CN1784217A - 粘结剂组合物和压缩性不良药物加工成预定硬度和脆性的片剂的方法 - Google Patents
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Abstract
使用一种粘结剂组合物，通过直接压缩，制造了一种压缩性不良药物的片剂，该粘结剂组合物是一种聚合物、较好一种有所定义玻璃化温度(Tg)的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸乙烯酯(VA)的共聚物，并混合一种能使该共聚物的Tg降低至少10℃的增塑剂例如有机酯或多醇。将该粘结剂组合物和该药物以可接受压缩力直接压缩成一种预定硬度和脆性的片剂。
Description
技术领域
本发明涉及压缩性不良药物的直接压缩，更具体地说，涉及此类药物的一种新型和改进的粘结剂组合物，该组合物使其混合物能通过直接压缩和以可接受压缩力加工成所希望硬度和脆性的药物片剂。
背景技术
压缩性不良药物例如萘普生和对乙酰氨基酚目前是用湿法造粒制成片剂的。然而，提供一种通过直接压缩-即一种商业上更有利的方法-形成此类药物的片剂的方法会是有利的。
发明内容
压缩性不良药物的片剂是通过使用一种粘结剂组合物直接压缩制造的，该粘结剂组合物是一种有所定义玻璃化温度(Tg)的聚合物例如多乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸乙烯酯(VA)的共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮、以及能使所述共聚物的Tg降低至少10℃的有效量增塑剂的混合物。将该粘结剂组合物和药物混合，并通过以可接受压缩力直接压缩成形为一种片剂。所得到的片剂有有利的硬度和脆性。
较好的共聚物是60wt％PVP和40wt％VA，其Tg为106℃，且增塑剂当以约1～25wt％、较好5～15wt％的数量与其混合存在时能使此共聚物的Tg降低至少20℃。代表性增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物和丙二醇。较好的增塑剂是有机酯和多醇，例如，柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。
一般来说，该粘结剂组合物是一种平均粒度为约30～90μm的自由流动粉末。
本发明中典型的压缩不良药物是萘普生或对乙酰氨基酚。
本发明的方法是通过约1～25wt％该粘结剂组合物、至少50wt％、较好50～90wt％药物、其余为其它赋形剂的混合物的直接压缩进行的。以约3000～7000磅力直接压缩提供一种硬度为至少约8Kp、一般为8～20Kp且脆性为约3％以下、较好1～3％的片剂。
具体实施方式
现在要参照以下实施例更详细地说明本发明。
在以下实施例1中描述了所选择聚合物和增塑剂的功效试验，其中制备各成分的水性分散体、充分混合、并在基材上干燥。然后测定玻璃化温度Tg并与对照组(无增塑剂者)比较。功效基准是Tg降低(有增塑剂者)至少10℃。
实施例1
将PVP/VA共聚物(60∶40重量比)和增塑剂的粘合剂组合物的水性分散体用实验室规模喷雾干燥器喷雾干燥。所得到的粉末收集在一个塑料袋中。测定每种组合物的玻璃化温度并与无增塑剂的共聚物(对照组)比较。结果列于以下表1中。
表1
| 粘结剂组合物 | Tg(℃) |
| 共聚物(对照组) | 106 |
| 共聚物w/5％ PEG*4000 | 90 |
| 共聚物w/10％ PEG*4000 | 79 |
| 共聚物w/10％ TEC** | 82 |
*聚乙二醇
**柠檬酸三乙酯
表1中的数据证实，该增塑剂使该共聚物的Tg降低至少10℃、且可多达27℃。
实施例2
以75∶25的药物：粘结剂组合物重量比制备粒度为30μm的、用所添加的PEG 4000(5和10wt％)或柠檬酸三乙酯(TEC)(5和10wt％)增塑的PVP/VA(60∶40)粘结剂组合物和压缩性不良药物(对乙酰氨基酚)的自由流动粉末。添加0.5％二氧化硅和0.5％润滑剂，混合物以3000、5000或7000(磅)压缩力压缩。所得到片剂的硬度和脆性列于以下表2中。
表2
| 粘结剂组合物(数量，wt.％) | 硬度(Kp)@ | 脆性(％)@ | ||||
| 3000磅 | 5000磅 | 7000磅 | 3000磅 | 5000磅 | 7000磅 | |
| 共聚物(对照组) | 5.0 | 7.4 | 6.0 | 9.01 | 3.06 | 3.36 |
| 共聚物+PEG(5％) | 13.9 | 17.5 | 22.2 | 0.64 | 0.50 | 0.50 |
| 共聚物+PEG(10％) | 15.3 | 17.1 | 18.7 | 0.34 | 0.28 | 0.27 |
| 共聚物+TEC(5％) | 20.4 | 21.9 | 23.8 | 0.44 | 0.28 | 0.27 |
| 共聚物+TEC(10％) | 19.4 | 24.1 | 26.1 | 0.44 | 0.42 | 0.42 |
表2中的数据证实，用PEG或TEC增塑的药物片剂有13.9～26.1kP的硬度，相比之下对照组只有5～7.4kP。脆性亦然，从对照组(无增塑剂的共聚物)的3～9％降低到添加增塑剂者的仅0.27～0.64％。
实施例3
测定本发明粘结剂组合物的性能并与作为对照组的共聚物本身比较。试验粉末是用实验室装置(组合物A)或用一台使用旋转轮雾化器且有或无气帚器具的生产规模小型喷雾干燥器(5′×5′)(组合物B)制备的。这些共聚物用来作为对照组，或与增塑剂(组合物C)和组合物(D)混合。干燥是在入口温度为150℃、出口温度为80℃、进料温度为50℃进行的。结果列于以下表3。
表3
| 粘结剂组合物 | ||||
| 组合物→ | 共聚物 | 89％B+10％TEC(+1％二氧化硅)C | 89％B+10％PEG 4000(+1％二氧化硅)D | |
| A(实验室装置) | B(生产装置) | |||
| 粉末性能Tg(℃)粒度，MV(μ)流动速度，(g/sec) | 106.070.04.12 | 108.532.80.95 | 82.527.52.32 | 86.030.32.23 |
表3中的结果显示，粘结剂组合物C和D使对照组共聚物A或B的Tg降低＞20℃，并使该共聚物粉末的粒度变小。
实施例4
为直接压缩成片剂而准备的粘结剂和药物的典型配方列于以下表4。
表4
| 配方 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 数量(份) 成分 药物(对乙酰氨基酚)共聚物(60∶40 PVP∶VA)30μ粉末90μ粉末粘结剂组合物CD其它辅助粘结剂(MCC 102)崩解剂(polyplasdoneXL)加工助剂(二氧化硅*) | 77101021 | 77101021 | 77101021 | 77101021 |
*作为加工助剂的无定形二氧化硅的存在便于通过直接压缩形成片剂，其数量一般是该组合物的0.1～10％、较好0.1～5％、最好0.05～3％。适用二氧化硅可作为M-5P(表面积200±15m2/g)和HS-5(表面积325±25m2/g)购自Cabosil公司。
实施例5
以下表5显示实施例4的配方以各种压缩力直接压缩得到的片剂的硬度和脆性性能。
表5
| 组合物→性能硬度 | 共聚物 | 粘结剂组合物 | |||
| A | B | C | D | ||
| 3000K50007000脆性300050007000 | 3.14.14.418.011.610.5 | 7.98.47.52.12.12.2 | 10.211.78.92.71.71.4 | 7.59.29.42.52.02.2 | |
表5的结果显示本发明的粘结剂组合物提供低脆性硬片剂，即使有大量药物(77％)存在于该片剂中。
实施例6
使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮作为该粘结剂组合物中的聚合物成分，可以像以上那样制备片剂。得到类似结果。
实施例7
使用下列作为增塑剂，可以像以上那样制备片剂：聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，乙酰化脂肪酸甘油酯，蓖麻油，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，甘油，单硬脂酸甘油酯，三乙酸甘油酯，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物和丙二醇。得到类似结果。
虽然具体参照其某些具体实施方案描述了本发明，但要理解的是，可以进行行业技能范围内的各种改变和修饰。因此，意图是只受以下权利要求约束，其中：
Claims (29)
1.压缩性不良药物片剂的直接压缩制造方法，该方法包括提供一种粘结剂组合物，该组合物包含一种选自下列组成的一组、有所定义玻璃化温度(Tg)的聚合物和能使所述共聚物的Tg降低至少10℃的有效量的一种增塑剂的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸乙烯酯(VA)的共聚物，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和聚乙烯基吡咯烷酮；使所述粘结剂组合物和所述药物混合；和通过以可接受压缩力直接压缩形成其一种有预定硬度和脆性的片剂。
2.按照权利要求1的方法，其中，所述增塑剂能使所述聚合物的Tg降低至少20℃。
3.按照权利要求1的方法，其中，所述药物是萘普生或对乙酰氨基酚。
4.按照权利要求1的方法，其中，所述共聚物包含60wt％PVP和40wt％VA，其Tg为约106℃。
5.按照权利要求1的方法，其中，该粘结剂组合物是一种平均粒度为约20～90μm的粉末。
6.按照权利要求1的方法，其中，所述增塑剂是以约1～25wt％的数量存在于所述粘结剂组合物中的。
7.按照权利要求6的方法，其中，所述数量是5～15％。
8.按照权利要求1的方法，其中，所述药物是以至少50wt％的数量存在于所述片剂中的。
9.按照权利要求1的方法，其中，所述增塑剂是一种有机酯或多醇。
10.按照权利要求1的方法，其中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
11.按照权利要求1的方法，其中，直接压缩是以3000～7000磅进行的，且该片剂有至少约8kP的硬度和低于约3的脆性。
12.按照权利要求11的方法，其中，所述片剂硬度是约8～30kP，且所述脆性是约1～3。
13.按照权利要求11的方法，其中，该药物是以50～90wt％的数量存在于所述粘结剂组合物和药物的混合物中的。
14.压缩性不良药物直接压缩用粘结剂组合物，包含一种选自下列组成的一组的聚合物和能使该聚合物的Tg降低至少10℃的有效量的一种增塑剂的混合物：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸乙烯酯(VA)的共聚物，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和聚乙烯基吡咯烷酮。
15.按照权利要求14的粘结剂组合物，其中，所述增塑剂能使所述共聚物的Tg降低至少20℃。
16.按照权利要求14的粘结剂组合物，其中，所述共聚物包含60wt％PVP和40wt％VA，有约106℃的Tg。
17.按照权利要求16的粘结剂组合物，其是一种平均粒度为约20～90μm的粉末。
18.粘结剂组合物，其中，所述增塑剂是以约1～25wt％的数量存在的。
19.按照权利要求18的粘结剂组合物，其中，所述数量是5～15％。
20.按照权利要求14的粘结剂组合物，其中，所述增塑剂选自下列组成的一组：聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，乙酰化脂肪酸甘油酯，蓖麻油，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，甘油，单硬脂酸甘油酯，三乙酸甘油酯，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，和丙二醇。
21.按照权利要求14的粘结剂组合物，其中，所述增塑剂是一种有机酯或多醇。
22.按照权利要求14的粘结剂组合物，其中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
23.按照权利要求14的粘结剂组合物，其是通过使聚合物和增塑剂的水性混合物喷雾干燥得到的。
24.按照权利要求23的粘结剂组合物，其中，所述喷雾干燥是在二氧化硅粉末的存在下进行的。
25.压缩性不良药物和权利要求14的粘结剂组合物的混合物。
26.按照权利要求25的混合物，它还包括其它赋形剂。
27.一种药物片剂，其是用权利要求1的方法形成的。
28.权利要求27的药物片剂，其中，所述药物是萘普生或对乙酰氨基酚。
29.权利要求27的药物片剂，其中，所述药物是以约50～90wt％的数量存在于其中的。
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