CN1786003A - 硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 - Google Patents
硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1786003A CN1786003A CN 200410089353 CN200410089353A CN1786003A CN 1786003 A CN1786003 A CN 1786003A CN 200410089353 CN200410089353 CN 200410089353 CN 200410089353 A CN200410089353 A CN 200410089353A CN 1786003 A CN1786003 A CN 1786003A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- alkyl
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物,其结构如式(1)或(2)所示。所说化合物主要是在萘酰亚胺类化合物的芳环上并入含硫或/和氮杂原子的杂环而获得。与现有的化合物相比,本发明所述的化合增大了芳香环平面和增强了芳香环的平面刚性,提高了对DNA的嵌插能力。试验表明:本发明所提供的化合物对体外肿瘤细胞生长显示出很强的抑制能力,并且具有很高的DNA水解活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其用途。
背景技术
芳环上有取代基的单萘酰亚胺类化合物是一类有很好抗癌活性的化合物,其中活性最好的amonafide(N-(β-二甲基胺基乙基)-3-胺基-1,8-萘酰亚胺)和mitonafide(N-(β-二甲基胺基乙基)-3-硝基-1,8-萘酰亚胺)已经进入二期临床试验(Brana M.F.,Santos A.,Roldan C.M.,et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.,1981,16,207)。这类化合物能够嵌插入DNA的碱基对之间,抑制DNA和RNA的合成,并能够抑制拓扑异构酶II,从而达到抑制肿瘤的目的。
然而,上述化合物在对DNA的嵌插能力及DNA水解活性方面的表现不尽如人意,因此设计并合成对DNA具有高嵌插能力及具有高效的DNA水解活性的化合物成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明目的在于,提供一种硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其用途。
本发明的发明人经过研究发现:在萘酰亚胺类化合物的芳环上并入含硫或/和氮杂原子的杂环,将极大增大芳香环平面和增强芳香环的平面刚性,提高其对DNA的嵌插能力,从而提高它的抗肿瘤活性。据此,发明人设计并合成了一种硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物,试验证明:本发明所提供的化合物对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力,并且具有很高的DNA水解活性。
本发明所说的硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物具有如下结构式:
或
式中:R1为氢,C1~C6的烷基,由卤素(优选氟)部分或全部取代的C1~C6的烷基,氨基,烷氧基,羟基,烷基取代的胺基,卤素,硝基,腈基,酰基,酰氧基或磺酸基;
R2为C1~C6的烷基或由式(3)所示的基团
式(3)中:n=1~6,R4和R5分别选自C1~C6的烷基中一种或R4+R5为至少含一个N的5~6元杂环;
X为N或C;
当X=N时,R3为氨基,由式(3)所示的基团、其中n=1~6,R4和R5分别选自C1~C6的烷基中一种,C1~C6的烷氧基,羟基,卤素,硝基,腈基,酰基,酰氧基,磺酸基或三氟甲基;
当X=C时,R3为并5~6元芳环,并稠或杂坏,或并由C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、羟基、氨基、C1~C6的烷基取代的胺基、卤素、硝基、腈基、酰基、酰氧基、磺酸基和/或三氟甲基取代的5~6元芳环,稠环或杂环。
优选的R1为C1~C3的烷基,氨基或由氟部分或全部取代的C1~C3的烷基;
优选的R2为由式(3)所示的基团,其中n=1~3、R4和R5分别选自C1~C3的烷基中一种或R4+R5为至少含一个N的六元杂环;
优选的R3氨基,羟基、C1~C3的烷氧基,卤素或由式(3)所示的基团、其中n=1~3、R4和R5分别选自C1~C3的烷基中一种(条件为X=N)或并苯(条件为X=C)。
合成式(1)所示化合物的方法是:以4-溴-3-硝基取代的1,8萘酐为原料,其先与多硫化钠溶液反应生成4-巯基-3-氨基取代的1,8萘酐,再与不同的醛、酸、酸酐反应生成相应的3,4-位噻唑并1,8萘酐,最后与对应的胺缩和生成目标化合物;
合成式(2)所示化合物的方法是:(a)当X=N时,以3-氨基取代的1,8萘酐为原料,其首先与硫氢酸钾和溴反应成环得2,3-位的氨基噻唑并萘酐,然后经过重氮化反应引入不同的取代基团得到相应的2,3-位噻唑并1,8萘酐,最后与相应的胺缩和生成目标物;(b)当X=C时,以2-位卤素或硝基取代的1,8萘酐为原料,其首先与(取代)邻氨基苯硫酚发生取代反应,然后经过Pschorr重氮化反应得(取代)苯并噻吩并萘酐,最后与相应的胺反应生成目标物。
上述合成方法中,除2-位卤素(Dyes and Pigments,1985,6,417-433.)或硝基取代的1,8萘酐(J.Chem.Soc.(c),1971,3599-3600.)外,其余所涉及的原料及试剂均为市售品。
附图说明
图1为化合物(1,2,5,6,7,8,9,10,11,12和13)与pBR322 DNA的加热水解图。
其中1表示:DNA(加热4小时,70℃)(在相同条件下,与DNA和化合物作用后的结果作对比);2~12表示:pBR322DNA依次与化合物1,2,5,6,9,10,11,12,7,8,13(100μM,加热4小时,70℃)(通过与1对比发现,在加入化合物的条件下,DNA被化合物水解产生了一条新带,大小约为DNA水解之前碱基对数的一半);13表示DNA标记。
本发明成功地在萘酰亚胺类化合物的芳环上并入含硫或/和氮杂原子的杂环,从而获得一种硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物。与现有的化合物相比,本发明所述的化合增大了芳香环平面和增强了芳香环的平面刚性,提高了对DNA的嵌插能力。试验表明:本发明所提供的化合物对体外肿瘤细胞生长显示出很强的抑制能力,并且具有很高的DNA水解活性。
具体实施方法
下面通过实施例对本发明作进一步的说明,其目的是为更好理解本发明的内容,但所举的实施例并不限制本发明的保护范围:
实施例1
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-甲基噻唑并萘酰亚胺(化合物1)的合成:
(1)Na2S·9H2O(0.009摩尔)与硫磺(0.018摩尔)在水中混合,加热直至硫磺全部溶解,得到多硫化钠的水溶液.然后加入4-溴-3-硝基-1,8萘酐(0.0025摩尔)回流8小时,降至室温后,过滤得暗红色滤液。在冰醋酸中加入乙醛(0.00275摩尔),于50℃保温并通氩气30分钟,然后缓慢滴加上述滤液。回流反应4个小时,降至室温反应4个小时,反应液倒入冰水中,析出沉淀,过滤,滤饼用氢氧化钠溶液溶解,过滤,滤去不溶物后,滤液加盐酸酸析,所得固体抽干放置,称量固体为0.490克,产率为65%。
(2)称取0.52克由步骤(1)合成的产物,加入无水乙醇中,再向加入0.239毫升N,N-二甲基乙二胺。升温,回流,薄板层析跟踪反应,直至反应完全,过滤,所得固体经柱层析分离,得纯品目标产物(化合物1)0.17克,产率28%。熔点176-177℃。
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.487(s,6H,NCH3),2.839(t,2H,NCH2),2.987(s,3H,9-CH3),4.421(t,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,2H,CONCH2),7.833(t,J1=7.6Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.305(d,J=7.6Hz,1H,1-H),8.635(d,J=6.4Hz,1H,3-H),9.084(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,1700,1660,1330,780cm-1。
HR-MS:C18H18SO2N3(M+H)+计算值:340.1120;试验值:340.1130。
实施例2
N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)-9-甲基噻唑并萘酰亚胺(化合物2)的合成:
除用N,N-二甲基丙二胺替代N,N-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物2,熔点173-175℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.487(s,1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm):2.82(m,2H,NCH2),2.701(s,6H,NCH3),2.963(s,3H,9-CH3),3.137(t,J1=7.2Hz,J2=8.4Hz,2H,CH2),4.125(t,2H,CONCH2),NCH3),2.839(t,2H,NCH2),2.987(s,3H,9-CH3),4.421(t,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,2H,7.905(t,J1=8Hz,J2=7.2Hz,1H,2-H),8.514(d,J1=8.4Hz,J2=7.2Hz,2H,1-H,3-H),8.768(s,1H,7-H)。CONCH2),7.833(t,J1=7.6Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.305(d,J=7.6Hz,1H,1-H),8.635(d,J=6.4Hz,1H,3-H),9.084(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,2640,1700,1660,1330,780cm-1。
HR-MS:C19H20SO2N3(M+H)+:计算值:354.1276;试验值:354.1292。
实施例3
N-(2’-哌嗪基乙基)-9-甲基噻唑并萘酰亚胺(化合物3)的合成:
除用胺乙基哌嗪替代N,N-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物3,熔点168-170℃;
1H-NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.98(t,2H,NCH2(cycle)),3.018(s,3H,9-CH3),4.469(t,J1=6.8Hz,J2=7.6Hz,2H,CONCH2),7.839(t,J1=7.6Hz,J2=8.0Hz,1H,2-H),8.293(d,J=8.4Hz,1H,1-H),8.625(d,J=7.2Hz,1H,3-H),9.070(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,2660,1700,1660,1330,780cm-1。
实施例4
N-(N’,N’-二乙基胺基乙基)-9-甲基噻唑并萘酰亚胺(化合物4)的合成:
除用N,N-二乙基胺基乙基替代N,N-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物3,熔点162-164℃;
1H-NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.486(s,10H,NCH2CH3),2.842(t,2H,NCH2),2.904(s,3H,9-CH3),4.421(t,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,2H,CONCH2),7.831(t,J1=7.6Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.305(d,J=7.6Hz,1H,1-H),8.636(d,J=6.4Hz,1H,3-H),9.089(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,1700,1660,1330,780cm-1。
HR-MS:C20H22SO2N3(M+H)+计算值:368.1433;试验值:368.1449。
实施例5
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)噻唑并萘酰亚胺(化合物5)的合成:
除用甲醛代替乙醛外,其它合成及提纯方法同实施例1,所得产物(化合物5),熔点250-251℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.398(s,6H,NCH3),2.729(t,2H,NCH2),4.384(t,J1=6Hz,J2=6Hz,2H,CONCH2),7.868(t,J1=7.6Hz,J2=7.6Hz,1H,2-H),8.378(d,J=7.6Hz,1H,1-H),8.635(d,J=7.6Hz,1H,3-H),9.211(s,1H,7-H),9.235(s,1H,9-H)。
IR(KBr):2920,2850,1700,1660,1330,780cm-1。
HRMS:C17H16SO2N3(M+H)+计算值:326.0963,试验值:326.0960
实施例6
N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)噻唑并萘酰亚胺(化合物6)的合成:
除用N,N-二甲基丙二胺替代N,N-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例5,得目标化合物6,熔点239-240℃;
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm):2.006(m,J1=6.4Hz,J2=7.8Hz,J3=6.8Hz 2H,CH2),2.361(s,6H,NCH3),2.585(t,J1=6.8Hz,J2=8Hz,2H,NCH2),4.288(t,J1=6.8Hz,J2=8Hz,2H,CONCH2),7.879(t,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.389(d,J=8Hz,1H,3-H),8.653(d,J=8Hz,1H,1-H),9.221(s,1H,7-H),9.240(s,1H,9-H)。
IR(KBr):2920,2850,2640,1700,1660,1330,780cm-1。
HR-MS:C18H18SO2N3(M+H)+计算值:340.1120,试验值:340.1125。
实施例7
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-三氟甲基噻唑并萘酰亚胺(化合物7)的合成:
(1)Na2S·9H2O(0.009摩尔)与硫磺(0.018摩尔)在水中混合,加热(不超过40℃),直至硫磺全部溶解,得到多硫化钠的水溶液.然后加入4-溴-3-硝基-1,8萘酐(0.0025摩尔)回流8小时,降至室温后,用冰浴冷却约30分钟,然后过滤得暗红色滤液。在氮气保护下,将上述滤液用浓盐酸酸化,然后过滤,将得到的固体迅速加入到50毫升多聚磷酸中,然后加入三氟乙酐(0.005摩尔),于90℃保温机械搅拌3小时,降至室温后,反应液倒入冰水中,析出沉淀,过滤,滤饼用氢氧化钠溶液溶解,过滤,滤去不溶物后,滤液加盐酸酸析,所得固体抽干放置,称量固体为0.47克,产率为60%。
(2)称取0.47克由步骤(1)合成的产物,加入无水乙醇中,再向加入0.239毫升N,N-二甲基乙二胺。升温,回流,薄板层析跟踪反应,直至反应完全,过滤,所得固体经柱层析分离,得纯品目标产物(化合物1)0.17克,产率29%。
熔点:215-216℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.636(s,6H,NCH3),3.038(t,2H,NCH2),4.493(t,J1=6.8Hz,J2=6.4Hz,2H,CONCH2),7.830(t,J1=8Hz,J2=7.6Hz,1H,2-H),8.307(d,J=8Hz,1H,1-H),8.636(d,J=7.2Hz,1H,3-H),9.084(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,1700,1660,1330,780cm-1。
HR-MS:C18H16SO2N3F3(M+H)+计算值:394.1120,试验值:394.1130。
实施例8
N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)-9-三氟甲基噻唑并萘酰亚胺(化合物8)的合成:
除用N,N-二甲基丙二胺替代N,N-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例7,得目标化合物8,熔点203-204℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.355(t,J1=8Hz,J2=7.6Hz,2H,CH2),2.799(s,6H,NCH3),3.145(t,J1=8.4Hz,J2=7.2Hz,2H,NCH2),4.350(t,J1=6.4Hz,J2=6.8Hz,2H,CONCH2),7.964(t,J1=8Hz,J2=7.6Hz,1H,2-H),8.418(d,J=8Hz,1H,1-H),8.72(d,J=7.2Hz,1H,3-H),9.241(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,2640,1700,1660,1330,780cm-1。
HR-MS:C19H17SO2N3F3(M+H)+计算值:408.0994,试验值:408.0990。
实施例9
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-胺基噻唑并萘酰亚胺(化合物9,10)的合成:
(1)3-胺基-1,8-萘酐(0.004695摩尔)与KSCN(0.019摩尔)加入到35毫升冰乙酸中,在电磁搅拌下,将Br2(0.004695摩尔)的12毫升冰醋酸溶液慢慢加入到反应液中,室温条件下反应48h,然后将反应液过滤,干燥得到黄色固体1.2克(0.00444摩尔),产率:95%。
(2)称取1克由步骤(1)合成的产物,加入无水乙醇中,再向加入0.5毫升N,N-二甲基乙二胺。升温,回流,薄板层析跟踪反应,直至反应完全,过滤,所得固体经柱层析分离,得0.045克目标产物9产率:5%,以及0.51克产物10,产率:55%。化合物9:熔点:>300℃.;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.635(s,6H,NCH3),3.103(s,2H,NCH2),4.315(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H,CONCH2),7.845(t,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz,1H,2-H),8.478(t,J=7.6Hz,3H,1-H,9-NH2),8.724(d,J=8Hz,1H,3-H),8.865(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2921,2850,1696,1654,1330,777cm-1。
HR-MS:C17H17SO2N4(M+H)+计算值:341.1072,试验值:341.1073。
化合物10:熔点:290-291℃.;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.500(s,6H,NCH3),2.909(s,2H,NCH2),4.260(s,2H,CONCH2),7.842(t,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.027(s,2H,8-NH2),8.281(d,J=8.2Hz,3-H),8.361(d,J=6Hz,1H,1-H),8.402(s,1H,10-H)。
IR(KBr):2921,2850,1696,1654,1330,777cm-1。
HR-MS:C17H17SO2N4(M+H)+计算值:341.1072,试验值:341.1073。
实施例10
N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)-9-胺基噻唑并萘酰亚胺(化合物11,12)的合成:
除用N,N-二甲基丙二胺替代N,N-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例9,得目标化合物11,12。
化合物11:熔点:260-261℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):1.616(s,2H,CH2),2.590(s,6H,NCH3),2.97(s,2H,NCH2),4.110(s,2H,CONCH2),7.836(t,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz,1H,2-H),8.461(d,J=7.8Hz,1H,1-H),8.502(s,2H,NH2),8.730(d,J=8.4Hz,1H,1-H),8.854(s,1H,7-H)。
IR(KBr):2920,2850,1720,1650,1330,779cm-1。
HR-MS:C18H19SO2N4(M+H)+计算值355.1229,试验值:355.1211。
化合物12:熔点:240-241℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):1.819(t,J1=6.4Hz,J2=7.2Hz,2H,CH2),2.276(s,6H,NCH3),3.163(s,2H,NCH2),4.059(t,J1=7.2Hz,J2=7.2Hz,2H,CONCH2,7.790(t,J1=7.8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.013(s,2H,8-NH2),8.201(d,J=8.4Hz,3-H),8.306(d,J=7.2Hz,1H,1-H),8.341(s,1H,10-H)。
IR(KBr):2960,2823,1695,1651,1335,779cm-1。
HR-MS:C18H19SO2N4(M+H)+计算值:355.1229,试验值:355.1219。
实施例11
N-(N’,N’-二甲基胺乙基)苯并噻吩并萘酰亚胺(化合物13)的合成:
将0.15克苯并噻吩并萘二甲酸酐(Dyes and Pigments,1985,6,417-433)放入50毫升单口烧瓶,加入20毫升无水乙醇,加入0.05毫升N,N-二甲基乙二胺,回流2小时左右,TLC跟踪至无原料,降温,过滤得产品(化合物13)0.13克,产率89%。熔点:169-171℃(未校正)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm):2.670(s,6H,NCH3),3.136(t,2H,NCH2),4.301(t,2H,COCH2),7.525(m,J1=6.8Hz,J2=7.2Hz,J3=8Hz,2H,9-H,10-H),7.575(d,J=7.2Hz,1H,11-H),7.720(d,J=8Hz,1H,1-H),8.219(d,J=8Hz,1H,3-H),8.479(s,1H,2-H),8.455(d,J=8Hz,2H,8-H,2-H)。MS:m/z(%)375.0(M+)。
IR(KBr):2920,2850,1680,1380,770cm-1。
HR-MS:C22H19N2O2S(M+H)+计算值:375.1159,实验值:375.1167。
实施例12
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-羟基噻唑并萘酰亚胺(化合物14)的合成:
将0.5原料(化合物10)、3毫升浓硫酸和5毫升水在0-5℃下搅拌,慢慢加入0.5克NaNO2的5毫升水溶液,升温至室温,加热至回流并保持半小时,冷却后过滤,所得固体经柱层析分离,得0.31克目标产物14,产率:62%,熔点:220-223℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.636(s,6H,NCH3),3.123(s,2H,NCH2),4.319(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H,CONCH2),5.786(s,1H,OH),7.845(t,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.289(d,J=8.2Hz,3-H),8.361(d,J=6Hz,1H,1-H),8.402(s,1H,10-H)。
IR(KBr):2921,2850,1696,1654,1330,777cm-1。
HR-MS:C17H16SO3N3(M+H)+计算值:342.1079,试验值:342.1073。
实施例13
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-氯噻唑并萘酰亚胺(化合物15)的合成:
将0.45原料(化合物14)、15毫升CHCl3和15毫升SOCl2混合,加热至回流,保持5小时,冷却后减压蒸去CHCl3和多余的SOCl2,所得固体经柱层析分离,得0.30克目标产物15,产率:58%,熔点:244-246℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.646(s,6H,NCH3),3.121(s,2H,NCH2),4.329(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H,CONCH2),7.856(t,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.278(d,J=8.2Hz,3-H),8.397(d,J=6Hz,1H,1-H),8.413(s,1H,10-H)。
IR(KBr):2921,2850,1697,1654,1330,776cm-1。
HR-MS:C17H15SO2N3Cl(M+H)+计算值:360.1132,试验值:360.1139。
实施例14
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-(N’,N’-二甲基胺基乙基胺基)噻唑并萘酰亚胺(化合物16)的合成:
将0.2克化合物15,加入到25毫升单口烧瓶,加入10毫升无水乙醇,加入0.1毫升N,N-二甲基乙二胺,回流3小时左右,TLC跟踪至无原料,降温,后减压蒸去溶剂,所得固体经柱层析分离,得0.09克目标产物16,产率:45%,熔点:254-256℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.658(s,12H,NCH3),3.137(s,4H,NCH2),3.257(s,4H,NHCH2),4.329(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H,CONCH2),7.867(t,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.271(d,J=8.2Hz,3-H),8.367(d,J=6Hz,1H,1-H),8.457(s,1H,10-H)。
IR(KBr):2925,2851,1697,1654,1330,776cm-1。
HR-MS:C21H26SO2N5(M+H)+计算值:412.1076,试验值:412.1073。
实施例15
N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-9-(甲氧基)噻唑并萘酰亚胺(化合物17)的合成:
将0.4克化合物15和0.6克甲醇钠在20毫升无水甲醇中回流10小时左右,降温,后减压蒸去溶剂,所得固体经柱层析分离,得0.19克目标产物17,产率:47%,熔点:224-227℃;
1H NMR(d6-CDCl3)δ(ppm):2.641(s,6H,NCH3),3.129(s,2H,NCH2),3.678(s,3H,OCH3),4.325(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H,CONCH2),7.854(t,J1=8Hz,J2=8Hz,1H,2-H),8.268(d,J=8.2Hz,3-H),8.397(d,J=6Hz,1H,1-H),8.413(s,1H,10-H)。
IR(KBr):2921,2850,1697,1654,1330,776cm-1。
HR-MS:C18H18SO3N3(M+H)+计算值:356.1079,试验值:356.1073。
实施例16
体外抑制肿瘤细胞生长活性测定:
分别用四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法对P388小鼠白血病细胞和磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法对A-549人肺腺癌细胞进行抑制试验。
四氮唑盐(MTT)还原法的具体操作是:按不同肿瘤生长速率,将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90μl/孔接种于96孔微量培养板内,培养24h后加入药液10μl/孔,对每个细胞株,每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养48小时后,加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理盐水配制20μl/孔;继续培养4小时后,加入三联液(10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/lHCl)50μl/孔,于CO2培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率:肿瘤抑制率=(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值×100%。
磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法的具体操作如下:根据细胞生长速率,将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μl/孔接种于96孔培养板,贴壁生长24小时再加药10μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时,然后倾去培养液,用10%冷TCA固定细胞,4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次,空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100μl/孔,室温中染色15分钟,去上清液,用1%醋酸洗涤5次,空气干燥。最后加入150μl/孔的Tris溶液,酶标仪520nm波长下测定A值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率:肿瘤抑制率=(A540对照孔-A540给药孔)/A540对照孔×100%。
筛选方法:磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法
四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法*
细胞株:P388小鼠白血病* A-549人肺腺癌
作用时间:48h*-72h
对化合物1~17的体外生测结果如下:
化合物对P388生长的抑制率%
浓度(M)样品编号 | P388* | ||||
10-4 | 10-5 | 10-6 | 10-7 | 10-8 | |
化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17 | 94.294.493.693.894.294.294.093.994.694.195.193.810095.390.894.1100 | 87.586.894.394.484.589.687.694.891.887.886.594.015.888.794.052.494.0 | 94.328.938.055.491.733.793.729.439.492.940.558.716.656.958.773.785.8 | 72.97.15.515.737.55.034.08.58.493.613.937.611.917.423.637.692.9 | 27.94.27.03.47.62.904.73.654.86.32.812.17.313.99.849.3 |
化合物对A-549生长的抑制率%
浓度(M)样品编号 | A-549 | ||||
10-4 | 10-5 | 10-6 | 10-7 | 10-8 | |
化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11 | 95.796.696.896.492.996.292.897.996.593.696.8 | 93.797.397.097.093.597.494.884.997.896.496.3 | 54.566.993.470.584.976.193.614.179.396.982.7 | 61.9069.130.128.317.464.206.791.059.1 | 30.4038.518.24.97.832.504.777.329.6 |
化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17 | 98.091.292.894.997.696.3 | 97.087.893.397.892.490.7 | 85.936.545.385.984.379.8 | 70.530.211.952.772.177.1 | 41.016.04.827.634.531.4 |
以上化合物具有较强的抗肿瘤活性,尤其是对P388小鼠白血病细胞和A-549人肺腺癌细胞显示出明显的抑制活性,且作用效果呈明显的量效关系。
实施例17
化合物对pBR322DNA的热水解活性测定:
精确配制化合物的DMSO溶液,浓度为10-3M,取化合物的DMSO溶液2μL与20mMTris-HCl(pH7.5)溶液以及250ng的pBR322DNA混合于10μL的容器中,得化合物的Tris-HCl-DMSO溶液,然后放入70℃的恒温水浴中一定时间。反应完毕后,将反应液上样至1%琼脂糖凝胶中,电泳,经凝胶分析系统分析结果。
琼脂糖凝胶电泳是分离、鉴定和纯化DNA片段的标准方法之一。直接用低浓度的荧光嵌入染料溴化乙锭进行染色,可确定DNA在凝胶中的位置。分子量相同的超螺旋环状(I型),带切口环状(II型),DNA在凝胶电泳时的速度不同,一般为:I型>II型。而II型DNA总是迁移最慢的。本实验条件下,我们发现在化合物与DNA作用以后,DNA生成了新的不同于I型和II型的分子量在2000bp左右的A型条带,且迁移速率大于I型和II型。具体结果见图1
具体方法如下:
1)准确称取琼脂糖,以TAE(30mM Tris,冰醋酸,PH8.0)配制成1%的溶液。
2)将溶液于微波炉中加热,至琼脂糖完全溶解。
3)使溶液冷却至60℃,加入1mg/ml的溴乙锭至浓度为0.5μg/ml,然后吸取少量溶液封固胶模边缘。
4)放好梳子,将剩余温热琼脂糖溶液倒入胶模内。胶模厚度约为3~5mm之间,梳子距离板底0.5~1.0mm。
5)在凝胶完全凝固后,小心移去梳子,于4℃暂存。
6)将凝胶放入电泳槽中,加入恰好没过胶面约1mm的电泳缓冲液。
7)DNA样品与所需加样缓冲液混合后,用微量移液器将混合物加至样品槽中。
8)通电,使DNA向阳极移动,采用120V恒电压降。电泳至染料溴酚蓝在凝胶中迁移出适当距离,约1小时。
9)切断电源,取出凝胶。
Claims (6)
1、一种硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物,其具有如下结构式:
式中:R1为氢,C1~C6的烷基,由卤素取代的C1~C6的烷基,氨基,烷氧基,羟基,烷基取代的胺基,卤素,硝基,腈基,酰基,酰氧基或磺酸基;
R2为C1~C6的烷基或由式(3)所示的基团
式(3)中:n=1~6,R4和R5分别选自C1~C6的烷基中一种或R4+R5为至少含一个N的5~6元杂环;X为N或C;
当X=N时,R3为氨基,由式(3)所示的基团、其中n=1~6,R4和R5分别选自C1~C6的烷基中一种,C1~C6的烷氧基,羟基,卤素,硝基,腈基,酰基,酰氧基,磺酸基或三氟甲基;
当X=C时,R3为并5~6元芳环,并稠或杂环,或并由C1~C6的烷基、C1~C6的烷氧基、羟基、氨基、C1~C6的烷基取代的胺基、卤素、硝基、腈基、酰基、酰氧基、磺酸基和/或三氟甲基取代的5~6元芳环,稠环或杂环。
2、如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物具有式(!)所示结构,其中R1为C1~C3的烷基,氨基或由氟取代的C1~C3的烷基;R2为由式(3)所示的基团,其中n=1~3、R4和R5分别选自C1~C3的烷基中一种或R4+R5为至少含一个N的六元杂环。
3、如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物具有式(2)所示结构,其中R2为由式(3)所示的基团,其中n=1~3、R4和R5分别选自C1~C3的烷基中一种或R4+R5为至少含一个N的六元杂环;当X=N时,R3为氨基、羟基、C1~C3的烷氧基、卤素或由式(3)所示的基团、其中n=1~3、R4和R5分别选自C1~C3的烷基中一种;当X=C时,R3为并苯。
4、如权利要求2所述的化合物,其特征在于,所述化合物为化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9或11。
5、如权利要求3所述的化合物,其特征在于,所述化合物为化合物10、12、13、14、15、16或17。
6、如权利要求1~5所说的任一化合物在抑制哺乳动物的肿瘤细胞和遗传变异细胞生长中应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410089353 CN1786003B (zh) | 2004-12-10 | 2004-12-10 | 硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410089353 CN1786003B (zh) | 2004-12-10 | 2004-12-10 | 硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1786003A true CN1786003A (zh) | 2006-06-14 |
CN1786003B CN1786003B (zh) | 2011-05-11 |
Family
ID=36783620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200410089353 Expired - Fee Related CN1786003B (zh) | 2004-12-10 | 2004-12-10 | 硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1786003B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101890009A (zh) * | 2010-07-14 | 2010-11-24 | 华东理工大学 | 一种新型抗肿瘤细胞化合物的用途 |
CN101941984A (zh) * | 2010-09-10 | 2011-01-12 | 大连理工大学 | 一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用 |
CN102304128A (zh) * | 2011-07-01 | 2012-01-04 | 北京大学 | 杂环并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN105969313A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-09-28 | 南京苏佰能能源科技有限公司 | 一种碳氢制冷剂用单组分添加剂 |
CN106167490A (zh) * | 2016-08-10 | 2016-11-30 | 大连理工大学 | 一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100406461C (zh) * | 2003-04-30 | 2008-07-30 | 华东理工大学 | 含硫杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 |
-
2004
- 2004-12-10 CN CN 200410089353 patent/CN1786003B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101890009A (zh) * | 2010-07-14 | 2010-11-24 | 华东理工大学 | 一种新型抗肿瘤细胞化合物的用途 |
CN101890009B (zh) * | 2010-07-14 | 2011-12-28 | 华东理工大学 | 一种新型抗肿瘤细胞化合物的用途 |
CN101941984A (zh) * | 2010-09-10 | 2011-01-12 | 大连理工大学 | 一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用 |
CN102304128A (zh) * | 2011-07-01 | 2012-01-04 | 北京大学 | 杂环并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN102304128B (zh) * | 2011-07-01 | 2013-03-20 | 北京大学 | 杂环并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN105969313A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-09-28 | 南京苏佰能能源科技有限公司 | 一种碳氢制冷剂用单组分添加剂 |
CN106167490A (zh) * | 2016-08-10 | 2016-11-30 | 大连理工大学 | 一类含吲哚的咪唑并萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1786003B (zh) | 2011-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101628912B (zh) | 一类抗肿瘤含三氮唑杂环结构的化合物及其应用 | |
EP1928887B1 (en) | Methods of preparing quinolone analogs | |
CN1429200A (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
CN1542011A (zh) | 含硫杂环并萘酰亚胺类化合物及其用途 | |
CN110759833B (zh) | 4-羟基-苯甲基(2’-羟基-苯亚甲基)-酰肼的制备方法及其应用 | |
CN1824665A (zh) | 芳杂环基咪唑并萘酰亚胺类化合物及其应用 | |
Zahran et al. | Synthesis and cellular cytotoxicities of new N-substituted indole-3-carbaldehyde and their indolylchalcones | |
CN1243545C (zh) | 切割dna的抗肿瘤剂 | |
CN109574871B (zh) | 一种乙酰氨基偶氮苯类衍生物及其制备与应用 | |
CN1786003A (zh) | 硫、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其在肿瘤细胞中应用 | |
CN1911933A (zh) | 氧、氮杂环并萘酰亚胺类化合物及其生物应用 | |
CN1876658A (zh) | 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 | |
CN101054380A (zh) | 用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物 | |
CN1160352C (zh) | 具有抗HIV和抗癌活性的3-位取代的β-咔啉化合物,制备方法及其组合物和用途 | |
CN1931840A (zh) | 一类dna靶分子及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用 | |
JP2019505495A (ja) | 置換ナフタレンジイミドおよびその使用 | |
CN103725758B (zh) | 一种近红外生物荧光染料在活细胞成像中的应用 | |
CN1880313A (zh) | 新型杂环并萘酰亚胺及双链化合物及其在肿瘤细胞中应用 | |
CN110627860B (zh) | 一类特异性去sumo化蛋白酶1抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN1662540A (zh) | 用作雄激素受体调节剂的2-(喹诺酮基)-稠合杂环 | |
CN108658916B (zh) | 取代基的6,8-二巯基-2-苯基-4h-色烯-4-酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN1733764A (zh) | 3-位取代的萘啶酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用 | |
CN101066957A (zh) | 6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类化合物,制备方法及用途 | |
CN101066956A (zh) | 多取代噢哢衍生物及制备和用途 | |
CN113416185B (zh) | 一种色酮联噁二唑啉化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110511 Termination date: 20141210 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |