTLC得纯产物(157)。

¹H NMR：0.98(3H，t，J＝5.4Hz)，1.67(2H，m)，2.99(2H，m)，5.69(2H，d，J＝35.1Hz)，5.88(2H，s)，7.22(1H，s)，7.22-7.31(2H，m)，7.54(1H，t，J＝6.0Hz)，8.39(1H，s)，9.13(1H，s).LCMS (M+1)370.20.

F.8-(2，2-二氟-乙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(158)

步骤1.2-(2-苄氧基-乙基)-3-氧代基-丁酸甲酯(159)的制备

于0℃下，将乙酰乙酸甲酯(5.8克，50毫摩尔)的DME(10毫升)溶液滴加入NaH(2.0克，60％于矿物油)于DME(50毫升)的悬浮液中。将此溶液于室温下搅拌30分钟。加入一份NaI(7.5克)然后再加入苯甲基溴乙基醚(10.75克，50毫摩尔)。使该混合物于70至80℃下搅拌一夜。将形成的固体移除后，移除溶剂。残余物是经由管柱以4∶1的己烷∶醋酸乙酯纯化，得无色油状物(159)。

步骤2.5-(2-苄氧基-乙基)-6-甲基-嘧啶-4-醇(160)的制备

于室温下将NaOMe(2.75克，50毫摩尔)加至醋酸甲脒(formamidineacetate)(25毫摩尔)于MeOH(75毫升)的经搅拌溶液中。搅拌该混合物15分钟。加入2-(2-苄氧基-乙基)-3-氧代基-丁酸甲酯(20毫摩尔)以及于室温下搅拌混合物一夜。加入醋酸(1.5克，20毫摩尔)且于真空下移除溶剂。于残余物中加入水(30毫升)以及以2-丁酮(3×30毫升)萃取的。将合并的萃取物以盐水(40毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、以及蒸发，得黄色固体(160)。

步骤3.5-(2-苄氧基-乙基)-4-氯-6-甲基-嘧啶(161)的制备

于100℃加热160(4.1克，17毫摩尔)与POCl₃(10毫升)的混合物3小时。于真空下移除溶剂并于残余物中加入EtOAc(30毫升)与水(30毫升)。小心地加入NaHCO₃(水溶液)直到水层的pH大于7。将各层分离以及将水层以EtOAc(2×30毫升)萃取。将合并的萃取物以盐水(50毫升)洗涤、脱水（Na₂SO₄)、并蒸发溶剂。该残余物是以快速管柱(EtOAc∶己烷＝1∶2)进行纯化，提供呈淡黄色油状的产物(161)。

步骤4.醋酸2-(4-溴甲基-6-氯-嘧啶-5-基)-乙酯(162)及5-(2-苄氧基-乙基)-4-溴甲基-6-氯-嘧啶的制备

于85℃下将Br₂(1.4克，8毫摩尔)滴加至5-(2-苄氧基-乙基)-4-氯-6-甲基-嘧啶(2.1克，8毫摩尔)于HOAc(20毫升)的经搅拌溶液中。滴加后，将混合物于85℃下额外搅拌1小时。于真空下移除溶剂以及于残余物中加入EtOAc(25毫升)与NaHCO₃(25毫升)。将各层分离，并将有机层先以Na₂S₂O₃溶液(饱和15毫升)接着再以盐水(20毫升)洗涤的。使有机相脱水(Na₂SO₄)并蒸发溶剂。所得的黄色油状物是利用快速管柱(EtOAc∶己烷＝6∶1)进行纯化以提供呈淡黄色固体的5-(2-苄氧基-乙基)-4-溴甲基-6-氯-嘧啶以及醋酸2-(4-溴甲基-6-氯-嘧啶-5-基)-乙酯(162)。

步骤5.醋酸2-{4-氯-6-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-嘧啶-5-基}-乙酯(163)的制备

于室温下搅拌162(8.4毫摩尔)、3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(如上述)(1.38克，8.4毫摩尔)及K₂CO₃(1.17克，8.4毫摩尔)于DMF(6毫升)中的混合物一夜。于混合物中加入EtOAc(20毫升)与水(10毫升)。将有机层分离以及以EtOAc(3×10毫升)萃取水层。合并的萃取物以盐水(10毫升)洗涤、脱水(Na₂SO₄)、并蒸发溶剂。将残余物以PTLC(5％MeOH于CH₂Cl₂)进行分离作用，可得白色固体的产物(163)。

步骤6.2-{4-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-6-肼基-嘧啶-5-基}-乙醇(164)的制备

将163(1.72克，4.6毫摩尔)与单水合肼(0.95克，19毫摩尔)于EtOH(20毫升)中的混合物以70℃加热一夜。真空下移除溶剂并将残余物以醋酸乙酯及乙醚研制。过滤得白色固体产物(164)。

步骤7.2-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基}-乙醇(165)的制备

于100℃下搅拌164于醋酸(15毫摩尔)的悬浮液一夜。真空下移除醋酸并于残余物中加入NaHCO₃(水溶液)(50毫升)以及二氯甲烷(150毫升)。将有机层分离且将水层以二氯甲烷(2×40毫升)萃取。使合并的有机层脱水(NaSO₄)并移除溶剂。使粗产物与10％HCl搅拌1小时。将混合物以饱和NaHCO₃中和，以二氯甲烷萃取，脱水及移除溶剂。将粗产物以管柱层析(5％MeOH于二氯甲烷)进行分离，得该产物(165)。

步骤8.{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基}-乙醛(166)的制备

将代丝-马丁(Dess-Martin，1.56克，3.67毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液加至165(1.3克，3.67毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。两小时后，将该匀相反应混合物以乙醚稀释。使混合物以1.3M NaOH溶液洗涤以及脱水(MgSO₄)。以5％MeOH/二氯甲烷进行TLC，得产物166。

步骤9.8-(2，2-二氟-乙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(158)的制备

于0℃及N₂下，将双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.5毫升，50％于THF)加入166(30毫克，0.085毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)的溶液中。使混合物于60℃加热两小时然后将其倒入饱和的NaHCO₃(10毫升)。当CO₂的散出作用终止后，将该混合物经萃取至二氯甲烷，脱水(MgSO₄)，过滤以及于真空下蒸发。以5％MeOH/二氯甲烷进行PTLC，得纯标题产物(158)。

1H NMR：2.59(3H，s)，1.67(2H，m)，3.72(2H，m)，5.88(2H，s)，6.25(1H，tt，J＝42.3，3.3Hz)，7.26-7.3(3H，m)，7.543(1H，t，J＝6.0Hz)，8.35(1H，s)，9.10(1H，s).LCMS(M+1)374.07.

G.2-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-烟碱酸腈(167)

步骤1.7-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(168)的制备

于密封的试管中将4-氯-6-甲基-5-丙基-嘧啶(101)(500毫克，2.93毫摩尔)与单水合肼(880毫克，17.6毫摩尔)于EtOH(15毫升)中的混合物以100℃下加热一夜。冷却时将溶剂移除并于残余物中加入水(15毫升)。过滤出固体以及以水(5毫升)及乙醚(10毫升)洗涤。然后于110℃下密封的试管中将固体于醋酸(10毫升)中加热一夜。真空下移除过量的醋酸。残余物以碳酸氢钠水溶液中和，然后以醋酸乙酯萃取。脱水时移除溶剂得产物(168)。

步骤2.7-溴甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(169)的制备

于密封的试管中将(168)(523毫克，2.75毫摩尔)与溴(1.12克，7毫摩尔)于醋酸(15毫升)中的混合物以100℃加热一个周末。移除溶剂并将残余物以碳酸氢钠水溶液中和，且以醋酸乙酯萃取的。脱水时移除溶剂，将粗产物以PTLC(醋酸乙酯∶己烷1∶1)纯化得产物(169)。

步骤3.2-(1H-咪唑-2-基)-烟碱酸腈(170)的制备

将3-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(实质上是如Clews等人，Synthesis(2001)：1549所述由3-溴-吡啶-2-腈制备)(675毫克，3毫摩尔)、氰化锌(223毫克，1.9毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(137毫克，0.15毫摩尔)、DPPF(160毫克，0.3毫摩尔)及水(0.2毫升)于DMF(15毫升)的混合物以氩气除气15分钟。然后使该混合物于密封的试管中以40℃加热一夜。移除溶剂，加入水(30毫升)然后将混合物以二氯甲烷萃取。脱水时(MgSO₄)移除溶剂并将所得的固体以乙醚洗涤(5×10毫升)得产物(170)。

步骤4.2-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-烟碱酸腈(167)的制备

将169(56毫克，0.22毫摩尔)、170(42毫克，0.25毫摩尔)及K₂CO₃(138毫克)于DMF(4毫升)中的混合物于室温下搅拌一夜。真空下移除溶剂。加入水(10毫升)并将混合物以醋酸乙酯萃取(3×25毫升)。使合并的有机层脱水以及移除溶剂。粗产物以PTLC(5％MeOH于二氯甲烷)纯化得固体的标题产物(167)。

¹HNMR9.13(s，1H)，8.64-8.66(m，1H)，8.36(s，1H)，8.07-8.10(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(s，1H)，5.94(s，2H)，3.02-3.08(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，1.00(t，3H).

H.6-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-腈(171)

步骤1.6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-腈(172)的制备

于0℃下，于6-氯-吡啶-2-甲醛(0.127摩尔；实质上是如Vacher等人(1998)，J.Med.Chem.41：5080所述由2-氯-6-甲基-吡啶制备)的MeOH(620毫升)溶液中加入乙二醛(40％w/w H₂O，20毫升)与氢氧化铵(浓，40毫升)。使混合物以18小时的时间逐渐回温至室温。移除溶剂。于残余物中加入水(125毫升)然后以二氯甲烷(5×150毫升)萃取该混合物。将合并的有机层以盐水洗涤(2×100毫升)、脱水及移除溶剂。将粗产物以乙醚(200毫升)研制，得呈固体的2-氯-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶。

将2-氯-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(800毫克，4.45毫摩尔)、氰化锌(313毫克，2.68毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(122毫克，0.133毫摩尔)、DPPF(144毫克，0.27毫摩尔)及水(0.1毫升)于DMF(10毫升)的混合物以氩气除气15分钟。然后使该混合物于密封的试管中以40℃加热一整夜。移除溶剂，加入水(30毫升)然后将混合物以二氯甲烷萃取。脱水时(MgSO₄)移除溶剂。进行管柱分离得产物(172)。

步骤2.6-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-腈(171)的制备

将169(97毫克，0.38毫摩尔)、172(64毫克，0.38毫摩尔)及K₂CO₃(160毫克)于DMF(4毫升)中的混合物于室温下搅拌一夜。真空下移除溶剂。加入水(10毫升)并将混合物以醋酸乙酯萃取(3×25毫升)。使合并的有机层脱水以及移除溶剂。粗产物以PTLC(5％MeOH于二氯甲烷)纯化得固体的标题产物(171)。

¹H NMR 9.12(s，1H)，8.49(q，1H)，8.36(s，1H)，7.87(t，1H)，7.56(q，1H)，7.21(s，2H)，6.11(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.02(t，3H).

I.7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-吡咯啶-1-基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(173)

步骤1.7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-胺(174)的制备

使131(2.46克，7.52毫摩尔)、溴化氰(879毫克，8.3毫摩尔)于EtOH(18毫升)中的溶液回流4小时。真空下移除溶剂以及使残余物于饱和NaHCO₃水溶液(20毫升)及EtOAc(20毫升)间分层。将各层分离以及以EtOAc(2×30毫升)萃取水层。将合并的萃取物以盐水(15毫升)洗涤、脱水(Na-₂SO₄)以及蒸发。将所得的固体以乙醚(10毫升)洗涤，得淡黄色固体174。

步骤2.2-溴-7-[2-(3-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(175)的制备

于冷却至0℃的174(788毫克，2.24毫摩尔)于HBr(48％，8毫升)的溶液中逐滴加入NaNO₂(232毫克，3.36毫摩尔)于水(2毫升)的溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟并加入3份的CuBr(482毫克，3.36毫摩尔)。使混合物于0℃搅拌30分钟然后于2小时内回温至室温。于溶液中逐滴加入浓NH₄OH直到pH≥7。然后以EtOAc(3×15毫升)萃取混合物以及将合并的萃取物以盐水(15毫升)洗涤、脱水(Na-₂SO₄)并蒸发。将所得的棕色固体以乙醚(4毫升)及己烷(6毫升)洗涤，得淡棕色固体175。

步骤3.7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-2-吡咯啶-1-基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(173)的制备

将175(77毫克，0.185毫摩尔)与吡咯啶(0.5毫升)的混合物于室温下搅拌4小时。真空下移除溶剂以及使残余物于水(5毫升)及EtOAc(5毫升)间分层。将各层分离以及以EtOAc(2×5毫升)萃取水层。将合并的萃取物以盐水(5毫升)洗涤、脱水(Na-₂SO₄)以及蒸发。使残质进行PTLC分离(5％MeOH于CH₂Cl₂)，得白色固体的标题化合物173。

H¹ NMR(δ，CDCl₃)：8.84(s，1H)，8.40(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.18(s，1H)，5.76(s，2H)，3.53-3.57(m，4H)，2.80-2.84(m，2H)，1.99-2.02(m，4H)，1.58-1.64(m，2H)，0.93(t，3H).LC-MS(M+1)，407.10.

J.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-异丙氧基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(176)

步骤1.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-醇(177)的制备

于氮气下，将尿素(1.60克，26毫摩尔)添加至131(3.27，10毫摩尔)于无水NMP(3.6毫升)的溶液中。将所得的混合物加热至160℃并搅拌6小时。冷却时，将反应混合物倒入水(80毫升)中，以盐酸将pH调整至7，以及以二氯甲烷(50×4毫升)萃取该溶液。将有机溶液以无水硫酸钠脱水及浓缩得油状粗产物177，其可直接用于下一步骤的反应。

步骤2.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-异丙氧基-8-丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-c]嘧啶(176)的制备

于化合物177的DMF(10毫升)溶液中加入无水碳酸钾(2当量)以及2-碘丙烷(2当量)。使所得的混合物于60℃下搅拌一夜。冷却时，将反应混合物倒入水(50毫升)中并以二氯甲烷萃取该混合物，再以硫酸钠脱水。将有机溶液浓缩以及以PTLC纯化得粘稠油状产物176。LCMS(M+1)396.3。

K.其它[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶类的合成

表3所示的化合物是如上述说明的方法合成。

表3

实施例3.[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶类的合成

A.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(186)

于110℃下将131(620毫克，0.7毫摩尔)与醋酸酐(2毫升)的悬浮液搅拌1小时。加入NaHCO₃(水溶液)(10毫升)以及二氯甲烷(10毫升)。将有机层分离以及以二氯甲烷(2×10毫升)萃取水层。将合并的有机层脱水(NaSO₄)并移除溶剂。粗产物以PTLC(5％甲醇于二氯甲烷)分离得产物186；

LC-MS，M+1352.18；¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.59(s，1H)，8.42(d，1H)，7.54(t，1H)，7.23-7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，5.77(s，2H)，2.98(t，2H)，2.78(s，3H)，1.62-1.74(m，2H)，0.97(t，3H).

B.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(187)

将131(30毫克，0.09毫摩尔)与醋酸二乙氧基甲基酯(1毫升)的悬浮液于室温下搅拌10分钟。加入NaHCO₃(水溶液)(10毫升)以及二氯甲烷(10毫升)。将有机层分离以及以二氯甲烷(2×10毫升)萃取水层。将合并的有机层脱水(NaSO₄)并移除溶剂。粗产物以PTLC(10％甲醇于二氯甲烷)分离得产物187；

LC-MS，M+1338.15；¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.87(s，1H)，8.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.54(t，1H)，7.23-7.34(m，3H)，5.79(s，2H)，3.02(t，2H)，1.66-1.76(m，2H)，0.99(t，3H).

C.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-苯基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(188)

于110℃下将131(0.5克，1.5毫摩尔)与邻苯甲酸三甲酯(trimethylorthobenzioate)(2毫升)的悬浮液搅拌2小时。加入NaHCO₃(水溶液)(10毫升)以及二氯甲烷(10毫升)。将有机层分离以及以二氯甲烷(2×10毫升)萃取水层。将合并的有机层脱水(NaSO₄)以及移除溶剂。粗产物以PTLC(2∶1丙酮∶醋酸乙酯)分离得产物188；

LC-MS，M+1 414.15；

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.93(s，1H)，8.42(d，1H)，7.79-7.81(m，2H)，7.52-7.59(m，4H)，7.23-7.34(m，3H)，5.82(s，2H)，3.06(t，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.02(t，3H).

D.3-二氟甲基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(189)

于50℃下将131(230毫克，0.7毫摩尔)与二氟醋酸酐(2毫升)的悬浮液搅拌一小时。加入NaHCO₃(水溶液)(10毫升)以及二氯甲烷(10毫升)。将有机层分离以及以二氯甲烷(2×10毫升)萃取水层。将合并的有机层脱水(NaSO₄)并移除溶剂。粗产物以PTLC(12∶1醋酸乙酯∶丙酮)分离得产物189；

LC-MS，M+1 388.13；

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.95(s，1H)，8.34(d，1H)，7.51(t，1H)，7.02-7.37(m，4H)，5.81(s，2H)，3.01(t，2H)，1.62-1.73(m，2H)，0.96(t，3H).

E.8-乙基-7-[2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(190)是如上述说明的方法合成。LC-MS(M+1)373.34。

F.其它[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶类的合成

表4所示的化合物是如上述说明的方法，以及如实施例3A至D所示例者而合成。

表4

实施例4.咪唑并[1，5-c]嘧啶类的合成

A.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-8-丙基-咪唑并[1，5-c]嘧啶(213)

步骤1.1-{6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶-4-基}-乙酮(214)的制备

于4-氯-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶(103)(0.168克)的甲苯(30毫升)溶液中加入三丁基锡乙烯基乙基醚(0.27克)及Pd(Ph₃P)₂Cl₂(30毫克)。将该混合物进行除气10分钟，然后于110℃加热一夜。真空下移除溶剂而得粗产物。LC-MS：(M+1)368.13。将上述粗产物溶解于MeOH(15毫升)。加入6N的HCl(10毫升)以及于室温下搅拌该混合物3小时。移除溶剂，以饱和的NaHCO₃中和，并以醋酸乙酯萃取的。将合并的有机层脱水，移除溶剂而得粗产物，将其以TLC(5％MeOH于二氯甲烷)进行纯化而得产物(214)。

¹H NMRδ(CDCL₃)1.01(t，3H，J＝7.5Hz)，1.67(p，2H，J＝7.2Hz)，2.66(s，3H)，2.94(t，2H，J＝7.5Hz)，6.05(s，2H)，6.74(dd，1H，J＝6.0，2.7Hz)，7.10(s，1H)，7.25(s，1H)，7.83(q，1H，J＝6.0Hz)，8.13(d，1H，J＝6.0Hz)，8.90(s，1H).LC-MS：(M+1)340.14.

步骤2.N-(1-{6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-丙基-嘧啶-4-基}-乙基)-甲酰胺(215)的制备

于160至180℃下将214(0.1克)及甲酸(0.1毫升)加至2毫升的甲酰胺中。于160-180℃下将混合物额外加热3小时。加热期间，另外加入甲酸(0.2毫升)。将混合物冷却至室温并倒入水(10毫升)中。以浓氢氧化钠将溶液调成pH至少为11的碱性溶液。将溶液以醋酸乙酯萃取。使合并的有机层以MgSO₄脱水，以及移除溶剂而得粗产物。进行PTLC(10％MeOH于二氯甲烷)分离得标题产物(215)。

¹H NMRδ(CDCL₃)1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，1.43(d，3H，J＝5.1Hz)，1.55-1.72(m，2H)，2.72-2.80(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，5.52(p，1H，J＝5.4Hz)，5.81(d，1H，J＝12.3Hz)，6.08(d，1H，J＝12.3Hz)，6.73(dd，1H，J＝6，2.1Hz))，6.99(d，1H，J＝5.7Hz)，7.12(d，1H，J＝2.7Hz)，7.23(d，1H，J＝2.7Hz)，7.78(q，1H，J＝6.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝6.0，2.1Hz)，8.18(s，1H)，8.79(s，1H).LC-MS：(M+1)369.13.

步骤3.7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-8-丙基-咪唑并[1，5-c]嘧啶(213)的制备

将215(20毫克)及POCl₃(2毫升)的混合物回流加热3小时。移除过量的POCl₃。加入醋酸乙酯(10毫升)，并将混合物以饱和NaHCO₃(5毫升)、盐水(5毫升)洗涤，且以MgSO₄脱水。使溶剂蒸发后，将残余物以PTLC(5％MeOH于二氯甲烷)纯化得标题产物(213)。

¹H NMRδ(CDCL₃)0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.55(p，2H，J＝7.2Hz)，2.62(s，3H)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，5.92(s，2H)，6.87(d d，1H，J＝8.1，3Hz)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.85(q，1H，J＝8.1Hz)，8.06(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，8.57(s，1H).LC-MS：(M+1)351.12.

B.7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-8-丙基-咪唑并[1，5-c]嘧啶(216)

¹H NMRδ(CDCl₃)0.94(t，3H，J＝7.5Hz)，1.48(p，2H，J＝7.2Hz)，2.58(s，3H)，2.72(t，2H，J＝7.5Hz)，5.61(s，2H)，7.18(d，1H，J＝2.7Hz)，7.20(s，1H)，7.33(m，1H)，7.55(t，1H，J＝9.6Hz)，8.05(s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)，8.54(s，1H).LC-MS：(M+1)351.14.

实施例5.其它咪唑并嘧啶类及三唑并嘧啶类

下列表5及6所示的化合物是通过上述图解及前述实施例所说明的方法予以合成。于某些实例中，是采用熟于此技术者所知悉的官能基团转移的其它步骤以生产化合物。「Ki」栏的星号表示该化合物于实施例6提供的配体结合分析法中可展现小于1微摩尔浓度的Ki值。上述化合物213及216亦展现小于1微摩尔浓度的Ki值。此处显示的LCMS数据，是如上述所获得且以M+1表示。

表5

表6

实施例6.配体结合分析法

A.经纯化的大鼠皮质膜

根据步骤1或步骤2制备经纯化的大鼠皮质膜：

步骤1：利用POLYTRON均质机(设定5次30秒)将冷冻的大鼠皮质于冰的50mM Tris 7.4(1克皮质/150毫升缓冲液)中均质化。将悬浮液倒入离心管中，然后于SS34转子(48,000×g)以20,000rpm离心15分钟。去除上清液以及将沉淀物以相同缓冲液及离心速度洗涤两次。将最终沉淀物置于有盖子的离心管中并储存于-80℃。使用前，将经洗涤的大鼠皮质膜解冻以及再悬浮于冰的50mM Tris 7.4(6.7毫克冷冻的皮质重/毫升缓冲液)中。

步骤2：将大鼠的皮质组织切下并于25容积量(w/v)的缓冲液A(0.05M Tris HCl缓冲液，4℃下pH为7.4)中均质化。将组织均质物于冰温下(4℃)以20,000×g离心20分钟。将上清液倒出，使沉淀物于相同体积的缓冲液中再次均质化，并再次以20,000×g离心。将此离心步骤的上清液倒出以及将沉淀物储存于-20℃一夜。然后将沉淀物解冻且再悬浮于25容积量的缓冲液A(原始重量/体积)，以20,000×g离心并倒出上清液。将此洗涤步骤重复一次。最后将沉淀物再悬浮于50容积量的缓冲液A。

B.放射性配体结合分析

利用原本由Thomas及Tallman(J.Bio.Chem.(1981)156：9838-9842，及J.Neurosci.(1983)3：433-440)所述的结合分析法以确认本文提供的化合物对GABA_A受体的苯并二氮平位点的亲和力。将经由步骤1所制备的膜根据方法1进行分析，以及将经由步骤2所制备的膜根据方法2进行分析。

方法1：以1.2毫克膜/孔的量进行培养。将含有180微升的膜悬浮液、20微升的³H-Ro 15-1788(³H-氟马西尼，PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)、以及2微升的于DMSO的试验化合物或对照物1的两份样本(总体积体202微升)于4℃下培养60分钟。利用快速过滤将样本通过Tomtec过滤岐管(Tomtec filtration manifold，Hamden，CT)上的未经处理的102×258毫米滤纸垫使培养结束，且将滤纸以冰的50mM Tris 7.4冲洗三次。将滤纸风乾以及以Wallac 1205Betaplate液体闪烁计数器(Wallac 1205 Betaplate Liquid Scintillation Counter)进行计数。非专一性结合(对照组)是经由将³H-RO15-1788以10^-6M的4-氧代基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸[4-(2-丙氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺置换而测定。计算各化合物的总专一性结合(总专一性结合＝全部-非专一性)的抑制百分比。

方法2：培养物中含有100微升的组织均质物，100微升的放射性配体(0.5nM³H-RO15-1788，比活性80Ci/毫摩尔)以及试验化合物或对照物(如下)，且其是以缓冲液A将总体积加到500微升。使其于4℃下培养30分钟然后快速过滤通过Whatman GFB滤纸以分离游离及经结合的配体。将滤纸以新鲜的缓冲液A洗涤两次以及以液体闪烁计数器计数。非专一性结合(对照组)是经由将³H-RO15-1788以10μM的安定(diazepam，Research Biochemicals International，Natick，MA)置换而测定。收集三份实验数据、将其平均以及计算化合物的总专一性结合(总专一性结合＝全部-非专一性)的抑制百分比。

分析A：竞争结合曲线是由试验化合物浓度范围自10^-12M或10^-11M至10^-5M中多达11个数据测量点(例如7个点)所获得。IC₅₀及析尔系数(Hill coefficient，nH)是将该置换结合的数据经由SIGMAPLOT软件(SPSS Inc.，Chicago，IL)的辅助而决定。利用Cheng-Prusoff方程式(Biochemical Pharmacology 22：3099-3108(1973))计算Ki：Ki＝IC₅₀/(1+[L]/Kd)，其中IC₅₀是由SIGMAPLOT所决定，IC₅₀为将最大的³H-Ro15-1788结合浓度取代掉1/2时的化合物浓度，[L]是用于标记该标的物的³H-Ro15-1788的浓度，以及Kd是³H-Ro15-1788的结合分离常数，先前经测定为1.0nM。本发明较佳的化合物所展现的Ki值小于100nM且本发明中更佳的化合物所展现的Ki值小于10nM。

实施例7.电生理学

下列分析是用于测定本发明的化合物是否可改变细胞的电的特性，以及是否可作为GABA_A受体的苯并二氮平位点的促效剂、拮抗剂或逆向促效剂。

实质上是根据White及Gurley(Neuro Report 6：1313-1316，1995)所述的方法以及White、Gurley、Hartnett、Stirling及Gregory(Receptors andChannels 3：1-5，1995)所述的方法经修正后进行分析。电生理实验的纪录是经由两电极电压箝制技术于膜维持电位为-70mV下进行。通过酶分离非洲爪蟾(Xenopus laevis)的卵细胞且分别注射以4∶1∶4的比例所混合的α、β及γ亚单位的非聚腺苷酸化cRNA(non-polyadenylatedcRNA)。于White等人的发表中，α、β及γ亚单位的九种组合中较佳的组合为α₁β₂γ₂、α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂、以及α₅β₃γ₂。各组合中所有的亚单位cRNA较佳为人类纯系或皆为大鼠纯系。各经克隆的亚单位是说明于GENBANK，例如人类α₁，GENBANK登记编号X14766；人类α₂，GENBANK登记编号A28100；人类α₃，GENBANK登记编号A28102；人类α₅，GENBANK登记编号A28104；人类β₂，GENBANK登记编号M82919；人类β₃，GENBANK登记编号Z20136；人类γ₂，GENBANK登记编号X15376；大鼠α₁，GENBANK登记编号L08490；大鼠α₂，GENBANK登记编号L08491；大鼠α₃，GENBANK登记编号L08492；大鼠α₅，GENBANK登记编号L08494；大鼠β₂，GENBANK登记编号X15467；大鼠β₃，GENBANK登记编号X15468；以及大鼠γ₂，GENBANK登记编号L08497。对于各亚单位的组合而言，当施加1μM的GABA时，是将各构成亚单位(constituent subunit)的充足信息引入以提供振幅大于10nA的电流。评估化合物于引起＜10％的最大可引起GABA电流时(例如，1μM-9μM)，对GABA的浓度。为了评估浓度/作用的关系，将各卵细胞暴露于增加的欲评估的化合物(试验化合物)的浓度下。试验化合物的功效是以电流振幅中的百分比变化计算：100*((Ic/I)-1)，其中Ic是于试验化合物存在下所观察到的GABA引起的电流振幅以及I是于无试验化合物时所观察到的GABA引起的电流振幅。

试验化合物对苯并二氮平位点的专一性是于浓度/作用曲线完成后决定。于充分地洗涤该卵细胞以移除先前所施加的试验化合物后，将卵细胞暴露于GABA+1Mm RO15-1788下，接着再暴露于GABA+1μM RO15-1788+试验化合物下。因添加化合物所造成的百分比变化是如上述方式计算。自1μM RO15-1788不存在下所观察到的电流振幅百分比变化减去RO15-1788存在下所观察到的任何电流振幅百分比变化。经由标准方法将这些净值用于计算平均功效以及EC₅₀值。为了评估平均功效以及EC₅₀值，是将细胞的浓度/作用数据平均且带入逻辑斯谛方程式(logistic equation)。

实施例8.MDCK毒性分析

此实施例说明利用Madin Darby犬的肾脏(Madin Darby caninekidney，MDCK)细胞的细胞毒性分析法以评估化合物的毒性。

于透明底部的96-孔盘(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中加入1微升的试验化合物，使该分析法中化合物的最终浓度达10微摩尔浓度、100微摩尔浓度、或200微摩尔浓度。于对照组的孔中加入不含试验化合物的溶剂。

依照ATCC的产品资料单将MDCK细胞，ATCC编号CCL-34(美国菌种中心，Manassas，VA)，保存于无菌状态下。以胰蛋白酶处理长满的MDCK细胞、收集细胞以及以温的(37℃)培养基(VITACELLMinimum Essential Medium Eagle，ATCC目录#30-2003)将细胞浓度稀释为0.1×10⁶细胞/毫升。除了五个作为标准曲线对照组的孔外(对照组含有100微升不含细胞的温的培养基)，于各孔中加入100微升经稀释的细胞。然后将孔盘培养于37℃、95％O₂、5％CO₂的环境下2小时同时持续摇晃。培养后，于每孔中加入50微升的哺乳动物细胞溶解溶液，将各孔以PACKARD TOPSEAL卷标封住，然后于适当的摇动器上使孔盘以约700rpm的速率摇晃2分钟。

相对于未处理的细胞，产生毒性的化合物会使ATP的生产降低。一般是使用PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测套组，产品编号6016941，根据制造商的指示来测量经处理与未处理的MDCK细胞中ATP的生产。将PACKARD ATP-LITE-M试剂与室温平衡。一旦平衡，使经冻乾的受质溶液重新还原于5.5毫升的受质缓冲溶液(含于套组中)。将经冻乾的ATP标准溶液重新还原于去离子水以得到10mM的母溶液(stock)。至于五个对照组孔，是于各标准曲线对照组孔中加入10微升的经一系列稀释的PACKARD标准品，而得各连续孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM、以及12.5nM。于所有孔中加入PACKARD受质溶液(50微升)，然后予以封盖，再将孔盘置于适当的摇动器上以700rpm的速率摇晃2分钟。将白色的PACKARD卷标贴在各孔盘的底部以及利用锡纸将孔盘包覆使样本适应黑暗并置于暗处10分钟。然后于22℃利用冷光计数器(例如，PACKARDTOPCOUNT微孔盘闪烁及冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUORPLUS)测量冷光，以及自标准曲线计算ATP浓度。比较经试验化合物处理的细胞与未处理的细胞中的ATP浓度。经10μM的较佳试验化合物处理的细胞，显示其ATP浓度至少为未处理的细胞的80％，较佳为至少90％。当使用100μM的试验化合物时，经较佳试验化合物处理的细胞所显示的ATP浓度至少为未处理的细胞中所检测的ATP浓度的50％，较佳为至少80％。

Claims

1.一种下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，式中：

Z₁为氮或CR₁，

Z₂为氮或CR₂，以及

Z₃为氮或CR₃，Z₁、Z₂及Z₃中的至少一者，但不超过两者为氮；

R₁、R₂、R₃及R₄是分别独立选自：

(a)氢、卤素、硝基及氰基；以及

(b)下式基团：

式中：

L为键结或C₁-C₈亚烃基；

G为键结、N(R_B)、O、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)N(R_B)、N(R_B)C(＝O)、S(O)_m、CH₂C(＝O)、S(O)_mN(R_B)、或N(R_B)S(O)_m；其中m为0、1或2；以及

R_A与各R_B是分别独立选自：

(i)氢；以及

(ii)C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基、(3至7元杂环烷基)C₀-C₄烷基、(C₆-C₁₀芳基)C₀-C₂烷基或(5至10元杂芳基)C₀-C₂烷基，其是各自以0至4个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷酰基、单-及二(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₄卤烷基以及C₁-C₄卤烷氧基的取代基取代；

R₅为：

(a)氢、卤素、或氰基；或

(b)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₄烷氧基、或单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基，其是各自以0至5个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₃-C₈环烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷氧基以及5-或6-元杂芳基的取代基取代；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

Ar表示苯基、萘基或5-至10-元杂芳基，其是各自以0至4个分别独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烯基、C₁-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₁-C₄烷氧基、C₁-C₈烷基醚、C₁-C₈烷酮、C₁-C₈烷酰基、(3-至7-元杂环烷基)C₀-C₄烷基、C₁-C₈卤烷基、C₁-C₈卤烷氧基、氧代基、C₁-C₈羟烷基、C₁-C₈氨基烷基、以及单-及二-(C₁-C₈烷基)氨基C₀-C₈烷基的取代基取代。

2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R₈表示0个或1个选自卤素、C₁-C₂烷基及C₁-C₂烷氧基的取代基。

3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Ar是经0、1、2、或3个分别独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₂-C₄烷酰基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、C₁-C₂卤烷基、以及C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

4.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、嗒嗪基或嘧啶基，其是各自经0至4个取代基取代。

5.如权利要求4所述的化合物或盐，其中Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、或嗒嗪基，其是各自经0至3个分别独立选自氯、氟、羟基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₂烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基、以及C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

6.如权利要求5所述的化合物或盐，其中Ar表示苯基、吡啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、噻吩-2-基或嗒嗪-3-基，其是各自经0至3个分别独立选自氟、氯、羟基、C₁-C₂烷基、氰基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

7.如权利要求5所述的化合物或盐，其中Ar表示2，6-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-羟基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、或6-甲氧基-吡啶-2-基。

8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R₁、R₂、R₃、及R₄是分别独立选自：

(a)氢、卤素、或氰基；以及

(b)下式基团：

式中：

(i)L为键结；

(ii)G为键结、NH、N(R_B)、O、C(＝O)O、或C(＝O)；以及

(iii)R_A与R_B是分别独立选自：(1)氢以及(2)C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(3至7元杂环烷基)C₀-C₂烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、及嗒嗪基，其是各自经0至4个分别独立选自羟基、卤素、氰基、氨基、C₁-C₂烷基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

9.如权利要求8所述的化合物或盐，其中R₁、R₂、R₃、及R₄是分别独立选自氢、羟基、卤素、氰基、甲酰氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烷基醚、C₃-C₇环烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、单-及二-(C₁-C₄烷基)氨基、苯基、以及吡啶基。

10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R₁及R₄是分别独立选自氢、甲基及乙基。

11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Z₁及Z₃是氮Z₂是CR₂。

12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R₂是选自氢、氰基、甲酰氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、C₂-C₄烷基醚、C₃-C₇环烷基、C₁-C₂羟烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、苯基、以及吡啶基。

13.如权利要求1至10中任一权利要求的化合物或盐，其中Z₁是氮、Z₂是CR₂、Z₃是CR₃。

14.如权利要求13所述的化合物或盐，其中R₂及R₃是分别独立地选自氢、氰基、甲酰氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、苯基、吡啶基、甲基羧酸根以及乙基羧酸根。

15.如权利要求1至10中任一权利要求的化合物或盐，其中Z₁是CR₁、Z₂是氮、Z₃是CR₃。

16.如权利要求15的化合物或盐，其中R₃是氢或甲基。

17.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Z₁及Z₂是氮、Z₃是CR₃。

18.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R₃是氢、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆烷基醚、C₁-C₆卤烷基、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、或甲酰氨基。

19.如权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R₆及R₇皆为氢。

20.如权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R₅是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₄烷氧基、或单-或二-C₁-C₄烷氨基、其是各自经0至3个分别独立选自卤素、羟基、C₁-C₂烷氧基、C₃-C₈环烷基、苯基、以及苯基C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

21.如权利要求20所述的化合物或盐，其中R₅是乙基、丙基、丁基、乙氧基、或甲氧甲基。

22.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物具有下列结构式：

式中：

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

R₈代表0或1个选自卤素、C₁-C₂烷基以及C₁-C₂烷氧基的取代基；以及

Ar代表苯基、2-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、2-噻吩基或3-嗒嗪基，其是各自经0至3个分别独立选自氟、氯、羟基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤烷基、氰基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

23.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物具有下列结构式：

式中：

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

Ar代表苯基、2-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、2-噻吩基或3-嗒嗪基，其是各自经0至3个分别独立地选自氟、氯、羟基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂卤烷基、氰基、以及C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

24.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物具有下列结构式：

式中：

R₁是氢、卤素或C₁-C₆烷基；

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

25.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物具有下列结构式：

式中：

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆及R₇是分别独立为氢、甲基、乙基、或卤素；

26.如权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物于GABA_A受体结合的分析中展现1微摩尔浓度或以下的Ki。

27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中该化合物于GABA_A受体结合的分析中展现100毫微摩尔浓度或以下的Ki。

28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中该化合物于GABA_A受体结合的分析中展现10毫微摩尔浓度或以下的Ki。

29.一种药学组合物，其包括如权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或盐以及生理上可接受的载剂或赋形剂。

30.如权利要求29所述的药学组合物，其中该药学组合物是调配成注射用液体、喷雾剂、乳霜、凝胶、药丸、胶囊、糖浆、或经皮渗透的贴片。

31.一种治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍、注意力减退症、或者阿莫氏失智的方法，是包括向需要治疗的病人投予治疗有效量的如权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或盐。

32.一种增强CNS药剂治疗效果的方法，其包括向病人投予CNS药剂以及如权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或盐。

33.一种改善病人的短期记忆的方法，其包括对病人投予治疗有效量的如权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或盐。

34.一种改变GABA_A受体的信号传导活性的方法，其包括使表达GABA_A受体的细胞与足以使细胞产生可检测的电生理改变的剂量的如权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或盐接触，从而改变GABA_A受体的信号传导活性。

35.如权利要求34所述的方法，其中该细胞重组地表达异种的GABA_A受体，其中该细胞的电生理改变是通过细胞内纪录法或膜片嵌记录法检测的。

36.一种测定GABA_A受体是否在样本中存在的方法，其包括下列步骤：

(a)在允许如权利要求1所述的化合物与GABA_A受体结合的条件下，使样本与如权利要求1所述的化合物接触；

(b)除去未与GABA_A受体结合的化合物；以及

(c)检测与GABA_A受体结合的化合物的浓度；

从而测定GABA_A受体是否在样本中存在。

37.如权利要求36的方法，其中利用自动放射显影术检测经结合的化合物是否存在。

38.一种测定样本中GABA_A受体是否存在的方法，其包括：

通过下述方法测定背景结合：

(a)在允许如权利要求1的化合物与GABA_A受体结合的条件下，使对照组样本与特定浓度的经标记的如权利要求1的化合物以及特定浓度的未经标记的如权利要求1的化合物接触，其中该未经标记的化合物的浓度是大于经标记的化合物的浓度；

(b)在允许除去未与GABA_A受体结合的化合物的条件下，洗涤对照组样本；以及

(c)检测经洗涤后残余的标记量的相对应信号作为背景结合量；以及

依序测定GABA_A的结合：

(d)使试验样本与经标记的如权利要求1的化合物接触，该化合物是以(a)的浓度存在以及于(a)所使用的条件下进行试验样本与化合物的接触；

(e)于(b)所使用的条件下洗涤该试验样本；

(f)检测经洗涤后试验样本中残余的标记量的相对应讯号；以及

(g)从(f)所测定的讯号中减去(c)所测定的讯号；

其中，在(g)的减去步骤后该残余量为正数则表示GABA_A受体存在于试验样本中。

39.如权利要求38所述的方法，其中利用自动放射显影术检测洗涤后的第一样本及第二样本中残余的标记量。

40.一种经包装的药学制剂，其包括存放于容器中的如权利要求29所述的药学组合物以及使用该组合物治疗患有焦虑、抑郁、睡眠障碍、注意力减退症、阿莫氏失智、或短期记忆丧失的病人的说明书。

41.一种如权利要求1所述的化合物或盐在制造用于治疗选自焦虑、抑郁、睡眠障碍、注意力减退症、阿莫氏失智、及短期记忆丧失等病症的药剂中的用途。

42.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物是：

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2，3-二甲基-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

2-乙基-7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-羧酸乙酯；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

8-丙基-7-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

8-丙基-7-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(2，6-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(2，6-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[(吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-苯基-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-甲基-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-腈；或

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-腈。

43.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物是：

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

1-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}-乙醇；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-2-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲氧基甲基-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲氧基甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-环丁基-7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-丙基-7-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-甲基-8-丙基-7-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-甲基-8-丙基-7-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

6-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-醇；

7-[2-(2，6-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-丙基-7-(2-噻吩-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-甲基-8-丙基-7-(2-嗒嗪-3-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-乙基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-乙基-7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-乙基-7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-乙基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-二氟甲基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-苯基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-异丙基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-氟甲基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-(2，2-二氟-乙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-烟碱酸腈；

6-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-腈；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-吡咯啶-1-基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-异丙氧基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2，5-二甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-乙基-7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2，8-二乙基-7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-甲氧基甲基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

1-{7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基}-丙-1-醇；

1-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基}-丙-1-醇；

{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}-甲醇；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-8-丙烯基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-2-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-(3-苄氧基-丙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-(2-苄氧基-乙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

3-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基}-丙-1-醇；

8-(2-氟-乙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-(3-氯-丙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-8-基}-乙醇；

8-(3-氟-丙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-(3-氟-丙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-乙基-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-丙基-7-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-{1-[8-(3-氟-丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-烟碱酸腈；

6-{1-[8-(3-氟-丙基)-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-吡啶-2-腈；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-羧酸乙酯；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-羧酸酰胺；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-腈；

7-[4-氯-2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-{亚甲基氨基-[1-(2-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-亚甲基}-戊-3-烯腈；

{1-[1-(8-乙氧基-2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-戊-1，3-二烯基}-亚甲基-胺；

8-乙基-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-乙氧基-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-甲氧基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-乙氧基-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-胺；

2-(7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)丙-2-醇；

2-(乙氧基甲基)-7-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-羧酸甲酯；

2-(7-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)丙-2-醇；

6-(1-{[2-(甲氧基甲基)-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-腈；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-2-(四氢呋喃-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-2-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

2-氯-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基-2-(1，3-噻唑-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-N，N，8-三丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-胺；

6-(1-{[2-(乙氧基甲基)-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-腈；

2-(乙氧基甲基)-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

6-{1-[(2-甲基-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-腈；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-(异丙氧基甲基)-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

6-(1-{[2-(异丙氧基甲基)-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-腈；

2-[(环戊基氧基)甲基]-7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-甲基-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

3-{1-[(8-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯甲腈；

8-乙基-7-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

8-乙基-7-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(6-氯吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶；

7-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-8-丙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-羧酸；或

6-{1-[(8-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-2-腈。

44.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物是：

8-乙基-7-[2-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-苯基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-二氟甲基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

1-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-3-基}-乙醇；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲氧基-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲氧基甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-环丁基-7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

8-丙基-7-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-甲基-8-丙基-7-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-甲基-8-丙基-7-(2-吡啶-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

6-[1-(8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-醇；

7-[2-(2，6-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

8-丙基-7-(2-噻吩-2-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-甲基-8-丙基-7-(2-嗒嗪-3-基-咪唑-1-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-乙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-8-乙基-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

8-乙基-7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

8-乙基-7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-乙基-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3，5-二甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-乙基-7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-5-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3，8-二乙基-7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-甲氧基甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-异丙基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

1-{7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-基}-丙-1-醇；

1-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-基}-丙-1-醇；

{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-3-基}-甲醇；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-8-丙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-甲氧基甲基-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

3-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-基}-丙-1-醇；

8-(2-氟-乙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]二唑并[4，3-c]嘧啶；

2-{7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-基}-乙醇；

8-(3-氟-丙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

8-(3-氟-丙基)-7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

8-丙基-7-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；

2-{1-[8-(3-氟-丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-7-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-烟碱酸腈；

6-{1-[8-(3-氟-丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-7-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-吡啶-2-腈；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-3-羧酸乙酯；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-3-羧酸酰胺；

7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-3-腈；

7-[4-氯-2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；或

2-{亚甲基氨基-[1-(3-甲基-8-丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-7-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-亚甲基}-戊-3-烯腈。

45.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物是7-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-8-丙基-咪唑并[1，5-c]嘧啶或7-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-甲基-8-丙基-咪唑并[1，5-c]嘧啶。