CN1813957A - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降低血糖、治疗糖尿病慢性血管并发症的药物组合物及其制备方法。它主要由以下重量份的原料药制成，虎杖2－6份、黄连2－6份、肉桂0.5－3份。该药物的制备方法包括：a)按重量配比分别称取虎杖、黄连、肉桂备用；b)虎杖、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成口服剂型。本发明药物具有清热活血以治标、补肾扶元以治本的作用，对II型糖尿病合并血脂升高、血液流变学异常、血管舒缩功能障碍等慢性血管合并发症疗效突出。
Description
[技术领域]
本发明涉及一种降低血糖、治疗糖尿病慢性血管并发症的药物组合物，以及该药物组合物的制备方法，属于中药领域。
[背景技术]
糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，属中医“消渴”范畴。随着世界人口的老龄化，糖尿病已经成为常见病、多发病，据统计：目前全球已诊断的II型糖尿病患者达1.3亿人，我国已超过4000万人，而且发病率在逐年上升。糖尿病患者由心脑血管疾病引起的死亡率约占80％，并使其寿命减少1/3，糖尿病患者合并血脂升高者在80％以上，合并血液粘度升高者达90％以上。糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变等糖尿病微血管病变所致的死亡率与致残率均呈上升态势。由于糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家是继心脑血管疾病、癌症之后的第三位，引起了世界各国的重视，纷纷对糖尿病的发病机制、药物防治等进行研究。
从目前临床所用或即将应用的降糖药物来看，各种西药也只能控制血糖而已，对糖尿病患者合并血脂升高、血液粘度增强、血管壁增厚硬化等大、小血管病变无明显作用，且有一定的局限性和不良反应，甚至是严重的不良反应，如导致低血糖、乳酸性酸中毒等。我国已注册申报抗糖尿病的中成药有近40种，大多只针对改善糖尿病的“三多一少”症状，因中药药性缓和，降糖效果不及西药起效快而缺乏市场竞争力，在定位上未能扬长避短，充分发挥中药在治疗糖尿病慢性并发症上的优势。目前市场销售的消渴丸虽然年销售额超亿元，是降糖中成药的主要产品，但消渴丸为中西药混合制剂，长期大量使用有导致“低血糖反应”副作用，且对糖尿病血管并发症无明显作用。
因此，开发既能降低血糖、又能治疗糖尿病慢性并发症的中成药，将能够扬长避短，极大地提高产品的市场竞争力，填补市场空白，产生良好的社会效益、获得可观的经济效益。
[发明内容]
本发明的目的在于提供一种既能有效降低血糖、又能治疗糖尿病并发高血脂、高血粘等慢性血管并发症的中药新药，以及它的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料药制成，虎杖2-6份、黄连2-6份、肉桂0.5-3份。
该药物组合物的制备方法包括以下步骤：
a)按重量配比2-6∶2-6∶0.5-3分别称取虎杖、黄连、肉桂备用；
b)虎杖、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；
c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成形。
II型糖尿病归属于中医学的“消渴”范畴，II型糖尿病常并发高血脂、高血粘、血管硬化等慢性血管并发症。临床上既有口渴多饮、心烦失眠、多食易肌等肺胃内热症状，又有乏力、消瘦(或肥胖)、小便清长或夜尿频繁等脾肾虚弱症状。随着病程的迁延，脾肾虚弱，元气不足，气虚则无力化津行血，滋生痰浊、瘀血；而肺胃内热、耗气伤阴，促进瘀血、痰浊的生成；瘀浊之邪随气流动、无处不到，阻塞脑络则出现头晕头痛、甚则肢体不遂(糖尿病性脑动脉病变)，阻塞眼络则出现视物模糊(糖尿病性眼底病)，痹阻胸阳则胸闷、胸痛(糖尿病性心脏病)，痹阻肾络则肾失气化与分清别浊之功(糖尿病肾病)，阻塞四肢则出现肢体麻木(糖尿病性肢体动脉硬化症)等。因此，我们认为：消渴病(II型糖尿病)是一标实本虚之病，标实以肺(心)胃燥热为主、瘀血贯穿始终，本虚突出的表现为肾虚气弱。针对II型糖尿病(消渴病)的上述病机特点，我们采用清热活血以治标、补肾扶元以治本的方法防治II型糖尿病及其高血脂、高血粘等血管并发症，在传统经方交泰丸的基础上加用虎杖组成了本复方药物。
本发明(药物组合物)由虎杖、黄连、肉桂等药组成。各药配伍比例为2-6∶2-6∶0.5-3，上述药物组合物按比例称取后，虎杖、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油，将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，干燥后即得本发明(药物组合物)粉末剂。
方中黄连清热泻火，《本草正义》谓“黄连大苦大寒......心、脾、肝、肾之热，胆、胃、大小肠之火，无不治之。”黄连清热泻火力盛，对于消渴病心火郁盛、肺胃热盛、火(燥)热伤阴的病机十分契合，故有：“黄连......止消渴”之说(《名医别录》)、“治消渴，用酒蒸黄连”之记载(《本草刚目》)。现代药理研究证实：小檗碱即黄连素是黄连的主要成分，含量高达5％--8％，小檗碱可以降低正常小鼠及四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病小鼠的血糖，同时对大鼠胰岛素抵抗模型，黄连素有增强胰岛素敏感性的作用，黄连素还能明显改善实验性II型糖尿病小鼠的脂代谢异常。
方中虎杖活血化瘀、清热解毒。虎杖苦寒，善走血分，能治血脉、破瘀凝、通经水，其性峻烈。《名医别录》记载：“虎杖主通利月水，破留血症结”，《日华子本草》记载“治产后恶血不下，心腹胀满......扑损瘀血”，《本草纲目》载虎杖“治大热烦躁，止渴”。虎杖与黄连相伍，既发挥活血通经之功、又增强黄连清热泻火之力，协同解除II型糖尿病(消渴病)燥热内盛、瘀血内阻之标实。虎杖含多种药理活性成分，其主要有效成分白黎芦醇苷，具有扩血管、抗血栓、降血脂及抗氧化等作用；而虎杖鞣质具有良好的降血糖活性。
方中肉桂补肾扶元。肉桂辛、甘、大热，善引火归元、补肾元虚损、鼓舞气血生长、通利营卫血脉。《本草纲目》认为：“肉桂下行，益火之源，此东恒所谓肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通其气者也”。《药性类阴》谓：“桂能导引阳气，宣通血脉”。而《本草求真》记载：“肉桂，气味甘辛，其色紫赤，有鼓舞血气之能，性体纯阳，有招导引诱之力”。肉桂配黄连，名交泰丸，有交通心肾之功，能上清心胃之热，下补肾元之虚；肉桂伍虎杖能协助其活血化瘀、通行血脉之力。现代药理研究证实：肉桂挥发油可显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；在体外实验中，肉桂的水溶性提取物能增加葡萄糖的吸收和激活糖原合成，增加胰岛素受体的磷酸化作用，并可能有助于触发胰岛素级联系统，肉桂还有扩张血管、抗血栓形成的药理作用。
总之本复方药物中虎杖、黄连、肉桂三药相伍，寒热并用以协调阴阳、泻补同行以兼顾虚实，有利于消渴病(II型糖尿病)燥热、血瘀之标实的清除、肾元之本虚的恢复，方证相符。且现代药理研究证实：虎杖、黄连、肉桂中均含有降低血糖的药理活性成分，同时分别具有降低血脂、抗血栓、抗氧化、扩张血管等药理活性作用。因此，本方对于II型糖尿病并发高血脂、高血粘等慢性血管并发症的治疗既符合中医理论指导，又具有药理客观依据。
消渴病(II型糖尿病)是一标实本虚之病，标实以肺(心)胃燥热为主、瘀血贯穿始终，本虚突出的表现为肾虚气弱。本发明药物组合物具有清热活血以治标、补肾扶元以治本的作用，本方组方精简，在传统经方交泰丸的基础上加用虎杖，寒温同用、清补兼施、且均有通行血脉之功。对II型糖尿病合并血脂升高、血液流变学异常、血管舒缩功能障碍等慢性血管合并发症疗效突出。
[附图说明]
图1：正常组大鼠胰岛，HE×200；
图2：模型组大鼠胰岛，胰岛萎缩、消失HE×200；
图3：消渴丸组大鼠胰岛，胰岛β细胞空泡变性，HE×200；
图4：低剂量组大鼠胰岛，胰岛β细胞空泡变性，HE×200；
图5：中剂量组大鼠胰岛，胰岛β细胞空泡变性，HE×200；
图6：高剂量组大鼠胰岛，胰岛β细胞空泡变性，HE×200。
[具体实施方式]
实施例1：本发明所述药物组合物主要由以下重量份的原料药制成，虎杖2-6份、黄连2-6份、肉桂0.5-3份。
a)按重量配比2-6∶2-6∶0.5-3分别称取虎杖、黄连、肉桂备用；
b)虎杖、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；
c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成口服剂型。
例如：可加工成颗粒剂(冲服剂)、片剂(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡腾片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊)、口服液体剂。
实施例2：
按重量配比4∶4∶1.5分别称取虎杖、黄连、肉桂，其余步骤同实施例1，制得本发明(药物组合物)。
实施例3：
按重量配比2∶2∶0.5分别称取虎杖、黄连、肉桂，其余步骤同实施例1，制得本发明(药物组合物)。
实施例4：
按重量配比6∶6∶3分别称取虎杖、黄连、肉桂，其余步骤同实施例1，制得本发明(药物组合物)。
本发明(药物组合物)对糖尿病大鼠降糖及保护血管效应观察
实验材料：
1、实验动物：健康雄性wister大鼠，SPF级，70只，体重250±20g，购自南方医科大学(原第一军医大学)实验动物中心，实验动物质量合格证明号：0005201。
2、实验药物：本发明(药物组合物)制剂(虎杖、黄连、肉桂)由广东省中医药研究所中药研究室提供，每1g药粉相当于生药4.77g，批号：050301；阳性对照药—消渴丸(每10粒重2.5g，其中优降糖的含量为2.5mg)由广州市中药一厂生产、广州市医药公司提供，批号：：国药准字Z44020045。
3、造模药物：链尿佐菌素：美国sigma公司生产，进口分装，广州博理生物公司供应。胆固醇：进口分装，德国公司生产，广州南方化玻公司供应；猪油、蛋黄粉，由广州市食品公司供应。
4、动物实验设施：实验在中山大学实验动物中心动物实验部SPF(清洁级)实验室进行，实验环境合格证号：粤监证字2004B029，动物实验设施使用证明号：0001066。
5、实验仪器与试剂：
5.1主要仪器：ONETOUCH Ultra血糖监测仪，美国Lifescan公司，上海强生医疗器材有限公司进口；CX5--全自动生化分析仪，美国贝克曼公司；全自动组织脱水机、全自动包埋机、全自动切片机、全自动染色机，德国莱卡公司；752紫外分光光度仪，上海第三分析仪器厂；放射免疫测定仪，DFM-96型，多管放射免疫计数器(10探头)，安徽合肥众成机电技术公司；全自动椎板式血液粘度仪，北京世帝公司。
5.2：主要试剂：血糖检测试剂，美国美国Lifescan公司生产，上海强生医疗器材有限公司进口；胆固醇(2-204C)、甘油三脂(2-213C)、、高密度脂蛋白(2-179C)、低密度脂蛋白(2-180C)、尿素氮(2-206C)、血肌酐(2-230B)等试剂盒由北京中瑞科美生物技术有限公司生产；总蛋白标准液：德国Human公司生产；胰岛素测定试剂盒，北京北方生物技术研究所生产，批准文号：国药准字：S-10930046；超氧化物歧化酶检测、丙二醛、一氧化氮检测试剂盒由南京建成生物工程研究所生产，批号：20050701、20050602、
实验方法：
1、造模方法：动物喂养4周，体重增至250±20g，参照文献报道的方法用注射链脲佐菌素加喂食高脂饮食复制糖尿病高脂大鼠模型。具体为以50mg/kg的剂量一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ，以枸椽酸钠溶液稀释，ph 4.0，冰盒中新鲜配制)，72h后测血糖，以禁食6h血糖≥16.7mmol/L者，为糖尿病大鼠，次日起每日给予大鼠高脂饮食(常规饲料加2％胆固醇、10％猪油、5％蛋黄粉)，共喂养12周，复制糖尿病高脂大鼠模型。
2、实验分组与用药剂量：选糖尿病大鼠50只，随机分为糖脉安泰高、中、低剂量组，阳性药物对照组，模型对照组，每组10只，设正常对照大鼠10只。高剂量组给药剂量为1.8g/kg：中剂量组给药剂量为0.6g/kg，低剂量给药剂量为0.2g/kg，阳药对照药消渴丸的给药剂量相当于临床等效剂量(中剂量)，为0.7g/kg，上述药物用蒸馏水稀释，给药容量为2ml/100g体重，模型组、正常组给予相同容量的蒸馏水。除正常观察组外，给药同时给予大鼠高脂饮食，每日给药时间8-9am，每周给药6天，共12周。
3、指标观察：
3.1降糖效应观察：
3.1.1：血糖：分别在实验用药后第一周、第六周、第十二周(实验结束前)，单纯模型组、消渴丸组、低剂量组、中剂量组、高剂量组等5组动物禁食(自由饮水)6小时，测定血糖后立即灌胃给药，给药2小时后测定血糖值(葡萄糖氧化酶法，微机检测)，单位用mmol/L表示，比较各组给药前后血糖值的变化；同时比较用药十二周后(实验结束前)空腹血糖与糖尿病成模时空腹血糖的变化。
3.1.2：血清胰岛素：实验结束前，各组动物禁食6小时，称重后乙醚麻醉，腹主动脉取血，分离血清，用放射免疫法测定血清胰岛素活性。单位用uIU/ml表示。
3.1.3：胰岛病理：各组动物取血后，脱臼处死，分离胰腺，靠近胰头取部分组织，用10％福尔马林固定，石腊包埋切片，HE染色，光镜100倍视野下观察胰岛数目变化，每例观察5个视野，并观察胰岛病理形态变化。
3.2：保护血管效应观察
3.2.1血脂、血液粘度：各组于实验结束时，乙醚麻醉，腹主动脉取血1ml，分离血清，在CX5全自动生化分析仪上分别用酶法、比浊法检测各组血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等变化，单位用mmol/L表示；取肝素抗凝血1ml，用北京世帝公司的全自动血液粘度仪检测各组全血粘度值变化
3.2.2抗氧化指标：各组于实验结束时，用乙醚麻醉，腹主动脉取血2ml，分离血清，用黄嘌呤氧化酶法检测血超氧化物歧化酶活性，单位用u/ml表示；用硫代巴比妥酸法(TBA)检测血脂质过氧化物代谢产物—丙二醛水平，单位用nmol/ml表示。
3.2.3、组织醛糖还原酶活性：各组于实验结束时，处死动物，取部分肾皮质及一侧眼球，用紫外分光光度法检测肾及晶状体等组织醛糖还原酶活性。
3.2.4肾脏功能变化：各组于实验结束时，用代谢笼收集24h尿液，离心，用磺基水杨酸—硫酸钠比浊法检测24小时尿蛋白，单位用g/L表示；用乙醚麻醉，腹主动脉取血2ml，分离血清，用速率法、酶法检测血尿素氮含量，单位用mmol/L表示。
处死动物，取双肾，去掉包膜称重，计算肾重/体重，单位用％表示；取部分肾组织，用硝酸还原酶法检测肾脏一氧化氮水平，单位用nmol/ml表示。
实验结果：
一、降糖效应
(一)本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠模型血糖的影响(见表1-4)
从表中看出，在用药后第一周、第六周、第十二周(实验结束时)的降糖效应观察中，本发明(药物组合物)各剂量组、阳性药物对照组均有使血糖降低的作用，各用药组组间无显著性差异(P＞0.05)，各用药组与模型组对比，差异显著(P＜0.05)；与实验用药前空腹血糖均值相比，用药十二周后空腹血糖均值，模型组上升了15.72％，本发明(药物组合物)各组及阳性药物对照组血糖水平基本稳定并有下降趋势，以本发明(药物组合物)高剂量组作用明显，各组与模型组比，差异显著(P＜0.05)。提示本发明(药物组合物)对链脲佐菌素诱导加喂养高脂所致糖尿病高脂大鼠模型即时用药有显著的降低血糖效应、长期用药有明显的稳定或降低血糖效应。
表1：糖尿病高脂大鼠模型第一周给药前后即时血糖变化(X±S)
| 分组 | N | 药前(mmol/L) | 给药后(mmol/L) | 均数差 | 下降百分比(％) |
| 模型组 | 10 | 22.82±2.58 | 21.74±2.67 | 1.08 | 4.72 |
| 消渴丸组 | 10 | 22.51±2.28 | 19.28±2.23* | 3.23 | 14.35 |
| 低剂量组 | 10 | 23.57±2.80 | 20.02±1.61* | 3.55 | 15.06 |
| 中剂量组 | 10 | 24.36±3.39 | 20.60±3.32* | 3.76 | 15.44 |
| 高剂量组 | 10 | 25.38±2.61 | 21.30±2.08* | 4.08 | 16.08 |
与药前相比，*P＜0.05
表2：糖尿病高脂大鼠模型第六周给药前后即时血糖变化(X±S)
| 分组 | N | 药前(mmol/L) | 给药后(mmol/L) | 均数差 | 下降百分比(％) |
| 模型组 | 10 | 23.18±4.55 | 21.78±4.19 | 1.40 | 6.04 |
| 消渴丸组 | 10 | 24.27±4.81 | 20.73±4.88* | 3.97 | 16.36 |
| 低剂量组 | 10 | 23.45±5.65 | 19.12±5.76* | 4.24 | 18.08 |
| 中剂量组 | 10 | 25.38±4.79 | 20.71±4.74* | 4.67 | 18.4 |
| 高剂量组 | 10 | 26.21±3.29 | 21.03±4.27* | 5.18 | 19.76 |
与药前相对比，*P＜0.05
表3、糖尿病高脂大鼠模型第十二周给药前后即时血糖的变化(X±S)
| 分组 | N | 药前(mmol/L) | 给药后(mmol/L) | 均数差 | 下降百分比(％) |
| 模型组 | 9 | 26.21±3.60 | 24.54±1.95 | 1.67 | 6.37 |
| 消渴丸组 | 10 | 23.25±3.26 | 19.47±2.96* | 3.78 | 16.25 |
| 低剂量组 | 9 | 22.40±4.60 | 19.01±3.86* | 3.39 | 15.13 |
| 中剂量组 | 9 | 23.76±5.06 | 19.72±3.41* | 4.04 | 17.0 |
| 高剂量组 | 10 | 22.94±4.84 | 18.85±3.96* | 4.09 | 17.83 |
与药前组对比，*P＜0.05
表4：糖尿病高脂大鼠模型给药十二周前后大鼠血糖的变化
| 分组 | 给药前(mmol/L) | 给药十二周后(mmol/L) | 均数差 | 变化百分比(％) |
| 模型组 | 22.65±2.91 | 26.21±3.59* | 3.56 | 15.72％ |
| 消渴丸组 | 23.42±3.61 | 23.25±3.26 | -0.17 | -0.73％ |
| 低剂量组 | 23.84±3.46 | 22.4±4.60 | -1.14 | -4.78％ |
| 中剂量组 | 24.89±3.36 | 23.76±5.06 | -1.13 | -4.54％ |
| 高剂量组 | 25.15±2.63 | 22.94±4.84* | -2.21 | -8.79％ |
与给药前组对比，*P＜0.05
(二)对糖尿病高脂大鼠血清胰岛素水平及胰岛数目(病理)的影响(见表5)
从表5看出，模型组血清胰岛素水平及胰岛数目明显低于正常对照组(P＜0.05)，而本发明(药物组合物)各剂量组及阳性对照药物消渴丸组与模型组相比均有稳定血清胰岛素水平及稳定胰岛数目的作用，以本发明(药物组合物)中、高剂量组作用明显(P＜0.05)。
胰腺病理形态所见：正常组胰腺α、β细胞清楚，胰岛未见增生或萎缩，模型组多数样本胰岛萎缩、消失，少数样本胰岛β细胞空泡变性，本发明(药物组合物)各剂量组、阳性对照药物消渴丸组各样本均见程度不一的胰胰岛β细胞空泡变性，少量萎缩。见附图1-6。提示本发明(药物组合物)对链脲佐菌素所致的胰岛损伤具有保护作用。
综上，本发明(药物组合物)降低或稳定血糖效应与其保护受损胰岛、稳定血清胰岛素水平有关。
表5：本发明(药物组合物)糖尿病高脂大鼠血清胰岛素水平及胰岛数目的影响
| 分组 | 血清胰岛素(uIU/ml) | 胰岛数目(个/视野) |
| 正常组 | 32.19±8.71* | 7.56±3.28* |
| 模型组 | 15.76±4.47 | 2.00±1.58 |
| 消渴丸组 | 20.82±7.18 | 3.40±1.78 |
| 低剂量组 | 21.80±7.77 | 2.78±1.20 |
| 中剂量组 | 22.88±5.46* | 4.00±1.66* |
| 高剂量组 | 24.88±6.23* | 4.33±2.35* |
与模型组相比，*P＜0.05；
二、血管保护效应
(一)本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠血脂的影响(见表6)
糖尿病并发血脂异常特别是胆固醇升高是导致动脉粥样硬化等血管病变的独立危险因素从表6看出，与模型组相比，本发明(药物组合物)各剂量组能明显降低糖尿病高脂大鼠的血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，并有一定的降低甘油三脂的作用，对血总胆固醇的降低各剂量组有一定的量效依赖关系。阳性对照药物消渴丸降低血胆固醇及甘油三脂的作用不明显。模型组及各用药组的高密度脂蛋白胆固醇有代偿性升高的现象。
表6：本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠血脂的影响(X±S)
| 分组 | N | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) | LDL-C(mmol/L) |
| 正常组 | 9 | 1.65±0.20* | 0.56±0.14* | 1.25±0.16* | 0.38±0.05* |
| 模型组 | 9 | 15.97±8.95 | 1.97±1.45 | 3.07±1.55 | 13.97±9.71 |
| 消渴丸组 | 10 | 10.90±9.14 | 1.38±1.11 | 2.56±1.17 | 9.38±7.89 |
| 低剂量组 | 9 | 5.81±3.67* | 1.34±0.67 | 2.32±0.47 | 3.27±3.43* |
| 中剂量组 | 9 | 5.12±1.79* | 1.04±0.49 | 2.14±0.68 | 3.60±1.71* |
| 高剂量组 | 9 | 4.61±2.25* | 0.92±0.39* | 1.80±0.37* | 3.26±1.85* |
与模型组相比，*P＜0.05；
(二)本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠全血粘度的影响(见表7)
高切变率下的全血粘度主要是红细胞变形性产生，高切粘度高，红细胞变形能力或弹性差，血管壁硬化毛糙，而红细胞变形性与微血管病变的关系更为密切。从表10看出，与模型组相比，本发明(药物组合物)各剂量组能明显降低糖尿病高脂大鼠的全血粘度各切变率值，特别是对与糖尿病微血管并发症有密切关系的全血粘度的高切变率值(全血200’)作用突出，呈一定的量效依赖关系。本发明(药物组合物)对高切变率的全血粘度作用趋势优于阳性对照药物消渴丸。
表7：本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠全血粘度的影响(X±S)
| 分组 | N | 全血200’ | 全血30’ | 全血5’ | 全血1’ |
| 正常组 | 9 | 3.94±0.48* | 5.52±0.60* | 10.31±1.10* | 25.18±3.13* |
| 模型组 | 9 | 6.78±0.66 | 8.61±0.84 | 13.76±1.37 | 31.63±2.96 |
| 消渴丸组 | 10 | 5.14±1.62* | 6.80±2.17* | 11.64±3.78 | 25.91±8.58* |
| 低剂量组 | 9 | 4.82±1.29* | 6.53±1.75* | 11.55±3.12* | 26.64±7.27 |
| 中剂量组 | 9 | 4.46±0.77* | 5.97±1.04* | 10.38±1.87* | 23.53±4.43* |
| 高剂量组 | 10 | 4.29±0.31* | 5.97±0.37* | 11.04±0.68* | 26.67±2.20* |
与模型组相比，*P＜0.05
(三)本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠血SOD、MDA的影响(见表8)
在糖尿病高脂状态下，机体抗氧化能力低下，血管内皮易致氧化损伤。从表8看出，与模型组相比，本发明(药物组合物)能明显提高糖尿病高脂大鼠的血氧化物歧化酶活性，抑制脂质过氧化物代谢产物丙二醛的含量。而阳性对照药物消渴丸对丙二醛含量的影响与模型组相比无显著性差异(P＞0.05)。
表8：本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠模型血SOD、MDA的影响(X±S)
| 分组 | N | SOD(u/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 正常组 | 9 | 208.13±49.10* | 5.77±1.34* |
| 模型组 | 9 | 172.30±23.09 | 7.92±2.80 |
| 消渴丸组 | 10 | 180.18±37.94 | 7.06±2.11 |
| 低剂量组 | 9 | 199.63±17.12 | 6.61±1.84* |
| 中剂量组 | 9 | 238.32±59.90* | 6.82±1.05* |
| 高剂量组 | 10 | 268.26±18.15* | 6.41±1.07* |
与模型组相比，*P＜0.05，
(四)本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠组织醛糖还原酶活性的影响(见表9)
高血糖状态下，晶状体及肾脏醛糖还原酶活性升高，是导致糖尿病眼、肾微血管并发症的重要原因。从表9看出，模型组的晶状体及肾脏的AR活性明显较正常组明显升高(P＜0.05)，本发明(药物组合物)各剂量组具有明显降低晶状体AR活性作用(P＜0.05)，对肾脏AR活性本发明(药物组合物)也有一定的降低作用、以高剂量组作用明显(P＜0.05)。消渴丸组对晶状体及肾脏AR活性有降低的作用趋势，与模型组相比无显著性差异。提示本发明(药物组合物)具有降低醛糖还原酶活性，预防眼、肾等微血管并发症的作用。
表9：本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠组织AR活性的影响(X±S)
| 分组 | N | 晶状体AR | 肾脏AR |
| 正常组 | 9 | 0.21±0.05* | 0.67±0.24* |
| 模型组 | 9 | 0.27±0.04 | 1.10±0.5 |
| 消渴丸组 | 9 | 0.24±0.07 | 1.06±0.4 |
| 低剂量组 | 9 | 0.21±0.03* | 0.99±0.5 |
| 中剂量组 | 9 | 0.15±0.04* | 0.92±0.37 |
| 高剂量组 | 10 | 0.16±0.07* | 0.72±0.28* |
与模型组相比，*P＜0.05，
(五)本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠肾脏指数、肾功能(尿蛋白、血尿素氮等)的影响(见表10-11)
糖尿病肾病是糖尿病主要微血管并发症，早期以肾小球内高灌注压、高滤过为特征，表现为肾脏肿大、肾组织一氧化氮增加、微量蛋白尿等，糖尿病肾病早期NO水平的增加与肾小球滤过率增高呈正相关。
从表11看出，与正常组相比，糖尿病高脂大鼠肾重/体重(肾脏指数)明显增加，本发明(药物组合物)各组的肾重/体重均明显低于模型组(P均＜0.05)。
从表12看出，与模型组相比，本发明(药物组合物)各剂量组对糖尿病高脂大鼠肾组织一氧化氮及24小时尿蛋白均有明显降低作用(P均＜0.05)，本发明(药物组合物)中、高剂量组对血尿素氮作用明显(P＜0.05)；对照药物消渴丸对肾组织一氧化氮、尿蛋白、血尿素氮等作用不显(P＞0.05)。
提示本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠早期肾损伤具有降低肾一氮化氮水平、减轻肾肿胀、保护肾功能的作用。
表11：本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠肾重、体重、肾重/体重影响
(X±S)
| 分组 | N | 肾重(g) | 体重(g) | 肾重/体重(％) |
| 正常组 | 9 | 2.72±0.44* | 433.89±29.98* | 0.63±0.09* |
| 模型组 | 9 | 3.38±0.68 | 286.67±47.10 | 1.21±0.34 |
| 消渴丸组 | 10 | 3.22±0.39 | 277.80±41.41 | 1.17±0.07 |
| 低剂量组 | 9 | 2.96±0.73 | 261.67±45.41 | 1.09±0.16* |
| 中剂量组 | 9 | 3.03±0.35 | 278.89±28.59 | 1.09±0.12* |
| 高剂量组 | 10 | 2.59±0.33* | 257.00±38.74 | 1.03±0.18* |
与模型组相比，*P＜0.05
表12：对糖尿病高脂大鼠肾一氧化氮、尿蛋白、血尿素氮的影响(X±S)
| 分组 | N | NO(umol/L) | UP24(g/L) | BUN(mmol/L) |
| 正常组 | 9 | 3.94±1.27* | 0.0156±0.017* | 6.829±2.170* |
| 模型组 | 9 | 8.40±3.32 | 0.0833±0.047 | 12.089±3.819 |
| 消渴丸组 | 10 | 7.00±2.64 | 0.0740±0.035 | 11.025±1.512 |
| 低剂量组 | 9 | 5.86±2.07* | 0.0411±0.031* | 10.562±1.741 |
| 中剂量组 | 9 | 6.48±2.94* | 0.0489±0.026* | 10.124±2.525* |
| 高剂量组 | 9 | 5.04±1.92* | 0.0250±0.0171* | 8.776±2.438* |
与模型组相比，*P＜0.05
结论：
1、本发明(药物组合物)对链脲佐菌素诱导加高脂喂养的糖尿病高脂大鼠具有明显地降低或稳定血糖效应，其调节血糖作用与本发明(药物组合物)保护造模所致的胰岛受损、稳定血清胰岛素水平有关。
2、本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠具有满意的降低血胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇，改善全血粘度、提高机体抗氧化的作用，从而有利于保护血管内膜、改善血液循环，防止糖尿病并发血管硬化、狭窄等病变的形成、发展。
3、本发明(药物组合物)对糖尿病高脂大鼠具有满意的降低肾、眼醛糖还原酶活性，降低肾组织一氧化氮水平、改善肾功能等作用，从而有利于防止肾、眼等糖尿病微血管并发症的形成、发展。
综上，本发明(药物组合物)对链脲佐菌素诱导加高脂喂养的糖尿病高脂大鼠具有明显地降低血糖效应，同时有满意地保护血管、改善血循环、防止血管并发症的作用。
Claims (3)
1、一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料药制成，虎杖2-6份、黄连2-6份、肉桂0.5-3份。
2、一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
a)按重量配比2-6∶2-6∶0.5-3分别称取虎杖、黄连、肉桂备用；
b)虎杖、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；
c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成形。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将虎杖、黄连、肉桂提取加工成口服剂型，包括颗粒剂(冲服剂)、片剂(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡腾片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊)、口服液体剂。
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