CN1816557A - 新型14和15元环化合物 - Google Patents

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CN1816557A CNA2004800191978A CN200480019197A CN1816557A CN 1816557 A CN1816557 A CN 1816557A CN A2004800191978 A CNA2004800191978 A CN A2004800191978A CN 200480019197 A CN200480019197 A CN 200480019197A CN 1816557 A CN1816557 A CN 1816557A
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S·阿利霍兹克
R·L·亚维斯特
I·帕勒
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明涉及结构式(I) 4″位取代的14－或15－元大环内酯类及其药物学上可接受的衍生物、它们的制备方法以及它们在治疗或预防人体或动物体的系统性或局部性微生物感染上的用途。

Description

新型14和15元环化合物
本发明涉及新型半合成的大环内酯类，它们具有抗微生物活性，特别是抗细菌活性。更具体地说，本发明涉及4″位取代的14-和15-元大环内酯类、它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们在医学上的用途。
已知大环内酯抗菌剂可用于治疗或预防细菌感染。然而，耐大环内酯菌株的出现导致需要开发新的大环内酯化合物。例如，EP 0 895999介绍了具有抗细菌活性的4″位修饰的大环内酯环衍生物。
根据本发明，我们已经发现新型4″位取代的14-和15-元大环内酯类，它们也具有抗微生物活性。
因此，本发明提供以下通式(I)化合物及其药物学上可接受的衍生物：
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R13取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-和-CH(SR14)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR15R16或-C(O)R15，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR15R16)f芳基、＝CH(CR15R16)f杂环基、＝CR15R16或＝C(R15)C(O)OR15，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R10为-OR18、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R11为氢或C1-6烷基；
R12为以下结构的杂环基：
或
R13为氢或C1-6烷基；
R14为氢或任选被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R15和R16各自独立为氢或C1-6烷基；
R17为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR15R16、卤素和-OR15的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R18为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、卤素和氰基；
R19为氢、-C(O)OR30、-C(O)NHR30、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；
R20为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R21为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基(thioalkyl)、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R22为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R23和R24各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R25为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R26和R27各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R28和R29各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R30为氢；
C1-6烷基，其任选被至多3个独立选自以下的基团取代：卤
素、氰基、任选被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、
-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6
烷基、-C(O)NR33R34、-NR33R34和任选被硝基或-C(O)OC1-6
烷基取代的苯基；
-(CH2)wC3-7环烷基；
-(CH2)w杂环基；
-(CH2)w杂芳基；
-(CH2)w芳基；
C3-6烯基或
C3-6炔基；
R31为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R32为氢或R21，或者R32和R20连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
R33和R34各自独立为氢或任选被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者
R33和R34与它们连接的氮原子一起形成还任选包含1个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基；
X为-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或选自以下的基团：
Figure A20048001919700171
U和B为独立选自以下的二价基：-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-和-N[C(O)R31]-；
W为-C(R32)-或氮原子；
d为2-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r、s和w各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为1-8的整数。
本发明进一步的实施方案提供以下通式(IA)化合物及其药物学上可接受的衍生物，
Figure A20048001919700181
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R13取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001919700182
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-和-CH(SR14)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR15R16或-C(O)R15，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR15R16)f芳基、＝CH(CR15R16)f杂环基、＝CR15R16或＝C(R15)C(O)OR15，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R10为-OR18、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R11为氢或C1-6烷基；
R12为以下结构的杂环基：
Figure A20048001919700191
或
R13为氢或C1-6烷基；
R14为氢或被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R15和R16各自独立为氢或C1-6烷基；
R17为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR15R16、卤素和-OR15的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R18为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、卤素和氰基；
R19为氢、-C(O)OR30、-C(O)NHR30或-C(O)CH2NO2；
R20为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R21为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R22为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R23和R24各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R25为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R26和R27各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R28和R29各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R30为氢或任选被至多3个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基；
R31为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R32为氢或R21，或者R32和R20连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
X为-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或选自以下的基团：
Figure A20048001919700211
U和B为独立选自以下的二价基：-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-和-N[C(O)R31]-；
W为-C(R32)-或氮原子；
d为2-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r和s各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为2-8的整数。
本文使用的术语“药物学上可接受(的)”是指适合制药用途的化合物。适合用于医学的本发明化合物盐和溶剂化物为抗衡离子或缔合溶剂为药物学上可接受的盐和溶剂化物。然而，含有非药物学上可接受的抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂化物也属于本发明范畴，例如，在制备本发明其它化合物以及它们的药物学上可接受的盐和溶剂化物时用作中间体。
本文使用的术语“药物学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何药物学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物(例如酯)，它们在给予接受者后能够(直接或间接)提供本发明化合物或其活性代谢产物或残基。本领域技术人员知道这样的衍生物，无需过度实验。尽管如此，可参见Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，5thEdition，Vol 1：Principles and Practice，通过引用衍生物部分的内容将其结合到本文中。优选的药物学上可接受的衍生物有盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。尤其优选的药物学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物和酯。最优选的药物学上可接受的衍生物是盐和酯，特别是盐。
本发明化合物可为药物学上可接受的盐的形式和/或作为药物学上可接受的盐给予。合适盐的综述参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
通常，根据需要，用酸或碱可以很容易地制备药物学上可接受的盐。药物学上可接受的盐可以从溶液沉淀后过滤收集，或者可以蒸发溶剂回收。例如，可将酸水溶液(例如盐酸)加入结构式(I)化合物的水性悬浮液，然后将所得混合物蒸发至干(冷冻干燥)，获得固体酸加成盐。或者，可以将结构式(I)化合物溶于合适的溶剂(例如醇，如异丙醇)，而将酸加入相同的溶剂或其它合适的溶剂。然后可以直接沉淀所得酸加成盐，或者加入低极性溶剂(例如二异丙醚或己烷)，然后过滤分离。
无机酸或有机酸形成的合适加成盐为无毒盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐，例如二或三三氟乙酸盐和一或二甲酸盐。代表性盐为一甲酸盐。
药物学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及与有机碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺盐，例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。
本发明化合物可既具有碱性又具有酸性中心，因此可以为两性离子形式。
有机化学领域的技术人员应当知道，许多有机化合物可与用来反应(或用来沉淀或结晶)的溶剂形成复合物。这样的复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物属于本发明范畴。结构式(I)化合物的盐可形成溶剂化物(例如水合物)，本发明也包括所有这样的溶剂化物。
本文使用的术语“前体药物”是指在体内转化(例如在血液中水解)为具有医疗作用的活性形式的化合物。药物学上可接受的前体药物参见T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome bythe use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，各自通过引用结合到本文中。
前体药物为任何共价结合的载体，当这样的前体药物给予患者时，其在体内释放结构式(I)化合物。前体药物通常通过修饰官能团制备，这样的修饰可通过常规处理或在体内裂解获得母体化合物。前体药物包括例如羟基、胺或巯基与任何基团结合的本发明化合物：当给予患者时，其中羟基、胺或巯基与结合基团裂解形成羟基、胺或巯基。因此，前体药物的代表性实例包括(但不限于)结构式(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯或盐、甲酸酯或盐和苯甲酸酯或盐衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可在人体内发挥有效作用和/或可以体内水解。合适的药物学上可接受的体内可水解的酯基包括在人体内很容易分解留下母体酸或其盐的酯基。
本发明下文提及化合物时包括结构式(I)化合物以及它们的药物学上可接受的衍生物。
关于立体异构体，结构式(I)化合物具有多个不对称碳原子。在提供的通式(I)中，实心楔形键表示水平面上的键。虚线楔形键表示水平面下的键。
应当知道，大环内酯的取代基也可具有1个或多个不对称碳原子。因此，结构式(I)化合物可以单独的对映异构体或非对映体异构体存在。所有这样的异构形式(包括其混合物)包括在本发明范围内。
当本发明化合物包含烯基时，也可存在顺式(Z)和反式(E)异构现象。本发明包括本发明化合物单独的立体异构体和(当适当时)其单独的互变异构形式以及它们的混合物。
可通过常规技术分离非对映异构体或顺式和反式异构体，例如分级结晶法、色谱法或H.P.L.C.。根据情况，立体异构混合物也可用相应的光学纯中间体制备或利用合适的手性载体拆分(例如H.P.L.C.)相应的混合物制备，或分级结晶相应混合物与合适的旋光性酸或碱反应形成的非对映异构盐制备。
结构式(I)化合物可以为结晶形式或无定形形式。而且，结构式(I)化合物的某些结晶形式可以多晶形物形式存在，它们包括在本发明范畴内。
其中R2代表羟基保护基的化合物通常为制备结构式(I)其它化合物的中间体。
当基团OR2为保护性羟基时，其适宜为醚或酰氧基。尤其合适的醚基的实例包括其中R2为三烷基甲硅烷基(即三甲基甲硅烷基)的基团。当基团OR2代表酰氧基时，那么合适的R2基团的实例包括乙酰基或者苯甲酰基。
R6为氢或氟。然而，应当知道，当A为-C(O)NH-或-CH2-N(R7)-时，R6为氢。
当R12为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001919700251
所述杂环于5、6、7或8位与上文定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述杂环于6位或7位连接。在再一个实施方案中，所述杂环于5位或8位连接。当存在R21基团时，R21基团可于环的任何位连接。在一个实施方案中，R21于7位连接。
当R12为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001919700252
其中W为-C(R32)-，其中R32为R21，或者R32和R20连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-，所述杂环于(i)、(ii)或(iii)位与上文定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述杂环于(i)位连接。在再一个实施方案中，所述杂环于(ii)或(iii)位连接。
当R12为以下结构的杂环基时：
所述杂环于5、6或7位与上文定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述杂环于6位或7位连接。在再一个实施方案中，所述杂环于5位连接。
当R12为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001919700261
所述杂环于6、7、8或9位与上文定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述杂环于7位或8位连接。在再一个实施方案中，所述杂环于6位或9位连接。
当R12为以下结构的杂环基时：
其中W为-C(R32)-，其中R32为R21，或者R32和R20连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-，所述杂环于(i)、(ii)或(iii)位与上文定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述杂环于(i)位连接。在再一个实施方案中，所述杂环于(ii)或(iii)位连接。
当R12为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001919700263
所述杂环于2、3或4位与上文定义的X基团连接。在一个实施方案中，所述杂环于2位或3位连接。在再一个实施方案中，所述杂环于4位连接。
本文使用的术语“烷基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包含特定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-10烷基是指包含至少1个、最多10个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文使用的术语“C3-7环烷基”是指3-7个碳原子的非芳族单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文使用的术语“烷氧基”是指包含特定数目碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指包含至少1个、最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文使用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。优选C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文使用的术语“烯基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包括特定数目碳原子并且包含至少1个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烯基”是指包含至少2个、最多6个碳原子并且包含至少1个双键的直链或支链烯基。相似地，术语“C3-6烯基”是指包含至少3个、最多6个碳原子并且包含至少1个双键的直链或支链烯基。本文使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。应当知道，在-O-C2-6烯基形式的基团中，优选双键不与氧相邻。
本文使用的术语“炔基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包括特定数目碳原子并且包含至少1个三键的直链或支链烃链。例如，术语“C3-6炔基”是指包含至少3个、最多6个碳原子并且包含至少1个三键的直链或支链炔基。本文使用的“炔基”的实例包括但不限于丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和3-甲基-1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”是指芳族碳环部分，例如苯基、联苯基或萘基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂芳基”是指5-10元芳族杂环，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子，包括单环和双环系。杂芳环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶(furylpyridine)、噁唑并吡啶基和苯并噻吩基。
本文使用的术语“5或6元杂芳基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包含至少1个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂单环基团。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
本文使用的术语“9-10元稠合双环杂芳基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为下列基团：喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶、噁唑并吡啶基或苯并噻吩基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环基”是指单环或双环3-至10-元饱和或非芳族不饱和烃环，其包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子。优选杂环具有5或6个环原子。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫代吗啉代基。
本文使用的术语“5或6元杂环基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包含至少1个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元饱和单环烃基。这样的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫代吗啉代基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的术语“任选取代的苯基”、“任选取代的苯基或苄基”、“任选取代的5或6元杂芳基”、“任选取代的9-10元稠合双环杂芳基”或“任选取代的5或6元杂环基”是指被1-3个选自以下的基团取代的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基、苯基以及5或6元杂芳基。
在一个实施方案中，A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-。在再一个实施方案中，A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-或-C(＝NR10)-。在进一步的实施方案中，A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-或-CH(NR8R9)-。A的代表性实例包括-C(O)-和-N(R7)-CH2-。
R2的代表性实例为氢。
R3的代表性实例包括氢和C1-4烷基，特别是氢和甲基。
在一个实施方案中，R4和R5都为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001919700291
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-和-CH(SR14)-。在再一个实施方案中，R4为羟基或C1-6烷氧基，特别是甲氧基，而R5为羟基。R4和R5的代表性实例为羟基。R4的进一步代表性实例为C1-4烷氧基，特别是甲基。
R6的代表性实例为氢。
R7的代表性实例为C1-6烷基，例如C1-4烷基，特别是甲基。
R11的代表性实例为氢。
R12的代表性实例包括具有以下结构的杂环基：
其中所述杂环于6位或7位与上文定义的X基团连接。特别是杂环于6位连接。
在一个实施方案中，R14为氢或被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基。
在一个实施方案中，R19为氢、-C(O)OR30、-C(O)NHR30或-C(O)CH2NO2。在进一步的实施方案中，R19为-C(O)OR30、-C(O)NHR30或-C(O)CH2NO2。R19的代表性实例为-C(O)OR30，其中R30为氢。
R20的代表性实例包括C1-4烷基，特别是乙基；以及C3-7环烷基，特别是环丙基。
在一个实施方案中，R21为卤素，特别是氯。
在一个实施方案中，R30为氢或任选被至多3个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基。R30的代表性实例为氢。
在一个实施方案中，R31为氢或C1-4烷基。R31的代表性实例为氢。R31的进一步代表性实例为C1-4烷基，特别是甲基。
R32的代表性实例为氢。
在一个实施方案中，X为-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或选自以下的基团：
Figure A20048001919700311
Figure A20048001919700312
X的代表性实例为-U(CH2)vB-和-U(CH2)v-。
在一个实施方案中，U和B为独立选自以下的二价基：-N(R31)-、-O-和-S(O)z-。U和B的代表性实例包括二价基-N(R31)-和-O-。U和B的进一步代表性实例为-S(O)z-。
在一个实施方案中，当X为-U(CH2)vB-时，U选自二价基-N(R31)-和-O-，而B选自二价基-N(R31)-、-O-和-S(O)z-。特别是U选自二价基-N(R31)-和-O-，而B为二价基-O-。或者，U选自二价基-N(R31)-和-O-，而B选自二价基-N(R31)-和-S(O)z-。
在一个实施方案中，当X为-U(CH2)v-时，U选自二价基-N(R31)-和-O-。
d的代表性实例为1-3，例如2或3。
在一个实施方案中，v为2-8的整数。在再一个实施方案中，v为1-4的整数。v的代表性实例为2-4，例如2或3。v的进一步代表性实例为1。
j的代表性实例包括0和1。特别是j为0。
z的代表性实例为0。
应当知道，本发明包括上文介绍的具体优选基团的各种组合。还应当知道，本发明包括这样结构式(I)化合物：其中具体的基团或参数，例如R7、R15、R16、R17、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、k、m、n、p、q、r、s和z可能存在多个。应当知道，这类化合物的各个基团或参数独立选自列出的基团或参数。
特别优选的本发明化合物是：
4″-O-3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基氧基}-阿奇霉素；
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基氧基}-阿奇霉素；
以及它们的药物学上可接受的衍生物。
进一步特别优选的本发明化合物是：
4″-O-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素；
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素；
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素；
以及它们的药物学上可接受的衍生物。
本发明化合物还对大量临床病原微生物表现出广谱抗微生物活性，特别是抗细菌活性。用标准微量肉汤培养基系列稀释测试，发现本发明化合物对拮抗大量病原微生物具有有效活性。具体地说，本发明化合物可有效抗以下菌株：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptopococcus pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粪肠球菌(Enterococcus facealis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)和嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)。本发明化合物还可以有效抗耐药菌株，例如耐红霉素的菌株。特别是本发明化合物可以有效抗耐红霉素的肺炎链球菌、酿脓链球菌和金黄色葡萄球菌菌株。
因此，本发明化合物可用于治疗人和动物中病原微生物(特别是细菌)引起的各种疾病。应当知道，所述治疗包括急性治疗或预防以及减轻确诊的症状。
因此，根据本发明的再一方面，我们提供用于治疗的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物。
根据本发明的进一方面，我们提供用于治疗或预防人或动物受治疗者的系统性或局部性微生物感染的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物。
根据本发明的进一方面，我们提供结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防人体或动物体系统性或局部性微生物感染的药物上的用途。
根据本发明的又一方面，我们提供一种治疗人体或非人的动物体对抗微生物感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予有效量的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物。
当本发明化合物可以原料化学药给予用于治疗时，优选有效成分为药用制剂，例如药用制剂为药物与根据给药途径和标准药物学实践选择的合适药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物。
因此，本发明一方面提供一种药用组合物或制剂，所述组合物或制剂包含至少一种本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。所述赋形剂、稀释剂和/或载体必须是“可接受(的)”，即与制剂的其它成分匹配并且对其接受者无毒害作用。
再一方面，本发明提供一种用于治疗、特别用于治疗患有通过抗微生物化合物缓解的疾病的人或动物受治疗者的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的至少一种本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体(包括它们的各种组合物)。
本发明进一步提供一种制备药用组合物的方法，该方法包括将至少一种本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物与药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合。
本发明化合物可以配制以便以任何适宜用于人或动物医学的方式给予，因此，本发明包括适合用于人或动物医学的包含本发明化合物的药用组合物。这样的组合物可以借助于一种或多种适当的赋形剂、稀释剂和/或载体以常规方式使用。治疗用的可接受的赋形剂、稀释剂和载体是药物学领域公知的，参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。可以根据给药途径和标准药物学实践选取药用赋形剂、稀释剂和/或载体。药用组合物可以包含作为所述赋形剂、稀释剂和/或载体的任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂，或者所述药用组合物除了包含所述赋形剂、稀释剂和/或载体之外还包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
药用组合物中可以存在防腐剂、稳定剂、着色剂、甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
对于某些实施方案，本发明药物还可以掺入环糊精。已知环糊精与药物分子形成包合复合物和非包合复合物。形成的药物环糊精复合物可以改善药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给予途径。作为与药物直接复合的替代方式，环糊精可以用作辅助性添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。最常使用α-、β-和γ-环糊精，合适的实例参见WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
本发明化合物可以用已知的碾磨方法例如湿磨法碾磨获得适于片剂和其它制剂类型的粒度。本发明化合物的细小颗粒制品(纳米颗粒)可以通过本领域已知方法制备，例如参见国际专利申请号WO02/00196(SmithKline Beecham)。
给药(输送)的途径包括但不限于下列一种或多种途径：口服(例如片剂、胶囊剂或可摄入溶液剂)、局部、粘膜(例如吸入用鼻喷雾剂或气雾剂)、鼻、肠胃外(例如通过注射形式)、胃肠、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、子宫内、眼内、真皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、脑内、皮下、眼(包括玻璃体腔内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
根据不同的输送系统需要不同的组合物/制剂。例如，本发明药用组合物可以配制为用微型泵或通过粘膜途径输送的制剂，例如，吸入或可摄入溶液的鼻喷雾剂或气雾剂，或可以配制为肠胃外给药制剂，其中组合物配制为通过例如静脉内、肌内或皮下途径输送的注射形式。或者，制剂可以设计为适合两种途径输送的形式。
当药物通过胃肠粘膜的粘膜输送时，其在经过胃肠道时应当能够保持稳定；例如，药物应当耐蛋白分解的降解作用、在酸性pH中保持稳定并且耐胆汁的洗涤作用。
当合适时，药用组合物可以下列形式给予：吸入；栓剂或阴道栓剂形式；局部应用的洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或撒布粉形式；皮肤贴剂；包含赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂；或者单独的药物或者药物与赋形剂的混合物的胶囊或小体(ovule)形式；或者包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式；或者它们可以肠胃外注射给予，例如静脉内、肌内或皮下。肠胃外给予时，组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可包含其它物质，例如足够盐或单糖以使溶液与血液等渗。当口腔或舌下给药时，组合物可以常规方法配制的片剂或锭剂形式给予。
应当知道，并非所有化合物必须通过同一途径给予。同样，如果组合物包含多种有效成分，那么这些成分可以通过不同的途径给予。
本发明组合物包括特别配制用于下列给药途径的形式：肠胃外、口服、口腔、直肠、局部、植入、眼、鼻或生殖泌尿道。针对某些用法，可系统给予(例如口服、口腔、舌下)本发明药物，更优选口服。因此，优选药物为适于口服给予的形式。
如果肠胃外给予本发明化合物，那么这样给予的实例包括一种或多种以下形式：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药；和/或通过输注方法给予。
肠胃外给予时，化合物最好以无菌水溶液形式使用，其可包含其它物质，例如，足够盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如果需要，水溶液剂应当适当缓冲(优选pH值3-9)。本领域技术人员通过公知的标准制药技术很容易在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂。
本发明化合物可以配制为注射(例如，静脉内推注或输注或者经肌内、皮下或鞘内途径)使用的人药或兽药，并且可以为安瓿或其它单位剂量容器或者多剂量容器的单位剂量形式(如果需要，添加防腐剂)。注射用组合物可为油性或水性溶媒的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。或者有效成分可以无菌粉剂形式，使用前再将其用适当的溶媒(例如，不含热原的无菌水)重新配制。
本发明化合物可以为立即释放、延迟释放、改进释放、持续释放、脉冲释放或控释的以下剂型(例如，口服或局部给予)：片剂、胶囊剂、小体、酏剂、溶液剂或混悬剂，它们可以包含调味剂或着色剂。
本发明化合物还可以为适于口服或口腔给予的人用或兽用形式，例如：溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、漱口剂或混悬剂、或者干粉剂，其中干粉剂使用前用水或其它合适的媒介物重新配制，所述制剂任选含调味剂和着色剂。还可以使用固体组合物，例如片剂、胶囊剂、锭剂、软锭剂、丸剂、大丸剂、散剂、糊剂、颗粒剂、弹丸剂(bullet)或者预混制剂。口服固体和液体组合物可以根据本领域公知的方法制备。这类组合物还可以包含一种或多种药物学上可接受的载体和赋形剂，所述载体和赋形剂可以为固体或液体形式。
片剂可以包含赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；分解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些络合硅酸盐；以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。
此外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。
相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料。优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。水性混悬剂和/或酏剂可以是所述药物与各种甜味剂或调味剂、着色剂、乳化和/或悬浮剂、稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇和丙三醇)以及它们的组合物的混合物。
本发明化合物还可以兽用液体顿服剂(例如有效成分和药物学上可接受的载体或赋形剂的溶液、悬浮液或分散体)形式口服给予。
本发明化合物还可配制为例如人用或兽用栓剂(例如包含常规栓剂基质)或阴道栓剂(例如包含常规阴道栓剂基质)。
本发明化合物可以配制为以下列形式局部给予的人药和兽药：软膏剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、洗发剂、散剂(包括喷雾或撒布粉)、阴道栓剂、卫生栓剂、喷雾剂、蘸浸剂、气雾剂、滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)或泼浇剂(pouron)。
局部应用于皮肤的本发明化合物可以配制为包含活性化合物的合适软膏剂，所述活性化合物悬浮于或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。
或者，本发明化合物可以配制为悬浮于或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物的合适洗剂或霜剂：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇、液状石蜡、聚山梨酯60、十六醇酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以经皮或透皮给予，例如，透皮贴。
用于眼部给药的本发明化合物可配制为微粒化调节pH后的无菌等渗盐水的混悬剂，优选调节pH后的无菌等渗盐水溶液剂，任选含有防腐剂例如苯扎氯胺。或者，它们可配制为软膏例如凡士林软膏。
如上所述，本发明化合物可鼻内给药或吸入给药，通常以干粉吸入剂或利用压力型容器、泵、喷雾器或喷洒器使用合适推进剂形成的气雾喷雾剂形式输送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其它合适气体。使用加压气雾剂时，可通过阀输送计量气雾剂来决定剂量单位。压力型容器、泵、喷雾器或喷洒器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液，例如用乙醇和推进剂的混合物作溶剂，另外可以包含润滑剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯。
用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如用明胶制备)可配制为包含本发明化合物与合适散剂基质(例如乳糖或淀粉)混合的散剂。
通过吸入局部给予时，本发明化合物可通过喷洒器用于人或动物。
本发明化合物还可与其它治疗药物联合使用。因此，本发明进一步提供包含本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物以及其它治疗药物的联合药物。
当本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物与有效抗同一疾病的第二种治疗药物联合使用时，每种化合物的剂量可与该化合物单独使用时的剂量不同。本领域技术人员很容易确定合适的剂量。应当知道，治疗所需的本发明化合物的剂量应当根据所治疗病症的性质以及患者的年龄和病情而变化，最后由主治医师或兽医决定。举例来说，本发明化合物可与其它有效成分(例如根据情况，可以是皮质类固醇或抗真菌剂)一起局部使用。
上述联合药物可以药用制剂形式常规使用，因此，本发明进一方面包括含上述联合药物以及药物学上可接受的载体或赋形剂的药用制剂。这种联合药物的各个成分可通过任何常规途径以独立或联合的药用制剂形式序贯或同时给药。
当序贯给药时，首先给予本发明化合物或者首先给予第二种治疗药物均可。当同时给药时，可以以同一药用组合物或不同药用组合物方式给予联合药物。
当同一制剂给予联合药物时，应当知道两种化合物必须是稳定的，并且彼此与制剂的其它成分匹配。当单独配制时，可以本领域已知的这类化合物的常规方法配制它们的任何常规制剂。
组合物可以包含0.01-99％活性物质。例如，局部应用的组合物通常包含0.01-10％活性物质，更优选包含0.01-1％活性物质。
通常由主治医师确定最适合个体受治疗者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和剂量频率可以不同，它们将根据许多因素而变化，这些因素包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给予方式和时间、排泄率、联合应用的药物、具体病症的严重程度以及个体经历的治疗。
用于人口服和肠胃外给药时，药物的日剂量可以1次或分次给予。
系统给药的成人治疗日剂量为2-100mg/kg(体重)，优选5-60mg/kg(体重)，根据给药途径和患者的病情，例如日剂量可以分成1-4次给药。当组合物为剂量单位时，优选每个单位包含200mg-1g有效成分。应当根据反应率而非任意天数来确定治疗的持续时间。
通式(I)化合物和其盐可以通过下文所述的通用方法制备，所述方法构成本发明的进一方面。除非另有说明，否则以下说明中基团R1-R34、A、B、X、Y、U、W、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v、w和z与结构式(I)化合物的定义相同。
基团XaR12a为结构式(I)定义的XR12或可转换为XR12的基团。进行下述反应时如果需要保护基团，通常存在将XaR12a转换为XR12这样的转换。以下文献综述了可保护这类基团和分解产生的保护型衍生物的方法，参见例如T.W.Greene和P.G.M Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis 2nd ed.，John Wiley&Son，Inc 1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag 1994，它们通过引用结合到本文中。合适的氨基保护基团的实例包括酰基类保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基和乙酰基)、芳族尿烷类保护基团(例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))、脂肪族尿烷保护基团(例如叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基和环己氧基羰基)和烷基类保护基团(例如苄基、三苯甲基和氯三苯甲基)。合适的氧保护基团的实例可包括例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚例如四氢吡喃基或叔丁基；或酯例如乙酸酯。通过例如乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基甲硅烷基氯在惰性溶剂中反应可以保护羟基。惰性溶剂的实例为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。
结构式(I)化合物可以如下制备：使结构式(II)的合适活化化合物，其中R2为任选羟基保护基团，R35为活化基团例如咪唑基或卤素，与胺(III)的适当保护衍生物反应，然后如有必要，除去羟基保护基团R2并转化XaR12a为XR12，
HN(R11)(CH2)dXaR12a(III)
所述反应优选在合适的惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、在有机碱(例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下进行。
在本发明的进一步实施方案中，结构式(I)化合物(其中U选自-N(R31)-和-S-)可以通过使以下结构式(IV)化合物
Figure A20048001919700412
(其中d为2-5的整数，L为合适的离去基团)与XaR12a(V)(其中U选自-N(R31)-和-S-)反应制备。所述反应优选在溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)、醚(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮中、在碱存在下进行，然后如果需要，除去羟基保护基团R2并转化XaR12a为XR12。可使用的碱的实例包括有机碱例如二异丙基乙胺、三乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，以及无机碱例如氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾等。该反应的合适离去基团包括卤素(例如氯、溴或碘)或磺酰氧基(例如甲苯磺酰基氧基或甲磺酰氧基)。
结构式(I)化合物可以转化为结构式(I)其它化合物。因此结构式(I)化合物(其中U或B为-S(O)z-，z为1或2)可通过氧化相应的结构式(I)化合物(其中z为0)制备，所述氧化优选使用过酸(例如过苯甲酸)进行，然后用膦(例如三苯基膦)处理。反应适宜在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。结构式(I)化合物(其中U为-N(R31)-，R31为C1-4烷基)可通过对R31为氢的化合物进行还原性烷化制备。
结构式(II)化合物(其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5为羟基，R3为氢且R6为氢)为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP 507595和EP 503932所述的方法制备。
结构式(II)化合物(其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5为羟基，R3为C1-4烷基或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基，R6为氢)为已知化合物，或者它们可通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据WO 9951616和WO 0063223所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
R3为C1-4烷基或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基，R6为氢的化合物为已知化合物，或者它们可通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据US 6262030所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-，R4或R5为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001919700431
其中Y为选自-O-和-N(R13)-的二价基，R3为C1-4烷基或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基的化合物为已知化合物，或者它们可通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP307177、EP 248279、WO 0078773、WO 9742204所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-或-CH2-N(CH3)-，R4或R5为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001919700432
且R6为氢的化合物为已知化合物，或者它们可通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP 508699和J.Chem.Res.Synop(1988，152-153页)、US 6262030所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(＝NR10)-，R4或R5为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001919700433
且R6为氢的化合物为已知化合物，或者它们可通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP 284203所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)-，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
R6为氢且R3为C1-4烷基的化合物可通过脱羧结构式(VI)化合物(其中R35为氨基保护基团)制备，然后如果需要，除去保护基团R2或R35。
所述脱羧在存在锂盐(例如氯化锂)下进行，优选在有机溶剂(例如二甲亚砜)中进行。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)-，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001919700443
且R3为C1-4烷基的化合物可根据WO 02/50091和WO 02/50092所述的方法制备。
为了更充分理解本发明，给出下面的实施例，但仅用作举例说明。
本文使用以下缩写词：
Ac         乙酰基，
BOC        叔丁氧基羰基，
DBU        1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
DCM        二氯甲烷，
DMF        N，N-二甲基甲酰胺，
DMSO       二甲亚砜，
EtOAc     乙酸乙酯，
EtOH      乙醇，
iPrOH     异丙醇，
KOtBu    叔丁醇钾，
MDAP       质谱监控下的自动制备型HPLC，
MeCN      乙腈，
MeOH      甲醇
NBS        N-溴代琥珀酰亚胺。
实施例
2′-O-乙酰基-阿奇霉素可以通过S.Djokic et al.，J.Chem.Res.(S)1988，152所述的方法制备。
中间体1：7-氯-1-环丙基-6-(2-羟基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 羧酸(A)和1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 羧酸(B)
向DMSO(5mL)和乙二醇(6mL)的混合物在10分钟内分次加入KOtBu(1.6g，14.23mmol)，然后加热至90℃。在20分钟内向混合物分次加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1.0g)，升温至105℃，搅拌混合物6小时。将水(30mL)加入反应溶液，调节溶液pH至pH＝5。冰箱内放置所得溶液过夜。过滤获得的沉淀物，经冷水洗涤后干燥，获得2∶1的中间体1A和中间体1B的混合物(1.0g)。
将部分粗产物(700mg)溶于EtOH(15mL)并加热至回流。冷却所得溶液至30℃，首先产生沉淀。过滤沉淀物，经冷EtOH洗涤后减压干燥。获得白色固体中间体1A(204mg)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：15.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，4.97(t，1H)，4.25(t，2H)，3.87(m，1H)，3.82(q，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.61，165.67，152.47，147.54，135.34，129.48，124.95，120.02，106.90，106.66，71.22，59.15，35.99，7.46。MS；m/z(ES)：[MH]+。
中间体2：7-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-1-环丙基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-羧酸
向中间体1A(2g)的丙烯腈(40mL)悬浮液加入DBU(2.3mL)。于80℃搅拌反应混合物24小时。减压蒸发丙烯腈。将异丙醇(30mL)加入残余物，加入2M HCl调节溶液pH至pH＝5，产物沉淀。过滤沉淀物，经水洗涤后干燥，获得白色固体标题化合物(1.7g)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(m，1H)，3.75(t，2H)，2.79(t，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.63，165.65，152.18，147.61，135.50，129.44，124.97，120.04，119.11，106.96，106.80，69.02，68.30，65.49，35.99，18.06，7.46。MS；m/z(ES)：377.03[MH]+。
中间体3：6-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-羧酸(A)和6-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-1-环丙基-4-氧代- 1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)
将中间体1(0.5g，1.3mmol)、乙酸(40mL，96％)和PtO2(0.170g)的混合物于4.7巴H2下加入高压反应器中24小时。反应混合物经赛力特硅藻土过滤，真空蒸发乙酸。粗产物经CH2Cl2-二异丙醚沉淀，获得0.6g标题化合物。LC-MS显示产物3A∶3B的比率为2∶1；MS；m/z(ES)：381.03[MH]+，347.08[MH]+
中间体4：6-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸盐 酸盐
a)6-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸2-二苄基氨基-乙酯。
将1-乙基-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(GB 1433774)(1.4g，6mmol)溶于干燥DMF(80mL)。向该溶液加入碳酸钾(5g，36mmol)和二苄基-(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.37g，14.8mmol)。于65℃加热混合物并搅拌72小时，然后让其冷却过夜。混合物蒸发至较小体积，经水稀释后用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机萃取物经盐水洗涤，干燥后减压蒸发，获得深色粘性油(4.9g)。该残余物经硅胶(100g)色谱法提纯，用0.2-3.8％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得褐色固体标题化合物(2.46g，60％)；ESMS m/z 680[M+H]+(100％)。
b)6-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
将中间体4a(2.44g，3.59mmol)溶于甲醇(25mL)和1，4-二氧杂环己烷(25mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(0.4N，8.75mL，3.5mmol)。搅拌40小时后，加入少量氢氧化钠，搅拌持续72小时。然后加入过量的固体二氧化碳，减压蒸发混合物至干。与二乙醚研磨，获得淡褐色粉末状标题化合物(1.382g，84％)；ESMS m/z 457[M+H]+(游离酸)(100％)。
c)6-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸。
将中间体4b(1.38g，2.89mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(80mL)、水(40mL)和盐酸(2N，2.9mL，5.8mmol)。该溶液于50psi经20％碳载氢氧化钯(II)(0.6g)氢化18小时。混合物经硅藻土过滤，用水充分洗涤。然后减压蒸发滤液至干，获得淡黄色固体标题化合物(1g，94％)(包含1当量氯化钠)；ESMS m/z 277[M+H]+(游离酸)(100％)。
中间体5：6-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-甲酸二三氟乙酸盐
a)6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-乙氧基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸一甲酸盐。
将中间体4(0.148g，0.4mmol)悬浮于甲醇(2mL)、DMF(2mL)和乙酸(0.2mL)，然后依次加入乙酸钠(0.033g，0.4mmol)、(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.064g，0.4mmol)。搅拌该混合物10分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.050g，0.8mmol)。搅拌反应物29.5小时后再加入氰基硼氢化钠(0.050g，0.8mmol)和DMF(2mL)。15小时后蒸发混合物至干。将残余物悬浮于DMSO后过滤，经制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H洗脱液)提纯，获得标题化合物；ESMS m/z420[M+H]+。
b)6-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二三氟乙酸盐。
将中间体5a(0.021g，0.045mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。搅拌溶液2小时后蒸发至干，获得标题化合物；ESMS m/z320[M+H]+。
中间体6：6-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-甲酸二三氟乙酸盐
a)1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将1，4-二氢-6-碘-4-氧代-喹啉-3-羧酸(J.Ellis，E.Gellert，J.Robson，Aust.J.Chem.，1973，26，907)(3.15g，10mmol)、碳酸钾(6.9g，50mmol)和碘化乙烷(15.6g，100mmol)在干燥DMF中的混合物于70℃加热并剧烈搅拌。16小时后冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。所得混合物经水洗涤，分离有机相，干燥后蒸发，获得淡黄色固体标题化合物；1H NMRδ(CDCl3)1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝2.1&8.9Hz)，8.48(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.1Hz)。
b)6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体6a(6.89g，18.6mmol)和碘化亚铜(I)悬浮于乙腈(200mL)和三乙胺(93mL)的混合物加热至50℃，经氩脱氧20分钟。深绿色溶液然后经N-叔丁氧基羰基炔丙胺(5.2g，33.4mmol)和二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.42g，0.6mmol)处理，回流加热。2小时后冷却混合物，过滤后蒸发至干，残余物在水(250mL)和二氯甲烷(250mL)之间分配。分离有机层，干燥后蒸发，获得粗制化合物，其经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇的二氯甲烷(0-6％)洗脱，获得黄色固体标题化合物；ESMS m/z 399[M+H]+。
c)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体6b(8.0g，20.0mmol)和10％炭载钯(0.5g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物于14psi和室温下氢化。18小时后过滤混合物，蒸发溶剂，获得黄色泡沫状标题化合物；ESMS m/z 403[M+H]+。d)6-(3-氨基丙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐。
将中间体6c的溶液(0.60g，1.49mmol)用三氟乙酸(2mL)处理。于室温搅拌10分钟后蒸发褐色混合物，再溶于二氯甲烷，然后蒸发。将所得树胶状物与冷却至5℃的水(15mL)研磨，过滤，获得奶油色固体标题化合物；ESMS m/z 303[M+H]+。
e)6-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体6d(0.621g，1.49mmol)溶于1％乙酸/甲醇(20mL)，经(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1.49mmol)和乙酸钠(0.49g，5.96mmol)处理。于室温搅拌混合物0.5小时，然后用氰基硼氢化钠(0.19g，2.98mmol)处理。72小时之内再加入2当量醛和还原剂。然后蒸发反应混合物，产物经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的氢氧化铵/甲醇的二氯甲烷(0-20％)洗脱，获得标题化合物；ESMS m/z446[M+H]+。
f)6-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
将中间体6e(0.23g，0.52mmol)的二氧杂环己烷(7mL)溶液用2M氢氧化钠(3mL)和水(2mL)处理。于室温搅拌16小时后，将混合物用固体二氧化碳处理，残余物经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的氢氧化铵/甲醇的二氯甲烷(0-20％)洗脱，获得白色固体标题化合物；1H NMRδ(CD3OD)1.39(9H，s)，1.48(3H，brd.t)，1.93-2.00(2H，m)，2.86-2.98(6H，m)；3.28-3.30(2H，m)，4.46(2H，brd.q)，7.75-7.80(2H，m)，8.27(1H，brd d)，8.89(1H，s)。
g)6-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二-三氟乙酸盐。
将中间体6f(0.2g，0.51mmol)用三氟乙酸(2mL)处理，于室温搅拌2小时后，混合物经二氯甲烷稀释，蒸发后获得褐色树胶状标题化合物；ESMS m/z 318[M+H]+。
中间体7：4″-0-(1-咪唑基-羰基)-6-O-甲基-红霉素A
将6-O-甲基-红霉素A(30g，40.1mmol)在四氢呋喃(100mL)中用羰基二咪唑(16g，97mmol)分次处理并冰浴冷却。1小时后除去冷却浴。48小时后，加入四氢呋喃(100mL)和水(200mL)使标题化合物缓慢沉淀，过滤收集标题化合物后干燥，获得标题化合物(24.7g)。用乙醚萃取母液，又获得8.5g物质，其经四氢呋喃溶液和水沉淀，获得标题化合物(3.92g，总量28.64g)；ESMS m/z 842[M+H]+。
中间体8：2′-O-乙酰基-4″-0-(1-咪唑基-羰基)-阿奇霉素
向2′-O-Ac-阿奇霉素(5g)的干燥甲苯(75mL)溶液加入Et3N(2mL)和1，1’-羰基二咪唑(1.12g)。于室温搅拌反应混合物24小时，然后再加入1，1’-羰基二咪唑(1.12g)。于室温搅拌反应混合物24小时。反应混合物经饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×35mL)，水层经甲苯萃取(2×20mL)。K2CO3干燥合并的有机层后真空蒸发，获得标题化合物(5.6g)。ESMS m/z 885(MH+)。
中间体9：6-[(2-氨基-乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮 -3-甲酸乙酯
a)6-((E)-2-氨基甲酰基-乙烯基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-甲酸乙酯。
将1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-甲酸乙酯(1.0g，2.7mmol)、碳酸氢钠和丙烯酰胺(0.22g，3.05mmol)的DMF(5mL)和水(1.5mL)溶液脱气0.5小时。加入乙酸钯(0.017g，0.076mmol)，于90℃加热所得混合物。16小时后冷却混合物，经水稀释后标题化合物沉淀，获得奶油色固体标题化合物。ESMS m/z 315(MH+)。
可疑致癌剂(cancer suspect agent)。
b)6-((E)-2-氨基甲酰基-乙烯基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-甲酸乙酯。
将中间体9a的溶液(0.39g，1.24mmol)于1个大气压和室温下经10％炭载钯氢化。24小时后过滤除去催化剂，蒸发滤液，获得淡黄色粉末状标题化合物。ESMS m/z 317(MH+)。
c)6-(2-乙氧基羰基氨基-乙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体9b(0.2g，0.63mmol)和醋酸汞(0.24g，0.75mmol)的DMF(6mL)和乙醇(1.2mL，20mmol)溶液用NBS(0.15g，0.83mmol)处理。于室温搅拌16小时后，混合物经水稀释，有机物经乙酸乙酯萃取(3×25mL)。干燥合并的有机萃取物后蒸发。粗产物经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇的二氯甲烷(0-5％)洗脱，获得黄色固体标题化合物。ESMS m/z 361(MH+)。
d)6-(氨基-乙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯氢碘酸盐。
向中间体9c(0.19g，0.53mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入三甲基碘硅烷(0.76mL)。于室温搅拌24小时后，倾析液相，将残余固体溶于乙醇以水解剩余的三甲基碘硅烷。蒸发乙醇，残余物经二氯甲烷洗涤，获得褐色树胶状标题化合物。ESMS m/z 289(MH+)。
e)6-(2-(叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)乙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
通过制备中间体6e的相同方法，用中间体9d(0.219g，0.53mmol)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.64mmol)的混合物获得米色固体标题化合物，ESMS m/z 432(MH+)。
f)6-(2-(叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)乙基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸钠盐。
通过制备中间体6f所述的相同方法，用中间体9e(0.067g，0.16mmol)的混合物获得白色固体标题化合物，ESMS m/z 404(MH+)。
g)6-[(2-氨基-乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐。
通过制备中间体6g所述的相同方法，用中间体9f(0.05g，0.12mmol)的混合物，获得白色固体标题化合物ESMS m/z 303(MH+)。
中间体10：6-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉- 3-甲酸甲酸盐
a)6-[3-(2-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-丙-1-炔基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
通过制备中间体6b所述的相同方法，用中间体6a(1.81g，3.19mmol)和(2-丙-2-炔基氧基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g，5.4mmol)的混合物，获得黄色固体标题化合物ESMS m/z 443(MH+)。
b)6-[3-(2-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
通过制备中间体6c的相同方法，用中间体10a(0.592g，1.34mmol)，获得黄色固体标题化合物ESMS m/z 447(MH+)。
c)6-[3-(2-丁氧基羰基氨基-乙氧基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
用制备中间体6f的相同方法，用中间体10b(0.481g，1.08mmol)，获得黄色固体标题化合物ESMS m/z 419(MH+)。
d)6-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐。
通过制备中间体6g的相同方法，用中间体10c(0.451g，1.08mmol)，获得黄色固体标题化合物。ESMS m/z 319(MH+)。
中间体11：6-{[2-氨基-乙基氨基]甲基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3- 甲酸二三氟乙酸盐
a)6-(氨基-甲基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
将6-氰基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(根据GB830832制备)和5％氧化铝载铑悬浮于四氢呋喃(75mL)和2M氨水的甲醇溶液(25mL)中的混合物于1个大气压及室温下氢化。72小时后过滤除去催化剂，所得滤液蒸发至干。剩余的嫩黄色树胶状物经二氯甲烷处理后再蒸发，获得嫩黄色粉末状物。ESMS m/z 275(MH+)。
b)6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)甲基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
通过制备中间体6e的相同方法，用中间体11a(0.155g，0.57mmol)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.68mmol)的混合物，获得米色固体标题化合物ESMS m/z 418(MH+)。
c)6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)甲基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸钠盐。
通过制备中间体6f的相同方法，用中间体11b(0.131g，0.31mmol)的混合物，获得白色固体标题化合物ESMS m/z 412(MNa+)。
d)2-(氨基-乙基氨基)甲基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸二-三氟乙酸盐。
通过制备中间体6g的相同方法，用中间体11c(0.090g，0.23mmol)的混合物，获得白色固体标题化合物ESMS m/z 426(MH+)。
中间体12：6-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 三氟乙酸盐
a)6-溴-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
将碳酸钾(2.95g，21.2mmol)和6-溴喹诺酮-3-羧酸在二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物于氩气氛下加热至40℃持续10分钟，加入碘化乙烷(3.4mL，42.4mmol)。14小时后冷却混合物，蒸发DMF。残余物经水(40mL)处理，冷却至5℃后真空过滤。真空干燥所得奶油色固体，获得标题化合物；1H NMRδ[(CD3)2SO]1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，J＝7.2Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4&9Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，s)。
b)6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹诺酮-3-甲酸乙酯。
将N-Boc-半胱氨酸胺(0.35g，2mmol)、中间体12a(0.32g，1mmol)和碳酸钾(0.28g，2mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于90℃加热。16小时后冷却混合物，在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥后蒸发，获得粗产物。其经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物；ESMS m/z421(MH+)。
c)6-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐。
通过制备中间体6f的相同方法，用中间体12b(0.068g，0.17mmol)的混合物，获得淡黄色树胶状标题化合物。ESMS m/z 321(MH+)。
d)6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-乙基硫基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯甲酸盐。
通过制备中间体6e的相同方法，用中间体12c(1.07g，2.5mmol)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g，2.9mmol)的混合物，经MDAP提纯，用0.5％甲酸/水和0.5％甲酸/乙腈洗脱后，获得白色固体标题化合物，ESMS m/z 464(MH+)。
e)6-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-乙基硫基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸。
通过制备中间体6f的相同方法，用中间体12d(0.5g，1.07mmol)的混合物，获得淡黄色固体标题化合物ESMS m/z 436(MH+)。
f)6-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基硫基]-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐。
通过制备中间体6g的相同方法，用中间体12e(0.043g，0.1mmol)的混合物，获得淡黄色固体标题化合物。ESMS m/z 336(MH+)。
中间体13：6-{2-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙基硫基}-1-乙基-4-氧代- 1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
a)6-{2-[(2-丁氧基羰基氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙基硫基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体12d(0.36g，0.62mmol)的DMF(1mL)溶液于室温用碘代甲烷(0.043mL，0.069mmol)和碳酸钾(0.13g，0.93mmol)处理。搅拌50小时后蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的10％氢氧化铵/甲醇的二氯甲烷(0-10％)洗脱，获得无色油状标题化合物。ESMS m/z 478(MH+)。
b)6-{2-[(2-丁氧基羰基氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙基硫基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
通过制备中间体6f的相同方法，用中间体13a(0.132g，0.28mmol)的混合物，获得淡黄色固体标题化合物ESMS m/z 450(MH+)。
c)6-{2-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙基硫基}-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸二-三氟乙酸盐。
通过制备中间体6g的相同方法，用中间体13b(0.125g，0.27mmol)，获得无色树胶状标题化合物。ESMS m/z 350(MH+)。
中间体14
7-氯-1-环丙基-6-(2-羟基-乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)和
1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)
向乙醇胺(55.5mL)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液于95℃缓慢加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(50.0g)并剧烈搅拌。升温至105℃，于该温度搅拌反应混合物22小时。冷却反应混合物至约60℃后倒入MeOH(800mL)中。冰溶搅拌该混合物，滤出沉淀物后干燥，获得1∶1的中间体14A和中间体14B的混合物(49g)。
中间体14A：MS；m/z(ES)：322.99[MH]+
中间体14B：MS；m/z(ES)：307.02[MH]+
中间体15
7-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉- 3-羧酸(A)和
7-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉- 3-羧酸(B)
将中间体14A和中间体14B的混合物(14g)溶于丙烯腈(140mL)和DBU(14mL)的溶液于70℃搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于i-PrOH(50mL)。加入水(50mL)，调节pH值至4。过滤沉淀物后与甲醇研磨。过滤后，获得纯中间体15A(5.35g)。于4℃放置母液过夜，沉淀中间体15B(4.4g)。
中间体15A：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.40(s，1H)，5.93(t，NH)，3.83(qv，1H)，3.72(t，2H)，3.67(t，2H)，3.46(q，2H)，2.79(t，2H)，1.30(q，2H)，1.18(q，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.52，166.09，145.72，142.72，132.17，126.37，125.38，119.15，118.99，106.14，102.76，67.93，65.05，42.40，35.77，18.01，7.32。MS；m/z(ES)：376.02[MH]+
中间体15B：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)，7.76(d，1H)，7.22(d，1H)，3.74(t，2H+1H)，3.67(t，2H)，3.52(q，2H)，2.78(t，2H)，1.31(m，2H)，1.18(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：175.80，166.20，148.12，146.89，142.55，140.30，119.22，108.79，106.10，96.68，68.29，65.17，42.06，35.70，17.99，7.48。MS；m/z(ES)：360.04[MH]+
中间体16：6-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-羧酸(A)和
6-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧 酸(B)
将中间体15A(1g)、乙酸(120mL)和PtO2(0.340g)的混合物于4.6巴H2下加入高压反应器中24小时。反应混合物然后经赛力特硅藻土过滤，真空蒸发乙酸。粗产物经CH2Cl2-二异丙醚沉淀，获得标题化合物(0.59g)。LC-MS显示主要产物为中间体16B(1.3∶1)。
中间体17：2′-O-乙酰基-11-O-甲基-4″-O-(1-咪唑基-羰基)-阿奇霉素
用2′-OAc-11-O-甲基阿奇霉素和1，1’-羰基二咪唑作为起始原料，根椐制备中间体8所述的方法，获得标题化合物。MS m/z899.4(MH+)。
实施例1：4″-O-3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基)-阿奇霉素(A)和
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧 基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素(B)
向中间体3A和3B(0.55g)的DMF(12mL)溶液，加入中间体8(2.3g)的DMF(5mL)溶液。然后加入DBU(0.6mL)，于室温搅拌反应混合物20小时，然后于30℃再搅拌3小时。反应混合物经水(80mL)稀释，EtOAc萃取(4×30mL)。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。加入MeOH(40mL)，于50℃搅拌反应混合物24小时。蒸发MeOH，获得产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀2次，获得1g标题产物。LC-MS显示产物为(2∶1)1A∶1B；MS；m/z(ES)：1154.29[MH]+，1120.34[MH]+。
实施例2：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧 基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素
Figure A20048001919700601
将实施例1A和1B(0.5g)、MeOH(50mL)和10％Pd/C(0.25g)的混合物于8巴H2下加入高压反应器中24小时。滤出催化剂后真空蒸发溶剂。加入NaHCO3水溶液(40mL)和CH2Cl2(30mL)，调节pH至9。混合物经CH2Cl2萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.345g实施例2化合物；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：178.98，178.90，156.46，146.78，135.73，125.26，124.68，106.51，102.55，94.76，83.04，79.19，77.87，77.03，74.27，73.82，73.63，73.18，70.94，70.11，69.15，69.05，67.98，67.86，65.52，63.33，62.46，49.58，45.18，42.30，42.07，40.33，38.67，36.28，35.11，34.26，30.12，28.79，27.55，26.79，21.98，21.74，21.26，21.09，17.85，16.22，14.64，11.24，9.11，8.22，7.39。MS；m/z(ES)：1120.42[MH]+。
实施例3：4″-O-{2-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)- 乙基氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A一甲酸盐
Figure A20048001919700611
将中间体5(0.025g，0.045mmol)和中间体7(0.038g，0.045mmol)在THF(4mL)中用DBU(0.03mL，0.2mmol)处理。于50℃加热混合物70小时然后蒸发至干。残余物经制备型反相HPLC(MeCN/H2O/0.1％HCO2H洗脱液)提纯，获得标题化合物；ESMS m/z 1093[M+H]+。
实施例4：4″-O-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙 基氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
将中间体7(0.20g，0.24mmol)和中间体6(0.112g，0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物加入DBU(0.15mL，0.1mmol)。于室温搅拌96小时后浓缩混合物，经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-30％)洗脱，获得白色固体标题化合物；ESMS m/z 1091(MNH4 +)。
实施例5：4″-O-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-甲 基丙基氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001919700621
将实施例4(0.072g，0.066mmol)溶于氯仿(0.9mL)、甲醛水溶液(3.6μL，0.132mmol)和甲酸(9.2μL，0.24mmol)的溶液于60℃加热。85分钟后冷却混合物，浓缩，残余物经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-10％)洗脱，获得白色固体标题化合物(26％)；ESMS m/z 1106(MH+)。
实施例6：4″-O-{2-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-乙 基氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001919700622
将中间体7(0.134g，0.16mmol)和中间体9(0.085g，0.16mmol)的DMF(2mL)混合物加入DBU(0.15mL，0.1mmol)。于室温搅拌48小时后浓缩混合物，经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-30％)洗脱，获得淡黄色固体标题化合物；ESMSm/z 1078(MH+)。
实施例7：4″-O-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙 氧基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
将中间体7(1.0g，1.2mmol)和中间体10(0.258mg，0.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物加入DBU(0.9mL，6mmol)。于室温搅拌48小时后浓缩混合物，经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-5％)洗脱，获得淡黄色固体标题化合物；ESMSm/z 1093(MH+)。
实施例8：4″-O-{[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-甲基 氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001919700632
将中间体7(0.23g，0.27mmol)和中间体11(0.082mg，0.15mmol)在DMF(3mL)中的混合物加入DBU(0.2mL，0.13mmol)。于室温搅拌48小时后浓缩混合物，经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-30％)洗脱，获得白色固体标题化合物；ESMS m/z 1064(MH+)。
实施例9：4″-O-{[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)- 乙基氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001919700641
将中间体7(0.10g，0.12mmol)和中间体12(0.057mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的混合物加入DBU(0.2mL，0.13mmol)。于室温搅拌20小时后浓缩混合物，经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-10％)洗脱，获得白色固体标题化合物；ESMS m/z 1110(MH+)。
实施例10：4″-O-{[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)- 乙基氨基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A
将中间体7(0.08g，0.1mmol)和中间体13(0.042mg，0.072mmol)在DMF(2mL)中的混合物加入DBU(0.2mL，0.13mmol)。于室温搅拌24小时后浓缩混合物，经MDAP提纯。所得甲酸盐经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷(0-20％)洗脱转化，获得白色固体标题化合物；ESMS m/z 1123(MH+)。
实施例11：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素(A)和
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧 基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素(B)
将含中间体8(2.3g)的DMF(5mL)加入中间体16A和中间体16B(0.55g)的DMF(12mL)溶液。然后加入DBU(0.6mL)，于室温搅拌反应混合物20小时，然后于30℃再搅拌3小时。反应混合物经水(80mL)稀释，用EtOAc萃取(4×30mL)。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。加入MeOH(40mL)后于50℃搅拌反应混合物24小时。蒸发MeOH获得产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀2次，获得1g标题产物。LC-MS显示主要产物为实施例11A(2∶1)。
MS；m/z(ES)：1154.29[MH]+，1120.34[MH]+
实施例12：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素
将实施例11A和实施例11B(0.5g)、MeOH(50mL)和10％Pd/C(0.25g)的混合物于8巴H2下加入高压反应器中24小时。滤出催化剂后真空蒸发溶剂，加入NaHCO3水溶液(40mL)和CH2Cl2(30mL)，调节pH至9。然后混合物经CH2Cl2萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得标题化合物0.345g。
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ：178.98，178.90，156.46，146.78，135.73，125.26，124.68，106.51，102.55，94.76，83.04，79.19，77.87，77.03，74.27，73.82，73.63，73.18，70.94，70.11，69.15，69.05，67.98，67.86，65.52，63.33，62.46，49.58，45.18，42.30，42.07，40.33，38.67，36.28，35.11，34.26，30.12，28.79，27.55，26.79，21.98，21.74，21.26，21.09，17.85，16.22，14.64，11.24，9.11，8.22，7.39。
MS；m/z(ES)：1120.42[MH]+。
实施例13：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素(A)和
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧 基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素(B)
Figure A20048001919700671
将含中间体8(2.3g)的DMF(5mL)和DBU加入中间体16A和中间体16B(0.5g)的DMF(12ml)溶液。于室温搅拌反应混合物20小时，然后于35℃搅拌1小时。反应混合物经水(200mL)稀释，用EtOAc萃取(5×40mL)。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。然后加入MeOH(50mL)，于60℃搅拌反应混合物24小时。蒸发MeOH，粗产物经EtOAc∶正己烷沉淀2次，然后经柱色谱法(洗脱液CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶13∶2)提纯，获得标题化合物0.350g。LC-MS显示主要产物为实施例13B(1.7∶1)。实施例13(A)[MS+2H+]+2577.76，实施例13(B)[MS+2H+]+2＝560.76。
实施例14：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素
Figure A20048001919700681
将实施例13A和实施例13B(0.34g)、MeOH(40mL)和10％Pd/C(0.170g)的混合物于6巴H2下加入高压反应器中24小时。滤出催化剂后真空蒸发溶剂。加入NaHCO3水溶液(40ml)和CH2Cl2(30ml)，调节pH至9。水层经CH2Cl2萃取(2×30mL)。K2CO3干燥合并的有机层后真空蒸发。产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得标题化合物0.247g(根据LC-MS显示，产物纯度95.2％)。[MS+2H+]+2561.43。
实施例15：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-克拉霉素(A)和
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧 基]-丙基氨基甲酰基}-克拉霉素(B)
Figure A20048001919700691
将中间体7(2.7g，3mmol，2当量)的DMF(12mL)溶液加入中间体3A和中间体3B(0.58g，1.5mmol)的DMF(10mL)溶液。然后加入DBU(0.7mL，4.5mmol，3当量)，于室温搅拌反应混合物20小时。反应混合物经水(80mL)稀释，用EtOAc萃取(4×35mL)。K2CO3干燥有机层后真空蒸发。加入MeOH(40mL)，于50℃搅拌反应混合物24小时。蒸发MeOH获得产物，其经CH2Cl2∶二异丙醚沉淀，获得标题化合物(0.7g)。LC-MS显示主要产物为实施例15A(1.5∶1)。
MS；m/z(ES)：1154.8[MH]+，1120.8[MH]+。
实施例16：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-克拉霉素
Figure A20048001919700701
将实施例15A和实施例15B(0.5g)、MeOH(40mL)和10％Pd/C(0.25g)的混合物于8巴H2下加入高压反应器中24小时。过滤催化剂后真空蒸发溶剂。加入NaHCO3水溶液(40mL)和CH2Cl2(15mL)，调节pH至9。水层经CH2Cl2萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.22g标题化合物。MS；m/z(ES)：1120.8[MH]+
实施例17：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素(A)和
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧 基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素(B)
Figure A20048001919700711
将中间体17(1.67g)溶于DMF(5mL)后加入中间体3A和中间体3B(0.5g)的DMF(12mL)悬浮液。然后加入DBU(0.43mL)，于室温搅拌反应混合物过夜。加入水40ml，混合物经乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥后真空蒸发。加入MeOH(30ml)，于60℃搅拌反应混合物8小时。真空蒸发MeOH，加入CH2Cl2，混合物经盐水萃取(5×20mL)。Na2SO4干燥有机层后蒸发。粗产物经EtOAc-二异丙醚沉淀，获得产物0.450g。
MS；m/z(ES)：569.38[MH]+(35.46％)，586.39[MH]+(59.74％)。
实施例18：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素(A)和
4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧 基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素(B)
Figure A20048001919700721
将中间体17溶于DMF(12mL)后加入中间体16A和中间体16B(1g)的DMF(25ml)悬浮液。然后加入DBU(1.12ml)，于室温搅拌反应混合物过夜。加入水40mL，混合物经乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有机层经Na2SO4干燥后真空蒸发。加入MeOH(30mL)，于60℃搅拌反应混合物8小时。真空蒸发MeOH后加入CH2Cl2，混合物经盐水萃取(5×20mL)。Na2SO4干燥有机层后蒸发。粗产物经EtOAc-二异丙醚沉淀，获得产物(1.543g)。
MS；m/z(ES)：569.38[MH]+(35.46％)，586.39[MH]+(59.74％)。
实施例19：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素
Figure A20048001919700731
将实施例17A和实施例17B(0.3g)、MeOH(50mL)和10％Pd/C(0.150g)的混合物于8巴H2下加入高压反应器中24小时。滤出催化剂后真空蒸发溶剂。加入NaHCO3水溶液(40mL)和CH2Cl2(30mL)，调节pH至9。混合物经CH2Cl2萃取2次，K2CO3干燥合并的有机层后真空蒸发。产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得标题化合物(0.150g)。
MS；m/z(ES)：1135.41[MH]+(100％)。
实施例20：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素
将实施例18A和实施例18B(0.461g)、MeOH(60mL)和10％Pd/C(0.230g)的混合物于8巴H2下加入高压反应器中24小时。滤出催化剂后真空蒸发溶剂。加入NaHCO3水溶液(40mL)和CH2Cl2(30mL)，调节pH至9。混合物经CH2Cl2萃取2次，K2CO3干燥合并的有机层后真空蒸发。产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得标题化合物(0.220g)。MS；m/z(ES)：1134.43[MH]+(100％)。
生物学数据
在微量滴定板中使用标准肉汤培养基稀释法，测试化合物的抗细菌活性。测得上述实施例化合物对肺炎链球菌和酿脓链球菌的红霉素敏感和耐红霉素菌株的最小抑制浓度(MIC)小于1微克/毫升。
另外，测定了受试化合物抗各种微生物的MIC(μg/ml)，包括：S.aureus Smith ATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565、E.faecalis ATCC 29212、H.influenzae ATCC 49247、M.catarrhalisATCC 23246。
实施例1-3的化合物对S.aureus Smith ATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565和E.faecalis ATCC 29212的MIC≤1μg/mL。
实施例1的化合物对H.infiuenzae ATCC 49247和M.catarrhalisATCC 23246的MIC≤2μg/mL。
实施例1和2的化合物对耐红霉素菌株肺炎链球菌和酿脓链球菌的MIC≤0.25μg/mL。
本申请的本说明书和权利要求书可以作为任何随后申请的优先权基础。这样的随后申请可以针对本文所述的任何特征或特征组合。它们可以为产品、组合物、方法或应用权利要求形式，并且可以包括但不限于下面的权利要求。

Claims (14)

1.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物：
Figure A2004800191970002C1
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R13取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-和-CH(SR14)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR15R16或-C(O)R15，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR15R16)f芳基、＝CH(CR15R16)f杂环基、＝CR15R16或＝C(R15)C(O)OR15，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R10为-OR18、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R11为氢或C1-6烷基；
R12为以下结构的杂环基：
Figure A2004800191970003C1
或
Figure A2004800191970003C2
R13为氢或C1-6烷基；
R14为氢或任选被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R15和R16各自独立为氢或C1-6烷基；
R17为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR15R16、卤素和-OR15的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R18为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、卤素和氰基；
R19为氢、-C(O)OR30、-C(O)NHR30、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；
R20为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R21为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R22为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R23和R24各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R25为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R26和R27各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R28和R29各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R30为氢；
C1-6烷基，其任选被至多3个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、任选被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-C(O)NR33R34、-NR33R34和任选被硝基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基；
-(CH2)wC3-7环烷基；
-(CH2)w杂环基；
-(CH2)w杂芳基；
-(CH2)w芳基；
C3-6烯基或
C3-6炔基；
R31为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R32为氢或R21，或者R32和R20连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
R33和R34各自独立为氢或任选被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者
R33和R34与它们连接的氮原子一起形成还任选包含1个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基；
X为-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或选自以下的基团：
Figure A2004800191970005C1
U和B为独立选自以下的二价基：-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-和-N[C(O)R31]-；
W为-C(R32)-或氮原子；
d为2-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r、s和w各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为1-8的整数。
2.权利要求1的化合物，其中A为-C(O)-或-N(R7)-CH2-。
3.权利要求1或2的化合物，其中X为-U(CH2)vB-或-U(CH2)v。
4.任一前述权利要求的化合物，其中d为2或3。
5.任一前述权利要求的化合物，其中R12为以下结构式的杂环基：
Figure A2004800191970006C1
其中所述杂环于6位或7位连接，j、R19、R20和R21同权利要求1的定义。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为实施例1-20任一实施例定义的化合物或其药物学上可接受的衍生物。
7.一种化合物，其选自以下化合物或其药物学上可接受的衍生物：
1)4″-O-3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基氧基}-阿奇霉素；
2)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基氧基}-阿奇霉素；
3)4″-O-{2-[3-(3-羧基-1-乙基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基甲酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
4)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-阿奇霉素；
5)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素；和
6)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙基氨基甲酰基}-11-O-甲基阿奇霉素。
8.一种制备权利要求1要求保护的化合物的方法，该方法包括：
a)使以下结构式(II)化合物
Figure A2004800191970007C1
       HN(R11)(CH2)dXaR12a
 在                                                                              (III)
与合适的胺(III)反应，其中R33为活化基团，Xa和R12a为权利要求1定义的X和R12或可转换为X和R12的基团；
b)使以下结构式(IV)化合物
与结构式XaR12a(V)化合物反应，其中R12a为权利要求1定义的R12或可转化为R12的基团，Xa为-U(CH2)v-或-U(CH2)vB-或者可转化为-U(CH2)v-或-U(CH2)vB-的基团，其中U选自-N(R31)-和-S-，L为合适的离去基团，获得结构式(I)化合物，其中U选自-N(R31)-和-S-；或
c)使一种结构式(I)化合物转化为另一种结构式(I)化合物，
然后如果需要，使所得化合物进行一种或多种以下操作：
i)除去保护基团R2，
ii)转化XaR12a为XR12，
iii)转化所得结构式(I)化合物为其药物学上可接受的衍生物。
9.权利要求1-7任一项要求保护的化合物，所述化合物用于治疗。
10.权利要求1-7任一项要求保护的化合物在制备用于治疗或预防人体或动物体系统性或局部性微生物感染的药物上的用途。
11.权利要求1-7任一项要求保护的化合物的用途，所述化合物用于治疗或预防人体或动物体系统性或局部性微生物感染。
12.一种治疗人体或非人动物体的抗微生物感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予有效量的权利要求1-7任一项要求保护的化合物。
13.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-7任一项要求保护的化合物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
14.一种以下结构式(IA)化合物或其药物学上可接受的衍生物：
Figure A2004800191970009C1
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)N(R11)(CH2)dXR12；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R13取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A2004800191970009C2
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R14)-和-CH(SR14)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR15R16或-C(O)R15，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR15R16)f芳基、＝CH(CR15R16)f杂环基、＝CR15R16或＝C(R15)C(O)OR15，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R10为-OR18、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R17的基团取代；
R11为氢或C1-6烷基；
R12为以下结构的杂环基：
或
R13为氢或C1-6烷基；
R14为氢或被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R15和R16各自独立为氢或C1-6烷基；
R17为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R22、-C(O)OR22、-OC(O)R22、-OC(O)OR22、-NR23C(O)R24、-C(O)NR23R24、-NR23R24、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR15R16、卤素和-OR15的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-NR26C(O)R27、-C(O)NR26R27、-NR26R27、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R18为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR28、-S(O)nR28、-NR28R29、-CONR28R29、卤素和氰基；
R19为氢、-C(O)OR30、-C(O)NHR30或-C(O)CH2NO2；
R20为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R21为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R22为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R23和R24各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R25为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R26和R27各自独立为氢、-OR15、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R28和R29各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R30为氢或任选被至多3个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基；
R31为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R32为氢或R21，或者R32和R20连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
X为-U(CH2)vB-、-U(CH2)v-或选自以下的基团：
和
U和B为独立选自以下的二价基：-N(R31)-、-O-、-S(O)z-、-N(R31)C(O)-、-C(O)N(R31)-和-N[C(O)R31]-；
W为-C(R32)-或氮原子；
d为2-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r和s各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为2-8的整数。
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