CN1771241A - 制备具有可控辛伐他汀二聚体含量范围的辛伐他汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备辛伐他汀的方法，其中辛伐他汀二聚体含量是可控制的。更详细地讲，本发明涉及一种制备辛伐他汀二聚体含量为约0.2％至约0.4％(重量)的辛伐他汀的方法。本发明也涉及一种制备辛伐他汀二聚体含量小于约0.2％(重量)的辛伐他汀的方法。本发明也公开一种可再现性制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的工业规模化方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2003年2月11日提交的美国临时申请序号为60/446,764和2003年4月15日提交的美国临时申请序号为60/463,065的权益，这些申请的公开内容通过引用而整体结合到本文中。
发明领域
本发明涉及一种制备辛伐他汀的方法，其中辛伐他汀二聚体的含量可以控制。更详细地讲，本发明涉及一种制备具有约0.2％至约0.4％(重量)辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法。本发明也涉及一种制备具有小于约0.2％(重量)辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法。本发明还涉及一种制备它们的工业规模化方法。
发明背景
辛伐他汀为一种降胆固醇药，在化学上命名为丁酸2，2-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基(napthalenyl)酯，[1S-[1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，-8aβ。辛伐他汀二羟基酸为3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，该还原酶在胆固醇合成中催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸的限速步骤。辛伐他汀以ZOCOR商品名出售，由Merck & Co.，Inc.上市。需要高收率且有效的制备辛伐他汀的工业规模化方法。
美国专利No.4,444,784描述在中性溶剂中边加热二羟基酸边连续除去水的副产物，以便推动平衡反应向形成内酯的方向。但是，加热会促进不需要的3-羟基内酯的3-羟基与前体游离酸间的酯化反应，增加二聚体的含量。
PCT/EP 98/00519描述了用低水平二聚体杂质制备辛伐他汀。内酯化方法使用辛伐他汀铵盐为起始原料，并包括在甲苯中回流后结晶得到纯辛伐他汀。发现根据该方法制备的辛伐他汀具有约0.1％至约0.12％(重量)的较低二聚体含量。
辛伐他汀铵盐至辛伐他汀的内酯化反应为平衡反应，如下所示：
辛伐他汀二聚体
内酯化为分子内酯化，可伴有反应产物与存在于反应混合物中的起始原料间的酯化。这种分子内酯化导致形成有上述流程所示结构的辛伐他汀二聚体副产物。
对某些辛伐他汀产品的欧洲和美国制药工业标准要求辛伐他汀不能含有大于0.4％(重量)的二聚体。医药当局接受该相对高含量杂质，其原因可能是认为不仅辛伐他汀而且辛伐他汀二聚体为化合物的药理活性二羟基游离酸(open acid)形式的前体(PCT/US 01/27466)。
已成功制备辛伐他汀二聚体含量小于0.2％的辛伐他汀。EP 351918公开一种酸催化内酯化的方法，该方法使辛伐他汀粗产物中辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。该参考文献公开了尝试通过纯化来制备这种质量的辛伐他汀，但已失败。
对于其他应用，理想的是纯化辛伐他汀活性成分含辛伐他汀二聚体约0.2％至约0.4％(重量)；更优选为约0.25％至约0.34％(重量)。因此，需要一种制备辛伐他汀活性成分的可再现性方法，该活性成分具有特定范围的可控二聚体含量和可接受的杂质组成(profile)。
发明概述
本发明提供用于制备辛伐他汀的方法，其中辛伐他汀二聚体的含量可以控制。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，该方法包括以下步骤：
a)在浓度为约25至约40g/l的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；
b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯(ethylacetate)、四氢呋喃和苯，用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和
c)分离结晶辛伐他汀，
其中该结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)。
优选辛伐他汀铵盐浓度为约30至约35g/l。更优选辛伐他汀铵盐浓度为约35g/l。
优选内酯化步骤通过将辛伐他汀铵盐在芳烃中回流进行。优选芳烃选自苯、乙苯、二甲苯和甲苯。更优选芳烃为甲苯。
优选内酯化步骤进行约3至约5小时。更优选内酯化步骤进行4小时。
优选内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。
优选干燥粗辛伐他汀。优选干燥步骤通过蒸发进行。优选辛伐他汀干燥至剩余物(residue)。
优选粗辛伐他汀在溶剂中溶解，然后沉淀。优选溶解步骤在约60℃进行。优选向含有溶解辛伐他汀的溶液中加入反溶剂来诱导沉淀。
优选反溶剂为至少一种选自以下的溶剂：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚。
优选该方法还包括以下步骤：
d)将步骤c)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和
e)加入反溶剂以诱导沉淀，得到重结晶辛伐他汀。
优选重复d-e)的重结晶步骤。优选反溶剂为水。
优选结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.25％至约0.34％(重量)。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，该方法包括以下步骤：
a)将辛伐他汀铵盐在浓度小于约60g/l的芳烃中内酯化以形成辛伐他汀；
b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；
c)分离结晶辛伐他汀；
d)将结晶辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；和
e)分离重结晶辛伐他汀，
其中该重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。
优选该辛伐他汀铵盐浓度小于约40g/l。更优选该辛伐他汀铵盐浓度为约35g/l。
优选该内酯化步骤通过将辛伐他汀铵盐在芳烃中回流进行。优选芳烃选自苯、乙苯、二甲苯和甲苯。更优选芳烃为甲苯。
优选该内酯化步骤进行约3至约5小时。更优选该内酯化步骤进行4小时。
优选该内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。
优选干燥粗辛伐他汀。优选该干燥步骤通过蒸发进行。优选辛伐他汀干燥至剩余物。
优选该溶解步骤在约60℃进行。优选该结晶步骤通过向辛伐他汀溶解后的溶剂中加入反溶剂来进行。优选反溶剂为至少一种选自以下的溶剂：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚。
优选该方法还包括以下步骤：
f)将步骤e)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和
g)加入反溶剂诱导沉淀，以得到重结晶辛伐他汀。
优选重复f-g)的重结晶步骤。优选反溶剂为水。
优选重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于约0.19％(重量)。
在还另一个实施方案中，本发明提供一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的工业规模化方法，该方法包括以下步骤：
a)在浓度为约25至约40g/l的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；
b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和
c)分离结晶辛伐他汀，
其中该结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)。
优选该工业规模化方法还包括以下步骤：
d)将步骤c)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和
e)加入反溶剂诱导沉淀，以得到重结晶辛伐他汀。
优选重复重结晶步骤f-g)。优选反溶剂为水。
在还另一个实施方案中，本发明提供一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的工业规模化方法，该方法包括以下步骤：
a)将辛伐他汀铵盐在浓度小于约60g/l的芳烃中内酯化以形成辛伐他汀；
b)将辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；
c)分离结晶辛伐他汀；
d)将结晶辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，将溶解的辛伐他汀用选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的反溶剂沉淀；和
e)分离重结晶辛伐他汀，
其中该重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。
优选该工业规模化方法还包括以下步骤：
f)将步骤e)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和
g)加入反溶剂诱导沉淀，以得到重结晶辛伐他汀。
优选重复重结晶步骤f-g)。优选反溶剂为水。
发明详述
定义
本文所用：“HMG-CoA还原酶”指3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶；“HMG-CoA还原酶抑制剂”指可以3-羟基内酯环或以相应环的二羟基游离酸存在的他汀类药物(statins)；“RRT”指杂质在HPLC中的相对保留时间(相对于辛伐他汀的保留时间)；“RRT 0.68”指辛伐他汀杂质的相对保留时间为0.68；“RRT 1.87”指辛伐他汀二聚体杂质；“Lov”指洛伐他汀；“E-Lov”指表-洛伐他汀；“Sim-OH-Ac”指二羟基游离酸辛伐他汀；“Simv”指辛伐他汀；“Anhyd”指去水辛伐他汀；“BHT”指丁基羟基甲苯；“DMBA”指二甲基丁酸；“辛伐他汀铵盐”包括3，5-二羟基酸辛伐他汀的铵盐；和“工业规模”指在内酯化方法中以至少约100克(可高达几百千克)辛伐他汀铵盐为起始原料的辛伐他汀制备方法。
“反溶剂”作为溶剂通常为本领域己知，当加入至含溶解了溶质的溶液时将诱导溶质从溶液中沉淀。“水互溶性有机溶剂”指与水互溶的有机溶剂。
除非另外说明，否则“％”指％重量，“A％”指HPLC以面积计的百分比。对于本申请，“二聚体”指辛伐他汀二聚体，如3-羟基辛伐他汀内酯和游离酸内酯前体的酯。
不受任何理论或本发明机制的束缚，可认为辛伐他汀的形成为分子内反应，与反应混和物中辛伐他汀铵盐的浓度无关。然而，辛伐他汀二聚体的形成为分子间反应，能够通过增加反应混和物中辛伐他汀盐的浓度而促进反应。
本发明提供通过使在特定浓度范围内的辛伐他汀铵盐内酯化而控制辛伐他汀二聚体含量的方法。辛伐他汀铵盐的浓度小于约60g/l。优选辛伐他汀铵盐的浓度为约25至约40g/l。更优选辛伐他汀铵盐的浓度为约30至约35g/l。最优选辛伐他汀铵盐的浓度为约35g/l。
内酯化可通过本领域已知的任何方法来完成，包括热诱导。浓度为约20g/l的辛伐他汀铵盐内酯化得到辛伐他汀，其干燥后得到含辛伐他汀二聚体约0.50％至约0.55％(重量)的辛伐他汀。浓度为约30至约60g/l的辛伐他汀铵盐内酯化，蒸发后剩余物中增加了辛伐他汀二聚体的含量(0.7％-1.2％；见表1)。
内酯化步骤优选通过将辛伐他汀铵盐在芳烃中回流进行。芳烃包括但不限于苯、乙苯、二甲苯、甲苯等。优选芳烃为甲苯。优选内酯化步骤进行约3至约5小时。更优选内酯化步骤进行4小时。优选内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。优选干燥粗辛伐他汀。优选干燥步骤通过蒸发进行。优选辛伐他汀干燥至剩余物。
粗辛伐他汀优选溶于溶剂中，然后沉淀。优选溶解步骤在约60℃进行。优选向包含溶解辛伐他汀的溶液中加入反溶剂来诱导沉淀。优选反溶剂为至少一种选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚的溶剂。
在内酯化过程中，除了调节辛伐他汀铵盐的浓度外，本发明还提供用于控制辛伐他汀二聚体含量的其他方法。这些方法包括用结晶步骤来纯化辛伐他汀。根据本发明，控制辛伐他汀二聚体含量的方法可包括使用反应条件和根据不同溶剂系统结晶策略的组合。
本发明的一个实施方案包括将来源于内酯化反应混和物中的蒸发后辛伐他汀固体剩余物进行结晶。优选结晶包括将粗辛伐他汀溶于结晶溶剂中的起始步骤。优选溶剂为至少一种选自甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯的溶剂。沉淀可通过向溶液加入反溶剂来诱导。优选反溶剂为示例性溶剂，但不限于戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚。
将粗辛伐他汀溶于甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和/或苯中，然后加入反溶剂(如己烷)来沉淀，这样可大大降低辛伐他汀二聚体含量。这种结晶系统对控制辛伐他汀二聚体在小于约0.2％(重量)的特定范围内是理想的。例如，将蒸发后辛伐他汀剩余物(使用约30g/l至约60g/l的辛伐他汀铵盐得到)从甲苯-己烷混合物中第一次结晶得到二聚体含量为约0.3％至约0.5％(重量)的粗辛伐他汀(见表1)。
粗辛伐他汀从甲苯-己烷混合物中第二次结晶得到纯化辛伐他汀，含辛伐他汀二聚体小于约0.2％(重量)(见表2)。
优选非极性溶剂-反溶剂系统使用甲苯为非极性溶剂，己烷为反溶剂。更优选甲苯与己烷的比例为1∶4(v/v)。
将结晶辛伐他汀(如用甲苯-己烷结晶后所得粗辛伐他汀)用水互溶性有机溶剂重结晶不会显著改变辛伐他汀二聚体含量。例如，粗辛伐他汀(第一次甲苯-己烷结晶后所得)或者结晶辛伐他汀(第二次甲苯-己烷结晶后所得)的甲醇溶剂/水反溶剂结晶对二聚体含量影响有限；但有效地除去了其他杂质。因此，从甲醇-水中最后结晶不会影响二聚体含量。
优选水互溶性有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃。优选结晶溶剂为乙醇或丙酮。最优选结晶溶剂为甲醇。优选使用的反溶剂为水。优选极性溶剂-反溶剂系统使用甲醇为极性溶剂，水为反溶剂。更优选甲醇与水的比例为1∶1(v/v)。
根据本发明，内酯化使用约25-40g/l的辛伐他汀铵盐，然后进行甲苯-己烷结晶的纯化步骤，这可获得含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)的辛伐他汀。
根据本发明，内酯化使用小于60g/l的辛伐他汀铵盐，然后进行重复甲苯/己烷结晶的纯化步骤，这可获得含辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)的辛伐他汀。
根据另一个实施方案，本发明提供一种用至少约100克辛伐他汀铵盐的工业规模化方法。
根据本发明方法制备的辛伐他汀含其他杂质水平非常低，典型地小于约0.1％。
根据以下实施例可更充分理解本发明。这些实施例将用于举例说明目的，但不以任何方式限定本发明范围。
实施例
实施例1
改变辛伐他汀铵盐浓度对辛伐他汀杂质组成的影响
a)
内酯化：于氮气下，在丁基羟基甲苯(BHT)(0.08g)的存在下，将辛伐他汀铵盐(9.0g)在甲苯(300ml)中回流2小时，使用油浴加热，用Dean-Stark冷凝器除去反应中形成的水。回流后，于85-90℃将反应混和物搅拌3小时。然后将反应混和物蒸发至干，形成固体剩余物。该辛伐他汀固体剩余物中二聚体含量为0.70％(见表1，实验3)。
b)
用甲苯-己烷溶剂进行第一次结晶：约60℃下，将固体辛伐他汀剩余物溶于甲苯(20ml)中。然后用炭(0.3g)处理溶液，炭过滤除去，用甲苯(4ml)洗涤。将溶液加至配有氮气入口、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶中。然后将溶液加热至58-62℃，于该温度下1小时内边搅拌边滴加入正己烷(55ml)。然后于1.5小时内将反应混和物冷却至0-5℃，1小时后将新的一份己烷(41ml)加入至结晶浆液中。然后于该温度下将混合物再搅拌1小时。收集产物，用包含BHT(0.007g)的甲苯(4ml)和己烷(16ml)混合物洗涤，于48℃下在真空烘箱中干燥得到粗辛伐他汀。该粗辛伐他汀中二聚体含量为0.32％(见表1，实验3)。
使用上述内酯化条件，我们检查了改变辛伐他汀铵盐浓度如何影响辛伐他汀杂质组成。试验了改变的以下辛伐他汀铵盐浓度：2％(实验编号1-2)、3％(实验编号3)、4％(实验编号4)、6％(实验编号5)。于回流温度下内酯化进行3小时(实验编号1)或5小时(实验编号2)。油浴温度设定在125℃(实验编号1)或150℃(实验编号6)。将二甲基丁酸(DMBA)(5％wt/wt)和辛伐他汀铵盐(实验编号7)一起加入，以评价酸对辛伐他汀纯度的影响。
表1总结20-60g/l的辛伐他汀铵盐浓度对辛伐他汀杂质组成的影响结果。如表1所示，从20-60g/l增加辛伐他汀铵盐浓度，可增加所含二聚体量，而没有显著改变所含其他杂质的量。从125℃-150℃升高内酯化温度，没有改变二聚体含量(实验编号1和6)，但是加入二甲基丁酸增加了二聚体含量(实验编号1和7)。
实施例2(比较实施例)
a)
用甲苯-己烷进行第二次结晶
于约60℃下，将从表1中实验5所得粗辛伐他汀溶于甲苯(20ml)中，将溶液加入配有氮气入口、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶中。然后将溶液加热至58-62℃，于该温度下1小时内边搅拌边滴加入正己烷(46ml)。然后于1.5小时内将反应混和物冷却至0-5℃，于1小时内加新的一份己烷(34ml)至结晶浆液中。然后于该温度下，将混合物再搅拌1小时。收集产物，用含BHT(0.007g)的甲苯(3ml)和己烷(12ml)混合物洗涤，在真空烘箱中于48℃干燥得到纯化辛伐他汀(实验5a)
b)
用甲醇-水进行第三次结晶：
将从第二次甲苯-己烷结晶所得纯化辛伐他汀溶于甲醇(49ml)中，用炭(0.25g)处理，将炭过滤。将该纯化辛伐他汀用甲醇(15ml)洗涤。向溶液中加入BHT(0.004g)和水(23ml)，然后边搅拌边加热至35-40℃。于2小时内缓缓将溶液冷却至13-17℃。约30℃开始析出沉淀。然后将悬浮液再次加热至35-40℃，溶解大部分结晶。然后于35-40℃在45-50分钟内滴加入新的一份水(46ml)，于该温度下搅拌结晶浆液1小时，然后于2小时内冷却至5-10℃，于该温度下搅拌1小时。收集所得结晶物质，用水(7ml)和甲醇(6ml)的混合物洗涤，在真空烘箱中于48℃干燥一夜得到辛伐他汀终产物(实验5b)。
表2总结了第二次甲苯/己烷结晶(实验5a)、然后进行甲醇/水结晶(实验5b)步骤对辛伐他汀杂质组成的影响结果。如表2所示，第二次甲苯-己烷结晶步骤显著降低了二聚体含量，从0.48％-0.19％，第三次甲醇/水结晶步骤没有进一步显著降低二聚体含量(0.18％)(见表2)。甲醇-水结晶没有显著影响二聚体含量，但有效除去极性杂质(如RRT＝0.58和RRT＝0.76(辛伐他汀羟基酸)。
实施例3
不同辛伐他汀铵盐起始原料
上述实验(实例1-7)使用重结晶辛伐他汀铵盐为起始原料。由于起始铵盐的杂质也能影响辛伐他汀产物的杂质组成，因此也研究了该影响。
使用从实验室批所得重结晶辛伐他汀铵盐起始原料和从工业生产所得粗辛伐他汀铵盐，内酯化步骤和结晶步骤按实施例1中所述进行。
表3总结从不同质量的辛伐他汀铵盐(即(1)上述实验室的辛伐他汀铵盐，和(2)生产工厂的辛伐他汀铵盐)所得粗辛伐他汀的杂质组成。表3总结从实验室批或从工业生产的辛伐他汀铵盐制备的粗辛伐他汀(即第一次甲苯/己烷结晶后所得)的杂质组成。如表3所示，铵盐的质量不影响粗辛伐他汀中二聚体含量。表3也显示其他杂质含量可取决于铵盐的纯度。
实施例4
重复甲醇-水结晶对杂质组成的影响
将表3所述粗辛伐他汀产物按实施例3的甲苯/己烷结晶后，重复进行甲醇-水结晶，得到终产物。产物的收率、含量和杂质组成总结在表4中。
改变结晶步骤可影响终产物的杂质组成。第二次甲苯-己烷结晶(见实施例2)有效除去极性(RRT＝0.68，辛伐他汀羟基酸)和非极性(RRT＝1.40)杂质(见表2)和二聚体。表4中数据表明甲醇-水结晶没有显著影响二聚体含量，但有效地除去极性杂质(如RRT＝0.68和RRT＝0.76(辛伐他汀羟基酸)。
实施例5
放大工艺制备辛伐他汀
按前述实施例的详述方法；即使用4L夹套反应器代替圆底烧瓶，在实验室中将10g规模放大至100g规模。从工业生产工厂来源的105.0g铵盐开始制备辛伐他汀的方法按如下步骤进行：
步骤a)
内酯化方法
于氮气下，在丁基羟基甲苯(BHT)(0.8g)的存在下，在配有氮气入口和温度计的4L夹套反应器中，于回流温度(109-111℃)将甲苯(3,000ml)中的辛伐他汀铵盐(105.0g)搅拌2小时，用Dean-Stark冷凝器除去反应中形成的水。回流后，于85-90℃将反应混和物搅拌3小时。然后将反应混和物蒸发至干，形成固体剩余物(实验编号15，表5)。
步骤b)
制备粗辛伐他汀
约60℃下，将蒸发后剩余物(112.0g)溶于甲苯(370ml)中。将溶液用炭(5.0g)处理，炭过滤除去，用甲苯(50ml)洗涤。将溶液加入配有氮气入口、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶中。然后将溶液加热至58-62℃，于该温度下，1小时内边搅拌边滴加入正己烷(968ml)。然后于1.5小时内将反应混和物冷却至0-5℃，于1小时内将新的一份正己烷(712ml)加入至结晶浆液中。然后于该温度下将混和物再搅拌1小时。收集产物，用包含BHT(0.13g)的甲苯(60ml)和己烷(240ml)混合物洗涤，于48℃真空烘箱中干燥得到89.0g粗辛伐他汀(实验编号16，表5)。
分离粗辛伐他汀：将粗辛伐他汀分成两等份。根据一个纯化策略，一份进行一次甲苯-己烷重结晶，然后进行甲醇-水最后结晶；根据另一个纯化策略，另一份进行甲醇-水重结晶，然后进行甲醇-水最后结晶。
用甲苯-己烷重结晶然后用甲醇-水最后结晶的纯化策略
步骤c)
用甲苯-己烷重结晶的纯化
约60℃，将粗辛伐他汀((43.75g)，得自步骤b)溶于甲苯(150ml)中，用炭(2.25g)处理，其用甲苯(24ml)洗涤。将滤液加入配有氮气入口、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶中。然后将溶液加热至58-62℃，于该温度下、1小时内边搅拌边滴加入正己烷(400ml)。然后于1.5小时内将反应混和物冷却至0-5℃，1小时内将新的一份己烷(296ml)加入至结晶浆液中。然后于该温度下，将混和物再搅拌1小时。收集产物，用含BHT(0.067g)的甲苯(29ml)和己烷(116ml)混合物洗涤，在真空烘箱中于48℃干燥得到42.5g纯化辛伐他汀(实验编号17，表5)。
步骤d)
甲醇-水最后结晶
将纯化辛伐他汀(41.0g)，得自步骤c)溶于甲醇(438ml)中，用炭(2.25g)处理，炭过滤，用甲醇(137ml)洗涤。向溶液中加入BHT(0.033g)和水(203ml)，边搅拌边加热至35-40℃。于2小时内缓缓将溶液冷却至13-17℃。约30℃开始沉淀。然后将悬浮液再次加热至35-40℃，溶解大部分结晶，然后于35-40℃下、45-50分钟内滴加入另一份水(415ml)。于该温度下，搅拌结晶浆液1小时，然后2小时内冷却至5-10℃，于该温度下搅拌1小时。收集结晶物质，用水(61ml)和甲醇(54ml)混合物洗涤，在真空烘箱中于48℃干燥一夜，得到39.16g辛伐他汀终产物(实验编号18，表5)。
用甲醇-水重结晶然后用甲醇-水最后结晶的纯化策略
步骤e)
第一次甲醇-水结晶纯化
将另一份从步骤b)所得粗辛伐他汀(43.75g)溶于甲醇(438ml)中，用炭(2.25g)处理，炭过滤，用甲醇(137ml)洗涤。向溶液中加入BHT(0.033g)和水(203ml)，然后边搅拌边加热至35-40℃。于2小时内缓缓将溶液冷却至13-17℃。约30℃开始沉淀。然后将悬浮液再次加热至35-40℃，溶解大部分结晶，然后于35-40℃、45-50分钟内滴加入新的一份水(415ml)。于该温度下将结晶浆液搅拌1小时，然后于2小时内冷却至5-10℃，于该温度下搅拌1小时。收集结晶物质，用水(61ml)和甲醇(54ml)混合物洗涤，在真空烘箱中于48℃干燥一夜，得到42.5g辛伐他汀终产物(实验编号19，表5)。
约60℃下甲苯(150ml)，用炭(2.25g)处理，其用甲苯(24ml)洗涤。将滤液加入配有氮气入口、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶中。然后将溶液
表6中数据显示放大工艺(如工业方法)中，当使用约3.5％辛伐他汀铵盐，然后用第一次甲醇/水溶剂将粗辛伐他汀结晶，所得辛伐他汀具有特定范围的二聚体含量(见实验19，表5)。
步骤f)
第二次甲醇-水结晶纯化
将从步骤e)所得纯化辛伐他汀(41.0g)溶于甲醇(438ml)中，用炭(2.25g)处理，炭过滤，用甲醇(137ml)洗涤。向溶液中加入BHT(0.033g)和水(203ml)，然后边搅拌边加热至35-40℃。于2小时内缓缓将溶液冷却至13-17℃。约30℃开始沉淀。然后将悬浮液再次加热至35-40℃，以溶解大部分结晶，然后于35-40℃、45-50分钟内滴加入新的一份水(415ml)。于该温度下搅拌结晶浆液1小时，然后于2小时内冷却至5-10℃，于该温度下搅拌1小时。收集结晶物质，用水(61ml)和甲醇(54ml)混合物洗涤，在真空烘箱中于48℃干燥一夜，得到39.55g辛伐他汀终产物。
表5中数据也表明第二次甲醇/水结晶所得辛伐他汀具有特定范围的二聚体含量(见实验20，表5)。
本发明并不由本文所述具体实施方案限定范围。可理解可进行各种修改而没有偏离本发明的宗旨和范围。本文引用了各种出版物和专利，它们的公开内容通过引用而整体结合到本文中。
表1：内酯化条件对粗辛伐他汀杂质组成的影响
| 实验编号 | 条件 | 固体剩余物中二聚体 | 收率(％) | [0.68] | [0.76]Sim-OH-Ac | [0.86]Lov | [0.88]E-Lov | Simv | [1.40]Anhyd | [1.87]二聚体 |
| 1 | 浓度2％(a) | 0.55 | 91 | 0.04 | 0.43 | 0.11 | 0.05 | 98.94 | 0.02 | 0.24 |
| 2 | 浓度2％(b) | 0.51 | 91 | 004 | 0.22 | 0.09 | 0.04 | 99.14 | 0.04 | 0.23 |
| 3 | 浓度3％ | 0.70 | 90 | 0.04 | 0.33 | 0.08 | 0.046 | 98.93 | 0.04 | 0.32 |
| 4 | 浓度4％ | 0.91 | 93 | 0.04 | 0.59 | 0.10 | 0.05 | 98.53 | 0.02 | 0.43 |
| 5 | 浓度6％ | 1.2 | 93 | 0.04 | 0.18 | 0.09 | 0.05 | 98.92 | 0.05 | 0.48 |
| 6 | 浓度2％更高油浴温度(c) | 0.58 | 93 | 0.05 | 0.47 | 0.11 | 0.05 | 98.84 | 0.03 | 0.26 |
| 7 | 浓度2％加入DMBA(d) | 0.94 | 84 | 0.04 | 0.73 | 0.11 | 0.05 | 97.76 | 0.63 | 0.45 |
(a)上述内酯化的实验室方法，油浴温度为125℃
(b)于回流温度下进行内酯化5小时
(c)油浴温度为150℃
(d)将DMBA(5％wt/wt)和辛伐他汀铵盐一起加至反应混和物中
表2：实验编号5(表1中)所得粗辛伐他汀的结晶
| 实验编号 | 条件 | 收率(％) | [0.68] | [0.76]Sim-OH-Ac | [0.86]Lov | [0.88]E-Lov | Simv | [1.40]Anhyd | [1.87]二聚体 |
| 5a | 第二次甲苯-己烷结晶 | 95 | 0.03 | 0.06 | 0.09 | 0.05 | 99.46 | - | 0.19 |
| 5b | 甲醇-水结晶 | 94 | - | - | 0.09 | 0.04 | 99.51 | 0.01 | 0.18 |
表3：从不同质量辛伐他汀铵盐起始的内酯化和粗辛伐他汀的特征描述
| 实验编号 | 浓度 | 固体剩余物中二聚体 | 收率(％) | [0.68] | [0.76]Simv-OH-Ac | [0.86]Lov | [0.88]E-Lov | Simv | [1.40]Anhyd | [1.87]二聚体 |
| 8(a) | 3％ | 0.61 | 90 | 0.03 | 0.26 | 0.13 | 0.04 | 99.09 | 0.03 | 0.26 |
| 9(a) | 3％ | 0.54 | 84 | - | 0.23 | 0.09 | 0.04 | 98.03 | 0.16 | 0.24 |
| 10(a) | 3.5％ | 0.83 | 89 | 0.04 | 0.22 | 0.08 | 0.04 | 98.98 | 0.03 | 0.33 |
| 11(a) | 3.5％ | 0.75 | 91 | 0.03 | 0.29 | 0.08 | 0.03 | 99.01 | 0.03 | 0.30 |
| 12(b) | 3.5％ | 0.80 | 89 | 0.20 | 0.15 | 0.17 | 0.08 | 98.78 | 0.03 | 0.32 |
| 13(b) | 3.5％ | 0.78 | 90 | 0.25 | 0.19 | 0.18 | 0.09 | 98.44 | 0.04 | 0.33 |
(a)从来自实验室批的重结晶辛伐他汀铵盐开始
(b)从来自工业生产工厂的重结晶辛伐他汀铵盐开始
表4：第一次和/或第二次甲醇-水结晶后所得辛伐他汀中杂质组成的特征描述
| 实验编号[重结晶] | 收率(％) | 含量(％) | [0.68] | [0.76]Simv-OH-A | [0.86]Lov | [0.88]E-Lov | [1.40]Anhyd | [1.87]二聚体 |
| 8[2nd] | 96 | 100.5 | 0.00 | 0.00 | 0.09 | 0.04 | 0.03 | 0.24 |
| 9[2nd] | 94 | 100.1 | 0.00 | 0.04 | 0.09 | 0.05 | 0.15 | 0.22 |
| 10[1st] | 93 | 99.5 | 0.00 | 0.00 | 0.08 | 0.04 | 0.03 | 0.30 |
| 10[2nd] | 94 | 99.2 | 0.00 | 0.00 | 0.08 | 0.04 | 0.04 | 0.28 |
| 11[1st] | 93 | 99.8 | 0.00 | 0.01 | 0.08 | 0.05 | 0.03 | 0.27 |
| 11[2st] | 93 | 99.9 | 0.00 | 0.00 | 0.08 | 0.04 | 0.03 | 0.26 |
| 12[1st] | 95 | 100.1 | 0.06 | 0.00 | 0.12 | 0.08 | 0.03 | 0.26 |
| 12[2nd] | 95 | 100.6 | 0.01 | 0.00 | 0.12 | 0.08 | 0.03 | 0.25 |
| 13[1st] | 95 | 100.7 | 0.08 | 0.02 | 0.13 | 0.08 | 0.04 | 0.28 |
| 13[2nd] | 94 | 100.1 | 0.01 | 0.00 | 0.13 | 0.08 | 0.04 | 0.26 |
[1st]指甲醇-水中第一次结晶
[2nd]指甲醇-水中第二次结晶(即重复结晶)
表5：不同阶段内酯化和纯化放大产物中杂质组成
| 实验编号 | 阶段 | 收率(％) | 含量(％) | [0.68] | [0.76]Sim-OH-Ac | [0.86]Lov | [0.88]E-Lov | Simv | [1.40]Anhyd | [1.87]二聚体 |
| 14 | 内酯化结束 | 0.46 | 1.60 | 0.02 | 0.01 | 95.8 | 0.26 | 0.67 | ||
| 15 | 蒸发后固体剩余物 | 0.48 | 1.14 | 0.06 | 0.02 | 96.1 | 0.26 | 0.73 | ||
| 16 | 粗辛伐他汀 | 91.8 | 0.18 | 0.20 | 0.07 | 0.04 | 98.8 | 0.04 | 0.30 | |
| 17 | 从甲苯-己烷中重结晶 | 97.1 | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 99.5 | 0.00 | 0.11 | |
| 18 | 从甲醇-水中重结晶 | 95.5 | 0.02 | 0.00 | 0.07 | 0.04 | 99.7 | 0.00 | 0.11 | |
| 19 | 从甲醇-水中第一次结晶 | 97.1 | 97.0 | 0.04 | 0.00 | 0.07 | 0.04 | 98.4 | 0.04 | 0.31 |
| 20 | 从甲醇-水中第二次结晶 | 96.5 | 99.0 | 0.01 | 0.00 | 0.07 | 0.04 | 99.5 | 0.04 | 0.28 |
Claims (45)
1.一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，所述方法包括步骤：
a)在浓度为约25g/l至约40g/l的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；
b)将该辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，并用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和
c)分离该结晶辛伐他汀，
其中所述结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)。
2.权利要求1的方法，其中所述辛伐他汀铵盐的浓度为约30至约35g/l。
3.权利要求2的方法，其中所述辛伐他汀铵盐的浓度为约35g/l。
4.权利要求1的方法，其中所述内酯化步骤通过所述辛伐他汀铵盐在所述芳烃中回流进行。
5.权利要求4的方法，其中所述芳烃选自苯、乙苯、二甲苯和甲苯。
6.权利要求4的方法，其中所述芳烃为甲苯。
7.权利要求4的方法，其中所述内酯化步骤进行约3至约5小时。
8.权利要求7的方法，其中所述内酯化步骤进行4小时。
9.权利要求1的方法，其中所述内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。
10.权利要求1的方法，所述方法在步骤a)后和步骤b)前还包括将步骤a)所得辛伐他汀干燥的步骤。
11.权利要求10的方法，其中所述干燥步骤通过蒸发进行。
12.权利要求10的方法，其中所述步骤a)所得辛伐他汀通过干燥而干燥至剩余物。
13.权利要求1的方法，其中所述溶解步骤在约60℃下进行。
14.权利要求1的方法，所述方法在步骤c)后还包括步骤：
a)将从步骤c)中所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和
b)加入反溶剂诱导沉淀以得到重结晶辛伐他汀。
15.权利要求14的方法，其中所述水互溶性有机溶剂为甲醇。
16.权利要求14的方法，其中所述反溶剂为水。
17.权利要求14的方法，其中重复所述步骤d-e)。
18.权利要求1的方法，其中所述结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.25％至约0.34％(重量)。
19.一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，所述方法包括步骤：
a)在浓度为约25至约40g/l的甲苯中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；
b)将该辛伐他汀溶于甲苯中，并用己烷使所溶解的辛伐他汀沉淀；和
c)分离该结晶辛伐他汀，
其中所述结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量为约0.2％至约0.4％(重量)。
20.权利要求19的方法，所述方法在步骤c)后还包括步骤：
d)将从步骤c)中所得辛伐他汀溶于甲醇中；和
e)加水诱导沉淀以得到重结晶辛伐他汀。
21.权利要求20的方法，其中重复所述步骤d-e)。
22.一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，所述方法包括步骤：
a)在浓度小于约60g/l的芳烃中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；
b)将该辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，并用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；
c)分离该结晶辛伐他汀；
d)将该结晶辛伐他汀溶于至少一种选自以下的溶剂中：甲苯、乙基乙酸酯、四氢呋喃和苯，并用选自以下的反溶剂将溶解的辛伐他汀沉淀：戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；和
e)分离该重结晶辛伐他汀，
其中所述重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。
23.权利要求22的方法，其中重复所述步骤d)和e)。
24.权利要求22的方法，其中所述辛伐他汀铵盐浓度为约30至约35g/l。
25.权利要求24的方法，其中所述辛伐他汀铵盐的浓度为约35g/l。
26.权利要求22的方法，其中所述内酯化步骤通过所述辛伐他汀铵盐在所述芳烃中回流进行。
27.权利要求26的方法，其中所述芳烃选自苯、乙苯、二甲苯和甲苯。
28.权利要求26的方法，其中所述芳烃为甲苯。
29.权利要求26的方法，其中所述内酯化步骤进行约3至约5小时。
30.权利要求29的方法，其中所述内酯化步骤进行4小时。
31.权利要求22的方法，其中所述内酯化步骤在丁基羟基甲苯的存在下进行。
32.权利要求22的方法，所述方法在步骤a)后和步骤b)前还包括将步骤a)所得辛伐他汀干燥的步骤。
33.权利要求32的方法，其中所述干燥步骤通过蒸发进行。
34.权利要求32的方法，其中所述步骤a)所得辛伐他汀通过干燥而干燥至剩余物。
35.权利要求22的方法，其中b)或d)中所述溶解步骤在约60℃下进行。
36.权利要求22的方法，所述方法在步骤e)后还包括步骤：
f)将步骤e)所得辛伐他汀溶于选自以下的水互溶性有机溶剂中：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃；和
g)加入反溶剂诱导沉淀以得到重结晶辛伐他汀。
37.权利要求36的方法，其中重复所述步骤f-g)。
38.权利要求36的方法，其中所述水互溶性有机溶剂为甲醇。
39.权利要求36的方法，其中所述反溶剂为水。
40.权利要求22的方法，其中所述结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于约0.19％(重量)。
41.一种制备具有特定辛伐他汀二聚体含量的辛伐他汀的方法，所述方法包括步骤：
a)在浓度小于约60g/l的甲苯中将辛伐他汀铵盐内酯化以形成辛伐他汀；
b)将该辛伐他汀溶于甲苯中，并用己烷将溶解的辛伐他汀沉淀；
c)分离该结晶辛伐他汀；
d)将该结晶辛伐他汀溶于甲苯中，并用己烷将溶解的辛伐他汀沉淀；和
e)分离该重结晶辛伐他汀，
其中所述重结晶辛伐他汀含辛伐他汀二聚体的含量小于0.2％(重量)。
42.权利要求41的方法，其中重复所述步骤d)和e)。
43.权利要求41的方法，所述方法在步骤e)后还包括步骤：
f)将步骤e)所得辛伐他汀溶于甲醇中；和
g)加水诱导沉淀以得到重结晶辛伐他汀。
44.权利要求1的制备辛伐他汀的方法，其中所述辛伐他汀铵盐至少为约100g。
45.权利要求22的制备辛伐他汀的方法，其中所述辛伐他汀铵盐至少为约100g。
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|---|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |