CN1813768A - 治疗呼吸系统疾病的药用组合物及其在制药中的应用 - Google Patents

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CN1813768A CN 200510022096 CN200510022096A CN1813768A CN 1813768 A CN1813768 A CN 1813768A CN 200510022096 CN200510022096 CN 200510022096 CN 200510022096 A CN200510022096 A CN 200510022096A CN 1813768 A CN1813768 A CN 1813768A
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朱登军
赵力科
张玲
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Abstract

本发明涉及糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物的药用组合物及其在制备治疗支气管哮喘药物和制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。抗胆碱药物包括3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐、溴化－1－甲基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷、溴化－1－环丙甲基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷、溴化－1－乙基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷、溴化－1－正丙基－3－(2－苯基－2－环戊基－2－羟基乙氧基)奎宁环烷，本发明为呼吸系统疾病的长期用药提供了最根本的保障。

Description

治疗呼吸系统疾病的药用组合物及其在制药中的应用
技术领域
本发明涉及治疗呼吸系统疾病的药用组合物及其在制药中的应用，具体的，本发明涉及糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物的药用组合物及其在制备治疗支气管哮喘药物和制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
背景技术
众所周知，呼吸系统疾病中包含支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。其中支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间和/或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。
慢性阻塞性肺病是由于慢性支气管炎和肺气肿导致气流受限的一类疾病。
在支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的药物治疗中，糖皮质激素与抗胆碱药物具有十分重要的作用，但由糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物结合治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病未见过报道。同时，本申请人还发现：利用糖皮质激素的抗炎机制和利用抗胆碱药物的抑制气道平滑肌M受体，阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩机制，联合治疗呼吸道疾病，特别是支气管哮喘和慢性阻塞性肺病，具有意想不到的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供糖皮质激素药物环索奈德与一系列抗胆碱化合物的药用组合物及其在制备治疗支气管哮喘药物和制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
本发明的具体技术方案如下：
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分；或者除了环索奈德和3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
所述的抗胆碱药物溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷已由本申请人于2005年11月17日向国家知识产权局申报了发明专利(申请号为：200510022079.9)。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
本发明所述的上述药用组合物可按制剂学上的通用方法及制剂学上可接受的任何辅料制备成各种制剂。
所述的糖皮质激素类药物环索奈德与上述抗胆碱药物组合物在各种制剂中的重量百分比为0.1％～99％。
本发明所述的上述药用组合物在制药中的应用包括：
在制备治疗支气管哮喘疾病药物中的应用；
在制备治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用。
下面通过各种实验数据对本发明的药理药效作用作进一步说明：
一、环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告
1、环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响
1.1  实验材料：
药物：环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(为抗胆碱类药)设定了5个剂量组，详见下表。
                                    分组和给药剂量情况一览表
剂量组   剂量组合第一组   剂量组合第二组   剂量组合第三组   剂量组合第四组   剂量组合第五组(每天给药1次)   剂量组合第五组(每天给药2次)   剂量组合第五组(每天给药3次)   剂量组合第五组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   40   80   160   320   640   1280   1920   2560
  有效3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙   25   50   100   200   400   800   1200   1600
  氧基)奎宁环烷盐酸盐(μg/60kg·d)
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   65   130   260   520   1040   2080   3120   4160
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.08   2.17   4.33   8.67   17.33   34.66   51.99   69.34
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   10.8   21.7   43.3   86.7   173.3   346.6(2次/天)   519.9(3次/天)   693.34(4次/天)
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)：成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
动物：SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g，共110只。
1.2  实验方法
将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共11个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察：各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3  实验结果
                复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.69±0.21   0.54±0.13**   0.64±0.24   0.64±0.21*   0.66±0.16*
  模型对照组   0.71±0.29   0.42±0.12   0.58±0.10   0.53±0.10   0.54±0.23
  沙丁胺醇组   0.69±0.12   0.52±0.22**   0.68±0.23*   0.64±0.21*   0.59±0.28
  剂量组合第一组   0.70±0.34   0.42±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.53±0.23
  剂量组合第二组   0.68±0.21   0.43±0.14   0.51±0.17   0.55±0.18   0.54±0.25
  剂量组合第三组   0.71±0.25   0.46±0.12   0.50±0.21   0.51±0.10   0.53±0.12
  剂量组合第四组   0.68±0.13   0.44±0.16   0.51±0.10   0.52±0.21   0.55±0.13
  剂量组合第五组(每天给药1次) 0.70±0.24 0.52±0.16** 0.67±0.28* 0.66±0.29* 0.62±0.12*
剂量组合第五组(每天给药2次)   0.69±0.15   0.51±0.15**   0.66±0.18*   0.66±0.24*   0.63±0.21*
剂量组合第五组(每天给药3次)   0.70±0.23   0.52±0.14**   0.65±0.20*   0.65±0.23*   0.64±0.22*
剂量组合第五组(每天给药4次)   0.70±0.11   0.50±0.16**   0.64±0.18*   0.66±0.12*   0.63±0.12*
呼吸频率(次/min)   空白对照组   128±19   138±24*   142±31**   134±21**   130±31
  模型对照组   128±32   147±24   153±32   149±24   134±22
  沙丁胺醇组   129±24   138±23*   140±25*   131±23**   123±14*
  剂量组合第一组   128±27   142±50   147±28   147±19   134±24
  剂量组合第二组   130±25   143±24   145±32   145±54   131±32
  剂量组合第三组   129±21   143±32   148±40   150±25   132±20
  剂量组合第四组   127±29   142±25   149±25   147±24   131±22
  剂量组合第五组(每天给药1次) 130±31 139±31* 143±24* 141±42 130±27
剂量组合第五组(每天给药2次)   130±22   140±32*   142±25*   142±43   130±22
剂量组合第五组(每天给药3次)   128±21   141±28*   143±21*   143±25   132±21
剂量组合第五组(每天给药4次)   129±20   142±20*   140±22*   139±25   131±20
  分钟通气量   空白对照组   82±19   78±13**   82±22**   82±19**   81±28**
  模型对照组   83±17   62±15   70±31   71±24   72±23
(ml/min)   沙丁胺醇组   82±16   76±17**   81±24**   80±27**   82±19**
  剂量组合第一组   82±15   65±14   74±19   73±31   71±22
  剂量组合第二组   82±21   66±16   73±18   78±21   70±23
  剂量组合第三组   81±23   64±15   75±17   75±23   71±25
  剂量组合第四组   82±17   67±15   74±15   74±25   72±17
  剂量组合第五组(每天给药1次)   83±16   72±26*   82±18**   81±24**   76±16
剂量组合第五组(每天给药2次)   83±15   70±25*   79±20*   80±23**   74±18
剂量组合第五组(每天给药3次)   82±14   71±12*   77±16*   81±15*   75±20
剂量组合第五组(每天给药4次)   83±15   72±20*   80±15*   75±24   74±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
                    复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.63±0.19   0.54±0.11**   0.60±0.28   0.64±0.20*   0.63±0.16*
  模型过照组   0.69±0.28   0.40±0.12   0.58±0.12   0.53±0.15   0.56±0.21
  沙丁胺醇组   0.68±0.13   0.50±0.21**   0.66±0.27*   0.62±0.18*   0.55±0.23
  剂量组合第一组   0.69±0.35   0.43±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.54±0.15
  剂量组合第二组   0.71±0.23   0.49±0.13*   0.66±0.17*   0.64±0.19*   0.57±0.20
  剂量组合第三组   0.70±0.27   0.51±0.13*   0.64±0.12   0.61±0.11   0.55±0.11
  剂量组合第四组   0.67±0.13   0.43±0.17   0.54±0.11   0.54±0.21   0.56±0.12
  剂量组合第五组(每天给药1次) 0.70±0.20 0.52±0.13** 0.66±0.27* 0.63±0.28* 0.62±0.21*
  剂量组合第五组(每天给药2次)   0.68±0.10   0.51±0.11**   0.65±0.20*   0.62±0.24*   0.61±0.11*
  剂量组合第五组(每天给药3次)   0.71±0.11   0.50±0.13**   0.60±0.18   0.65±0.20*   0.63±0.20*
  剂量组合第五组(每天给药4次)   0.70±0.12   0.52±0.12**   0.64±0.19*   0.64±0.18*   0.60±0.21*
呼吸频率(次/min)   空白对照组   130±22   137±34*   138±31**   133±25**   130±25
  模型对照组   131±31   146±24   150±20   151±21   133±26
  沙丁胺醇组   130±27   138±27*   141±24*   131±23**   124±17*
  剂量组合第一组   129±26   135±23**   142±21*   142±19*   132±26
  剂量组合第二组   131±22   135±24**   141±24*   141±45*   133±36
  剂量组合第三组   129±17   141±32   149±25   147±15   132±24
  剂量组合第四组   131±34   143±25   150±28   148±30   134±21
  剂量组合第五组(每天给药1次) 130±25 139±19* 141±31* 138±40* 131±24
剂量组合第五组(每天给药2次)   129±20   139±20*   142±31*   140±42*   132±21
剂量组合第五组(每天给药3次)   131±21   139±21*   141±30*   142±41*   134±20
剂量组合第五组(每天给药4次)   130±19   138±22*   142±30*   146±40   133±20
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±22   77±14**   82±19**   81±23**   81±19**
  模型对照组   83±17   61±14   71±17   70±21   71±23
  沙丁胺醇组   83±16   73±12**   81±21**   83±27**   82±25**
  剂量组合第一组   84±17   66±17   79±19*   83±31*   78±21
  剂量组合第二组   83±20   70±16*   78±18*   83±21*   80±23*
  剂量组合第三组   84±21   71±15*   78±17*   82±23*   79±28
  剂量组合第四组   83±24   67±15   80±15*   80±25*   78±29
  剂量组合第五组(每天给药1次) 82±14 71±22* 82±23** 80±23** 77±28
剂量组合第五组(每天给药2次)   83±20   70±21*   81±21**   81±22**   75±24
剂量组合第五组(每天给药3次)   84±15   71±20*   82±20**   82±18**   75±20
剂量组合第五组(每天给药4次)   82±18   65±18   82±24**   75±18   76±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
                复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
潮气量(ml/次)   空白对照组   0.62±0.23   0.53±0.12**   0.63±0.24   0.63±0.21*   0.65±0.17*
  模型对照组   0.70±0.31   0.41±0.12   0.57±0.10   0.54±0.10   0.55±0.24
  沙丁胺醇组   0.68±0.12   0.51±0.21**   0.68±0.23*   0.63±0.21*   0.57±0.31
  剂量组合第一组   0.68±0.34   0.42±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.55±0.24
  剂量组合第二组   0.70±0.21   0.50±0.14*   0.65±0.17*   0.61±0.18*   0.57±0.29
  剂量组合第三组   0.71±0.25   0.45±0.11   0.50±0.21   0.51±0.10   0.53±0.10
  剂量组合第四组   0.66±0.13   0.43±0.17   0.48±0.10   0.52±0.21   0.54±0.11
  剂量组合第五组(每天给药1次) 0.69±0.24 0.51±0.15** 0.66±0.31* 0.65±0.29* 0.57±0.12
剂量组合第五组(每天给药2次)   0.70±0.15   0.52±0.24**   0.66±0.25*   0.65±0.18*   0.56±0.24
剂量组合第五组(每天给药3次)   0.70±0.20   0.50±0.21**   0.68±0.24*   0.63±0.21*   0.57±0.18
剂量组合第五组(每天给药4次)   0.68±0.15   0.51±0.23**   0.67±0.21*   0.64±0.20*   0.56±0.17
  呼吸频率(次/min)   空白对照组   129±21   140±45*   136±32**   132±24**   129±30
  模型对照组   128±34   146±24   152±24   150±25   135±24
  沙丁胺醇组   128±25   139±25*   140±25*   130±32**   125±15*
  剂量组合第一组   128±28   142±50   147±28   147±19   132±26
  剂量组合第二组   129±20   143±24   145±32   145±54   133±36
  剂量组合第三组   128±19   142±32   150±40   148±25   132±24
  剂量组合第四组   130±41   142±25   149±25   147±24   134±21
  剂量组合第五组(每天给药1次) 130±35 140±28* 142±29* 140±54* 130±28
剂量组合第五组(每天给药2次)   129±23   140±25*   141±30*   141±24*   131±25
剂量组合第五组(每天给药3次)   128±25   140±24*   139±25*   143±34*   131±27
剂量组合第五组(每天给药4次)   130±27   141±23*   140±24*   142±24*   132±29
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   81±21   77±14**   81±21**   80±21**   80±20**
  模型对照组   84±14   61±14   71±20   72±20   70±21
  沙丁胺醇组   83±15   75±13**   80±21**   81±21**   81±22**
  剂量组合第一组   82±17   65±14   72±19   73±31   71±24
  剂量组合第二组   81±20   63±16   73±18   73±21   72±24
  剂量组合第三组   80±24   64±15   74±17   75±24   71±20
  剂量组合第四组   81±19   67±15   74±15   74±25   74±19
  剂量组合第五组(每天给药1次)   82±15   70±21*   81±24**   80±23**   75±18
剂量组合第五组(每天给药2次)   80±15   71±22*   81±20*   80±21**   74±18
剂量组合第五组(每天给药3次)   81±14   71±24*   81±15*   81±22**   74±19
剂量组合第五组(每天给药4次)   80±18   71±21*   81±18*   75±21   75±18
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4  结论
结果表明：剂量组合第二组(按21.7μg/kg·d给药)和剂量组合第五组(按173.3～693.34μg/kg·d给药)均能明显增加大鼠的潮气量；剂量组合第五组(按173.3～693.34μg/kg·d给药)能明显减慢大鼠的呼吸频率，还能明显增加大鼠的分钟通气量，有利于改善支气管哮喘的症状。而其他复方作用不明显。此外，环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂的各种剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响
2.1  实验材料
药物：环索奈德与3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(为抗胆碱类药)设定了5个剂量组，详见下表。环索奈德的成人临床剂量为：40～2560μg/60kg·d；3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的成人临床剂量为25～1660μg/60kg·d。
                                分组和给药剂量情况一览表
剂量组   剂量组合第一组   剂量组合第二组   剂量组合第三组   剂量组合第四组   剂量组合第五组(每天给药1次)   剂量组合第五组(每天给药2次)   剂量组合第五组(每天给药3次)   剂量组合第五组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   40   80   160   320   640   1280   1920   2560
  有效3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐(μg/60kg·d) 25 50 100 200 400 800 1200 1600
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   65   130   260   520   1040   2080   3120   4160
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.08   2.17   4.33   8.67   17.33   34.66   51.99   69.34
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   10.8   21.7   43.3   86.7   173.3   346.6(2次/天)   519.9(3次/天)   693.34(4次/天)
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)：由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号：AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
2.2  实验方法
取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共11个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定：将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类：大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察：大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3  实验结果
                复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)   剂量(μg/kg·d)   肺顺应性(ml/cmH2O×10-1)   气道阻力(cmH2O/ml/s×10-2)   杯状细胞(％)   平均肺泡计数(个)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组   101010101010   0053.3310.821.743.3   3.698±0.723**2.338±0.2203.548±0.625**2.985±0.428*2.427±0.2142.517±0.625   2.737±0.573**5.114±0.3242.658±0.415**3.485±0.658*4.412±0.8455.012±0.254   7.361±1.424**37.500±7.04410.254±5.478**35.458±7.54834.218±6.58933.578±7.425   71.67±6.02*39.83±3.1968.478±5.241*40.125±5.24741.356±4.26838.478±7.854
  剂量组合第四组剂量组合第五组(每天给药1次)剂量组合第五组(每天给药2次)剂量组合第五组(每天给药3次)剂量组合第五组(每天给药4次)   1010101010   867173.3346.6519.9693.34   2.678±0.3453.254±0.148*3.325±0.125*3.265±0.215*3.214±0.214*   4.985±0.3653.047±0.418*2.856±0.245*2.879±0.315*2.965±0.248*   31.248±5.28720.147±9.254*18.214±10.248*20.245±8.478*19.784±7.845*   42.636±9.24565.214±2.354*67.258±6.145*67.248±5.241*68.245±6.258*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按10.8μg/kg ·d给药)和剂量组合第五组(每天给药1～4次)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按10.8μg/kg·d给药)和剂量组合第五组(每天给药1～4次)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
                        复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胞分类计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)  剂量(μg/kg·d)   白细胞总数(1×108/L)   巨噬细胞(1×108/L)   淋巴细胞(1×106/L)   中性粒细胞(1×106/L)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组剂量组合第四组剂量组合第五组(每天给药1次)剂量组合第五组   101010101010101010  0053.3310.821.743.386.7173.3346.6   1.158±0.124*1.764±0.1551.214±0.145*1.658±0.2411.741±0.2131.742±0.2451.765±0.2351.225±0.125*1.235±0.112*   1.099±0.1011.113±0.2211.101±0.1241.087±0.2341.141±0.2451.112±0.2141.111±0.1041.113±0.2141.111±0.189   4.708±1.138**30.875±14.83129.524±12.25831.557±14.26230.215±15.55128.147±15.25829.354±21.36931.257±17.24530.214±14.218   1.267±0.350**34.093±9.84912.324±6.254**34.215±19.25431.289±16.32529.574±6.36235.214±15.29815.248±3.258*14.214±6.245*
  (每天给药2次)剂量组合第五组(每天给药3次)剂量组合第五组(每天给药4次) 1010 519.9693.34 1.245±0.102*1.324±0.104 1124±0.1751.125±0.201 31.478±13.24530.856±14.687 14.985±9.485*15.248±10.247*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第五组(每天给药1～4次)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第五组有减轻气道炎症的作用。
3、结  论：有效环索奈德和有效3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐的五个剂量组合(按10.83～693.34μg/kg·d，即有效环索奈德：6.67～426.67μg/kg·d，有效3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐：4.16～266.67μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
二、环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告
1、环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响
1.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了4个剂量组，详见下表。
                            分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组 剂量组合第三组   剂量组合第四组(每天给药1次)  剂量组合第四组(每天给药2次)   剂量组合第四组(每天给药3次)   剂量组合第四组(每天给药4次)
  有效环索奈德   80   160   320   640  280   1920   2560
  (μg/60kg·d)
  有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 10 30 90 270 540 1080 2160
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d) 90 190 410 910 1820 3000 4720
  成人临床剂量合计(μg/kg·d) 1.5 3.17 6.83 15.17 30.33 50 78.67
  大鼠剂量*(μg/kg·d) 15.00 31.67 68.33 151.67 303.33 500.00 786.67
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)：由重庆科瑞制药有限公司提供，批号：20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物：SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，共100只，SCXK(川)2004-16。
1.2  实验方法
将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共10个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察：各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3  结果
        环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                    整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
  潮气量(ml/次)   空白对照组   0.62±0.23   0.53±0.12**   0.63±0.24   0.63±0.21*   0.65±0.17*
  模型对照组   0.70±0.31   0.41±0.12   0.57±0.10   0.54±0.10   0.55±0.24
  沙丁胺醇组   0.68±0.12   0.51±0.21**   0.68±0.23*   0.63±0.21*   0.57±0.31
  剂量组合第一组   0.68±0.34   0.42±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.55±0.24
  剂量组合第二组   0.71±0.25   0.45±0.11   0.50±0.21   0.51±0.10   0.53±0.10
  剂量组合第三组   0.70±0.21   0.50±0.14*   0.65±0.17*   0.61±0.18*   0.57±0.29
  剂量组合第四组(每天给药1次) 0.69±0.24 0.51±0.15** 0.66±0.31* 0.65±0.29* 0.57±0.12
  剂量组合第四组(每天给药2次) 0.70±0.15 0.52±0.24** 0.66±0.25* 0.65±0.18* 0.56±0.24
  剂量组合第四组(每天给药3次) 0.70±0.20 0.50±0.21** 0.68±0.24* 0.63±0.21* 0.57±0.18
  剂量组合第四组(每天给药4次) 0.68±0.15 0.51±0.23** 0.67±0.21* 0.64±0.20* 0.56±0.17
  呼吸频率(次/min)   空白对照组   129±21   140±45*   136±32**   132±24**   129±30
  模型对照组   128±34   146±24   152±24   150±25   135±24
  沙丁胺醇组   128±25   139±25*   140±25*   130±32**   125±15*
  剂量组合第一组   128±28   142±50   147±28   147±19   132±26
  剂量组合第二组   129±20   143±24   145±32   145±54   133±36
  剂量组合第三组   128±19   142±32   150±40   148±25   132±24
  剂量组合第四组(每天给药1次) 130±35 140±28* 142±29* 140±54* 130±28
  剂量组合第四组(每天给药2次) 129±23 140±25* 141±30* 141±24* 131±25
  剂量组合第四组(每天给药3次) 128±25 140±24* 139±25* 143±34* 131±27
  剂量组合第四组(每天给药4次) 130±27 141±23* 140±24* 142±24* 132±29
分钟通气量(ml/min)   空白对照组   81±21   77±14**   81±21**   80±21**   80±20**
  模型对照组   84±14   61±14   71±20   72±20   70±21
  沙丁胺醇组   83±15   75±13**   80±21**   81±21**   81±22**
  剂量组合第一组   82±17   65±14   72±19   73±31   71±24
  剂量组合第二组   81±20   63±16   73±18   73±21   72±24
  剂量组合第三组   80±24   64±15   74±17   75±24   71±20
  剂量组合第四组(每天给药1次) 82±15 70±21* 81±24** 80±23** 75±18
  剂量组合第四组(每天给药2次) 80±15 71±22* 81±20* 80±21** 74±18
  剂量组合第四组(每天给药3次) 81±14 71±24* 81±15* 81±22** 74±19
  剂量组合第四组(每天给药4次) 80±18 71±21* 81±18* 75±21 75±18
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
                    环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                                整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.69±0.21   0.54±0.13**   0.64±0.24   0.64±0.21*   0.66±0.16*
  模型对照组   0.71±0.29   0.42±0.12   0.58±0.10   0.53±0.10   0.54±0.23
  沙丁胺醇组   0.69±0.12   0.52±0.22**   0.68±0.23*   0.64±0.21*   0.59±0.28
  剂量组合第一组   0.70±0.34   0.42±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.53±0.23
  剂量组合第二组   0.68±0.21   0.43±0.14   0.51±0.17   0.55±0.18   0.54±0.25
  剂量组合第三组   0.71±0.25   0.46±0.12   0.50±0.21   0.51±0.10   0.53±0.12
  剂量组合第四组(每天给药1次) 0.70±0.24 0.52±0.16** 0.67±0.28* 0.66±0.29* 0.62±0.12*
  剂量组合第四组(每天给药2次) 0.69±0.15 0.51±0.15** 0.66±0.18* 0.66±0.24* 0.63±0.21*
  剂量组合第四组(每天给药3次) 0.70±0.23 0.52±0.14** 0.65±0.20* 0.65±0.23* 0.64±0.22*
  剂量组合第四组(每天给药4次) 0.70±0.11 0.50±0.16** 0.64±0.18* 0.66±0.12* 0.63±0.12*
  呼吸频率(次/min)   空白对照组   128±19   138±24*   142±31**   134±21**   130±31
  模型对照组   128±32   147±24   153±32   149±24   134±22
  沙丁胺醇组   129±24   138±23*   140±25*   131±23**   123±14*
  剂量组合第一组   128±27   142±50   147±28   147±19   134±24
  剂量组合第二组   130±25   143±24   145±32   145±54   131±32
  剂量组合第三组   129±21   143±32   148±40   150±25   132±20
剂量组合第四组(每天给药1次) 130±31 139±31* 143±24* 141±42 130±27
  剂量组合第四组(每天给药2次) 130±22 140±32* 142±25* 142±43 130±22
  剂量组合第四组(每天给药3次) 128±21 141±28* 143±21* 143±25 132±21
  剂量组合第四组(每天给药4次) 129±20 142±20* 140±22* 139±25 131±20
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±19   78±13**   82±22**   82±19**   81±28**
  模型对照组   83±17   62±15   70±31   71±24   72±23
沙丁胺醇组 82±16 76±17**   81±24**   80±27**   82±19**
  剂量组合第一组   82±15   65±14   74±19   73±31   71±22
  剂量组合第二组   82±21   66±16   73±18   78±21   70±23
  剂量组合第三组   81±23   64±15   75±17   75±23   71±25
  剂量组合第四组(每天给药1次) 83±16 72±26* 82±18** 81±24** 76±16
  剂量组合第四组(每天给药2次) 83±15 70±25* 79±20* 80±23** 74±18
  剂量组合第四组(每天给药3次) 82±14 71±12* 77±16* 81±15* 75±20
  剂量组合第四组(每天给药4次) 83±15 72±20* 80±15* 75±24 74±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
            环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                      整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
潮气量(ml/次)   空白对照组   0.63±0.19   0.54±0.11**   0.60±0.28   0.64±0.20*   0.63±0.16*
  模型对照组   0.69±0.28   0.40±0.12   0.58±0.12   0.53±0.15   0.56±0.21
  沙丁胺醇组   0.68±0.13   0.50±0.21**   0.66±0.27*   0.62±0.18*   0.55±0.23
  剂量组合第一组   0.69±0.35   0.43±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.54±0.15
  剂量组合第二组   0.71±0.23   0.49±0.13*   0.66±0.17*   0.64±0.19*   0.57±0.20
  剂量组合第三组   0.70±0.27   0.51±0.13*   0.64±0.12   0.61±0.11   0.55±0.11
剂量组合第四组(每天给药1次) 0.70±0.20 0.52±0.13** 0.66±0.27* 0.63±0.28* 0.62±0.21*
  剂量组合第四组(每天给药2次)   0.68±0.10   0.51±0.11**   0.65±0.20*   0.62±0.24*   0.61±0.11*
  剂量组合第四组(每天给药3次)   0.71±0.11   0.50±0.13**   0.60±0.18   0.65±0.20*   0.63±0.20*
  剂量组合第四组(每天给药4次)   0.70±0.12   0.52±0.12**   0.64±0.19*   0.64±0.18*   0.60±0.21*
  呼吸频率(次/min)   空白对照组   130±22   137±34*   138±31**   133±25**   130±25
  模型对照组   131±31   146±24   150±20   151±21   133±26
  沙丁胺醇组   130±27   138±27*   141±24*   131±23**   124±17*
  剂量组合第一组   129±26   135±23**   142±21*   142±19*   132±26
  剂量组合第二组   131±22   135±24**   141±24*   141±45*   133±36
  剂量组合第三组   131±34   143±25   150±28   148±30   134±21
  剂量组合第四组(每天给药1次) 130±25 139±19* 141±31* 138±40* 131±24
  剂量组合第四组(每天给药2次)   129±20   139±20*   142±31*   140±42*   132±21
  剂量组合第四组(每天给药3次)   131±21   139±21*   141±30*   142±41*   134±20
  剂量组合第四组(每天给药4次)   130±19   138±22*   142±30*   146±40   133±20
分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±22   77±14**   82±19**   81±23**   81±19**
  模型对照组   83±17   61±14   71±17   70±21   71±23
  沙丁胺醇组   83±16   73±12**   81±21**   83±27**   82±25**
  剂量组合第一组   84±17   66±17   79±19*   83±31*   78±21
  剂量组合第二组   83±20   70±16*   78±18*   83±21*   80±23*
  剂量组合第三组   83±24   67±15   80±15*   80±25*   78±29
  剂量组合第四组(每天给药1次) 82±14 71±22* 82±23** 80±23** 77±28
  剂量组合第四组(每天给药2次)   83±20   70±21*   81±21**   81±22**   75±24
  剂量组合第四组(每天给药3次)   84±15   71±20*   82±20**   82±18**   75±20
  剂量组合第四组(每天给药4次)   82±18   65±18   82±24**   75±18   76±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4  结论
结果表明：剂量组合第二、三组和剂量组合第四组(按151.67～786.67μg/kg·d给药)均能明显增加大鼠的潮气量；剂量组合第一、二组和剂量组合第四组(按151.67～786.67μg/kg·d给药)能明显减慢大鼠的呼吸频率；所有剂量组合都能明显增加大鼠的分钟通气量，有利于改善支气管哮喘的症状。此外，环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂的所有剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与溴化-1-甲基3-(2-苯基2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响
2.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了4个剂量组，详见下表。
                                    分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组 剂量组合第三组   剂量组合第四组(每天给药1次)   剂量组合第四组(每天给药2次)   剂量组合第四组(每天给药3次)   剂量组合第四组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   80   160   320   640   1280   1920   2560
  有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 10 30 90 270 540 1080 2160
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   90   190   410   910   1820   3000   4720
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.5   3.17   6.83   15.17   30.33   50   78.67
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   15.00   31.67   68.33   151.67   303.33   500.00   786.67
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)：由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号：AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物：WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2  实验方法
取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共10个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定：将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类：大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察：大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3  实验结果
                环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                   肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)   剂量(μg/kg·d)   肺顺应性(ml/cmH2O×10-1)   气道阻力(cmH2O/ml/s×10-2)   杯状细胞(％)   平均肺泡计数(个)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组   1010101010   0053.3315.0031.67   3.698±0.723**2.338±0.2203.548±0.625**2.985±0.428*2.427±0.214   2.737±0.573**5.114±0.3242.658±0.415**3.485±0.658*4.412±0.845   7.361±1.424**37.500±7.04410.254±5.478**35.458±7.54834.218±6.589   71.67±6.02*39.83±3.1968.478±5.241*40.125±5.24741.356±4.268
  剂量组合第三组剂量组合第四组(每天给药1次)剂量组合第四组(每天给药2次)剂量组合第四组(每天给药3次)剂量组合第四组(每天给药4次)   1010101010   68.33151.67303.33500.00786.67   2.678±0.3453.254±0.148*3.325±0.125*3.265±0.215*3.214±0.214*   4.985±0.3653.047±0.418*2.856±0.245*2.879±0.315*2.965±0.248*   31.248±5.28720.147±9.254*18.214±10.248*20.245±8.478*19.784±7.845*   42.636±9.24565.214±2.354*67.258±6.145*67.248±5.241*68.245±6.258*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜001。
结果表明：与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按15.00μg/kg·d给药)和剂量组合第四组(每天给药1～4次)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按15.00μg/kg·d给药)和剂量组合第四组(每天给药1～4次)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
                环索奈德与溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                            肺泡AALF内白细胸分类计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)  剂量(μg/kg·d)   白细胞总数(1×108/L)   巨噬细胞(1×108/L)   淋巴细胞(1×106/L)   中性粒细胞(1×106/L)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组   101010101010  0053.3315.0031.6768.33   1.158±0.124*1.764±0.1551.214±0.145*1.658±0.2411.741±0.2131.765±0.235   1.099±0.1011.113±0.2211.101±0.1241.087±0.2341.141±0.2451.111±0.104   4.708±1.138**30.875±14.83129.524±12.25831.557±14.26230.215±15.55129.354±21.369   1.267±0.350**34.093±9.84912.324±6.254**34.215±19.25431.289±16.32535.214±15.298
  剂量组合第四组(每天给药1次)剂量组合第四组(每天给药2次)剂量组合第四组(每天给药3次)剂量组合第四组(每天给药4次) 10101010 151.67303.33500.00786.67 1.225±0.125*1.235±0.112*1.245±0.102*1.324±0.104 1.113±0.2141.111±0.1891.124±0.1751.125±0.201 31.257±17.24530.214±14.21831.478±13.24530.856±14.687 15.248±3.258*14.214±6.245*14.985±9.485*15.248±10.247*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第四组(每天给药1～4次)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第四组有减轻气道炎症的作用。
3、结论：有效环索奈德和有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的四个剂量组合(按15.00～786.67μg/kg·d，即有效环索奈德：13.33～426.67μg/kg·d，有效溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.67～360.00μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
三、环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告
1、索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响
1.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
                        分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组   剂量组合第三组(每天给药1次)   剂量组合第三组(每天给药2次)   剂量组合第三组(每天给药3次)   剂量组合第三组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   80   160   320   640   960   1280
  有效溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 30 60 90 180 270 360
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   110   220   410   820   1230   1640
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.83   3.67   6.83   13.67   20.50   27.33
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   18.33   36.67   68.33   136.67   205.00   273.33
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)：由重庆科瑞制药有限公司提供，批号：20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物：SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g。
1.2  实验方法
将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共10个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察：各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3  结果
                    复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
潮气量(ml/次)   空白对照组   0.62±0.23   0.53±0.12**   0.63±0.24   0.63±0.21*   0.65±0.17*
  模型对照组   0.70±0.31   0.41±0.12   0.57±0.10   0.54±0.10   0.55±0.24
  沙丁胺醇组   0.68±0.12   0.51±0.21**   0.68±0.23*   0.63±0.21*   0.57±0.31
  剂量组合第一组   0.71±0.25   0.45±0.11   0.50±0.21   0.51±0.10   0.53±0.10
  剂量组合第二组   0.68±0.34   0.42±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.55±0.24
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.70±0.15 0.52±0.24** 0.66±0.25* 0.65±0.18* 0.56±0.24
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.70±0.20 0.50±0.21** 0.68±0.24* 0.63±0.21* 0.57±0.18
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.68±0.15 0.51±0.23** 0.67±0.21* 0.64±0.20* 0.56±0.17
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.69±0.24 0.51±0.15** 0.66±0.31* 0.65±0.29* 0.57±0.12
呼吸频率(次/min)   空白对照组   129±21   140±45*   136±32**   132±24**   129±30
  模型对照组   128±34   146±24   152±24   150±25   135±24
  沙丁胺醇组   128±25   139±25*   140±25*   130±32**   125±15*
  剂量组合第一组   129±20   143±24   145±32   145±54   133±36
  剂量组合第二组   128±19   142±32   150±40   148±25   132±24
  剂量组合第三组(每天给药1次) 129±23 140±25* 141±30* 141±24* 131±25
  剂量组合第三组(每天给药2次) 128±25 140±24* 139±25* 143±34* 131±27
  剂量组合第三组(每天给药3次) 130±35 140±28* 142±29* 140±54* 130±28
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±27 141±23* 140±24* 142±24* 132±29
分钟通气量(ml/min)   空白对照组   81±21   77±14**   81±21**   80±21**   80±20**
  模型对照组   84±14   61±14   71±20   72±20   70±21
  沙丁胺醇组   83±15   75±13**   80±21**   81±21**   81±22**
  剂量组合第一组   81±20   63±16   73±18   73±21   72±24
  剂量组合第二组   80±24   64±15   74±17   75±24   71±20
  剂量组合第三组(每天给药1次) 80±15 71±22* 81±20* 80±21** 74±18
  剂量组合第三组(每天给药2次) 82±15 70±21* 81±24** 80±23** 75±18
  剂量组合第三组(每天给药3次) 80±18 71±21* 81±18* 75±21 75±18
  剂量组合第三组(每天给药4次) 81±14 71±24* 81±15* 81±22** 74±19
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
                复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.69±0.21   0.54±0.13**   0.64±0.24   0.64±0.21*   0.66±0.16*
  模型对照组   0.71±0.29   0.42±0.12   0.58±0.10   0.53±0.10   0.54±0.23
  沙丁胺醇组   0.69±0.12   0.52±0.22**   0.68±0.23*   0.64±0.21*   0.59±0.28
  剂量组合第一组   0.68±0.21   0.43±0.14   0.51±0.17   0.55±0.18   0.54±0.25
  剂量组合第二组   0.71±0.25   0.46±0.12   0.50±0.21   0.51±0.10   0.53±0.12
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.69±0.15 0.51±0.15** 0.66±0.18* 0.66±0.24* 0.63±0.21*
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.70±0.23 0.52±0.14** 0.65±0.20* 0.65±0.23* 0.64±0.22*
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.70±0.24 0.52±0.16** 0.67±0.28* 0.66±0.29* 0.62±0.12*
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.70±0.11 0.50±0.16** 0.64±0.18* 0.66±0.12* 0.63±0.12*
呼吸频率(次/min)   空白对照组   128±19   138±24*   142±31**   134±21**   130±31
  模型对照组   128±32   147±24   153±32   149±24   134±22
  沙丁胺醇组   129±24   138±23*   140±25*   131±23**   123±14*
  剂量组合第一组   130±25   143±24   145±32   145±54   131±32
  剂量组合第二组   129±21   143±32   148±40   150±25   132±20
  剂量组合第三组(每天给药1次) 130±22 140±32* 142±25* 142±43 130±22
  剂量组合第三组(每天给药2次) 128±21 141±28* 143±21* 143±25 132±21
  剂量组合第三组(每天给药3次) 130±31 139±31* 143±24* 141±42 130±27
  剂量组合第三组(每天给药4次) 129±20 142±20* 140±22* 139±25 131±20
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±19   78±13**   82±22**   82±19**   81±28**
  模型对照组   83±17   62±15   70±31   71±24   72±23
  沙丁胺醇组   82±16   76±17**   81±24**   80±27**   82±19**
  剂量组合第一组   82±21   66±16   73±18   78±21   70±23
  剂量组合第二组   81±23   64±15   75±17   75±23   71±25
剂量组合第三组(每天给药1次) 83±15 70±25* 79±20* 80±23** 74±18
  剂量组合第三组(每天给药2次) 82±14 71±12* 77±16* 81±15* 75±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 83±16 72±26* 82±18** 81±24** 76±16
  剂量组合第三组(每天给药4次) 83±15 72±20* 80±15* 75±24 74±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
            复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
潮气量(ml/次)   空白对照组   0.63±0.19   0.54±0.11**   0.60±0.28   0.64±0.20*   0.63±0.16*
  模型对照组   0.69±0.28   0.40±0.12   0.58±0.12   0.53±0.15   0.56±0.21
  沙丁胺醇组   0.68±0.13   0.50±0.21**   0.66±0.27*   0.62±0.18*   0.55±0.23
  剂量组合第一组   0.69±0.35   0.43±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.54±0.15
  剂量组合第二组   0.70±0.27   0.41±0.13   0.64±0.12   0.61±0.11   0.55±0.11
  剂量组合第三组(每天给药1次)   0.68±0.10   0.51±0.11**   0.65±0.20*   0.62±0.24*   0.61±0.11*
  剂量组合第三组(每天给药2次)   0.71±0.11   0.50±0.13**   0.60±0.18   0.65±0.20*   0.63±0.20*
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.70±0.20 0.52±0.13** 0.66±0.27* 0.63±0.28* 0.62±0.21*
  剂量组合第三组(每天给药4次)   0.70±0.12   0.52±0.12**   0.64±0.19*   0.64±0.18*   0.60±0.21*
呼吸频率(次/min)   空白对照组   130±22   137±34*   138±31**   133±25**   130±25
  模型对照组   131±31   146±24   150±20   151±21   133±26
  沙丁胺醇组   130±27   138±27*   141±24*   131±23**   124±17*
  剂量组合第一组   131±22   141±24   151±24   147±45   133±36
  剂量组合第二组   131±34   143±25   150±28   148±30   134±21
  剂量组合第三组(每天给药1次) 130±25 139±19* 141±31* 138±40* 131±24
  剂量组合第三组(每天给药2次)   129±20   139±20*   142±31*   140±42*   132±21
  剂量组合第三组(每天给药3次)   131±21   139±21*   141±30*   142±41*   134±20
  剂量组合第三组(每天给药4次)   130±19   138±22*   142±30*   146±40   133±20
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±22   77±14**   82±19**   81±23**   81±19**
  模型对照组   83±17   61±14   71±17   70±21   71±23
  沙丁胺醇组   83±16   73±12**   81±21**   83±27**   82±25**
  剂量组合第一组   83±20   65±16   72±18   73±21   70±23
  剂量组合第二组   83±24   67±15   70±15   70±25   72±29
  剂量组合第三组(每天给药1次)   83±20   70±21*   81±21**   81±22**   75±24
  剂量组合第三组(每天给药2次)   84±15   71±20*   82±20**   82±18**   75±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 82±14 71±22* 82±23** 80±23** 77±28
  剂量组合第三组(每天给药4次)   82±18   65±18   82±24**   75±18   76±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4  结论
结果表明：只有剂量组合第三组(按68.33～273.33μg/kg·d给药)能明显增加大鼠的潮气量和分钟通气量，还能明显减慢大鼠的呼吸频率，有利于改善支气管哮喘的症状。其他两个剂量组合的作用不明显。此外，环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂的所有剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响
2.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
                        分组和给药剂量情况一览表
剂量组   剂量组合第一组   剂量组合第二组   剂量组合第三组   剂量组合第三组(每   剂量组合第三组   剂量组合第三组
  (每天给药1次)   天给药2次)   (每天给药3次)   (每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   80   160   320   640   960   1280
  有效溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 30 60 90 180 270 360
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   110   220   410   820   1230   1640
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.83   3.67   6.83   13.67   20.50   27.33
  大鼠剂量*(μg/kg·d) 18.33 36.67 68.33 136.67 205.00 273.33
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)：由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号：AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物：WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2  实验方法
取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共9个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定：将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类：大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察：大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3  实验结果
                    复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)   剂量(μg/kg·d)   肺顺应性(ml/mH2O×10-1)   气道阻力(cmH2Oml/s×10-2)   杯状细胞(％)   平均肺泡计数(个)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组(每天给药1次)剂量组合第三组(每天给药2次)剂量组合第三组(每天给药3次)剂量组合第三组(每天给药4次)   101010101010101010   0053.3318.3336.6768.33136.67205.00273.33   3.698±0.723**2.338±0.2203.548±0.625**2.985±0.428*2.678±0.3453.325±0.125*3.265±0.215*3.254±0.148*3.214±0.214*   2.737±0.573**5.114±0.3242.658±0.415**3.485±0.658*4.985±0.3652.856±0.245*2.879±0.315*3.047±0.418*2.965±0.248*   7.361±1.424**37.500±7.04410.254±5.478**35.458±7.54831.248±5.28718.214±10.248*20.245±8.478*20.147±9.254*19.784±7.845*   71.67±6.02*39.83±3.1968.478±5.241*40.125±5.24742.636±9.24567.258±6.145*67.248±5.241*65.214±2.354*68.245±6.258*
与模型对照组比较，*P＜005，**P＜0.01。
结果表明：与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按18.33μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量范围是68.33～273.33μg/kg·d)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按18.33μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量范围是68.33～273.33μg/kg·d)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
                            复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胸分类计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)  剂量(μg/kg·d)   白细胞总数(1×108/L)   巨噬细胞(1×108/L)   淋巴细胞(1×106/L)   中性粒细胞(1×106/L)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组(每天给药1次)剂量组合第三组(每天给药2次)剂量组合第三组(每天给药3次)剂量组合第三组(每天给药4次)   101010101010101010  0053.3315.0031.67151.67303.33500.00786.67   1.158±0.124*1.764±0.1551.214±0.145*1.741±0.2131.765±0.2351.235±0.112*1.245±0.102*1.225±0.125*1.324±0.104   1.099±0.1011.113±0.2211.101±0.1241.141±0.2451.111±0.1041.111±0.1891.124±0.1751.113±0.2141.125±0.201   4.708±1.138**30.875±14.83129.524±12.25830.215±15.55129.354±21.36930.214±14.21831.478±13.24531.257±17.24530.856±14.687   1.267±0.350**34.093±9.84912.324±6.254**31.289±16.32535.214±15.29814.214±6.245*14.985±9.485*15.248±3.258*15.248±10.247*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量范围是68.33～273.33μg/kg·d)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第三组有减轻气道炎症的作用。
3、结论
有效环索奈德和有效溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的三个剂量组合(按18.33～273.33μg/kg·d，即有效环索奈德：13.33～213.33μg/kg·d，有效溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：5.00～60.00μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
四、环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告
1、环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响
1.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
                    分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组   剂量组合第三组(每天给药1次)   剂量组合第三组(每天给药2次)   剂量组合第三组(每天给药3次)   剂量组合第三组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   80   160   320   640   960   1280
  有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 60 125 250 500 750 1000
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   140   285   570   1140   1710   2280
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   2.33   4.75   9.50   19.00   28.50   38.00
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   23.33   47.50   95.00   190.00   285.00   380.00
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)：由重庆科瑞制药有限公司提供，批号：20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物：SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g。
1.2  实验方法
将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共9个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察：各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3  结果
          环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                      整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.63±0.19   0.54±0.11**   0.60±0.28   0.64±0.20*   0.63±0.16*
  模型对照组   0.69±0.28   0.40±0.12   0.58±0.12   0.53±0.15   0.56±0.21
  沙丁胺醇组   0.68±0.13   0.50±0.21**   0.66±0.27*   0.62±0.18*   0.55±0.23
  剂量组合第一组   0.71±0.23   0.43±0.11   0.54±0.11   0.52±0.15   0.57±0.20
  剂量组合第二组   0.67±0.13   0.51±0.13*   0.66±0.17*   0.61±0.11   0.56±0.12
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.68±0.10 0.51±0.11** 0.65±0.20* 0.62±0.24* 0.61±0.11*
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.71±0.11 0.50±0.13** 0.60±0.18 0.65±0.20* 0.63±0.20*
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.70±0.12 0.52±0.12** 0.64±0.19* 0.64±0.18* 0.60±0.21*
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.70±0.20 0.52±0.13** 0.66±0.27* 0.63±0.28* 0.62±0.21*
呼吸频率(次/min)   空白对照组   130±22   137±34*   138±31**   133±25**   130±25
  模型对照组   131±31   146±24   150±20   151±21   133±26
  沙丁胺醇组   130±27   138±27*   141±24*   131±23**   124±17*
  剂量组合第一组   129±26   135±24**   142±21*   141±45*   132±26
  剂量组合第二组   129±17   143±25   149±25   148±30   132±24
  剂量组合第三组(每天给药1次) 129±20 139±20* 142±31* 140±42* 132±21
  剂量组合第三组(每天给药2次) 131±21 139±21* 141±30* 142±41* 134±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 130±19 138±22* 142±30* 146±40 133±20
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±25 139±19* 141±31* 138±40* 131±24
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±22   77±14**   82±19**   81±23**   81±19**
  模型对照组   83±17   61±14   71±17   70±21   71±23
  沙丁胺醇组   83±16   73±12**   81±21**   83±27**   82±25**
  剂量组合第一组   83±20   66±17   79±19*   83±21*   78±21
  剂量组合第二组   84±21   71±15*   80±15*   82±23*   78±29
  剂量组合第三组(每天给药1次) 83±20 70±21* 81±21** 81±22** 75±24
  剂量组合第三组(每天给药2次) 84±15 71±20* 82±20** 82±18** 75±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 82±18 65±18 82±24** 75±18 76±21
  剂量组合第三组(每天给药4次) 82±14 71±22* 82±23** 80±23** 77±28
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
            环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠
                    整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
潮气量(ml/次)   空白对照组   0.69±0.21   0.54±0.13**   0.64±0.24   0.64±0.21*   0.66±0.16*
  模型对照组   0.71±0.29   0.42±0.12   0.58±0.10   0.53±0.10   0.54±0.23
  沙丁胺醇组   0.69±0.12   0.52±0.22**   0.68±0.23*   0.64±0.21*   0.59±0.28
  剂量组合第一组   0.70±0.34   0.46±0.12   0.49±0.12   0.51±0.10   0.53±0.23
  剂量组合第二组   0.68±0.13   0.44±0.16   0.51±0.10   0.52±0.21   0.54±0.25
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.69±0.15 0.51±0.15** 0.66±0.18* 0.66±0.24* 0.63±0.21*
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.70±0.23 0.52±0.14** 0.65±0.20* 0.65±0.23* 0.64±0.22*
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.70±0.11 0.50±0.16** 0.640.18* 0.66±0.12* 0.63±0.12*
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.70±0.24 0.52±0.16** 0.67±0.28* 0.66±0.29* 0.62±0.12*
  呼吸频率(次/min)   空白对照组   128±19   138±24*   142±31**   134±21**   130±31
  模型对照组   128±32   147±24   153±32   149±24   134±22
  沙丁胺醇组   129±24   138±23*   140±25*   131±23**   123±14*
  剂量组合第一组   128±27   143±32   147±28   147±19   134±24
  剂量组合第二组   127±29   142±25   149±25   145±54   131±22
  剂量组合第三组(每天给药1次) 130±22 140±32* 142±25* 142±43 130±22
  剂量组合第三组(每天给药2次) 128±21 141±28* 143±21* 143±25 132±21
  剂量组合第三组(每天给药3次) 129±20 142±20* 140±22* 139±25 131±20
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±31 139±31* 143±24* 141±42 130±27
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±19   78±13**   82±22**   82±19**   81±28**
  模型对照组   83±17   62±15   70±31   71±24   72±23
  沙丁胺醇组   82±16   76±17**   81±24**   80±27**   82±19**
  剂量组合第一组   82±15   65±14   75±17   73±31   71±22
  剂量组合第二组   82±21   67±15   74±15   74±25   70±23
  剂量组合第三组(每天给药1次) 83±15 70±25* 79±20* 80±23** 74±18
  剂量组合第三组(每天给药2次) 82±14 71±12* 77±16* 81±15* 75±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 83±15 72±20* 80±15* 75±24 74±21
  剂量组合第三组(每天给药4次) 83±16 72±26* 82±18** 81±24** 76±16
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
            环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体
                    哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.62±0.23   0.53±0.12**   0.63±0.24   0.63±0.21*   0.65±0.17*
  模型对照组   0.70±0.31   0.41±0.12   0.57±0.10   0.54±0.10   0.55±0.24
  沙丁胺醇组   0.68±0.12   0.51±0.21**   0.68±0.23*   0.63±0.21*   0.57±0.31
  剂量组合第一组   0.71±0.25   0.42±0.11   0.49±0.12   0.52±0.15   0.53±0.10
  剂量组合第二组   0.66±0.13   0.43±0.17   0.65±0.17*   0.52±0.21   0.54±0.11
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.70±0.15 0.52±0.24** 0.66±0.25* 0.65±0.18* 0.56±0.24
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.70±0.20 0.50±0.21** 0.68±0.24* 0.63±0.21* 0.57±0.18
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.68±0.15 0.51±0.23** 0.67±0.21* 0.64±0.20* 0.56±0.17
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.69±0.24 0.51±0.15** 0.66±0.31* 0.65±0.29* 0.57±0.12
呼吸频率(次/min)   空白对照组   129±21   140±45*   136±32**   132±24**   129±30
  模型对照组   128±34   146±24   152±24   150±25   135±24
  沙丁胺醇组   128±25   139±25*   140±25*   130±32**   125±15*
  剂量组合第一组   128±28   142±32   147±28   147±19   132±26
  剂量组合第二组   130±41   142±25   149±25   145±54   134±21
  剂量组合第三组(每天给药1次) 129±23 140±25* 141±30* 141±24* 131±25
  剂量组合第三组(每天给药2次) 128±25 140±24* 139±25* 143±34* 131±27
  剂量组合第三组(每天给药3次) 130±27 141±23* 140±24* 142±24* 132±29
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±35 140±28* 142±29* 140±54* 130±28
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   81±21   77±14**   81±21**   80±21**   80±20**
  模型对照组   84±14   61±14   71±20   72±20   70±21
  沙丁胺醇组   83±15   75±13**   80±21**   81±21**   81±22**
  剂量组合第一组   80±24   65±14   72±19   73±31   71±20
  剂量组合第二组   81±19   67±15   73±18   74±25   74±19
  剂量组合第三组(每天给药1次) 82±15 70±21* 81±24** 80±23** 75±18
  剂量组合第三组(每天给药2次) 80±15 71±22* 81±20* 80±21** 74±18
  剂量组合第三组(每天给药3次) 81±14 71±24* 81±15* 81±22** 74±19
  剂量组合第三组(每天给药4次) 80±18 71±21* 81±18* 75±21 75±18
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：激发后各组大鼠的潮气量均下降。但模型对照组与空白对照组比较，潮气量明显下降(P＜0.05或0.01)；与模型对照组比较，沙丁胺醇和剂量组合第三组(每天给药1～4次)均能明显增加大鼠的潮气量(P＜0.05或0.01)。
激发后各组大鼠的呼吸频率均加快。但模型对照组与空白对照组比较，呼吸频率明显加快(P＜0.05或0.01)；与模型对照组比较，沙丁胺醇和剂量组合第三组(每天给药1～4次)能明显减慢大鼠的呼吸频率(P＜0.05或0.01)。
与空白对照组比较，模型对照组分钟通气量明显减少(P＜0.05或0.01)；与模型对照组比较，沙丁胺醇和剂量组合第三组(每天给药1～4次)能明显增加大鼠的分钟通气量(P＜0.05或0.01)。
1.4  结论
结果表明：剂量组合第一组和剂量组合第三组(按95.00～380.00μg/kg·d给药)均能明显增加大鼠的潮气量；剂量组合第二组和剂量组合第三组(按95.00～380.00μg/kg·d给药)能明显减慢大鼠的呼吸频率；剂量组合第三组(按95.00～380.00μg/kg·d给药)还能明显增加大鼠的分钟通气量，有利于改善支气管哮喘的症状。此外，环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂的各种剂量组合都能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响
2.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
                                分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组   剂量组合第三组(每天给药1次)   剂量组合第三组(每天给药2次)   剂量组合第三组(每天给药3次)   剂量组合第三组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   80   160   320   640   960   1280
  有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 60 125 250 500 750 1000
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   140   285   570   1140   1710   2280
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   2.33   4.75   9.50   19.00   28.50   38.00
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   23.33   47.50   95.00   190.00   285.00   380.00
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)：由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号：AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物：WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2  实验方法
取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共9个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定：将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类：大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察：大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3  实验结果
               复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)   剂量(μg/kg·d)   肺顺应性(ml/cmH2O×10-1)   气道阻力(cmH2O/ml/s×10-2)   杯状细胞(％)   平均肺泡计数(个)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组(每天给药1次)剂量组合第三组(每天给药2次)剂量组合第三组(每天给药3次)剂量组合第三组(每天给药4次)   101010101010101010   0053.3323.3347.5095.00190.00285.00380.00   3.698±0.723**2.338±0.2203.548±0.625**2.517±0.6252.678±0.3453.325±0.125*3.265±0.215*3.214±0.214*3.254±0.148*   2.737±0.573**5.114±0.3242.658±0.415**3.485±0.658*4.985±0.3652.856±0.245*2.879±0.315*2.965±0.248*3.047±0.418*   7.361±1.424**37.500±7.04410.254±5.478**34.218±6.58935.458±7.54818.214±10.248*20.245±8.478*19.784±7.845*20.147±9.254*   71.67±6.02*39.83±3.1968.478±5.241*40.125±5.24742.636±9.24567.258±6.145*67.248±5.241*68.245±6.258*65.214±2.354*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：与模型对照组比较，异丙托品组、剂量组合第一组(按23.33μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)。
              复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胞分类计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)   剂量(μg/kg·d)   白细胞总数(1×108/L)   巨噬细胞(1×108/L)   淋巴细胞(1×106/L)   中性粒细胞(1×106/L)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组(每天给药1次)剂量组合第三组(每天给药2次)剂量组合第三组(每天给药3次)剂量组合第三组(每天给药4次)   101010101010101010   0053.3323.3347.5095.00190.00285.00380.00   1.158±0.124*1.764±0.1551.214±0.145*1.658±0.2411.765±0.2351.235±0.112*1.245±0.102*1.324±0.1041.225±0.125*   1.099±0.1011.113±0.2211.101±0.1241.112±0.2141.111±0.1041.111±0.1891.124±0.1751.125±0.2011.113±0.214   4.708±1.138**30.875±14.83129.524±12.25829.354±21.36931.557±14.26230.214±14.21831.478±13.24530.856±14.68731.257±17.245   1.267±0.350**34.093±9.84912.324±6.254**31.289±16.32534.215±19.25414.214±6.245*14.985±9.485*15.248±10.247*15.248±3.258*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第三组有减轻气道炎症的作用。
3、结论
有效环索奈德和有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的三个剂量组合(按23.33～380.00μg/kg·d，即有效环索奈德：13.33～213.33μg/kg·d，有效溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：10.00～166.67μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
五、环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的研究报告
1、环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对大鼠整体哮喘模型的影响
1.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
                              分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组   剂量组合第三组(每天给药1次)   剂量组合第三组(每天给药2次)   剂量组合第三组(每天给药3次)   剂量组合第三组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   40   160   640   1280   1920   2560
  有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 25 50 100 200 300 400
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   65   210   740   1480   2220   2960
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.08   3.50   12.33   24.67   37.00   49.33
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   10.83   35.00   123.33   246.67   370.00   493.33
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
硫酸沙丁胺醇气雾剂(阳性对照药)：由重庆科瑞制药有限公司提供，批号：20041104。成人临床剂量为1.6mg/60kg·d，即26.67μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即266.7μg/kg·d。
(2)动物：SD全雄大鼠，月龄4～6周，体重120～180g。
1.2  实验方法
将大鼠按体重分层后，随机分成空白对照组、模型对照组、沙丁胺醇组、各待试药治疗组，共9个组。除空白对照组用等量生理盐水代替抗原液，其余各组大鼠每只腹腔注射抗原液1ml(内含卵蛋白100mg，灭活百日咳杆菌疫苗5×109个和氢氧化铝干粉100mg)致敏。
致敏后各组大鼠给予相应的药物或生理盐水，每天给药1次，共3周。
从给药2周起，用超声雾化器向自制体描箱内喷雾1％卵蛋白(空白对照组以生量盐水代替卵蛋白以同样方法激发和记录)，使动物吸入20min激发，以后每日定时激发1次，共7日，分别记录激发前和激发后30min的呼吸曲线(以此求得潮气量)，以及10s内呼吸次数并换算为呼吸频率，最后用潮气量和呼吸频率的乘积为分钟通气量。
病理学观察：各动物于激发后第七日快速断头活杀，开胸取右肺中叶，用10％甲醛固定，常规切片，HE染色，光镜检查。
1.3  结果
            复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第一天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
  潮气量(ml/次)   空白对照组   0.70±0.24   0.54±0.13**   0.64±0.24   0.64±0.21*   0.66±0.16*
  模型对照组   0.69±0.15   0.42±0.12   0.58±0.10   0.53±0.10   0.54±0.23
  沙丁胺醇组   0.70±0.23   0.52±0.22**   0.68±0.23*   0.64±0.21*   0.59±0.28
  剂量组合第一组   0.70±0.11   0.46±0.12   0.49±0.12   0.53±0.12   0.52±0.15
  剂量组合第二组   0.68±0.13   0.44±0.16   0.51±0.10   0.55±0.13   0.55±0.18
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.69±0.21 0.51±0.15** 0.66±0.18* 0.66±0.24* 0.63±0.21*
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.71±0.29 0.52±0.16** 0.67±0.28* 0.66±0.29* 0.62±0.12*
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.69±0.12 0.50±0.16** 0.64±0.18* 0.66±0.12* 0.63±0.12*
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.70±0.34 0.52±0.14** 0.65±0.20* 0.65±0.23* 0.64±0.22*
呼吸频率(次/min)   空白对照组   128±19   138±24*   142±31**   134±21**   130±31
  模型对照组   128±32   147±24   153±32   149±24   134±22
  沙丁胺醇组   129±24   138±23*   140±25*   131±23**   123±14*
  剂量组合第一组   128±27   142±50   148±40   147±19   134±24
  剂量组合第二组   130±25   142±25   149±25   147±24   131±22
  剂量组合第三组(每天给药1次) 128±21 141±28* 143±21* 143±25 132±21
  剂量组合第三组(每天给药2次) 129±20 142±20* 140±22* 139±25 131±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 130±31 139±31* 143±24* 141±42 130±27
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±22 140±32* 142±25* 142±43 130±22
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±19   78±13**   82±22**   82±19**   81±28**
  模型对照组   83±17   62±15   70±31   71±24   72±23
  沙丁胺醇组   82±16   76±17**   81±24**   80±27**   82±19**
  剂量组合第一组   82±21   65±14   75±17   73±31   71±25
  剂量组合第二组   81±23   67±15   74±15   74±25   72±17
  剂量组合第三组(每天给药1次) 83±15 70±25* 79±20* 80±23** 74±18
  剂量组合第三组(每天给药2次) 82±14 71±12* 77±16* 81±15* 75±20
  剂量组合第三组(每天给药3次) 83±15 72±20* 80±15* 75±24 74±21
  剂量组合第三组(每天给药4次) 83±16 72±26* 82±18** 81±24** 76±16
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
                复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第四天)( x±s，n＝10)
  指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
潮气量(ml/次)   空白对照组   0.63±0.19   0.54±0.11**   0.60±0.28   0.64±0.20*   0.63±0.16*
  模型对照组   0.69±0.28   0.40±0.12   0.58±0.12   0.53±0.15   0.56±0.21
  沙丁胺醇组   0.68±0.13   0.50±0.21**   0.66±0.27*   0.62±0.18*   0.55±0.23
  剂量组合第一组   0.70±0.20   0.49±0.13*   0.64±0.12   0.61±0.11   0.55±0.11
  剂量组合第二组   0.68±0.10   0.51±0.13*   0.66±0.17*   0.64±0.19*   0.57±0.20
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.69±0.35 0.52±0.13** 0.66±0.27* 0.63±0.28* 0.62±0.21*
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.71±0.23 0.51±0.11** 0.65±0.20* 0.62±0.24* 0.61±0.11*
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.70±0.27 0.50±0.13** 0.60±0.18 0.65±0.20* 0.63±0.20*
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.67±0.13 0.52±0.12** 0.64±0.19* 0.64±0.18* 0.60±0.21*
  呼吸频率(次/min)   空白对照组   130±22   137±34*   138±31**   133±25**   130±25
  模型对照组   131±31   146±24   150±20   151±21   133±26
  沙丁胺醇组   130±27   138±27*   141±24*   131±23**   124±17*
  剂量组合第一组   129±26   141±32   149±25   147±15   132±24
  剂量组合第二组   131±22   143±25   150±28   148±30   134±21
  剂量组合第三组(每天给药1次) 130±25 139±19* 141±31* 138±40* 131±24
  剂量组合第三组(每天给药2次) 129±20 139±20* 142±31* 140±42* 132±21
  剂量组合第三组(每天给药3次) 131±21 139±21* 141±30* 142±41* 134±20
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±19 138±22* 142±30* 146±40 133±20
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   82±22   77±14**   82±19**   81±23**   81±19**
  模型对照组   83±17   61±14   71±17   70±21   71±23
  沙丁胺醇组   83±16   73±12**   81±21**   83±27**   82±25**
  剂量组合第一组   84±17   71±15*   78±17*   82±23*   79±28
  剂量组合第二组   83±20   67±15   80±15*   80±25*   78±29
  剂量组合第三组(每天给药1次) 82±14 71±22* 82±23** 80±23** 77±28
  剂量组合第三组(每天给药2次) 83±20 70±21* 81±21** 81±22** 75±24
  剂量组合第三组(每天给药3次) 84±15 71±20* 82±20** 82±18** 75±20
  剂量组合第三组(每天给药4次) 82±18 65±18 82±24** 75±18 76±21
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
                复方制剂对大鼠整体哮喘模型呼吸参数的影响(第七天)( x±s，n＝10)
 指标   组别   激发前   激发后5min   激发后10min   激发后20min   激发后30min
 潮气量(ml/次)   空白对照组   0.62±0.23   0.53±0.12**   0.63±0.24   0.63±0.21*   0.65±0.17*
  模型对照组   0.70±0.31   0.41±0.12   0.57±0.10   0.54±0.10   0.55±0.24
  沙丁胺醇组   0.69±0.24   0.51±0.21**   0.68±0.23*   0.63±0.21*   0.57±0.31
  剂量组合第一组   0.70±0.15   0.50±0.14*   0.65±0.17*   0.61±0.18*   0.57±0.29
  剂量组合第二组   0.70±0.20   0.43±0.17   0.48±0.10   0.52±0.21   0.54±0.11
  剂量组合第三组(每天给药1次) 0.68±0.34 0.52±0.24** 0.66±0.25* 0.65±0.18* 0.56±0.24
  剂量组合第三组(每天给药2次) 0.70±0.21 0.50±0.21** 0.68±0.24* 0.63±0.21* 0.57±0.18
  剂量组合第三组(每天给药3次) 0.68±0.12 0.51±0.15** 0.66±0.31* 0.65±0.29* 0.57±0.12
  剂量组合第三组(每天给药4次) 0.71±0.25 0.51±0.23** 0.67±0.21* 0.64±0.20* 0.56±0.17
呼吸频率(次/min)   空白对照组   129±21   140±45*   136±32**   132±24**   129±30
  模型对照组   128±34   146±24   152±24   150±25   135±24
  沙丁胺醇组   128±25   139±25*   140±25*   130±32**   125±15*
  剂量组合第一组   128±28   143±24   145±32   145±54   133±36
  剂量组合第二组   129±20   142±32   150±40   148±25   132±24
  剂量组合第三组(每天给药1次) 129±23 140±25* 141±30* 141±24* 131±25
  剂量组合第三组(每天给药2次) 128±25 140±24* 139±25* 143±34* 131±27
  剂量组合第三组(每天给药3次) 130±35 140±28* 142±29* 140±54* 130±28
  剂量组合第三组(每天给药4次) 130±27 140±24* 142±24* 132±29
  分钟通气量(ml/min)   空白对照组   81±21   77±14**   81±21**   80±21**   80±20**
  模型对照组   84±14   61±14   71±20   72±20   70±21
  沙丁胺醇组   83±15   75±13**   80±21**   81±21**   81±22**
  剂量组合第一组   82±17   64±15   74±17   75±24   71±20
  剂量组合第二组   81±20   67±15   74±15   74±25   74±19
  剂量组合第三组(每天给药1次) 80±15 71±22* 81±20* 80±21** 74±18
  剂量组合第三组(每天给药2次) 81±14 71±24* 81±15* 81±22** 74±19
  剂量组合第三组(每天给药3次) 82±15 70±21* 81±24** 80±23** 75±18
  剂量组合第三组(每天给药4次) 80±18 71±21* 81±18* 75±21 75±18
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
1.4  结论
结果表明：剂量组合第一组(按10.83μg/kg·d给药)、剂量组合第二组(按35.00μg/kg·d给药)和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d，下同)均能明显增加大鼠的潮气量分钟通气量和；只有剂量组合第三组能明显减慢大鼠的呼吸频率，有利于改善支气管哮喘的症状。此外，剂量组合第一组和剂量组合第三组还能明显改善卵蛋白所致的病理改变。
2、环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂对慢性阻塞性肺病大鼠模型的影响
2.1  实验材料
药物：环索奈德与溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)复方制剂：由有效成分环索奈德(为糖皮质激素类药)和有效成分溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(为抗胆碱类药)设定了3个剂量组，详见下表。
                             分组和给药剂量情况一览表
剂量组 剂量组合第一组 剂量组合第二组   剂量组合第三组(每天给药1次)   剂量组合第三组(每天给药2次)   剂量组合第三组(每天给药3次)   剂量组合第三组(每天给药4次)
  有效环索奈德(μg/60kg·d)   40   160   640   1280   1920   2560
  有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)(μg/60kg·d) 25 50 100 200 300 400
  成人临床剂量合计(μg/60kg·d)   65   210   740   1480   2220   2960
  成人临床剂量合计(μg/kg·d)   1.08   3.50   12.33   24.67   37.00   49.33
  大鼠剂量*(μg/kg·d)   10.83   35.00   123.33   246.67   370.00   493.33
*大鼠剂量为成人临床剂量的10倍
溴化异丙托品气雾剂(阳性对照药)：由德国勃林格殷格翰药厂提供，批号：AS20040104。成人临床剂量为320μg/60kg·d，即5.33μg/kg·d。实验时大鼠剂量为成人临床剂量的10倍，即53.33μg/kg·d。
(2)动物：WISTAR全雄大鼠，体重270g左右。
2.2  实验方法
取大鼠，随机分成空白对照组、模型对照组、异丙托品组、各待试药治疗组，共9个组。各组在造模的同时每天口腔喷雾给药1次，给药剂量见上表，共给药4周。
除空白对照组外，其余各组动物，在第1、14天均用乌拉坦作腹腔注射麻醉，于气道内缓慢注入200μl(含200μg)的脂多糖水溶液。处理完毕后大鼠均缝合皮肤，并且当日不予被动吸烟处理。
另外，第2～28天上午在容积为70L的密闭箱内熏5％五牛牌香烟，0.5h/日。
所有动物均饲养4周，然后作以下实验。
(1)肺功能测定：将大鼠用乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧位固定于操作台上，行气管插管并固定。然后在大鼠左侧胸部作一个切口，将与小动物肺功能仪压力传感器相连的胸腔插管通过肋间隙插入胸膜腔，采用AL-410微机型生物信号采集与处理系统测定其潮气量、气道流速、跨肺压，换算成气道阻力和肺顺应性。
(2)支气管AALF细胞计数及分类：大鼠麻醉后股动脉放血处死，对大鼠行支气管AALF。AALF液计数细胞总数，Wright-GiemsA法染色后，每个标本连续计数200个有核细胞进行细胞分类。
(3)肺组织病理学观察：大鼠处死后在右肺中叶同一部位取约1cm3大小肺组织连同部分支气管，用10％甲醛固定后用阿尔辛蓝/过碘雪夫酸特殊染色。光镜下分别计数各组大鼠相近口径支气管壁腹侧、背侧及两侧各150个细胞中杯状细胞的数目。杯状细胞所占比例(％)＝杯状细胞数/细胞总数(600)。在目镜中置入两根十字交叉的发丝，光镜下于每张切片的中心位置连续计数三个视野内和十字线相交的肺泡数，除以3后得到平均肺泡计数。
2.3  实验结果
            复方制剂对大鼠肺功能及支气管壁杯状细胞百分比和平均肺泡计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)   剂量(μg/kg·d)   肺顺应性(ml/cmH2O×10-1)   气道阻力(cmH2O/ml/s×10-2)   杯状细胞(％)   平均肺泡计数(个)
  空白对照组   10   0   3.698±0.723**   2.737±0.573**   7.361±1.424**   71.67±6.02*
  模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组(每天给药1次)剂量组合第三组(每天给药2次)剂量组合第三组(每天给药3次)剂量组合第三组(每天给药4次)   1010101010101010   053.3310.8335.00123.33246.67370.00493.33   2.338±0.2203.548±0.625**2.517±0.6252.678±0.3453.325±0.125*3.265±0.215*3.254±0.148*3.214±0.214*   5.114±0.3242.658±0.415**5.012±0.2544.985±0.3652.856±0.245*2.879±0.315*3.047±0.418*2.965±0.248*   37.500±7.04410.254±5.478**33.578±7.42531.248±5.28718.214±10.248*20.245±8.478*20.147±9.254*19.784±7.845*   39.83±3.1968.478±5.241*38.478±7.85442.636±9.24567.258±6.145*67.248±5.241*65.214±2.354*68.245±6.258*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d)的肺顺应性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，平均肺泡计数也明显升高(P＜0.05)，但给药次数之间没有明显的差异。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d)的气道阻力明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，杯状细胞数也明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，但给药次数之间没有明显的差异。
                复方制剂对大鼠肺泡AALF内白细胞分类计数的影响( x±s，n＝10)
组别   动物数(只)  剂量(μg/kg·d)   白细胞总数(1×108/L)   巨噬细胞(1×108/L)   淋巴细胞(1×106/L)   中性粒细胞(1×106/L)
  空白对照组模型对照组异丙托品组剂量组合第一组剂量组合第二组剂量组合第三组(每天给药1次)   101010101010  0053.3310.8335.00123.33   1.158±0.124*1.764±0.1551.214±0.145*1.741±0.2131.742±0.2451.235±0.112*   1.099±0.1011.113±0.2211.101±0.1241.141±0.2451.112±0.2141.111±0.189   4.708±1.138**30.875±14.83129.524±12.25830.215±15.55128.147±15.25830.214±14.218   1.267±0.350**34.093±9.84912.324±6.254**31.289±16.32529.574±6.36214.214±6.245*
  剂量组合第三组(每天给药2次)剂量组合第三组(每天给药3次)剂量组合第三组(每天给药4次) 101010 246.67370.00493.33 1.245±0.102*1.225±0.125*1.324±0.104 1.124±0.1751.113±0.2141.125±0.201 31.478±13.24531.257±17.24530.856±14.687 14.985±9.485*15.248±3.258*15.248±10.247*
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：模型对照组的白细胞总数、淋巴细胞数、中性粒细胞数均明显较对照组增多，但巨噬细胞未增多。
与模型对照组比较，异丙托品组和剂量组合第三组(每天给药1～4次，剂量为123.33～493.33μg/kg·d)的白细胞总数及中性粒细胞数明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示剂量组合第三组有减轻气道炎症的作用，但给药次数之间没有明显的差异。
3、结论
有效环索奈德和有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)的三个剂量组组合(按10.83～493.33μg/kg·d，即有效环索奈德：6.67～426.67μg/kg·d，有效溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：4.16～66.67μg/kg·d)动物给药，对支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都有不同环节和程度的治疗作用。
本发明利用糖皮质激素的抗炎机制和利用抗胆碱药物的抑制气道平滑肌M受体，阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩机制，联合治疗呼吸道疾病，特别是支气管哮喘和慢性阻塞性肺病，取得了意想不到的疗效。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但并非是对本发明的限定。
实施例1
组合物(1)
环索奈德：1g
3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸：0.6g
注射用水：1000ml
完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(2)
环索奈德：1g
3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸：0.6g
无水乙醇：100ml
完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(3)
环索奈德：1g
3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸：0.6g
95％乙醇：20ml
羧甲基纤维素钠：300g
将环索奈德和3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例2
组合物(4)
环索奈德：1g
溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：0.8g
注射用水：1000ml
完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(5)
环索奈德：1g
溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：0.8g
无水乙醇：100ml
完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(6)
环索奈德：1g
溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：0.8g
95％乙醇：20ml
羧甲基纤维素钠：300g
将环索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例3
组合物(7)
环索奈德：1g
溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.0g
注射用水：1000ml
完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(8)
环索奈德：1g
溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.0g
无水乙醇：100ml
完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(9)
环索奈德：1g
溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.0g
95％乙醇：20ml
羧甲基纤维素钠：300g
将环索奈德和溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例4
组合物(10)
环索奈德：1g
溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：2.0g
注射用水：1000ml
完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(11)
环索奈德：1g
溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：2.0g
无水乙醇：100ml
完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(12)
环索奈德：1g
溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：2.0g
95％乙醇：20ml
羧甲基纤维素钠：300g
将环索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。
实施例5
组合物(13)
环索奈德：1g
溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.5g
注射用水：1000ml
完全溶解后成均相溶液，罐封，灭菌，制备成1ml的注射液。
组合物(14)
环索奈德：1g
溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.5g
无水乙醇：100ml
完全溶解后成均相溶液，罐装到100个气雾剂瓶中，再罐装20g抛射剂134A，密封，制备成气雾剂。
组合物(15)
环索奈德：1g
溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)：1.5g
95％乙醇：20ml
羧甲基纤维素钠：300g
将环索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)用95％的乙醇完全溶解后，加入羧甲基纤维素钠，压片，制备成1000片片剂。

Claims (9)

1、一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分；或者除了环索奈德和3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
2、一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
3、一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-环丙甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-甲基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
4、一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-乙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
5、一种治疗呼吸系统疾病的药用组合物，其特征在于包括任何药学上可接受剂量的糖皮质激素类药物环索奈德与任何药学上可以接受剂量的抗胆碱药物溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分；或者除了环索奈德和溴化-1-正丙基-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙氧基)奎宁环烷两种成分以外，还有其他一切药学上可以接受物质的存在。
6、如权利要求1～5所述的药用组合物在制备治疗呼吸系统疾病药物中的应用。
7、如权利要求1～5所述的药用组合物在制备治疗支气管哮喘疾病药物中的应用。
8、如权利要求1～5所述的药用组合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
9、如权利要求1～5所述的药用组合物，其特征在于所述的糖皮质激素类药物环索奈德与所述的抗胆碱药物组合物在各种制剂中的重量百分比为0.1％～99％。
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WO2007045151A1 (fr) * 2005-10-20 2007-04-26 Cachet Pharmaceutical Co., Ltd. Composes et compositions pharmaceutiques les comprenant pour le traitement de l'hypersecretion de la cavite nasale et de la bronchopneumopathie chronique obstructive
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