CN1791333A - 含有乙醇胺缓冲剂的抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种或多种氨基醇缓冲剂与一种或多种抗微生物剂的组合物用于对接触镜进行消毒和对眼用接触镜组合物进行防腐保存的用途。本发明还描述了含有一种或多种氨基醇缓冲剂与一种或多种抗微生物剂的组合物的眼用接触镜溶液及其制备和使用方法。

Description

含有乙醇胺缓冲剂的抗微生物组合物
技术领域
本发明涉及一种或多种氨基醇缓冲剂与一种或多种抗微生物剂的组合用于消毒和防腐的用途。更具体而言，本发明涉及一种或多种乙醇胺缓冲剂与一种或多种双胍类化合物用于加强眼用溶液和装置的消毒和防腐的用途。
背景技术
目前广泛应用的接触镜分成两大类：硬性接触镜和软性接触镜。硬性或刚性角膜型接触镜使用由丙烯酸酯的聚合制备的材料如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)形成。凝胶接触镜、水凝胶接触镜或软性接触镜通过聚合如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)的单体制成，或者对于长期佩戴的接触镜则由含硅单体或大分子单体聚合而成。正常佩戴时，硬性接触镜和软性接触镜都暴露于广谱微生物并且很快就受到污染。因此，无论是硬性接触镜还是软性接触镜都需要日常清洁和消毒。如果不能对接触镜进行正确的日常清洁和消毒则可能导致许多问题，小至佩戴感觉不适，大至严重的眼部感染。由恶性微生物如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)引起的眼部感染如果不进行治疗或者晚期才开始治疗的话，则可能导致感染的眼失明。
美国专利4758595公开了含有双胍类化合物或其水溶性盐与缓冲剂优选硼酸盐缓冲剂如硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾或它们的混合物的接触镜消毒剂和防腐剂。
美国专利4361548公开了含有聚合物即分子量为10000-1000000的二甲基二烯丙基氯铵(DMDAAC)的稀水溶液的接触镜消毒剂和防腐剂。当与诸如硫柳汞、山梨酸或苯基汞盐的增强剂一起使用时，DMDAAC均聚物的使用量可以低至0.00001重量％。虽然由DMDAAC引起的接触镜粘合及伴随的眼组织的刺激性有所减少，但发现其在一些使用者中仍高于上述期望的临床水平。
尽管目前存在可商购的各种接触镜消毒系统如加热、过氧化氢、双胍类化合物、聚合双胍类化合物、季铵聚酯类化合物、酰胺基胺类化合物(amidoamines)或其它化学活性剂，但仍然存在对改进的消毒系统的需要。这种改进的消毒系统包括用法简单、对广谱微生物都能有效对抗、无毒且不引起由于与接触镜材料粘合而导致的对眼的刺激的系统。在接触镜消毒和眼用组合物防腐领域特别需要具有抗微生物活性的安全有效的化学活性剂。
发明内容
本发明涉及用于对医疗装置例如但不限于接触镜进行消毒的改进的抗微生物组合物。更具体而言，本发明涉及氨基醇缓冲剂如乙醇胺在眼用溶液中的用途。已惊人地发现含有乙醇胺缓冲剂的组合物即使在没有硼酸盐缓冲剂的帮助下也显示出优异的消毒和/或防腐作用。本发明的抗微生物组合物同样能够稳定已沉积在佩戴的接触镜上的蛋白质从而提高接触镜佩戴者的佩戴舒适度。本发明的抗微生物组合物还可用于眼用组合物如药品、人工眼泪以及舒适滴液对抗微生物污染的防腐。
本发明的抗微生物组合物在制备无毒、用法简单且不引起眼部刺激的消毒系统中有效。
因此，本发明的目的是提供在眼用消毒系统的制备中可用作抗微生物剂的组合物。
本发明的另一个目的是提供使用抗微生物组合物对医疗装置进行消毒的方法。
本发明的另一个目的是提供在眼用系统中可用于接触镜消毒的抗微生物组合物。
本发明的另一个目的是提供可用于对眼用系统进行防腐保存避免微生物污染的抗微生物组合物。
本发明的另一个目的是提供在眼用系统中可用于接触镜消毒并减少或消除眼部刺激的抗微生物组合物。
本发明的另一个目的是提供制备可用于眼用系统的抗微生物组合物的方法。
本发明的再一个目的是提供可用作消毒剂和防腐剂的抗微生物组合物的制备方法。
本发明的这些目的和其它目的以及优势将通过下述详细描述和权利要求而变得清楚，其中有些进行具体描述，其余则不进行具体描述。
具体实施方式
本发明的组合物可用于所有的接触镜如常规硬性接触镜和软性接触镜，以及刚性透气性接触镜和软性透气性接触镜。所述合适的接触镜包括水凝胶接触镜和非水凝胶接触镜，以及含硅和含氟的接触镜。主要感兴趣的是用具有一定比例亲水性重复单元的材料制成的在使用过程中的含水量至少为20重量％的软性接触镜。本文所用术语“软性接触镜”通常是指稍微用力即可弯曲的接触镜。软性接触镜通常是由具有一定比例重复单元的聚合物通过交联剂交联制成，所述重复单元衍生于诸如甲基丙烯酸2-羟乙酯单体和/或其它亲水性单体。然而，较新的软性接触镜，特别是长期佩戴的软性接触镜由高Dk含硅的材料制成。
本发明的组合物含有一种或多种抗微生物剂如作为消毒剂或防腐剂的一种或多种双胍类化合物和一种或多种作为缓冲剂的氨基醇如单、二或三乙醇胺。令人惊讶的是本发明的抗微生物组合物即使在没有硼酸盐的帮助下也显示出优异的消毒和/或防腐作用，这与美国专利4758595的教导截然相反。
本发明的抗微生物组合物可用于对医疗装置特别是被蛋白质性质的物质污染的医疗装置进行消毒。本发明的抗微生物组合物还可在接触镜护理溶液中用于对接触镜进行消毒。优选本发明的组合物在溶液中，其浓度足以在推荐的最短浸泡时间内破坏接触镜表面上的有害微生物。所述的推荐的最短浸泡时间包括在溶液包装的使用说明中。术语“消毒溶液”不排除所述溶液也可用作防腐溶液或者消毒溶液也可用于其它目的如接触镜的日常清洁、冲洗和储存的可能性，这取决于含有本发明的组合物的具体制剂。此外，如果期望，本发明的组合物可以与其它已知的消毒或防腐化合物联合使用。
本发明的溶液是生理相容的。具体而言，所述溶液与接触镜一起使用时必须是“眼用安全的”，这就意味着将用该溶液处理过的接触镜不经冲洗就直接置于眼中一般是合适的和安全的，也就是说，眼睛每天经用该溶液润湿的接触镜而接触该溶液是安全和舒适的。眼用安全溶液的张力和pH与眼相容，并含有物质，该物质及其量根据ISO(国际标准组织)标准和美国FDA(食品和药品管理局)规定为非细胞毒性的。由于不含微生物污染物的产品在出厂前必须在统计上证明已达到这种产品所需达到的程度，所以该溶液应该是无菌溶液。
本发明的组合物含有一种或多种抗微生物剂，更优选一种或多种双胍类化合物，其总量为基于组合物总重量的约0.000001至约0.05重量％。合适的抗微生物剂的实例包括但不限于1，1′-亚己基-双[5-(对氯苯基)双胍](氯己定)或其水溶性盐、1，1′-亚己基-双[5-(2-乙基己基)双胍](阿来西定)或其水溶性盐、聚(亚己基双胍)或其水溶性盐、聚季铵-1和季铵酯。美国专利5990174、4758595和3428576中描述了双胍类化合物，上述文献本文完整地引入，以供参考。由于容易商购，优选的抗微生物剂为聚(氨丙基双胍)(PAPB)，通常也称作聚(亚己基双胍)(PHMB)，以及1，1′-亚己基-双[5-(2-乙基己基)双胍](阿来西定)。
本发明的组合物同样包含一种或多种氨基醇缓冲剂如乙醇胺缓冲剂，以组合物的总量为基准，缓冲剂的总量为约0.02至约3.0重量％。合适的氨基醇缓冲剂的实例包括但不限于单乙醇胺(MEA)、二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)、2-二甲氨基-2-甲基-1-丙二醇(DMAMP)、2-氨基-2-乙基丙醇(AEP)、2-氨基-1-丁醇(AB)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)，但优选MEA、DEA或TEA。
本发明的组合物同样还可以包含至少一种在清洁功效和舒适度方面具有已知优点的表面活性剂。合适的表面活性剂的实例包括但不限于基于聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)即(PEO-PPO-PEO)或者聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)即(PPO-PEO-PPO)的聚醚或者它们的组合物。PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO均可商购，商品名为PluronicsTM、R-PluronicsTM、TetronicsTM和R-TetronicsTM(BASF Wyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)，美国专利4820352对其进行了进一步描述，该文献本文完整地引入，以供参考。适用于本发明组合物的表面活性剂应当可溶于接触镜护理溶液中，不形成浑浊，并且应当对眼组织无刺激性。
同样，可能期望本发明的组合物中含有一种或多种水溶性粘度剂(viscosity agent)。由于粘度剂的缓和作用，粘度剂可能通过在接触镜表面上形成膜而对眼部所受的冲击起到缓冲作用，从而提高接触镜佩戴者的舒适度。合适的粘度剂的实例包括但不限于纤维素聚合物如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。粘度剂的用量可以在约0.01至约4.0重量％范围内或更少。
当本发明的组合物在溶液中时，同样可以含有除氨基醇缓冲剂外的一种或多种缓冲剂或缓冲系统以调节溶液的最终pH。合适的缓冲剂的实例包括但不限于磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(三)缓冲剂、二(2-羟基乙基)-亚氨基-三(羟甲基)甲烷(二-Tris)缓冲剂、碳酸氢钠以及它们的组合。合适的缓冲剂系统例如可以包含至少一种磷酸盐缓冲剂和至少一种硼酸盐缓冲剂，该缓冲系统的缓冲能力对于0.01N的盐酸来说改变一个pH单位为0.01-0.5mM，优选为0.03-0.45mM，对于0.01N的氢氧化钠来说改变一个pH单位为0.01-0.3，优选为0.025-0.25。缓冲能力仅用缓冲剂的溶液来测量。本发明的接触镜护理溶液的pH优选维持在5.0-8.0范围内，更优选为约6.0-8.0，最优选为约6.5-7.8。
本发明组合物同样可以含有一种或多种张力剂(tonicity agent)，以使它的渗透压接近正常泪液的渗透压，正常泪液的渗透压相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的甘油溶液。合适的张力剂的实例包括但不限于氯化钠和氯化钾、葡萄糖、甘露糖、甘油、氯化钙和氯化镁。这些试剂通常以约0.01-2.5重量/体积％，优选以约0.2至约1.5重量/体积％的量单独使用。优选张力剂的用量使最终渗透压值为200-450mOsm/kg，更优选为约220至约350mOsm/kg，最优选为约220至约320mOsm/kg。
本发明的组合物同样可以含有一种或多种鳌合剂以结合金属离子，对于眼用溶液，如果不存在鳌合剂，则金属离子可能与沉积和聚集在接触镜上的蛋白质反应。合适的鳌合剂的实例包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐。鳌合剂优选的用量为约0.01至约0.2重量％。
本发明的基于双胍的组合物将在下述实施例中进行更详细的描述。
实施例1：含有和不含三乙醇胺(TEA)的基于双胍的组合物的制备和测试
进行测试来研究与所制备的不含TEA的相同溶液相比，根据本发明制备的含有TEA的溶液的杀微生物功效。测试溶液的组成如下表1所示。评价每种接触镜化学消毒溶液的抗微生物功效。使用绿脓杆菌(ATCC 9027)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，ATCC6538)、粘质沙霉菌(Serratia marcescens，ATCC 13880)、白色念珠菌(Candida albicans，ATCC 10231)和腐皮镰刀菌(Fusarium solani，ATCC 36031)制备微生物攻击接种物。在适当的琼脂上培养测试微生物，用无菌Dulbecco磷酸盐缓冲盐水加0.05％重量/体积的聚山梨糖醇酯80(DPBST)或合适的稀释剂收集培养物并转移到合适的容器中。将孢子悬浮液滤过无菌玻璃丝以除去菌丝段。将粘质沙霉菌适当地滤过1.2目滤器以使悬浮液澄清。收集后，将悬浮液在20-25℃下以不超过5000xg的速度离心至多30分钟。倾去上清液，并在DPBST或其它合适的稀释剂中再悬浮。将悬浮液再次离心，并在DPBST或其它合适的稀释剂中再悬浮。用DPBST或其它合适的稀释剂将所有攻击细菌和真菌细胞悬浮液调节到1×107-1×108cfu/mL。可以通过例如使用分光光度计在预选波长如490纳米处测量悬浮液的浊度来估计合适的细胞浓度。每个攻击微生物准备一支含有最少10毫升测试溶液的试管。用足以提供最终计数为1×105-1×106cfu/mL的测试微生物的悬浮液对每个待测试溶液的试管进行接种，接种物的体积不超过样品体积的1％。通过使样品涡旋混合至少15秒来确保接种物的分散。将接种产物在10-25℃下储存。消毒一定时间后，从接种产物中取出1.0毫升量的等分试样测定存活计数。当建议方案的浸泡时间为4小时时，细菌的时间点为例如1、2、3和4小时。酵母和霉菌在16小时的增加时间点(4倍于该方案的时间)进行测试。通过剧烈涡旋混合至少5秒使悬浮液充分混合。以特定的时间间隔取出的1.0毫升等分试样用已验证的中和介质进行适当的十倍系列稀释。将悬浮液剧烈混合并温育适当的时间以中和微生物活性剂。通过为细菌制备一式三份的胰胨豆胨琼脂(TSA)板、为霉菌和酵母制备一式三份的沙氏葡糖琼脂(SDA)板来测定适当的稀释液中微生物的存活计数。将细菌回收板在30-35℃下温育2-4天。将酵母回收板在20-30℃下温育2-4天。将霉菌回收板在20-25℃下温育3-7天。在可计数板上测定菌落形成单位的平均数。除了仅仅在100或10-1稀释板中观察到菌落的情况外，可计数板对于细菌和酵母指30-300cfu/板，对于霉菌指8-80cfu/板。然后计算指定时间点的微生物减少量并记录，如下表2所示。为说明用于测试微生物生长的培养基的合适性并估计初始接种物浓度，通过使用与用于悬浮上述悬浮微相同体积的稀释剂将相同的接种物等分试样分散至合适的稀释剂如DPBST中来制备接种物对照。接种于已验证的中和液体培养基中并温育适当的时间后，接种物对照必须在1.0×105至1.0×106cfu/mL之间。根据称为“Stand-Alone Procedurefor Disinfecting Products”(Stand-Alone Test)的性能要求以及根据美国食品和药品管理局Division of Ophthalmic Devices制定的1997年5月1日发布的Premarket Notification(510(k))Guidance Document forContact lens Care Products中接触镜护理产品的Disinfection EfficacyTesting对所述溶液进行评估。该性能要求不包括摩擦程序。该性能要求与现行的接触镜消毒的ISO标准(1995年修订)相似。Stand-AloneTest用代表性微生物范围的标准接种物向消毒产品挑战，并规定了在与产品可能使用的时间类似的预定时间间隔活力丧失的的程度。对于相当于可能的最小推荐消毒时间的给定消毒时间，首要标准是每毫升回收细菌数的平均值必须在给定的消毒时间内减少不少于3.0个对数值。每毫升回收霉菌和酵母数的平均值必须在最小推荐消毒时间内减少不小于1.0个对数值，而且在最小推荐消毒时间4倍的时间内不增加。
                    表1
         含有或不含三乙醇胺的测试溶液
  成分(w/w％)   A   B   C   D   E   F
  盐酸三乙醇胺Pluronic F127Pluronic P123EDTA甘油氯化钠AMPDPHMB   0.710.20.0250.60.1320.21071   0.7000.0250.60.1320.21071   0.710.20.02500.3270.21071   0.710.20.0250.60.3580.21071   0.710.20.0250.60.20201   0.710.20.0250.60.13201
  pH   7.1   7.12   7.09   7.13   7.11   7.07
  重量克分子渗透压
  浓度(mOsm/Kg)   226   216   219   231   222   238
                              表2
               接触测试溶液4小时后的对数降低
  活性剂  A   B  C  D  E  F
  金黄色葡萄球菌绿脓杆菌粘质沙霉菌白色念珠菌腐皮镰刀菌  4.2＞4.5＞4.62.24.1   3.54.03.42.13.3  ＞4.5＞4.54.31.13.2  ＞4.5＞4.61.4＞4.52.7  ＞4.5＞4.54.41.73.7  4.5＞4.5＞4.62.1＞4.3
软性接触镜上的泪液蛋白质变性是个常见问题。一旦蛋白质在接触镜上变性，它们就难以除去，降低接触镜的清晰度，可能引起佩戴者的过敏反应，并可能充当感染微生物的附着点。对于高含水量接触镜即含水量约55％的接触镜而言，溶菌酶是一种特别麻烦的泪液蛋白质，因为溶菌酶是带正电的蛋白质，其容易被吸附到带负电的接触镜表面。开发了一种体外测定法以测定测试溶液阻止溶菌酶变性的能力。在该测定法中，新制1％的溶菌酶在等渗硼酸盐缓冲盐水(pH＝7.0)中的储备溶液，将该储备溶液的等分试样与测试溶液的相同等分试样混合。将所得混合物在75℃的热水浴中加热15分钟。将混合物从加热浴中取出后，使其冷却至室温，然后目测观察由白色沉淀形成证明的蛋白质变性情况。使用下列标准衡量蛋白质的稳定程度。
+++++             澄清溶液
++++              轻度浑浊溶液
+++               浑浊溶液
++                轻度沉淀
+                 明显沉淀
上表1的溶液的结果如下表3所示。
                                     表3
                                 蛋白质稳定
  A   B   C   D   E   F
  蛋白质稳定   +++++   ++++   +++++   +++   +++++   +++++
实施例2：含有单、二和三乙醇胺缓冲剂的基于双胍的组合物的制备和测试
进行测试来研究根据本发明制备的含有单、二或三乙醇胺的溶液的杀微生物功效。测试溶液的组成如下表4所示。评价每种接触镜化学消毒溶液的抗微生物功效。如以上实施例1所述制备微生物攻击接种物。然后计算特定时间点的微生物减少量并记录，如下表5所示。为说明用于测试微生物生长的培养基的合适性并估计初始接种物浓度，如以上实施例1所述制备接种物对照。
                          表4
             含有单、二和三乙醇胺的测试溶液
  成分(w/w％)   G   H   I
  三乙醇胺99％二乙醇胺99.9％单乙醇胺99.9％Pluronic F127Pluronic P123EDTANaCl1N HClPHMB(ppm)   1.3560010.20.0250.159调节至pH7.11   00.947010.20.0250.069调节至pH7.11   000.5510.20.0250.126调节至pH7.11
  pH重量克分子渗透压浓度(mOsm/Kg)   7.14220   7.16218   7.07217
               表5
   接触测试溶液4小时后的对数降低
  活性剂  G  H   I
  金黄色葡萄球菌绿脓杆菌粘质沙霉菌白色念珠菌腐皮镰刀菌  ＞4.74.54.51.53.4  ＞4.7＞4.5＞4.51.54.2   ＞4.7＞4.53.91.2＞4.4
开发了一种如以上实施例1所述的体外测定法以测定测试溶液阻止溶菌酶变性的能力。使用与实施例1中所用相同的标准衡量蛋白质的稳定程度。上表4的溶液的结果如下表6所示。
                表6
             蛋白质稳定
 G   H   I
  蛋白质稳定  +++++   ++++   +
实施例3：含有三乙醇胺缓冲剂和氨基醇缓冲剂组合的基于双胍的组合物的制备和测试
进行测试来研究根据本发明制备的含有TEA与另一种氨基醇缓冲剂的溶液的杀微生物功效。测试溶液的组成如下表7所示。评价每种接触镜化学消毒溶液的抗微生物功效。如以上实施例1所述制备微生物攻击接种物。然后计算特定时间点的微生物减少量并记录，如下表8所示。为说明用于测试微生物生长的培养基的合适性并估计初始接种物浓度，如以上实施例1所述制备接种物对照。
                      表7
       含有三乙醇胺与氨基醇组合的测试溶液
  成分(w/w％)   J   K   L   M
  盐酸三乙醇胺Pluronic F127Pluronic P123EDTA甘油氯化钠PHMB(ppm)TrisAMPDAMPBis-Tris   0.710.20.0250.60.13210.2428000   0.710.20.0250.60.132100.210700   0.710.20.0250.60.1321000.17870   0.710.20.0250.60.15910000.4193
  pH重量克分子渗透压浓度(mOsm/Kg)   7.1218   7.11221   7.11222   7.11223
                   表8
      接触测试溶液4小时后的对数降低
  活性剂  J  K  L  M
  金黄色葡萄球菌绿脓杆菌粘质沙霉菌白色念珠菌腐皮镰刀菌  ＞4.53.13.61.73.7  ＞4.5＞4.64.43.2＞4.4  ＞4.5＞4.6＞4.63.9＞4.4  ＞4.5＞4.64.43.43.7
开发了一种如以上实施例1所述的体外测定法以测定测试溶液阻止溶菌酶变性的能力。使用与实施例1中所用相同的标准衡量蛋白质的稳定程度。上表7的溶液的结果如下表9所示。
                        表9
                    蛋白质稳定
  J   K   L   M
蛋白质稳定 +++++ +++++ +++++ +++++
实施例4：含有硼酸盐缓冲剂、表面活性剂与聚季铵-10(聚合物JR)组合的基于阿来西定的组合物的制备和测试
进行测试来研究含有硼酸盐、表面活性剂与聚季铵-10(聚合物JR)的基于阿来西定的溶液的杀微生物功效。测试溶液的组成如下表10所示。评价每种接触镜化学消毒溶液的抗微生物功效。如以上实施例1所述制备微生物攻击接种物。然后计算特定时间点的微生物减少量并记录，如下表11所示。为说明用于测试微生物生长的培养基的合适性并估计初始接种物浓度，如以上实施例1所述制备接种物对照。
                           表10
        含有硼酸盐、表面活性剂与聚合物JR组合的测试溶液
  成分(w/w％)   O   P   Q   R   S
  TEA HCl 99.5％TEA 98％硼酸钠硼酸Pluronic F127Pluronic P123Tetronic 1107EDTA甘油氯化钠聚合物JR 30MPHMB(ppm)阿来西定(ppm)   0.9370.1490010.200.0250.60.114010   0.9370.1490010.200.0250.60.114004.5   0.9370.1490.10.6610.200.02500004   0.9370.1490.10.662010.02500004   0.9370.1490.10.662010.025000.0204
  pH重量克分子渗透压浓度(mOsm/Kg)   7.17217   7.14220   6.69223   6.72229   6.71231
                                表11
                   接触受试溶液4小时后的对数降低
  活性剂   O  P  Q  R  S
  金黄色葡萄球菌绿脓杆菌粘质沙霉菌白色念珠菌腐皮镰刀菌  ＞4.6＞4.6＞4.53.0＞4.3  ＞4.7＞4.6＞4.74.7＞4.2  ＞4.7＞4.6＞4.7＞4.7＞4.2  ＞4.7＞4.6＞4.7＞4.7＞4.2  ＞4.7＞4.6＞4.7＞4.7＞4.2
对表10的溶液O进行荧光素钠渗透性测定。为此，将0.5毫升含有2×105细胞的细胞悬浮液接种于MillicellTM HA 13毫米嵌入物中(Millipore，Bedford，Massachusetts)。将嵌入物转移至每孔含有0.5毫升极限必需培养基(MEM)(BioWittaker，Walkersville，Maryland)的24孔板中。然后将板在37℃、5％二氧化碳下温育6日。第2日至第6日向各孔中加入新鲜培养基。在第6日使用嵌入物进行荧光素钠渗透性测定。
使用不带针头的10毫升注射器用1毫升Hank’s平衡盐溶液(HBSS)将各嵌入物轻轻冲洗三次。将嵌入物置于新的24孔板中，向每个嵌入物中加入0.5毫升量的测试溶液。每种测试溶液的嵌入物一式三份。将嵌入物在37℃、100％湿度下温育20分钟。将每个系列的一式三份样品进行依次处理以确保处理和后续步骤的时间准确。温育后，使用不带针头的10毫升注射器用1毫升HBSS将每个嵌入物分别冲洗5次，然后置于每孔含有0.5毫升HBSS的新的24孔板中。向每个嵌入物中加入0.5毫升荧光素钠(3毫克/100毫升HBSS)。将嵌入物在室温下温育20分钟，然后从孔中移出，使用荧光计在540纳米激发波长和590纳米发射波长下测量荧光素钠的量。记录表10的溶液的结果，如下表12所示。这些评价还包括一式三份阴性对照(HBSS溶液)和由十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液组成的阳性对照。
             表12
  制剂   荧光单位
  HBSS(阴性对照)SDS(阳性对照)溶液O   55±31457±10241±2
本发明的乙醇胺和双胍组合物可在用于接触镜消毒的接触镜护理溶液中用作抗微生物剂。抗微生物剂的消毒量是至少部分减少所用制剂中微生物群的量。优选的消毒量是在4小时内将代表性细菌的微生物负荷减少2个对数级，更优选在1小时内减少1个对数级的量。最优选的消毒量是当根据其推荐浸泡时间方案(FDA ChemicalDisinfection Efficacy Test-July 1985 Contact Lens Solution DraftGuidelines)使用时消除接触镜上的微生物负荷的量。这种活性剂通常存在的浓度范围为约0.00001至约0.5％重量/体积(w/v)，更优选为约0.00003至约0.5％w/v。
如上所述，通过使接触镜与本发明的组合物的溶液接触来对接触镜进行消毒。虽然这通过仅仅将接触镜浸泡在本发明的溶液中就可能实现，但如果开始时在接触镜两面上滴加几滴所述溶液并摩擦接触镜一段时间如约20秒则可以清洁更彻底。然后接下来可将接触镜浸没于几毫升本发明的溶液中。优选将接触镜在溶液中至少浸泡4小时。然后将接触镜从溶液中取出，用相同或不同溶液如防腐等渗盐溶液冲洗之后再置于眼中。
含有一种或多种本发明的组合物的溶液可以配制成眼科领域常规使用的特定接触镜护理产品。这种产品包括但不限于润湿溶液、浸泡溶液、清洁和调节溶液以及多功能型接触镜护理溶液和眼内清洁和调理溶液。
尽管结合具体实施例描述了本发明，但它们仅仅是用于举例说明。因此，在以上描述的启示下，许多替代方法、修改和变化对于本领域技术人员来讲是清楚的，因此上述替代方法、修改和变化也都包括于所附权利要求的精神和范围之内。

Claims (14)

1、包含一种或多种氨基醇缓冲剂和一种或多种抗微生物剂的组合物。
2、包含一种或多种乙醇胺缓冲剂和一种或多种抗微生物剂的组合物。
3、包含三乙醇胺缓冲剂和聚(亚己基双胍)或聚季铵-1的组合物。
4、权利要求1的组合物的制备方法，其包括将一种或多种氨基醇缓冲剂与一种或多种抗微生物剂混合。
5、权利要求4的方法，其中所述一种或多种氨基醇缓冲剂包括一种或多种乙醇胺缓冲剂。
6、在溶液中包含一种或多种氨基醇缓冲剂和一种或多种抗微生物剂的溶液。
7、权利要求6的溶液，其中所述溶液包含一种或多种缓冲剂或缓冲系统。
8、权利要求6的溶液，其中所述溶液包含一种或多种张力剂。
9、权利要求6的溶液，其中所述溶液包含一种或多种表面活性剂。
10、权利要求6的溶液，其中所述溶液包含一种或多种粘度剂。
11、权利要求6的溶液的使用方法，其包括使接触镜表面与所述溶液接触适于消除所述接触镜上的微生物负荷的一段时间。
12、权利要求6的溶液的制备方法，其包括将有效消毒量的所述一种或多种抗微生物剂和所述一种或多种氨基醇缓冲剂加至溶液中。
13、权利要求6的溶液的制备方法，其包括将有效防腐量的所述一种或多种抗微生物剂和所述一种或多种氨基醇缓冲剂加至溶液中。
14、权利要求6的溶液的使用方法，其包括使医疗装置的表面与所述溶液接触适于消除所述医疗装置上的微生物负荷的一段时间。
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