CN102304128B - 杂环并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类杂环并萘酰亚胺衍生物,即式(I)化合物,其具有良好的抗肿瘤活性,各个基团的定义详见说明书。此外,本发明还公开了该衍生物的制备方法以及含有该衍生物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,更具体地说,涉及一种新的杂环并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤药物研发已有30多年的历史;1973年Brana等对几种抗肿瘤化合物进行结构改造,得到第一系列萘酰亚胺类化合物。[Brana M.F.,Castellano J.M.,Roldan C.M.,et al.,Cancer ChemotherPharmacol,1980,4,61-66]
经过药物化学家们的不断努力,已研发出了许多具有抗肿瘤活性的萘酰亚胺衍生物;目前,萘酰亚胺类化合物作为抗肿瘤药处于临床研究阶段的分别有:胺萘非特(amonafide)、米托萘胺(mitonafide)、依利萘法德(elinafide)、双萘法德(bisnafide)。[RosellR.,Carles J.,Abad A,et al.,Invest.New Drugs,1992,10,171-175.],[Llombat M.,Poveda A.,Former E.,et al.,Invest.New Drugs,1992,10,177-181.],[Diaz-Rubio E.,Martin M.,Lopez-Vege J.M.,et al.,Invest.New Drugs,1994,12,277-281.],[Malviya V.K.,Liu P.Y.,Alberts D.S.,et al.,Am.J.Clin.Oncol.,1992,15,41-44.],[BousquetP.F.,Cancer Res.,1995,55,1176-1180.],[Chen S.F.,Anticancer Drugs,1993,4,447-457.]
萘酰亚胺类化合物大多数是DNA嵌插剂,并且是靶向拓扑异构酶II,具有广谱、高效的抗肿瘤活性。根据嵌插剂与DNA的分子力学作用原理,主要是嵌插剂的发色团与DNA碱基对之间通过π-堆积力相互作用,当发色团的共轭平面越大,越有利于与碱基的结合;Remers等于1993年提出了更有效的结构改造方法:用蒽环代替了原来的萘环,具有更大的共轭平面,衍生出新的抗肿瘤化合物azonafide。[Sami S.M.,Dorr R.T.,Solyom A.M.,et al.,J.Med.Chem.,1993,36,765-770.],[Sami S.M.,Dorr R.T.,SolyomA.M.,et al.,J.Med.Chem.,1995,38,983-993.]
因而为了寻找具有更高活性的萘酰亚胺类化合物,其中一个重要方面就是改造萘酰亚胺的芳环结构,通过引入一个或多个芳环或者芳杂环,增加萘环的共轭芳平面,从而增加其抗肿瘤活性。例如,在原来萘环的基础上,骈入咪唑、噻唑、呋喃、噻吩等。[Miguel F.Brana,et al.,J.Med.Chem.,2002,45,5813-5816.],[Miguel F.Brana,et al.,J.Med.Chem.,2004,47,1391-1399.],[Li F.,et al.,Bioorg.Med.Chem.,2007,15,5114-5121.],[Li Z.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,3143-3146.]
总之,萘酰亚胺类化合物的抗肿瘤作用机制已经基本明确,并且该类化合物对多种肿瘤细胞都具有明显的抑制活性,具有抗多药耐药的作用。因而设计合成具有更高抗肿瘤活性、毒副作用小的萘酰亚胺类化合物,对于发展新的抗肿瘤药具有重要意义。
发明内容
本发明采用萘二甲酸酐为主要原料,从而制备出一系列具有抗肿瘤活性的杂环并萘酰亚胺类衍生物。
本发明的目的是提供新的三氮唑并萘酰亚胺衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述衍生物的用途。
本发明的第四个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。
具体地说,本发明是通过如下技术方案而实施:
一方面,本发明提供了新的杂环并萘酰亚胺衍生物,即式(I)化合物,或其药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物:
其中,X1选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或者-NR3R4或其氧化物-N(O)R3R4,更优选地为-NR3R4或其氧化物-N(O)R3R4;
这里,-NR3R4即为
其氧化物-N(O)R3R4即为
R1选自氢、或C1-C4的烷基,优选地,为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基,更优选地为氢;
R2选自氢、C1-C4的烷基、取代的C1-C4烷基、或芳基,这里,所述取代的C1-C4烷基是指被羟基、氨基、伯胺基或者仲胺基中的一个或多个所取代,例如2-羟乙基、3-羟丙基、N,N-二甲基氨乙基或者N,N-二甲基氨丙基;优选地,R2为C1-C4的烷基、2-羟乙基、3-羟丙基、N,N-二甲基氨乙基或者N,N-二甲基氨丙基,更优选地为甲基、N,N-二甲基氨乙基、或者N,N-二甲基氨丙基;
R3和R4各自独立地选自C1-C4的烷基或取代的C1-C4烷基,优选地,为C1-C4的烷基,更优选地为甲基;
m为0至4的整数,优选地为0、1、或2。
在本发明所提供的新的萘酰亚胺衍生物中,所述的C1-C4的烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基;所述的C1-C4的烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基。
在本发明所提供的新的杂环并萘酰亚胺衍生物中,所述的药学上可接受的酸加成盐选自无机酸盐或有机酸盐;所述的无机酸盐选自氢卤酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、或氢碘酸盐等)、硫酸盐、硫酸氢盐、或磷酸盐等,优选地为盐酸盐;所述的有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、或苹果酸盐等。所述溶剂化物,可选自水合物等。
优选地,本发明提供了式(II)化合物:
其中,取代基R1、R2、R3和R4,以及m的定义如式(I)中所定义的。
优选地,本发明提供了式(III)化合物:
其中,取代基R1、R2、R3和R4,以及m的定义如式(I)中所定义的。
特别优选地,本发明提供了下列化合物:
5-(2-二甲胺乙基)-10-甲基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5a)
5-(3-二甲胺丙基)-10-甲基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5b)
5-(2-二甲胺乙基)-10-(2-羟乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5c)
5-(3-二甲胺丙基)-10-(2-羟乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5d)
5,10-双(2-二甲胺乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5e)
10-(2-二甲胺乙基)-5-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5f)
5-(2-二甲胺乙基)-10-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5g)
5,10-双(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5h)
10-丁基-5-(2-二甲胺乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5i)
10-丁基-5-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮(化合物5j)
N,N-二甲基-2-{10-甲基-4,6-二羰基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-5(4H,6H,10H)-基}乙胺氧化物(化合物6a)
此外,本发明还提供了上述杂环并萘酰亚胺衍生物的制备方法,其包括如下步骤:
式(VIII)化合物与式(IX)化合物,在亚硝酰四氟化硼的作用下,反应得到式(I)化合物;
这里,式(VIII)化合物中取代基X1和R1、以及式(IX)化合物取代基R2的定义如在本发明所提供的上述式(I)化合物中所定义的。
在本发明提供的上述合成方法,当式(I)化合物为式(III)化合物时,可包含下列步骤:即式(II)化合物在过氧化物的作用下,氧化得到式(III)化合物;
在本发明提供的上述合成方法,其中,式(VIII)化合物的制备可参考现有技术制备,例如Kiss R.et al.2,2,2-Trichloro-N-({2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin-5-yl}carbamoyl)acetamide(UNBS3157),a Novel Nonhematotoxic Naphthalimide Derivative withPotent Antitumor Activity J.Med.Chem.2007,50,4122-4134,也可以通过下列方法制备:
(1)以萘二甲酸酐式(IV)化合物为起始原料,发生硝化反应,得到式(V)化合物;
(2)式(V)化合物与胺式(VI)化合物反应,得到式(VII)化合物;
(3)式(VII)化合物还原,得到式(VIII)化合物
例如,对于本发明所提供的化合物制备方法,具体地说,以萘二甲酸酐为原料,在硝酸/浓硫酸的条件下发生硝化反应,将硝基还原后与胺链缩合引入酰亚胺侧链;我们首次发现将萘胺与亚硝酰四氟化硼预处理后,再加入胺,即得到萘骈三氮唑的产物。
萘二甲酸酐溶于浓硫酸中,加入一当量的硝酸即得单硝基化的产物1;化合物1在浓盐酸中用氯化亚锡就可以将硝基还原为氨基。
化合物2与N,N-二甲基乙二胺或者N,N-二甲基丙二胺在乙醇中回流即得到缩合产物化合物4。
我们首次发现,将化合物4和亚硝酰四氟化硼在冰浴下预处理后,再加入胺,得到分子内环合的三氮唑产物5。
将化合物5溶于二氯甲烷中,加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA),即得到胺的氧化产物6。
另一方面,本发明提供了上述新的杂环并萘酰亚胺衍生物作为抗肿瘤化合物的用途。体外肿瘤细胞抑制活性试验表明本发明化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制活性,而且,对人正常肝、肾细胞的毒性低。动物实验证明,本发明化合物6a在体内可快速代谢生成5a,并具有很好的体内和体外抗肿瘤活性。
本发明还提供了包含上述新的杂环并萘酰亚胺衍生物的药物组合物。在药物组合物中含有效成分的合适范围从1.0毫克到500毫克每单位;在这些药物组合物里,通常有效成分的总质量占所有成分总质量的0.5-95%。有效成分可以通过口服以固体剂型的形式,如胶囊,片剂,粉剂,或者以液体剂型形式,如糖浆,混悬液,也可以采用注射灭菌的液体剂型。
具体实施方式
实施例1
化合物5a{5-(2-二甲胺乙基)-10-甲基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
将化合物4a(100mg,0.35mmol)加入到无水乙腈(10ml)中,氮气保护下低温浴(-5℃)冷却10分钟后,加入NOBF4(82mg,0.7mmol),继续反应一小时后,将反应液慢慢滴加到甲胺(0.35ml/8.03M)、乙醚(10ml)、水(2ml)的混合液中(低温浴中),然后升温至零度反应2小时,加入乙酸乙酯稀释,用碳酸钠和无水硫酸镁干燥,柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=40∶1)得81mg淡黄色固体5a,产率:72%。1HNMR(400M,DMSO-d6):δ8.81-8.79(1H,d,J=8.4Hz),8.73(1H,s),8.47-8.46(1H,d,J=3.6Hz),7.97-7.93(1H,t,J=7.6Hz),4.67(3H,s),4.11-4.08(2H,t,J=6.8Hz),2.53-2.49(2H,t,J=7.2Hz),2.22(3H,s),2.19(3H,s).
实施例2
化合物5b{5-(3-二甲胺丙基)-10-甲基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:68%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.11(1H,s),8.71-8.69(1H,d,J=8Hz),8.67-8.65(1H,d,J=8Hz),7.96-7.92(1H,t,J=8Hz),4.74(3H,s),4.25-4.21(2H,t,J=8Hz),2.48-2.45(2H,t,J=6Hz),2.27(6H,s),1.95-1.92(2H,m);HR-ESI-MS:对C18H19N5O2计算为338.1613[M+H]+,测量值:338.1612[M+H]+
实施例3
化合物5c{5-(2-二甲胺乙基)-10-(2-羟乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:63%。1HNMR(400M,CDCl3):δ8.86(1H,s),8.83-8.81(1H,d,J=8Hz),8.62-8.61(1H,d,J=4Hz),7.91-7.87(1H,t,J=8Hz),5.16-5.13(2H,t,J=4Hz),4.40-4.37(2H,t,J=4Hz),4.17-4.13(2H,t,J=8Hz),2.61-2.55(4H,m),2.32(3H,s),2.31(3H,s),1.05-1.01(2H,t,J=8Hz);HR-ESI-MS:对C18H19N5O3计算为354.1561[M+H]+,测量值:354.1561[M+H]+
实施例4
化合物5d{5-(3-二甲胺丙基)-10-(2-羟乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:61%。1HNMR(400M,DMSO-d6):δ8.99-8.97(1H,d,J=8Hz),8.85(1H,s),8.53-8.51(1H,d,J=8Hz),8.00-7.96(1H,t,J=8Hz),5.20-5.17(2H,t,J=4Hz),4.09-4.00(4H,m),2.89(2H,brs),2.54(3H,s),2.49(3H,s),2.00-1.97(2H,m);HR-ESI-MS:对C19H21N5O3计算为368.1716[M+H]+,测量值:368.1717[M+H]+
实施例5
化合物5e{5,10-双(2-二甲胺乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:73%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.14(1H,s),8.71-8.69(1H,d,J=8Hz),8.64-8.62(1H,d,J=8Hz),7.96-7.92(1H,t,J=8Hz),5.18-5.14(2H,t,J=8Hz),4,34-4.30(2H,t,J=8Hz),3.00-2.97(2H,t,J=8Hz),2.69-2.65(2H,t,J=8Hz),2.36(6H,s),2.35(6H,s);HR-ESI-MS:对C20H24N6O2计算为381.2035[M+H]+,测量值:381.2034[M+H]+
实施例6
化合物5f{10-(2-二甲胺乙基)-5-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:64%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.14(1H,s),8.73-8.71(1H,d,J=8Hz),8.68-8.66(1H,d,J=8Hz),8.00-7.96(1H,t,J=8Hz),5.20-5.17(2H,t,J=8Hz),4.29-4.25(2H,t,J=8Hz),3.03-3.00(2H,t,J=8Hz),2.80-2.76(2H,t,J=8Hz),2.52(6H,s),2.38(6H,s),2.12-2.08(2H,t,J=8Hz);HR-ESI-MS:对C21H26N6O2计算为395.2189[M+H]+,测量值:395.2190[M+H]+
实施例7
化合物5g{5-(2-二甲胺乙基)-10-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:70%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.21(1H,s),8.79-8.77(1H,d,J=8Hz),8.74-8.72(1H,d,J=8Hz),7.96-7.92(1H,d,J=8Hz),5.18-5.15(2H,t,J=6Hz),4.36-4.33(2H,t,J=6Hz),2.69-2.66(2H,t,J=6Hz),2.43-2.40(2H,t,J=6Hz),2.35(6H,s),2.28-2.24(8H,m);HR-ESI-MS:对C21H26N6O2计算为395.2190[M+H]+,测量值:395.2190[M+H]+
实施例8
化合物5h{5,10-双(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:58%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.01(1H,s),8.70-8.68(1H,d,J=8Hz),8.62-8.60(1H,d,J=8Hz),7.89-7.85(1H,t,J=8Hz),5.10-5.06(2H,t,J=8Hz),4.16-4.13(2H,t,J=6Hz),2.43-2.35(4H,m),2.20-2.15(14H,m),1.91-1.85(2H,m);HR-ESI-MS:对C22H28N6O2计算为409.2344[M+H]+,测量值:409.2346[M+H]+
实施例9
化合物5i{10-丁基-5-(2-二甲胺乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:73%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.13(1H,s),8.70-8.68(1H,d,J=8Hz),8.55-8.53(1H,d,J=8Hz),7.96-7.92(1H,t,J=8Hz),5.08-5.04(2H,t,J=8Hz),4.33-4.30(2H,t,J=6Hz),2.68-2.64(2H,t,J=8Hz),2.34(6H,s),2.10-2.06(2H,t,J=8Hz),1.52-1.46(2H,m),1.03-0.99(3H,t,J=8Hz);HR-ESI-MS:对C20H23N5O2计算为366.1927[M+H]+,测量值:366.1925[M+H]+
实施例10
化合物5j{10-丁基-5-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮}
操作同上,产率:67%。1HNMR(400M,CDCl3):δ9.17(1H,s),8.74-8.72(1H,d,J=8Hz),8.59-8.57(1H,d,J=8Hz),7.99-7.95(1H,t,J=8Hz),5.11-5.07(2H,t,J=8Hz),4.27-4.23(2H,t,J=8Hz),2.50-2.46(2H,t,J=8Hz),2.29(6H,s),2.13-2.10(2H,m),1.55-1.50(2H,m),1.06-1.02(3H,t,J=8Hz);HR-ESI-MS:对C21H25N5O2计算为380.2079[M+H]+,测量值:380.2081[M+H]+
实施例11
化合物6a{N,N-二甲基-2-{10-甲基-4,6-二羰基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-5(4H,6H,10H)-基}乙胺氧化物}
将化合物5a(180mg,0.56mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中,冰浴下冷却后加入mCPBA(140mg,0.61mmol),冰浴下继续反应半小时后,转移至室温再反应半小时,直接柱层析分离(碱性氧化铝,二氯甲烷∶甲醇=100∶1~50∶1)得179mg黄白色固体6a,产率为95%。
1HNMR(400M,D2O):δ8.02-8.00(1H,d,J=8Hz),7.85-7.83(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,s),7.55-7.51(1H,t,J=8Hz),4.22-4.18(2H,t,J=8Hz),4.03(3H,s),3.53-3.49(2H,t,J=8Hz),3.39(6H,s).
实施例12
片剂
大量的片剂可以通过传统的制备方法制备,单位剂量如下:100mg本发明实施例制备的化合物,0.2mg滑石粉,5mg硬脂酸镁,275mg微晶纤维素,11mg淀粉,98.8mg乳糖。采用适当的包衣提高可口性或者达到缓释作用。
实施例13
胶囊剂
大量的单位胶囊制备通过填充标准两块硬胶囊,每块含有100mg本发明实施例制备的化合物,175mg乳糖,24mg滑石粉,6mg硬脂酸镁。
实施例13
注射剂
通过肠外给药的药物注射剂通过如下制备:搅拌1.5%(质量)的本发明实施例制备的化合物和10%(体积)的丙二醇及水,得到的溶液加入氯化钠配成等渗液并灭菌。
实施例14
体外抗肿瘤活性测定实验
实验材料与方法
采用四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法对化合物5a进行体外肿瘤细胞抑制活性实验,对照药ST为amonafide,肿瘤株选用HCT116(结肠癌)、U87MG(恶性胶质细胞癌)、SK-OV-3(卵巢癌)和HepG2(肝癌)。
实验方法:体外培养人肿瘤细胞HCT116、U87MG、SK-OV-3和HepG2,细胞生长至对数生长期后,收集细胞,1000rpm离心5分钟,弃上清,适量培养基悬浮,调整细胞浓度至3.5×104/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中,每孔100μl,放置细胞培养箱(37℃,5%CO2)中培养24h后,加入待测药物,阴性对照组加入终浓度为0.5%DMSO培养基,各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后,每孔加入5mg/ml的MTT 20μl,37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO,37℃摇床振荡5min,492nm/620nm测吸光度(OD)。运用Prism Graphpad统计软件计算抑制率。
实验结果:
10μM药物对肿瘤细胞抑制率(%)
实施例15
化合物5a、6a对人正常肝、肾细胞的毒性
实验方法:体外培养人正常肝细胞株LO2和人近曲小管上皮细胞株HK-2,细胞生长至对数生长期后,收集细胞,1000rpm离心5分钟,弃上清,适量培养基悬浮,调整细胞浓度至3.5×104/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中,每孔100μl,放置细胞培养箱(37℃,5%CO2)中培养24h后,加入待测药物,阴性对照组加入终浓度为0.5%DMSO培养基,各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后,每孔加入5mg/ml的MTT 20μl,37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO,37℃摇床振荡5min,492nm/620nm测吸光度(OD)。运用Prism Graphpad统计软件计算IC50值。
实验结果:
实施例16
动物体内抗肿瘤活性测定实验
小鼠S180实验--S180细胞皮下接种后7天,在腋下长出肿瘤块。分别腹腔注射阳性对照药物amonafide、生理盐水(空白对照)和本发明化合物6a。给予阳性对照药物amonafide(30mg/kg)后,小鼠体重较空白对照组下降明显,肿瘤块的重量也明显减小。6a给药后毒性较低,只有高剂量组出现体重的明显下降;在抑制肿瘤生长上存在很好的剂量依赖性,给药45mg/kg组肿瘤抑制率为46.18%,给药60mg/kg组肿瘤抑制率为62.74%。
Claims (6)
1.式(I)化合物,或其药学上可接受的酸加成盐:
其中,X1选自-NR3R4或其氧化物-N(O)R3R4;
R1选自氢;
R2选自C1-C4的烷基、或取代的C1-C4烷基,这里,所述取代的C1-C4烷基是指被一个羟基所取代,或者,所述的取代的C1-C4烷基为N,N-二甲基氨乙基或N,N-二甲基氨丙基;
R3和R4各自独立地选自甲基;
m为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1为氢;R2为C1-C4的烷基、2-羟乙基、3-羟丙基、N,N-二甲基氨乙基或者N,N-二甲基氨丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其选自下列化合物中的一个:
5-(2-二甲胺乙基)-10-甲基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
5-(3-二甲胺丙基)-10-甲基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
5-(2-二甲胺乙基)-10-(2-羟乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
5-(3-二甲胺丙基)-10-(2-羟乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
5,10-双(2-二甲胺乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
10-(2-二甲胺乙基)-5-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
5-(2-二甲胺乙基)-10-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
5,10-双(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
10-丁基-5-(2-二甲胺乙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;
10-丁基-5-(3-二甲胺丙基)苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-4,6(5H,10H)-二酮;或
N,N-二甲基-2-{10-甲基-4,6-二羰基苯并[de][1,2,3]三氮唑[4,5-g]异喹啉-5(4H,6H,10H)-基}乙胺氧化物。
5.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的药物组合物。
6.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物或者权利要求5所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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