CN1781481A - 易崩解的莫达非尼固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂，涉及一种无需用水即可以在口腔中崩解的固体制剂，尤其涉及一种含有莫达非尼的口腔崩解片剂。该制剂包含至少一种填充剂，以及崩解剂、润滑剂或矫味剂。本发明所提供的莫达非尼制剂能快速崩解、口感良好同时也具有较好的硬度，可以满足生产、存储及运输的要求，具有服用方便、起效迅速、生物利用度高的特点，特别适合发作性睡眠病等疾病的治疗。本发明还提供了一种莫达非尼固体分散体的配方。

Description

易崩解的莫达非尼的固体制剂

技术领域

本发明属于药物制剂，涉及一种无需用水即可以在口腔中崩解的固体制剂，尤其涉及一种含有莫达非尼的口腔崩解片剂。

背景技术

睡眠疾病是世界各国很普遍的疾病之一。仅美国目前就有超过4000万人患有各类睡眠疾病，分发作性睡病及嗜睡症等。发作性睡病除短暂睡眠发作这一基本症状外，还可能伴有以下三种常见的附加症状：猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉。莫达非尼(modafinil)化学名称为2-二苯甲基-亚磺酰基乙酰胺，是一种具有非苯丙胺类新结构的新型神经系统兴奋剂，临床用于治疗发作性睡眠病和由于打鼾引起的白天过度睡眠，以及因倒班造成的睡眠障碍，保持觉醒状态，提高其头脑清醒度；也可用于其它睡眠(症)，例如自发性嗜睡等。莫达非尼不像常规所使用的治疗嗜睡症的兴奋剂那样，它不引起成瘾，同时它不是通过多巴胺或其它睡眠-觉醒调节相关受体结合而起作用，所以病人不会出现活动过度，并且对心血管的影响很小。临床研究也显示莫达非尼治疗发作性睡眠效果显著。莫达非尼还可以改善帕金森氏病相关的嗜睡状况，对治疗睡眠呼吸障碍及打鼾症也有效。目前莫达非尼上市的剂型只有普通片剂。普通片剂服用时需要饮水，对于发作性睡眠病人来说，由于可能会突然陷入睡眠中，特别是那些从事如司机等职业的人员来说可能会带来危险，故而需要一种无需用水即可方便服用并迅速起效的制剂。

口腔崩解片是一种新兴的药物制剂，可迅速溶解或崩解，起效快。药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其是对于难溶药物来讲，溶解速度慢就会导致生物利用度降低。口腔崩解片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快被吸收而起效，同时可减少药物对食道和胃肠道的刺激；部分药物由于速溶，可通过口腔、舌下和舌黏膜转运，吸收入血液，从而避免了肝脏的首过效应，特别适合老年人、儿童、吞咽有困难以及在外取水不方便的病人使用，且具起效快、生物利用度高的特点。但目前的口腔崩解片多数有较低的机械强度，容易在生产、存储及运输的过程中损坏。

固体分散体是指药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的分散系统，其主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。专利US2004167225、US2004105891提供了种将莫达非尼微粉化到一定程度以改善其生物利用度的方法，但没有提及使用固体分散体技术。

发明内容

本发明充分考虑到上述现有技术的不足，而向人们提供一种含有莫达非尼的不需用水送服的固体制剂及其处方，尤其是口腔崩解片，具有服用方便、起效迅速、生物利用度高的特点，特别适合发作性睡眠病等疾病的治疗。该口腔崩解片具有遇唾液快速崩解、口感良好的特性同时也具有较好的硬度，可以满足生产、存储及运输的要求。

本发明提供的莫达非尼的口腔崩解片，其制剂处方按重量百分比由以下组分组成：

                        莫达非尼      1-44％

                        填充剂        5-90％

                        崩解剂        1-30％

                        泡腾剂        1-15％

                        润滑剂        0.1-5％

                        助流剂        0.1-5％

                        矫味剂        0.1-10％

本发明制剂中的填充剂可选择微晶纤维素(MCC)、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其混合物，优选甘露醇。

本发明制剂中的崩解剂可选择低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、交联羧甲基淀粉钠或其混合物；也可加入泡腾剂：酸源可选择柠檬酸、酒石酸、苹果酸等，碱源可选择碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等。

本发明制剂中的润滑剂包含滑石粉、硬脂酸镁等或其混合物。

本发明制剂中的助流剂可选择微粉硅胶、水合硅酸钠等或其混合物。

本发明制剂中的矫味剂可选择甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等人工或天然甜味剂以及各种人工或天然的香料或它们的混合物。

本发明所述的口腔崩解片的制备工艺可以采用本技术领域内常规的制备工艺，如湿法制粒、干法制粒后压片，也可采用粉末直接压片的工艺，优选直接压片的工艺。片剂的硬度在1-6公斤左右，优选2-4公斤，可保证片剂在生产、存储及运输过程中保持完整性，同时保证在口腔中能迅速崩解，崩解时间小于5分钟，优选小于1分钟，并具有良好的味道及口感，无砂粒感。

本发明提供的固体制剂优选口腔崩解片，但也并不局限于口腔崩解片，也包括其他不需饮水可在口腔中崩解的制剂如咀嚼片、颗粒剂等。

本发明所述及的咀嚼片可采用和上述口腔崩解片除崩解剂外的其他成分及其重量百分比，其减少的崩解剂部分可用填充剂代替。同上述口腔崩解片不同的是，片剂的硬度在6-12公斤，优选8-10公斤。

本发明所述及的的颗粒剂可选择和上述口腔崩解片除润滑剂和助流剂之外的成分及其重量百分比。同上述口腔崩解片不同的是，其制备工艺可采用本技术领域内常规的制粒技术，如湿法制粒，以及制粒设备如摇摆式制粒机、流化床沸腾制粒机或一步制粒机等。

本发明还提供一种莫达非尼的固体分散体的处方，制成固体分散体的莫达非尼具有更好的溶出特性，可以同其他的常规的制剂技术结合应用，也可以和本发明提供的制剂技术结合应用。

本发明所述及的莫达非尼固体分散体的载体，可以选择聚乙二醇(PEG4000，PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或糖醇(如甘露醇)或其混合物，主药同载体的比例为1∶1-1∶10，优选1∶2-1∶5，固体分散体的制备可用本技术领域内公知的方法，如熔融法、溶剂法制备。

具体实施方式

下面结合实例对本发明进行详细描述，但本发明并不局限于下述具体实例。

实例1：莫达非尼口腔崩解片

                    莫达非尼                100g

                    甘露醇                  171g

                    微晶纤维素              35g

                    低取代羟丙基纤维素      17.5g

                    柠檬酸                  7g

                    碳酸氢钠                10.5g

                    滑石粉                  7g

                    微粉硅胶                1g

                    阿司巴甜                1g

                    香料                    适量

                      制成                 1000片

制备工艺为：将莫达非尼、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠、阿司巴甜及香料等粉碎过100目筛，放入V型混合器里混合半小时，再加入滑石粉和微粉硅胶继续混合5分钟，使用旋转式压片机直接压片，片重350mg。

上述口腔崩解片按照中国药典2000版附录的有关要求测定结果为：硬度3.5公斤，脆碎度小于1％，崩解时间体外为30秒，体内(采用志愿者测试)40秒，溶出度(浆法，50转)30分钟达到92％。

实例2：莫达非尼颗粒剂

                      莫达非尼              200g

                      蔗糖粉                600g

                      淀粉                  200g

                      香料                  适量

                      制成                  1000袋

制备工艺为：将上述组分分别称重后，混合均匀；采用50％乙醇制软材；再采用18日尼龙筛网制粒后在温度为35-40℃以下进行干燥处理；采用16目镀锌铁筛网整粒，再使用50目尼龙筛网除细粉；经化验合格，包装成袋。每袋含莫达非尼200mg。本品可以溶于水中服用，也可以直接倒入口腔中嚼服而无需用水。

实例3：莫达非尼固体分散体

制备工艺：称取莫达非尼10克，聚乙二醇6000(PEG6000)30克；将PEG6000再水浴上加热至熔融，加入莫达非尼，剧烈搅拌至均匀，然后将熔融物倒入置于冰浴中的不锈钢盘，使其迅速冷却固化，室温干燥后粉碎过筛即得。

上述的莫达非尼固体分散体可于本发明中所述的技术结合，也可合其他常规的制剂技术结合应用。

实例4：含有莫达非尼固体分散体的咀嚼片

            莫达非尼固体分散体(含莫达非尼10g)          40g

                蔗糖粉                 50g

                淀粉                   18g

                滑石粉                 2g

                微粉硅胶               0.3g

                香料                   适量

                制成                   100片

制备工艺：将实例3所述的莫达非尼固体分散体、蔗糖粉和淀粉过100目筛，加入适量70％的乙醇制成软材，过20目筛制成颗粒，30-40℃烘干，60目筛整粒，加入滑石粉、微粉硅胶和香料混匀，压片。片剂硬度为8公斤。片重1克。

Claims (9)

1.一种含有莫达非尼的固体制剂，包含有效量的莫达非尼和药用辅料，药用辅料包含至少一种填充剂，以及崩解剂、润滑剂或矫味剂，其特征在于该固体制剂无需饮水即可崩解于人体口腔中，崩解时间小于10分钟。

2.如权利要求1所述的固体制剂，可以是咀嚼片、口崩片、颗粒剂等，优选口崩片。

3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征是：崩解剂可选择低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、交联羧甲基淀粉钠或其混合物，其重量百分比在1-30％，优选3-20％；也可采用泡腾剂：酸源可选择柠檬酸、酒石酸、苹果酸等，其重量百分比在0.5％-5％碱源可选择碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等，其重量百分比在0.5-10％。

4.如权利要求1所述的固体制剂，其特征是：填充剂可选择微晶纤维素(MCC)、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇或其混合物，优选甘露醇，其重量百分比在5-90％。

5.如权利要求1所述的固体制剂，其特征是：润滑剂包含滑石粉、硬脂酸镁或其混合物，重量百分比在0.1-5％；助流剂可选择微粉硅胶、水合硅酸钠等或其混合物，重量百分比在0.1-5％。

6.如权利要求1所述的固体制剂，其特征是：矫味剂可选择甜菊糖、麦芽糖醇、阿司巴甜等人工或天然甜味剂以及各种人工或天然的香料或它们的混合物，重量百分比在0.1-10％

7.如权利要求1所述的固体制剂，其特征是：莫达芬尼的重量百分比是1-44％。

8.如权利要求1所述的固体制剂，其崩解时间小于5分钟，优选小于1分钟。

9.一种含有莫达非尼的固体制剂，其特征在于：莫达芬尼以固体分散体的形式存在，其固体分散体的载体可以选择聚乙二醇(PEG4000，PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或糖醇(如甘露醇)或其混合物，主药同载体的比例为1∶1-1∶10。