CN1767824A - 含有酮洛芬(ketoprofen)的稳定局部配方 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部药物配方，其含有酮洛芬(ketoprofen)或其S(+)异构体右旋酮洛芬或所述两种异构体的混合物，以及两种滤紫外线材料、优选为甲氧基肉桂酸辛酯与苯基苯并咪唑磺酸，及一种抗氧化剂、优选为丁基羟基甲苯(BHT)。所述配方使活性成分具有耐光性、对皮肤没有或有非常低的刺激作用、耐受性良好并表现出充分的经皮渗透性。

Description

含有酮洛芬(KETOPROFEN)的稳定局部配方
                              技术领域
本发明的目标是含有酮洛芬或其S(+)异构体或所述两种异构体的混合物、两种滤紫外线材料的组合和一种抗氧化剂的配方。所述配方对皮肤具有非常低的致敏性和即使暴露于日光下之后仍很低的光刺激特征，耐受性良好且呈现出活性成分卓越的经皮渗透性。
                               背景技术
含有非甾体抗炎药(NSAID)的局部药物配方、特别是酮洛芬和右旋酮洛芬在大多数相关科学文献中被描述为具有刺激性、致敏性、光毒性和光过敏性(Coz，hristopheJ等人，《接触性皮炎》(Contact Dermatitis)，38(5)，第245页(1989)，Bosca，F.，《光化学与光生物学杂志》(J.Photochem.Photobiol)，43(3)，第1页(1998))。
过去对于含NSAID配方的光化学稳定性已进行了大量研究。事实上，曾尝试将NSAID、特别是酮洛芬或右旋酮洛芬纳入药膏、乳剂或凝胶中以能够获得物理上和化学上稳定的配方。
Coz，J.Christophe和F.Bosca的工作能够证明，NSAID结构的一些部分是惰性的，而其他部分是光敏性的。对酮洛芬来说，正是二苯甲酮部分被发现与光降解作用有关，而丙酸的残基实际上被认为是与光的相互作用不敏感。二苯基酮基团的特殊光敏性归因于其由于受激三重态的特殊稳定作用引发氧化过程的特性。
在《光化学与光生物学杂志》(Photochem.Photobiol.)，50(3)，359(1989)中了解到酮洛芬在需氧条件下产生四种杂质，即(3-苯甲酰苯基)乙烷、(3-苯甲酰苯基)乙基过氧化氢、(3-苯甲酰苯基)乙醇和(3-苯甲酰苯基)乙酮，而在厌氧条件下，只形成3-苯甲酰苯基乙烷。
文献W09520387强调了选择适当时机施用活性物质的重要性；对于光敏性物质来说，它们应当只在晚上施用。
文献JP60155111描述了外用医药组合物，其含有酮洛芬以及滤紫外线材料，且如有必要还含有抗氧化剂，所述滤紫外线材料是选自对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸、二苯甲酮、肉桂酸、香豆素、水杨酸或氨基酸类的衍生物的群组。
经过更仔细的分析，二苯甲酮的衍生物看来似乎是优选的滤紫外线材料，并且特别是可能添加有生育酚作为抗氧化剂的二苯甲酮-3在1重量％浓度下似乎是保护酮洛芬不受光降解的唯一令人满意的一种物质。因此，应注意决不建议在所描述的配方中用两种滤紫外线材料的组合。
在文献FR2804024中，发明者描述了含有NSAID、特别是酮洛芬的局部药物形式，它们利用日光过滤材料和可能存在的一种抗氧化剂来保护NSAID免受光降解。所述日光过滤材料选自下列群组：肉桂酸衍生物、二苯甲酰基甲烷衍生物、二苯甲酮衍生物、对氨基苯甲酸衍生物。所述抗氧化剂选自：丁基羟基茴香醚、叔丁基对甲酚、抗坏血酸棕榈酸酯或生育酚。然而，FR2804024中所述实例中建议的溶液尚未证实是完全令人满意的，特别对酮洛芬来说。事实上：
-实例1到9描述了含有对氨基苯甲酸的乙氧基酯类(滤紫外线材料)和叔丁基羟基茴香醚(抗氧化剂)的配方，但有可能要注意酮洛芬在照射之后仍然存在分解作用(达到最初含量的60重量％，见表1)；而且，在任何情况下都存在该等配方的光毒性问题并且如果与含有酮洛芬而不含滤紫外线材料(如葛冬)的已知配方相比，对人类皮肤的渗透性显著降低；
-在实例10中，甲氧基肉桂酸辛酯以及丁基羟基茴香醚一起使用不能防止替诺昔康(tenoxicam)光降解，并且可以预料到所用大量表面活性剂会引起涉及皮肤渗透性的问题；
-一种类似于实例11的配方、具有磺异苯酮和丁基羟基茴香醚、但使用酮洛芬代替双氯芬酸的配方已经证实具有光毒性并显示出降低的经皮渗透性。
因此，在JP60155111和FR280424的描述内容基础上制备的含酮洛芬药物配方并不完全令人满意。大体上，它们已被证实为具有光毒性，而且已经注意到与含有酮洛芬但不含滤紫外线材料(如葛冬)的类似熟知配方相比，所述药物配方的药理学特性明显改变。一方面，所描述的滤紫外线材料引起该配方的化学-物理特征改变(色彩、粘性降低、气味改变等)并且另一方面影响一些重要的药理学特性，如经皮渗透性和出现光过敏反应。正常情况下表面活性剂用于稳定配方和溶解滤紫外线材料，但这样做使经皮渗透性降低至不含所述滤紫外线材料所获渗透性的分值。此外，光过敏性的潜在性随着滤紫外线材料的存在而增加。在其中滤紫外线材料具有表面活性剂特征的情况下(例如对氨基苯甲酸的乙氧基化衍生物)，曾观察到经皮渗透性的显著降低。
总之，在前述文献中已经描述的内容会指导所属领域技术人员如何增加含有酮洛芬的药物配方的耐光性，但至少到目前为止，如何防止光毒性、光过敏性和经皮渗透性降低的问题，所有这些仍有待适当解决方法。
                            发明内容
令人惊讶的是，已经发现只有含有酮洛芬或其异构体S(+)酮洛芬、以及两种滤紫外线材料的混合物(特别是一种肉桂酸衍生物加上苯基苯并咪唑磺酸)与一种抗氧化剂的配方与活性成分光降解作用的消除一起呈现出对光毒性和光过敏性特征的极好预防，以及极好的耐受性和人类皮肤的充分渗透。令人惊讶的是，还曾注意到尽管已经使用了UV-B型滤光材料，所描述的配方也吸收UV-A型(吸收延伸至高于360nm的数值)的辐射；这样就有可能既保护皮肤又保护酮洛芬免受UV-A辐射，因而降低继发性光致敏作用的风险。
在如JP60155111或FR2804024中所描述使用二苯甲酮、邻氨基苯甲酸、水杨酸、对氨基苯甲酸或氨基酸基化合物的衍生物作为滤紫外线材料的情况下，虽然大体上仅观察到部分活性成分(酮洛芬)，但该体系在任何情况下都证实是光毒性的，并且该等化学-物理特性被显著改变。而且根据JP60155111和FR2804024中的明确设想添加抗氧化剂不能提供对于上述问题的完全解决。
在甲氧基肉桂酸辛酯作为滤紫外线材料的情况下，虽然滤紫外线材料的浓度高于滤光材料混合物中所用的浓度，但是活性成分(酮洛芬)被证实受到光保护；然而尽管如此，在许多情况下仍观察到光毒性。只含有苯基苯并咪唑磺酸的配方也显示相似特性。
因此研究了滤紫外线材料的混合物。在肉桂酸衍生物中加入不同的滤紫外线材料(例如，PABA、二苯甲酮或樟脑衍生物)，但光毒性的问题并没有消除。在实践中，在我们研究结果的基础上，只有肉桂酸衍生物与苯基苯并咪唑磺酸的混合物证明是令人满意的。
将含有酮洛芬和两种滤紫外线材料混合物的不同组合物对比相应的安慰剂进行研究。在甲氧基肉桂酸辛酯与苯基苯并咪唑磺酸的混合物作为滤紫外线材料的情况下，该活性成分证明是耐光的并且在用于确定体外光毒性的试验(中性红吸收试验)中，观察到较低的光毒性潜能。而且，相对于仅使用一种滤紫外线材料时所需的浓度而言，混合滤紫外线材料的浓度还可能以惊人的程度降低。事实上，注意到滤紫外线材料甲氧基肉桂酸辛酯和苯基苯并咪唑磺酸每一种各1重量％的浓度足以保证酮洛芬的稳定性和光毒性的最大程度降低。
从对形成本发明目标的配方进行的的体内毒理学研究发现：
-没有可归因于光刺激性作用的皮肤反应；
-没有可归因于光过敏性作用的皮肤反应；
-没有观察到细胞毒素或光毒性作用；并且
-与其他含有酮洛芬的配方不同，没有观察到光致裂效应(在紫外光存在下诱导中国仓鼠卵巢细胞培养物中的染色体畸变)。
此外，人类皮肤对于含有酮洛芬的配方中活性成分渗透性的问题已经得到解决。
因而本发明描述了含有高百分率的酮洛芬或其异构体，但与其他不含滤紫外线材料的已知酮洛芬基配方相比具有可忽略的光毒性或光过敏性效应、高人类皮肤渗透性及其药理学品质保持良好的药物配方。
基于本发明的局部配方因此具有如下特征：
-2-5重量％呈两种异构体混合物形式的酮洛芬，或1-2.5重量％单独S(+)异构体形式的酮洛芬；
-0.5-5重量％肉桂酸衍生物，优选辛基对甲氧基肉桂酸酯；
-0.5-5重量％苯基苯并咪唑磺酸；
-0.01-0.2重量％抗氧化剂；和
-达到100重量％所剩余含量的医药上可接受的赋形剂，如佐剂、媒剂、香料、吸收刺激剂等。
前述药物配方中所含有的活性成分是选自外消旋混合物形式的酮洛芬、异构体S(+)酮洛芬或所述两种酮洛芬异构体的混合物。后者应被视作既为游离酸形式又为选自由钠、钾、钙、镁、氨基丁三醇、羟乙胺、二羟乙胺、三羟乙胺、赖氨酸、精氨酸的盐所组成群组中的医药上可接受的盐形式，或为由游离酸与其上文所指群组中选出的盐所组成的混合物形式。
所述配方中所含活性成分按两种异构体混合物形式的游离酸形式计算的百分率可在2重量％至5重量％范围内，且尤其是在2.5重量％至5重量％范围内；特别优选的是2.5重量％与4重量％之间的比率。当仅考虑S(+)异构体时，活性成分的百分率按游离酸形式计算可在1重量％至2.5重量％范围内，且尤其是在1.25重量％至2.5重量％范围内；特别优选的是1.25重量％至2重量％的比率。
滤紫外线材料的百分率包含于0.5重量％与4重量％之间，优选1重量％与3重量％之间。作为滤紫外线材料的肉桂酸衍生物是选自以下群组：对甲氧肉桂酸乙氧乙酯、二乙醇氨基-对甲氧基肉桂酸酯或肉桂酸的下列酯类：甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异戊酯、己酯、庚酯、正辛酯和2-乙基-己酯，该等肉桂酸酯类可能在芳香环上被一个或两个选自羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰胺的基团取代；最优选的是辛基-甲氧基肉桂酸酯(2-乙基己基-4-甲氧基-肉桂酸酯)。抗氧化剂的百分率包含介于0.01重量％与0.2重量％之间，优选介于0.01重量％与0.06重量％之间。优选的抗氧化剂是选自下列群组的化合物：丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸钠；最优选为BHT。
根据本发明的配方还可含有以下物质作为医药上可接受的赋形剂：佐剂，如水或乙醇型的单醇类、维生素类(其中优选维生素A和维生素E)，着色剂，具有着色效果的色素，基团形成抑制剂，和一般性防腐剂、增稠剂、增塑剂、增湿剂、香料(其中优选熏衣草油)、多元醇类、电解质类、胶凝剂类、极性油类和非极性油类、聚合物类、共聚物类、乳化剂、乳剂稳定剂、用于增加经皮渗透性的药剂等。
以下为优选的促进经皮吸收的物质：尿素、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、癸基甲基亚砜和十二烷基硫酸钠。在能够增加经皮渗透性的物质中，也可考虑将脂质体类作为本发明的组成部分。
也可以使用化妆品领域中常用的活性物质作为赋形剂，该等活性物质选自：维生素类(其中优选维生素A和维生素A衍生物、维生素E和维生素E衍生物)、维生素复合物类和有色或无色植物提取物。
特别合适的胶凝剂是选自以下群组：卡波姆类(Carbomer)，特别是卡波姆940(USP24-NF19；第2427页(2000))、黄原胶、角叉菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂凝胶、海藻酸盐类和甲基羟基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸酯类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蒙脱土等。
增湿剂中可考虑尿素和泛醇。
在药学和化妆品中常用作防腐剂的物质优选例如羟基苯甲酸酯类或对羟基苯甲酸酯类。
根据所使用的赋形剂，形成本发明目标的局部配方可因此为乳剂、洗液、粉末或凝胶形式。
一种根据本发明所获得的局部药物配方按其不同组分的相对质量表示例如可说明如下：
2.5-4重量％异构体混合物形式的酮洛芬或1.25-2重量％仅S(+)异构体的酮洛芬；
0.5-5重量％胶凝剂；
1-3重量％第一滤紫外线材料(优选肉桂酸衍生物)；
1-3重量％第二滤紫外线材料(苯基苯并咪唑磺酸)；
0-2重量％防腐剂；
0-20重量％渗透性增强剂；
0.01-0.06重量％的BHT；
0-0.1重量％乙二胺四乙酸钠；
0-1重量％香料；
20-90重量％乙醇；和
水(根据需要加至100重量％)。
形成本发明目标的药物配方可通过根据所属领域技术人员所熟知的方法混合该等组分来获得。
所描述的药物配方可用于局部治疗炎性病理学病症或肌肉-骨骼病变，例如肌痛/肌炎，而且尤其是用于局部治疗与软组织损伤、扭伤和变形、瘀伤、腱炎和静脉炎症有关的疼痛和炎症。
除了抗风湿作用，前述制剂还显示出相当低的光致敏作用或完全没有光致敏作用，并且这看来极为重要，因为如S.Baudot在《治疗》(Therapie)，53，第137页(1998)中所宣称，含有NSAID的配方的刺激性、致敏性、光毒性和光过敏性作用导致10％的受治疗者住院治疗。
为达到本发明的目的，必须记住下列说明：
-“二苯甲酮类”是指含有二苯甲酮结构并通过从二苯甲酮-1至二苯甲酮-11(例如其中二苯甲酮-3(2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮)，或二苯甲酮-4(2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮-5-磺酸)的国际命名化妆品原料(INCI)名称而已知的化合物；
-“对氨基苯甲酸衍生物类”是指下列群组中的化合物：对氨基苯甲酸的乙酯、丙酯、丁酯、异丙酯和单甘油酯，对二甲氨基苯甲酸的乙酯和戊酯，对二乙氨基苯甲酸的乙酯和戊酯以及4-双(聚乙氧基)-对氨基苯甲酸的聚乙氧基乙酯；
-“苯基苯并咪唑磺酸”优选指美国专利(USP)中称为英舒拉唑(Ensulizol)的2-苯基-苯并咪唑-5-磺酸。
以下是一些根据本发明获得的局部药物配方的非限制性实例。除非另有规定，否则所有成分均根据重量百分比说明。
                            具体实施方式
实例1
根据现有技术中的已知技术，通过混合独立成分制得所述配方。
酮洛芬2.5g、羟丙基甲基纤维素2.1g、乙醇52.0g、熏衣草油0.1g、甲氧基肉桂酸辛酯3.1g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、乙二胺四乙酸钠0.003g、二乙二醇单甲醚13.0g、BHT 0.01g、按需要加水至100g。
制备方法：将水加热至30℃，并在搅拌下迅速加入羟丙基甲基纤维素。在30℃下继续搅拌所述混合物30分钟以吸入羟丙基甲基纤维素，之后加入酮洛芬、熏衣草油、甲氧基肉桂酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸/氨基丁三醇和BHT。缓慢搅拌所述混合物直至温度降至30℃以下，并加入二乙二醇单甲醚、乙醇和其他缺少的赋形剂。搅拌所述产物以获得一均匀分散液并在搅拌、匀化下冷却60分钟。
实例2
酮洛芬2.5g、羟丙基甲基纤维素2.5g、乙醇52.0g、熏衣草油0.1g、甲氧基肉桂酸辛酯1.0g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.5、二乙二醇单甲醚15.0g、乙二胺四乙酸钠0.003g、BHT 0.02g、按需要加水至100g。
制备方法：用与实例1相似的方法。
实例3
S(+)酮洛芬1.0g、羟丙基甲基纤维素2.0g、乙醇55.0g、甘油3.0g、熏衣草油0.11g、甲氧基肉桂酸辛酯2.0g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、乙二胺四乙酸钠0.003g、二乙二醇单甲醚10.0g、BHT 0.02g、按需要加水至100g。
制备方法：用与实例1相似的方法。
实例4
酮洛芬2.5g、羟丙基甲基纤维素2.0g、乙醇64.14g、熏衣草油0.2g、甲氧基肉桂酸辛酯1.0g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、乙二胺四乙酸钠0.003g、BHT 0.06g、按需要加水至100g。
制备方法：将水加热至40℃，并在搅拌下迅速加入羟丙基甲基纤维素。所述混合物在40℃下继续搅拌30分钟以便于浸透羟丙基甲基纤维素。在另一个容器中，将酮洛芬和所有其他组分溶解于乙醇中。使所述含水凝胶达到30℃，并在搅拌下加入所述乙醇溶液。搅拌该产物直至达到分散均匀并接着在搅拌下冷却，匀化60分钟。
实例5
酮洛芬2.5g、羟丙基纤维素1.0g、卡波姆940(USP)1.0g、乙醇54.5g、熏衣草油0.2g、甲氧基肉桂酸辛酯2.0g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、二乙二醇单甲醚10.0g、BHT0.05g、乙二胺四乙酸钠0.003g、尿素3.0g、氨甲基丙醇0.1g、按需要加水至100g。
制备方法：制备程序是按照实例4的程序，不同之处在于将羟丙基纤维素与卡波姆的混合物吸入含有氨甲基丙醇和尿素的水溶液中，而将所有其他组分溶解于乙醇/二乙二醇甲醚中。
实例6
酮洛芬2.5g、羟丙基纤维素1.0g、羟丙基甲基纤维素1.0g、乙醇44.0g、2-丙醇20.0g、熏衣草油0.2g、甲氧基肉桂酸辛酯1.0g、苯基苯并咪唑磺酸3.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、乙二胺四乙酸钠0.003g、BHT 0.05g、按需要加水至100g。
制备方法：用与实例5中所描述的方法相似的方法。
实例7
酮洛芬2.5g、羟丙基纤维素2.0g、乙醇88.0g、熏衣草油0.2g、甲氧基肉桂酸辛酯1.0g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、BHT 0.05g、按需要加水至100g。
制备方法：用与实例1中所描述的方法相似的方法。
实例8
酮洛芬2.5g、羟丙基纤维素2.0g、乙醇90.2g、熏衣草油0.2g、甲氧基肉桂酸辛酯1.0g、苯基苯并咪唑磺酸1.0g、氨基丁三醇以达到pH为5.4、BHT 0.05g、吡咯烷酮3.0g、按需要加水至100g。
制备方法：将除羟丙基纤维素以外的所有组分加入乙醇中并轻轻搅拌，直至获得澄清溶液(30分钟)。接着加入羟丙基纤维素；并剧烈搅拌所得产物2小时。
对比实例
实例A.“仅PABA”
乙醇40g、酮洛芬2.5g、卡波姆9401.8g、BHA 0.05g、熏衣草油0.1g、4-双(聚乙氧基)-对氨基苯甲酸的聚乙氧基乙酯4.0g、三乙醇胺以达到pH为6、按需要加水至100g。
实例B：“仅甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)”
乙醇40g、酮洛芬2.5g、卡波姆9402.0g、BHA 0.05g、熏衣草油0.1g、甲氧基肉桂酸辛酯3.0g、二乙二醇单甲醚15.0g、氢化蓖麻油聚氧乙烯-40(Cremophor RH40)10.0g、氨基丁三醇以达到pH为5、按需要加水至100g。
药理学试验
光降解：用一肖特(Schott)WG320/1.5毫米氙灯以100千勒克司/小时(klux/h)和75瓦特小时/米(Wh/m)照射后。表1给出与根据现有技术的配方相比，以大约10J/cm2照射1小时之后本发明的两种制剂中酮洛芬降解的百分率。
表1
  配方   酮洛芬降解[％]
  FR2804024实例1   40
  FR2804024实例7   55
  FR2804024实例8   60
  本发明实例1   1.0
  本发明实例2   2.5
  具有酮洛芬/二苯甲酮-4/抗坏血酸的体系(JP60155111) 8
表2给出照射用PABA或甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)单独保护或与苯基苯并咪唑磺酸(PBISS)混合保护的配方之后，剩余酮洛芬的百分率。
表2
配方                       时间[分钟]
  0   10   20   30   60
  实例A   100   87.9   73.9   69.3   41.6
  实例B   100   100   100   100   99.6
  本发明实例2   100   99.9   100   100   99.9
光毒性：
在两组各10名健康人类受试者的背部皮肤上涂敷一种具有保护指数8的市售防晒液，其含有无机型(TiO2/ZnO)滤紫外线材料。
在已经涂有2mg/cm防晒霜的第一组10名受试者(组I)的背部(皮肤类型II)使用实例1中所描述的配方。在第二组的10名受试者(组II、皮肤类型II)的皮肤上使用具有除甲氧基肉桂酸辛酯之外所有实例1组分的配方。所述受试者接受用肖特(Schott)WG320/1.5毫米氙灯以100klux/h和75Wh/m分个5剂量进行的照射，并于24小时之后检查。
24小时之后，组I中未观察到皮肤变红；组II中，3名受试者的皮肤未变红，而4名受试者显示出轻微变红，且3名受试者呈现出皮肤的中度变红。
光过敏性反应：
将含有酮洛芬、一种滤紫外线材料和可能含有的一种增强经皮渗透性的试剂的不同配方与各自的安慰剂相比较，并检查所有情况下的体外光毒性(中性红吸收试验)。根据欧洲化妆品、盥洗用品和香料协会(COLIPA)的标准程序进行试验。在所进行的试验中，该等安慰剂证实决不具有光毒性。
使用含有所述活性成分、一种抗氧化剂和作为滤紫外线材料的甲氧基肉桂酸辛酯和苯基苯并咪唑磺酸的配方没有观察到光毒性效应。在使用其他滤紫外线材料(如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、水杨酸衍生物)的情况下，所述配方就一切情况而论均为光毒性的，即使所述活性成分在照射过程中保持相当稳定。
表3中比较了用所述实例中描述的两种配方所得的结果与用按照FR2804024和JP60155111中所述制备的配方所得的结果。
从这些结果中有可能推断出具有酮洛芬/肉桂酸酯-苯基苯并咪唑磺酸/BHT的配方不产生光过敏性反应。
表3
  配方   光毒性
  FR2804024实例2   +++
  FR2804024实例4   +++
  FR2804024实例9   ++
  本发明实例2   -
  本发明实例3   -
  实例B   ++
  具有酮洛芬/二苯甲酮-4/抗坏血酸的体系(JP60155111) ++
渗透性：
表4显示了不同配方对人类皮肤的渗透性的结果，所有结果均对比不含所述滤紫外线材料和所述抗氧化剂的相似配方来显示。
表4
  配方   渗透性(与不含滤紫外线材料的配方相比)
  FR2804024实例3   ---
  FR2804024实例5   ---
  FR2804024实例8   --
  实例B   --
  本发明实例2   ++
  本发明实例5   +++
  本发明实例8   +++
  具有酮洛芬/二苯甲酮-4/α-生育酚的体系(JP60155111) +

Claims (19)

1.一种局部医药组合物，其含有：
a)非甾体抗炎剂，其选自：外消旋混合物形式的酮洛芬(ketoprofen)、异构体S(+)酮洛芬或所述两种酮洛芬异构体的混合物；这些酮洛芬应被视作既为游离酸形式又为选自由钠、钾、钙、镁、氨基丁三醇、羟乙胺、二羟乙胺、三羟乙胺、赖氨酸、精氨酸的盐所组成的群组中的医药上可接受的盐形式，或为由游离酸与其上文所指群组中选出的盐组成的混合物形式；
b)作为滤紫外线材料的肉桂酸衍生物，其选自以下群组：a)对甲氧肉桂酸乙氧乙酯、二乙醇氨基-对甲氧基肉桂酸酯；b)选自以下群组的肉桂酸酯：甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、戊酯、异戊酯、己酯、庚酯、正辛酯及2-乙基-己酯，所述肉桂酸酯类可能在芳香环上被一个或两个选自羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰胺的基团取代；
c)作为附加滤紫外线材料的2-苯基苯并咪唑-5-磺酸；
d)抗氧化剂，其选自以下群组：丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯；
以及医药上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的局部医药组合物，其中作为滤紫外线材料的肉桂酸衍生物是4-甲氧基肉桂酸的2-乙基-己酯(甲氧基肉桂酸辛酯)。
3.根据权利要求1和2所述的局部医药组合物，其中按游离酸形式计算，当酮洛芬为外消旋形式或异构体混合物时其浓度是在2重量％到5重量％范围内，并且当酮洛芬为S(+)异构体时，其浓度是在1重量％到2.5重量％范围内。
4.根据权利要求3所述的局部医药组合物，其中按游离酸形式计算，当酮洛芬为外消旋形式时，其浓度是在2.5重量％到5重量％范围内，或当酮洛芬为S(+)异构体时，其浓度是在1.25重量％到2.5重量％范围内。
5.根据权利要求4所述的局部医药组合物，其中按游离酸形式计算，当酮洛芬为外消旋形式时，其浓度是在2.5重量％到4重量％范围内，或当酮洛芬为S(+)异构体时，其浓度是在1.25重量％到2重量％范围内。
6.根据权利要求2所述的局部医药组合物，其中甲氧基肉桂酸辛酯滤紫外线材料的浓度是在0.5重量％到5重量％范围内。
7.根据权利要求6所述的局部医药组合物，其中所述甲氧基肉桂酸辛酯滤紫外线材料的浓度是在1重量％到3重量％范围内。
8.根据权利要求1所述的局部医药组合物，其中所述2-苯基-苯并咪唑-5-磺酸滤紫外线材料的浓度是在0.5重量％到5重量％范围内。
9.根据权利要求8所述的局部医药组合物，其中所述2-苯基-苯并咪唑-5-磺酸滤紫外线材料的浓度是在1重量％到3重量％范围内。
10.根据权利要求1所述的局部医药组合物，其中所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯(BHT)，且其浓度是在0.01重量％到0.2重量％范围内。
11.根据权利要求10所述的局部医药组合物，其中所述抗氧化剂BHT的浓度是在0.01重量％到0.06重量％范围内。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的医药组合物，其中有可能用于增强经皮渗透性的药剂是选自以下群组的物质：尿素、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷、癸基甲基亚砜、十二烷基硫酸钠和二甲亚砜。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的医药组合物，其中熏衣草油作为香料使用。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物，其为乳剂、凝胶、洗液、喷雾或粉末形式，其中所述非甾体抗炎剂被保护免受光降解作用，而且所述组合物在施用于皮肤上之后不具有光毒性及光过敏性残余作用。
15.根据权利要求1所述的局部医药组合物，其含有：2.5-4重量％异构体混合物形式的酮洛芬或1.25-2重量％单独S(+)异构体形式的酮洛芬；0.5-5重量％胶凝剂；1-3重量％第一滤紫外线材料(优选肉桂酸衍生物)；1-3重量％第二滤紫外线材料(苯基苯并咪唑磺酸)；0-2重量％防腐剂；0-20重量％渗透性增强剂；0.01-0.06重量％BHT；0-0.1重量％乙二胺四乙酸钠；0-1重量％香料；20-90重量％乙醇；按需要加至100重量％的水。
16.一种根据权利要求1所述作为滤紫外线材料的甲氧基肉桂酸辛酯用于制备供治疗炎性病理学病症和疼痛的医药组合物的用途。
17.一种根据权利要求1所述作为滤紫外线材料的2-苯基苯并咪唑-5-磺酸用于制备供治疗炎性病理学病症和疼痛的医药组合物中的用途。
18.一种作为抗氧化剂的BHT用于制备根据权利要求1所述的医药组合物的用途，所述医药组合物是用于局部治疗炎性病理学病症和疼痛。
19.根据权利要求1所述的药物配方，其用于局部治疗疼痛和与软组织损伤、扭伤及变形、瘀伤、腱炎和静脉炎症有关的炎症。
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