CN1772735A - 抗真菌化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通式(I)的化合物，系统命名为N－苯基－N－[1－(2－苯乙基)－4－哌啶基]丙基硫代酰胺(英文：N－phenyl－N－[1－(2－phenylethyl)－4－piperidinyl]propanethioamide)，其中R1表示卤素、硝基或C₁～C₆的烷基。本发明还公开了该化合物的制备方法。此外，本发明还公开了一种以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明的化合物在制备治疗真菌引起感染性疾病的药物中的应用。

Description

抗真菌化合物、其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种化合物，尤其涉及一种抗真菌化合物，此外本发明还涉及该抗真菌化合物的制备方法和应用。

背景技术

真菌是自然界广泛存在的一种真核微生物。迄今为止，已经发现有200多种真菌能够导致人体疾病或者动植物危害(如危害水稻的稻瘟菌等)。真菌引起的人体疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染主要由表皮癣菌属、小孢霉菌属和毛癣菌属引起，表现为头癣、体癣、花斑癣及甲真菌病。深部真菌病的主要病原菌则包括念珠菌、隐球菌、曲霉、孢子丝菌等，主要感染消化道和呼吸系统，其危害性极大，病死率高。随着临床上高效广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，以及AIDS、器官组织移植和化疗等免疫受损病人的逐渐增多，使得真菌感染日益严重。目前，抗真菌药已成为抗感染类药物中的重要组成部分，在临床和OTC领域均有大量的应用。

目前临床上抗真菌药物应用比较多的是抗生素类，如灰黄霉素、两性霉素B、克念霉素等和唑类，如酮康唑、伊曲康唑、氟康唑等。最新研制的抗真菌类药物是刺白菌素，如卡泊芬净(caspofungin)，其作用的机制是抑制真菌细胞壁合成途径的一个关键酶-1，3β-葡聚糖合成酶的活性。由于使用抗真菌药物后都会出现耐药性菌株，所以，发展新类型的抗真菌药物是长期的任务。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种具有药用价值的抗真菌化合物。

本发明要解决的技术问题之二是提供一种上述抗真菌化合物的制备方法。

本发明要解决的技术问题之三是提供一种以上述抗真菌化合物为活性成分的药物组合物。

本发明要解决的技术问题之四是提供上述抗真菌化合物在制备治疗真菌引起感染性疾病的药物中的应用。

本发明提供了用下述通式(I)表示的抗真菌化合物，系统命名为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺，

其中R1表示卤素、硝基或C₁～C₆的烷基。

上述C₁～C₆的烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。

本发明还提供该抗真菌化合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)吡啶在催化剂Ni的作用下，加氢成为饱和环；

(b)在硝酸的氧化作用下对位引入硝基，再与苯乙基氯反应引入苯乙基基团；

(c)步骤(b)中的硝基在NH₃和K₂CO₃的作用下变为氨基，再在氧化剂H₂O₂的作用下引入苯基；

(d)最后与丙基硫代酰基团生成N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺。

通式(I)抗菌化合物可与有机酸和无机酸形成可药用酸加成盐。通式(I)化合物的药理上容许的酯衍生物、醚衍生物、氨基甲酰基的N-烷基衍生物及其可药用酸加成盐可通过本领域已知的方法制得。

本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述通式(I)的抗真菌化合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。

上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对通式为(I)的化合物的治疗益处没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中可以是气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。

本发明的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。具有本发明通式(I)的化合物在治疗上的有效量可以是大约每天0.05-50mg/kg受体体重；优选约0.5-10mg/kg/day。因此，要给70kg体重的人施用，剂量范围最优选约为每天35-700毫克。可以一次或多次施用。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该化合物(活性成分)与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。

剂型中化合物的量可以在本领域技术人员所用的全部范围内变动。通常，按重量百分比(wt％)记，剂型中含有占总剂型约1-99wt％的具有通式(I)的化合物，并且还有一种或多种合适的药物赋形剂作为平衡物。优选的，化合物以大约20-70wt％的比例存在。

本发明还提供上述抗真菌化合物在制备治疗真菌引起感染性疾病的药物中的应用。

本发明的抗真菌化合物具有优良的广谱抗真菌活性，对常见真菌，如酿酒酵母菌、构巢曲霉和马尔尼菲青霉菌都有较强的抑制作用，尤其对重要的医学真菌-白色念珠菌也有比较强的抑制效果，可用于治疗或预防真菌引起的感染性疾病。

具体实施方式

实施例1

抗真菌化合物的制备

抗真菌化合物(N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺)的制备步骤如下：

吡啶在催化剂Ni的作用下，加氢成为饱和环，在硝酸的氧化作用下对位引入硝基，与苯乙基氯反应引入苯乙基基团，硝基在NH₃和K₂CO₃的作用下变为氨基，再在氧化剂H₂O₂的作用下引入苯基，最后与丙基硫代酰基团生成N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺。

实施例2

抗真菌活性试验

1.实验菌株

(1)马尔尼菲青霉菌，(2)白色念珠菌(CMCC98001)，(3)酿酒酵母菌(Y20)，(4)构巢曲霉(M115)。

2.培养基

马尔尼菲青霉菌和白色念珠菌选用沙氏培养基。酿酒酵母菌选用马铃薯培养基。构巢曲霉选用菜氏培养基。培养基具体配方如下：

沙氏培养基

蛋白胨                                    10g

葡萄糖                                    40g

加水配成1升溶液；

菜氏培养基

NaNO₃                                    3g

K₂HPO₄                                 1g

MgSO₄·7H₂O                            0.5g

KCl                                       3g

FeSO₄·7H₂O                            0.01g

蔗糖                                      30g

加水配成1升溶液；

马铃薯酵母膏培养基

马铃薯(去皮)                              200g

葡萄糖                                    20g

酵母膏                                1.5g

加水配成1升溶液。

3.菌悬液的制备

菌株保存于斜面半固体培养基上，保持菌落的纯化和活性(4℃冰箱保藏)。使用时将菌落接种于液体培养基中，27℃摇床培养24～48小时，用血细胞计数器将菌悬液的浓度控制在1～5×10⁸个/ml之间。

4.抗菌化合物的配制

将化合物溶解在(二甲基亚砜)DMSO中，配制成10mg/ml，0.2μm微空滤膜过滤，加样量均为10μl。

5.最小抑制真菌浓度的测定方法

马尔尼菲青霉菌、白色念珠菌和酿酒酵母菌参考NCCLS方案。化合物浓度减半稀释观察菌液的生长情况。NCCLS方案将完全不生长的前一管判定为终点，有拖尾现象时采用80％抑制判定法，将生长对照管内的培养物进行1∶4稀释，将与其浓度近似的培养管判定为终点。

能够测定MIC值(最小抑菌浓度)的菌种以此MIC值为准，特殊的菌种如构巢曲霉，无法准确测定MIC的情况下，以抑菌圈直径大小为准。构巢曲霉选用纸片法测定抑菌圈大小(纸片直径5mm，加样量10μl)。选用酮康唑、伊曲康唑作为阳性对照药物。测定抑菌圈的大小。

所有数据都在真菌生长48h后测定。

6.抗真菌药效测定结果：

菌株	MIC(mg/ml)
		马尔尼菲青霉菌	16.4

白色念珠菌	21.1
		酿酒酵母	26.8

菌株	抑菌圈直径mm	抑菌能力
			构巢曲霉	17.3	强

7.抗真菌活性试验结果表明，本发明的抗真菌化合物具有较强的抑菌功能。

实施例3

本发明的药物组合物片剂制备：

采用亲水型辅料(羟丙基纤维素和玉米淀粉)，在活性成分中加入适当的稀释剂，再通过混合粉碎法的微粉化处理，使药物表面覆盖了一层亲水性辅料，使微粒均匀分散，改善了其溶解特性，有助于提高药物的生物利用度。然后将混合物压片，每片重100mg，活性成分含量为70mg。一个具体的配方如下：

N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺            70mg

玉米淀粉                                                20mg

滑石粉                                                  5mg

羟丙基纤维素                                            5mg

实施例4

本发明药物组合物的注射液制备：

将本发明的抗真菌化合物溶解于适量的注射用水中，加入NaCl和注射用活性炭，过滤可能的杂质即得。一个具体的配方如下：

N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺               20mg

NaCl                                                       15ml

注射用水                                加至               100ml

Claims (4)

1.下述通式(I)化合物：

其中，R1表示卤素、硝基或C₁～C₆的烷基。

2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)吡啶在催化剂Ni的作用下，加氢成为饱和环；

(b)在硝酸的氧化作用下对位引入硝基，再与苯乙基氯反应引入苯乙基基团；

(c)步骤(b)中的硝基在NH₃和K₂CO₃的作用下变为氨基，再在氧化剂H₂O₂的作用下引入苯基；

(d)最后与丙基硫代酰基团生成N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺。

3.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含安全有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。

4.权利要求1所述的化合物在制备治疗真菌引起感染性疾病的药物中的应用。