CN1764443A - 具有非自聚集一致不均匀性的薄膜及由其制造的给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有所需含量的活性组分的膜产品以及它们的制造方法。理想的是，所述膜可在水中崩解，并可通过受控干燥方法或其它能保持该膜所需一致性的方法形成。理想的是，该膜可置于高于所述活性组分通常会降解的温度下而不用担心损失所需活性。

Description

具有非自聚集一致不均匀性的薄膜及由其制造的给药系统
相关申请的交叉参考
本专利申请要求以下申请的权益，它们是：2003/1/30提交的第60/443,74l号美国临时申请，其为2002/10/11提交的PCT/US02/32575的后续部分，后者要求2002/2/14提交的第10/074,272号美国申请的优先权，后者由要求2001/10/12提交的第60/328,868号美国临时申请和2002/6/7提交的第60/386,937号美国临时申请的优先权；2002/10/11提交的PCT/US02/32594，其要求2002/9/27提交的第60/414,276号美国临时申请、2002/2/14提交的第10/074,272号美国申请的优先权，后者要求2001/10/12提交的第60/328,868号美国临时申请和2002/6/7提交的第60/386,937号美国临时申请的优先权；以及2002/10/11提交的PCT/US02/32542，其要求2002/4/11提交的第60/371,940号美国临时申请、2002/2/14提交的第10/074,272号美国申请的优先权，后者要求2001/10/12提交的第60/328,868号美国临时申请和2002/6/7提交的第60/386,937号美国临时申请的优先权，所有这些申请的内容被纳入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及速溶膜以及它们的制造方法。所述膜含有均匀分布在整个膜内的活性成分。这种均匀或均一的分布是通过控制一个或多个参数实现的，尤其是在成膜之前或之中排除气囊，并使用一种能在其形成固体结构时降低组分在膜中的聚集或团聚的干燥方法。所述干燥方法还可以使该膜可置于高于所述活性组分通常会降解的温度下而不会损失所需活性。
相关技术背景
活性成分，如药物或药剂，可被制成片剂形式以供精确和长期给药。然而，这种制造和分配药物的形式有许多缺点，其中包括必须加入大量佐剂以得到可以拿取的大小，较大药物形式需要额外的存放空间，以及发药需要计算片剂的数量而这可能出错。此外，许多患者，估计占人口的28％，吞咽片剂有困难。作为克服吞咽困难的一种方法，片剂被弄成较小的部分甚至被碾碎，对于很多片剂或药丸，这不是一种合适的解决方法。例如，将片剂或药丸碾碎或破坏以便于单独服用或与食物混合服用，可能也会破坏控释特性。
作为片剂或药丸的替代品，可用膜来携带药物、药剂等活性成分。然而，现有的膜和用它来制造给药系统的方法有许多不令人满意的地方，这使其无法用于实践。
Fuchs等的届满的美国专利No.4,136,145(″Fuchs″)中公开了含有药物活性成分的膜。这些膜被制成片、干燥然后切割成单一剂量。Fuchs公开的内容提到了制造均匀膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物相混合。据称这些柔性膜可供口服、局部或肠内使用。Fuchs揭示的具体用途的例子包括将该膜用于身体的粘膜区域，包括口腔、直肠、阴道、鼻和耳区域。
然而，对按照Fuchs所揭示方法制造的膜进行试验发现，这种膜存在颗粒聚集或团聚的问题，即自凝集，这使它们本身就不均匀。这种结果可能是由于Fuchs的工艺参数造成的，尽管未揭示，但它可能包括采用了相对较长的干燥时间，故而有利于分子间的吸引力、对流力(convection force)、气流等造成了这种聚集。
聚集体的形成无规分布膜组分以及存在的任何活性组分。当剂量较大时，膜尺寸的微小变化将导致每片膜活性成分量的巨大差异。如果这种膜含有低剂量活性成分，有可能膜的某一部分便基本上不含任何活性成分。由于膜片通常被切割成单位剂量，因此某些剂量中可能不含或含有不足量的活性成分供推荐的治疗。在切割的膜中无法获得活性成分的高精确度的含量对患者是有害的。由于这个原因，用例如Fuchs的方法制造的剂型不可能满足政府或管理机构如美国联邦药品管理局(FDA，U.S.Federal Drug Administration)关于剂型活性成分变化的严格标准。目前，许多世界管理局要求剂型中存在的活性成分含量的变化不得超过10％。当施用基于膜的剂型时，这实际上就是对膜一致性的要求。
Schmide的美国专利No.4,849,246(“Schmidt”)中提到了自聚集集导致膜不均匀的问题。Schmidt特别指出，Fuchs揭示的方法无法提供均匀的膜，并认为产生不均匀的膜必然无法精确给药，如上所述，这对于制药领域非常重要。Schmidt摈弃了例如Fuchs所述的单层膜可提供精确剂型的想法，而试图通过形成多层膜来解决这一问题。此外，他的方法是一种多步方法，这就使得该方法成本变高且复杂，无法实际用于工业生产。
其它美国专利直接涉及常规的成膜技术所固有的颗粒自聚集集和不均匀的问题。在为克服非一致性的一个尝试中，Horstmann等的美国专利5,629,003和Zerbe等的美国专利5,948,430加入了其它成分，即分别为成胶剂和多元醇，以在干燥之前增加膜的粘度，力图减少此膜中组分的聚集。这些方法的缺点在于需要其它组分，这说明需要额外的费用和制造步骤。此外，这两种方法都采用了常规的耗时干燥方法，如用烘箱、烘道、真空干燥器或其它此类干燥设备进行高温空气浴。尽管使用粘度改进剂，干燥时间长还是有助于促进活性成分和其它佐剂的聚集。这种方法还有使活性成分，即药物，或维生素C，或其它组分较长时间置于潮湿和高温的风险，这是不利的或者甚至是有害的。
除了担心活性成分在长时间置于潮湿环境时会降解之外，常规的干燥方法本身也无法提供均匀的膜。常规加工中热接触时间的长短通常被称为“热历程”，其中这种加热方式对所得膜产品的形成和形态有直接影响。当需要相对较厚的膜时，这种膜很适合包含药物活性成分，用常规干燥方法很难实现一致性。较厚的均匀膜更加难以获得，这是因为膜表面和膜的内部在干燥过程中无法同时经历相同的外部条件。因此，观察用这种常规加工制得的相对较厚的膜可见由于对流力和分子问作用力造成的不均匀的结构，并需要水分大于10％以保持柔性。游离水分的量经常会随时间影响药物导致效价问题，因此在最终的产品中是不一致的。
常规的干燥方法通常包括使用强制热空气，采用烘箱，烘道等。获得均匀膜的难处直接涉及流变学特性和成膜组合物中水蒸发的过程。当聚合物水溶液表面与高温气流接触时，如当成膜组合物通过热风炉时，表面的水分会立即蒸发而在表面形成聚合物膜或皮。这就封闭了表面以下其余的水性成膜组合物，形成了一层屏障，当剩余水分蒸发以形成干燥膜时它必须冲破这层屏障。由于膜外的温度继续升高，在膜表面之下形成了水蒸气压，拉伸膜表面，并最终撕开膜表面以使水蒸汽逃逸。一旦水蒸气逃逸聚合物膜表面便重新形成，该过程被重复直到膜完全干燥。膜表面重复破坏和重建的结果便观察到“波纹效应”，这导致了不均匀，因此形成了不均匀的膜。根据聚合物，表面将屡次被紧密封闭，这使得剩余水难以除去，导致非常长的干燥时间、较高温度和较高能量费用。
其它因素，如混合技术，在制造适合商品化且被管理部分批准的药物膜中也具有一定作用。在混合过程或以后在制膜过程中，空气可被夹带在组合物中，由于干燥阶段水分的蒸发，这可能导致膜产品中产生空洞。空隙周围膜频繁破裂导致不均匀的膜表面，从而导致最终膜产品的非一致性。即便由于气泡造成的膜内的空隙未破裂，一致性也会受到影响。这种情况还形成不均匀的膜，因为这些空隙是不均匀分布的，它们是本来应该被膜组合物占据的区域。上述专利都未设计或提出由于在膜中引入空气而造成的问题的解决方法。
因此，需要有用来制造膜产品的方法和组合物，它使用最少量的物质或组分，并在整个膜区域提供基本非自聚集一致的不均匀性。理想的是，这种膜是通过选择聚合物，或将提供所需粘度的聚合物、成膜方法如逆辊涂布、以及最好较为迅速的受控干燥方法(它可用来保持非自聚集组分的均匀分布)相结合，而不需要加入现有专利(如上述Horstmann和Zerbe的专利)的产品和方法中所需的成胶剂或多元醇等。理想的是，所述膜将还包括可显著降低或消除膜内的空气的组合物和制造方法，从而可提高最终膜产品的一致性。
发明概述
在本发明的一个方面，提供了一种制造膜的方法，所述膜具有基本上均匀分布的组分和所需含量的活性组分，该方法包括以下步骤：将聚合物组分、极性溶剂和活性组分混合形成各组分均匀分布的基料；从该基料形成膜；提供具有顶面和底面的表面；将膜加到所述表面的顶面；以及通过对所述表面的底面加热并将该膜置于高于所述活性成分降解温度的温度使膜干燥，其中所述活性成分保持所需含量。
在本发明的另一个方面，提供了一种通过以下步骤形成的具有所需含量的活性组分的膜产品：将聚合物、极性溶剂和活性组分混合形成具有非自聚集一致不均匀性的材料；使该材料形成膜；以及在高于所述活性成分降解温度的温度下干燥该膜，其中所述活性成分保持所需含量。
附图简述
图1所示为含有本发明单位剂量膜的包装的侧视图。
图2所示为含有单独的本发明单位剂型的相邻的两个成对包装的顶视图，用可撕去的穿孔分开。
图3所示为叠放排列的图2所示相邻成对包装的侧视图。
图4所示为用来分配包装的单位剂型的分配器的透视图，分配器含有叠放的包装的单位剂型。
图5是一卷成对的本发明单位剂量包装的示意图。
图6是适合用来制造预混合料、添加活性成分并随后形成膜的设备的示意图。
图7是适合用来干燥本发明膜的设备的示意图。
图8表示本发明干燥方法的顺序。
图9是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图10是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图11是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图12是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图13是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图14是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图15是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图16是用常规干燥方法干燥的膜的照片。
图17是用本发明的干燥方法干燥的膜的照片。
图18是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图19是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图20是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图21是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图22是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图23是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图24是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图25是用本发明的干燥方法干燥的含脂肪包衣颗粒的膜的照片。
图26是在80加热9分钟的未在膜内的脂肪包衣颗粒的照片。
图27是在80加热9分钟的未在膜内的脂肪包衣颗粒的照片。
图28是处理前脂肪包衣颗粒在室温下的照片。
图29是处理前脂肪包衣颗粒在室温下的照片。
图30是处理前脂肪包衣颗粒在室温下的照片。
图31是处理前脂肪包衣颗粒在室温下的照片。
图32是在人摄入含有牛衍生蛋白的本发明的膜之后，人血液的微阵列的图示。
图33是在图32的图象中所示数据的表格。
发明详述
对于本发明来说，术语“非自聚集一致不均匀性”(non-self-aggregatinguniformheterogeneity)是指由一种或多种组分以及极性溶剂形成的本发明的膜使各组分在膜内聚集或团聚的现象大大降低(即很少或没有)的能力，这种现象是用常规干燥方法(如用烘箱、烘道、真空干燥器或其它此类干燥设备进行高温空气浴)形成的膜通常所经历的。术语“不均匀性”在本发明中包括将掺入单一组分(如聚合物)，以及各种组分的混合物(如聚合物或活性成分)的膜。“一致不均匀性”包括基本上不存在用来形成膜的常规混合和热干燥方法中常见的聚集或团聚现象。
此外，本发明的膜具有基本均匀的厚度，用常规的用来干燥水基聚合物体系的干燥方法也无法提供这一点。没有均匀的厚度对于组分在整个所给膜区域分布的一致性有不利影响。
本发明的膜产品是用适当选择的聚合物和极性溶剂，并任选含有活性成分和此领域已知的其它填料，混合而制造的。通过采用经过选择的铸造或沉积方法和受控的干燥方法，这些膜提供了各组分在膜中的非自聚集一致不均匀性。受控干燥方法的例子包括但不限于，使用Magoon等的美国专利No.4,631,837(″Magoon″)(被纳入本文作为参考)中所述的设备，以及热空气撞击穿过底部基材和底部加热板。另一用来得到本发明膜的干燥技术是在没有受控气流的情况下进行受控辐射干燥，如红外辐射或射频辐射(即微波)。
所述干燥方法的目的是提供了一种干燥膜的方法，该方法可避免常规干燥方法造成的问题，如所述“波纹”效应，并且常规方法最初干燥膜顶面而把湿气夹在里面。在常规的烘箱干燥方法中，由于夹在内部的湿气随后蒸发，顶面被撕开的缺口所改变然后再重新形成。本发明可避免这些问题，且通过首先干燥膜的底面或在对膜内部进行干燥之前防止在膜顶面上形成聚合物膜(皮)可形成一致的膜。这可通过在基本上没有顶部气流的情况下加热膜底面来实现，或者通过采用受控微波来蒸发膜内的水或其它极性溶剂，且同时基本上没有顶部气流来实现。或者，可用平衡的流体流，如平衡的气流，来实现干燥，其中底部和顶部的气流是受控的以形成一致的膜。在这种情况下，流向膜顶部的气流不应该产生使湿膜内的颗粒由于气流产生的力而移动的状况。此外，流向膜底部的气流应宜是受控的，使膜不会由于空气的作用力而升高。无论是在膜顶部或底部，未受控的气流可造成最终膜产品的不一致性。顶面周围区域的湿度水平也应经过适当调节以防止聚合物表面过早封闭或起皮。
这种干燥膜的方法有几个优点。其中包括较快的干燥时间和更加一致的膜表面，以及组分在膜任何给定区域的一致分布。此外，较快的干燥时间可在膜内迅速建立粘度，这进一步促进了组分的一致分布并降低在组分在最终膜产品内的聚集。理想的是，膜的干燥将在约10分钟或更短时间内进行，或者更理想的是在约5分钟或更短时间内进行。
当注意降低组成组分的聚集时，本发明得到了一种非常一致的膜产品。通过避免在混合过程中引入和消除过量的空气，选择聚合物和溶剂以得到可控制的粘度，以及以一种迅速的方式从底部干燥膜，得到了这种膜。
本发明的产品和方法依赖于各种制造膜的步骤之间的相互作用以形成显著降低组分在膜内自聚集集的膜。具体地，这些步骤包括用来形成膜的特殊方法：制造组分混合物以防止夹杂气泡、控制成膜组合物的粘度，以及干燥膜的方法。更具体地，当活性组分不溶于所选极性溶剂时，为防止活性成分析出，混合物组分的粘度较大特别有用。然而，粘度也不能太大以至于妨碍或阻碍所选的铸造方法，该方法最好包括逆辊涂布，这是由于该方法能够提供厚度基本一致的膜。
除了膜或成膜组分或基料的粘度，本发明还需要考虑其它因素以得到所需的膜一致性。例如，得到稳定的悬浮液，这样可防止非胶体应用中固体(如药物颗粒)的沉降。本发明提供的一个方法是平衡颗粒密度(ρp)和液相密度(ρ1)以及增加液相粘度(μ)。对于孤立的颗粒，Stokes定律有关粘性液体中半径为(r)的刚性球体的最终沉降速度(V0)，如下：
V0＝(2grr)(ρp-ρ1)/9μ
然而，当颗粒浓度高时，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬浮液的粘度是固体体积分数的强函数，且颗粒-颗粒和颗粒-液体的相互作用将进一步阻止沉降速度。
Stokian的分析显示，例如，掺入第三相，分散的空气或氮气，促进了悬浮液的稳定性。此外，增加颗粒数目导致了基于固体体积分数的受阻沉降效应。在稀释的颗粒悬浮液中，沉降速度v可表示为：
v/V0＝1/(1+κ)
其中，κ＝常数，是分散相的体积分数。更多颗粒悬浮于液相将导致速度降低。颗粒几何形状也是一个重要因素，因为颗粒尺寸将影响颗粒-颗粒流动相互作用。
类似地，悬浮液的粘度取决于分散固体的体积分数。对于非相互作用的球形颗粒的稀释悬浮液而言，悬浮液的粘度可表示为：
μ/μ0＝1+2.5φ
其中，μ0是连续相的粘度，φ是固体体积分数。在高体积分数时，分散相的粘度可表示为：
μ/μ0＝1+2.5+C12+C23+.....
其中C是常数。
液相的粘度非常关键，并宜通过将液体组合物定制成具有低屈服应力值的粘弹性非牛顿流体来进行进行。这等同于制造静态高粘度连续相。形成粘弹性或高度结构的流动相可对颗粒沉降提供另外的阻力。此外，絮凝和聚集可被控制以使颗粒-颗粒相互作用最小。净结构将保持均匀分散的相。
在悬浮液的水相中加入水胶体增加了粘度，根据水胶体的类型、浓度以及颗粒组成、几何形状、大小和体积分数，可产生粘弹性并可赋予稳定性。分散相的粒度分布需要通过选择高粘度介质中的最小实际粒度(即＜500μm)来控制。无论表观粘度如何，低剪切速率时微小屈服应力或弹性体的存在也可能导致永久稳定性。可用屈服应力值计算临界颗粒直径。在分离的球状颗粒情况下，通过给定粘度的介质沉降时建立的最大剪切应力可表示为
τmax＝3Vμ/2r
对于假塑性流体，该剪切应力公式中的粘度就是在基于牛顿平台的0剪切速率粘度。
稳定的悬浮液是制造要加入铸膜机的膜预混合组合物的一个重要特征，此外，需要在湿膜阶段维持这种稳定性直到充分干燥以锁住颗粒并使基料几乎成为固体形式，从而可保持一致性。对于粘弹性流体体系而言，产生较长时间如24小时稳定悬浮液的流变性必须与对高速铸膜操作的要求相平衡。对膜而言，一个合乎需要的特性是剪切稀化或假塑性，因此粘度将随着剪切速率的增加而降低。与时间有关的剪切作用如触变性也是有利的。结构回复(structural recovery)和剪切稀化行为是重要的特性，这是膜形成时膜自动找平(self-level)的能力。
对本发明组合物和的膜流变的要求非常严格。这是由于需要用粘弹性流体基料制造颗粒(例如30-60wt％)的稳定悬浮液，它在整个宽剪切速率范围内都具有可接受的粘度值。在混合、泵送和铸膜过程中，剪切速率范围为10-105/秒，这可根据经验确定，且假塑性是优选的实施方案。
在膜铸造或涂布时，对于形成具有所需一致性的膜的能力，流变性还是限定因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构回复将影响膜的质量。作为一个示例性的实施例，剪切稀化假塑性流体的流平(leveling)可用下式得到：
α(n-1/n)＝α0 (n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt
其中，α是表面波幅，α0是初始波幅，λ是表面粗糙度的波长，“n”和“K”都是粘度幂律指数。在这个例子中，流平性与粘度有关，n降低则升高，而K升高则降低。
理想的是，本发明的膜或成膜组合物具有非常迅速的结构回复，即膜在加工过程中形成时，它不会分离或结构变得不连续，并且具有组成一致性。这种非常迅速的结构回复延缓了颗粒的沉淀和沉降。此外，本发明的膜或成膜组合物宜是剪切稀化假塑性流体。从一些特性如粘度和柔性上考虑，这种流体促进了薄膜的形成和一致性。
因此，组分混合物的一致性取决于许多变量。如本文所述，组分的粘度、混合技术和所得混合组合物和湿铸造膜的流变特性都是本发明的重要方面。此外，还需要考虑控制粒度和颗粒形状。理想的是，颗粒的大小为粒度为150微米或更小，例如100微米或更小。此外，这种颗粒可以是球形、基本上为球形、或非球形的，例如不规则形状的颗粒或椭球体形状的颗粒。椭球体形状的颗粒或椭球体较为理想，因为与球形颗粒相比，由于它们往往会较少沉降，它们能保持成膜基料的一致性。
在混合阶段可采用许多技术来防止最终的膜中夹杂气泡。为得到最终产品中几乎未形成气泡的组分混合物，可采用防沫剂或表面张力降低剂。此外，宜控制混合的速度以防止空气进入混合物造成气蚀。最后，还可以通过将混合物静置足够长的时间以在干燥膜之前赶走气泡来减少气泡。理想的是，本发明的方法首先形成不含药物颗粒等活性成分或芳香油等挥发性物质的母料成膜组分。恰在铸造之前在较少量的母料混合物中加入活性成分。因此，可让母料预混合物放置较长时间而不用担心药物或其它成分的不稳定性。
可通过几个步骤来制造除任何添加物和活性成分外还含有成膜聚合物和极性溶剂的基料。例如，可同时加入所有成分或制造预混合物。预混合物的优点是，除活性成分外所有成分可预先混合，并就在膜形成之前添加活性成分。对于可随着长时间接触水、空气或其它极性溶剂会降解的活性成分而言这尤其重要。
图6示出了适合制备预混合物、添加活性成分以及随后形成膜的设备20。将含有成膜聚合物、极性溶剂以及除药物活性成分以外的任何其它添加物的预混合物或母料22加入母料供料罐24。最好在将预混合物或母料22的组分加入母料供料罐24之前使它们在混合器中成形(未显示)。然后通过第一计量泵26和控制阀28将预定量的母料在控制之下加入第一和第二混合器30、30’之一或这两者。然而，本发明不限于使用两个混合器30、30’，任何数目的混合器都是适合使用的。此外，本发明不限于混合器30、30’以任何特定顺序排列，如图6所示的并联排列，混合器的任何其它顺序或排布，如串联排列或并联排列和串联排列的组合，都是适合使用的。所需量的药物或调味剂等其它成分通过每个混合器30、30’内的开口32、32’加入所需的混合器。理想的是，使预混合物或母料22在混合器30、30’中的停留时间最小。尽管将药物完全分散在预混合物或母料22中是合乎需要的，但过多的停留时间将导致药物，尤其是可溶性药物的浸出或溶解。因此，混合器30、30′通常较小，即与用来形成预混合物或母料22的初级混合器(未显示)相比有较短的停留时间。将药物与母料预混合无混合足以提供均匀基料的时间后，然后通过第二计量泵34、34’将特定量的均匀基料加入盘36。计量辊38决定膜42的厚度并将此膜施涂于施涂辊。膜42最终在基材44上形成并通过支承辊46带出。
尽管混合物有适当的粘度一致性且颗粒悬浮液是稳定的，但在最初形成组合物和膜的步骤中铸造方法对于促进一致性是重要的，将湿膜干燥的方法也是重要的。尽管这些参数和性质最初对于一致性是有帮助的，一种受控的快速干燥方法将确保直到膜干燥为止都将保持这种一致性。
然后用受控的底部干燥法或受控的微波干燥法，理想的是在膜48的上表面(暴露的表面)上不存在外部气流或热的条件下将湿膜干燥，如本文所述。受控的底部干燥法或受控的微波干燥法的优点在于，它能够使蒸汽从膜中释放出来而不会有现有技术的缺点。未采用常规的从顶部的对流空气干燥法，因为这种方法最初干燥膜最上面的部分，这样便会形成阻碍液流(如蒸发的水蒸气)和热流(如干燥的热能)的屏障。这种干燥的上部作为下部干燥时蒸汽进一步释放的屏障，这将导致不一致的膜。上面提到的一些顶部气流可用来帮助本发明膜的干燥，但它不能产生使颗粒移动或膜的波纹效应的状况，这两者都将导致不一致性。如果采用顶部空气，它与底部空气干燥平衡以避免不一致性并防止膜在传送带上提升。平衡的顶部和底部气流是合适的，其中底部气流作为干燥的主要来源而顶部气流为干燥的次要来源。一些顶部气流的优点是能够从膜中带走排出的蒸汽从而有助于整个干燥过程。然而，任何顶部气流或顶部干燥法的使用必须与一些因素平衡，这些因素包括但不限于组合物的流变特性以及该加工的机械方面。任何顶部气流，如空气，也必须不超过成膜组合物固有的粘度。换句话说，顶部气流不能使组合物表面破裂、扭曲或用其它物理方法对其扰动。此外，空气速度宜低于膜的塑变值，即低于可使成膜组合物中的液体移动的任何力水平。对于薄的或粘度小的组合物，必须采用低空气速度。对于厚的或高粘度组合物，可使用高空气速度。此外，空气速度最好较低以避免由组合物形成的膜的任何提升或其它移动。
此外，本发明的膜可含有对温度敏感的颗粒，如调味剂，它可以是挥发性的，或是药物，它可以有低降解温度。此时可降低干燥温度，同时延长干燥时间以充分干燥本发明的均匀膜。此外，与顶部干燥相比，底部干燥还会导致较低的内部膜温度。相比于顶部干燥的方法，在底部干燥的方法中，蒸发的蒸汽更容易从膜中带走热量，这样可降低内部膜温度。这种较低的内部膜温度通常将导致药物降解降低并减低某些挥发性物质如调味剂的损失。
在膜制备过程中，宜在高温下干燥膜。高热干燥法制造了均匀的膜，并能更有效地制造膜。然而，含有敏感活性组分的膜在高温时可能会面对降解的问题。降解是“产生可明确的中间产物的化合物的分解”，该定义出自英文版的美国传统字典(TheAmerican Heritage Dictionary of the English Language)(第四版，2000)。通常不希望活性组分降解，因为这样可能会造成活性组分的不稳定、失活和/或效价降低。例如，如果活性组分是药物或生物活性物质，这将对最终药物产品的安全性和效价造成不利影响。此外，高挥发性物质将会由于暴露于常规的干燥方法而更快地从该膜中释放。
活性组分的降解可通过各种途径发生，如水解、氧化和光解，这取决于具体的活性组分。此外，温度对这种反应的速度有显著影响。温度每升高10℃降解速度通常将加倍。因此，我们通常认为，活性成分置于高温将引发和/或加速不希望有的降解反应。
蛋白质是一类有用的活性成分，当它们长时间接触高温时将降解、变性或失活。蛋白质在体内发挥多种功能，如酶、结构元件、激素或免疫球蛋白。蛋白质的例子包括酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、舒替兰酶、链激酶(streptokinaw)、尿激酶、altiplase、木瓜蛋白酶、bromelainsdiastase；结构元件，例如胶原和白蛋白；激素，例如促甲状腺素释放素、促性腺激素释放素、促肾上腺皮质素(adrenocorticottropin)、促肾上腺皮质激素、二十四肽促皮质素、sometrem、somatropion、促乳素、促甲状腺激素、促生长素抑制素、后叶加压素、苯赖加压素、赖氨加压素、胰岛素、高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素促胰酶素；以及免疫调节剂，免疫调节剂包括多糖和糖蛋白，糖蛋白中包括可用于抑制和防止恶性细胞生长如肿瘤生长的细胞因子。一些合适的用来制造有用的糖蛋白的方法描述在Cannon-Carlson等的美国专利No.6,281,337中，其被全文纳入本文。
接近100℃的温度通常会造成蛋白质和核酸的降解。例如，如果将一些糖蛋白置于70℃的温度下30分钟它们就会降解。还已知来自牛提取物的蛋白质在如此低的温度下也会降解。DNA在此温度下也开始变性。
然而申请人发现，本发明的膜在干燥过程中可置于较高温度而不用担心降解、活性损失或过多蒸发，这得益于本发明的膜制造和成形方法。具体地，所述膜可置于通常导致活性组分降解、变性或失活的温度而不会造成此类问题。根据本发明，所述干燥方式是可控的，以防止有害水平的热达到活性组分。
如本文所述，根据本发明技术制造的可流动的混合物在其含量上是均匀的。在所述可流动的物质形成膜以及干燥时必须保持这种一致性。在本发明的干燥过程中，一些因素在膜内产生了一致性并同时保持活性成分处于安全温度下，即低于其降解温度。首先，本发明的膜具有非常短的热历程，通常只有数分钟，这样便最大可能地减小了总的温度接触。膜是受控干燥的以防止组分的聚集和迁移，同时可防止热在其内部积累。理想的是，所述膜是从底部干燥。如本文所述，受控的底部干燥法可防止在膜顶面形成聚合物膜或皮。随着加热从膜底部向上进行，载液如水上升达到膜表面。没有表皮可使载液随着温度的升高迅速蒸发，因此同时可蒸发冷却膜。由于热作用时间短和蒸发冷却，药物或挥发性活性成分等膜组分还未受高温影响。相反，在顶面起皮将截留载液分子，增加膜内部能量，从而造成膜内温度升高并使活性组分置于高的、可能有害的温度。
其次，由于底部加热且没有表面起皮现象，膜内会发生热混合。热混合通过膜内的对流发生。对膜底部加热时，接近底部的液体温度升高，膨胀，同时密度变小。因此，这种较热的液体上升同时较冷的液体取代其位置。上升的同时，该较热的液体与较冷的液体混合并与其平分热能，即传热。随着这种循环的重复进行，热能被分散到整个膜中。
通过本发明的受控干燥方法可实现加强的热混合，这可使热在膜中均匀扩散。当没有这种热混合时将产生“热点”。将热量封在膜内将导致形成颗粒聚集或在膜内形成危险区域并随后造成不一致性。这种聚集或团聚的形成是不希望的，因为这将导致活性成分无规分布的不一致的膜。这种不均匀的分布可导致每片膜内活性成分含量的巨大差异，从安全性和功效角度考虑这将产生问题。
此外，热混合有助于保持膜内较低的整体温度。尽管膜表面可接触高于活性成分降解的温度，但膜内部可能未达到这一温度。由于这种温度差，活性成分不会降解。
图8描述了本发明干燥方法的顺序。机械混合后，将膜置于传送带以在干燥过程中进行连续热混合。在此干燥过程的开始阶段，如部分A所示，优选在膜1随传送带(未显示)移动时从底部10加热。可通过一种加热机制，例如包括但不限于图7所示的干燥机，对膜施加热量。当膜加热时，载液，或挥发物(“V”)，开始蒸发，如向上箭头50所示。热混合还促使用箭头30表示的较热的液体上升，并使用箭头40表示较冷的液体取代其位置。由于在膜1的顶面20上没有形成皮，如B部分所示，挥发性液体继续蒸发50同时热混合30/40继续在整个膜分散热能。一旦蒸发了足量的挥发性液体，热混合便在整个膜1产生了一致的热扩散。所得干燥的膜1是一种粘弹性固体，如C部分所示。所述组分最好固定在整个膜均匀分布。尽管有少量载液，即水，之后仍将形成粘弹性，如果需要的话，可在不移动这些颗粒的情况下继续干燥膜。
此外，可在将组合物或基料铸造成膜之后在成膜组合物或基料中加入颗粒。例如，可在干燥膜42之前在膜42中加入颗粒。通过合适的技术，如使用医生用的刮刀(未显示)，这是一种轻微或柔软触及膜表面并可控制地将颗粒置于膜表面的用具，可控制向膜加入的颗粒量并将颗粒置于膜上。其它合适的，但非限制性的，技术包括使用额外的辊子将颗粒放到膜表面上、将颗粒喷洒到膜表面上等。颗粒可被放到膜的一个或两个表面，即膜的顶面和/或底面上。理想的是将颗粒牢靠置于膜上，如嵌入膜中。此外，这种颗粒最好不是完全埋入或嵌入膜中的，而仍有部分置于膜表面，此时，颗粒是部分嵌入或部分埋入的。
颗粒可以是任何有用的感官剂、美容剂、药剂或它们的组合。理想的是，所述药剂是掩味的或控制释放的药剂。有用的感官剂包括调味剂和甜味剂。有用的美容剂包括口腔清净剂或减充血剂，如薄荷脑，包括薄荷脑晶体。
尽管本发明的方法不限于上述用来干燥的任何具体设备，但在图7中示出了一个特别有用的干燥设备50。干燥设备50是将热流体，例如但不限于热空气，喷到置于基材44上的膜42底部的喷嘴排列。热空气进入干燥设备的入口端52并垂直上升，如向量54所示，到达空气换向器56。空气换向器56重新定向空气的移动，以使对膜42的向上的作用力最小。如图7所示，当空气通过空气换向器56然后进入并通过干燥设备50的室部分58和58’移动时是呈切线方向的，如向量60和60’所示。由于热空气流实质上是与膜42相切的，因此使正在被干燥的膜的抬升也最小。尽管空气换向器56被描绘成滚筒，但也可适当使用其它使空气或热流体转向的装置或几何结构。此外，干燥设备50的出口端62和62′是向下张开的。这种朝下的张开提供了一种向下的作用力或向下的速度向量，如向量64和64′所示，这可对膜42提供一种拉或曳的作用以防止膜42抬升。膜42的抬升不仅会导致膜的不一致性，而且可能会导致由于膜和/或基材44从处理设备抬升而无法控制对膜42的处理。
监测和控制膜的厚度也有助于制造厚度一致的膜。可用测规如Beta测规来监测膜的厚度。测规可与干燥设备(即烘箱或烘道)末端的另一个测规配对，以便通过反馈回路通信从而控制并调节涂布装置的开口大小，其结果是控制一致的膜厚度。
所述膜产品通常是将经过适当选择的聚合物和极性溶剂，以及任何活性成分或所需填料混合制成的。理想的是，混合物中的溶剂含量占总混合物的至少约30重量％。由这种混合物形成的基料被制成膜，优选通过辊涂的方法，然后干燥，优选通过快速的受控干燥过程以保持膜的一致性，更具体的说是非自聚集一致不均匀性。所得膜宜含有少于约10重量％的溶剂，更宜是少于约8重量％的溶剂，更加是少于约6重量％的溶剂，最佳是少于约2％。所述溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何组合。
除考虑上述参数，例如但不限于流变特性、粘度、混合方法、铸造方法和干燥方法，对本发明不同组分的物料选择也会产生影响。此外，通过考虑选择合适的物料得到了本发明的组合物，包括每个单位面积所含药物和/或美容活性成分的差异不超过10％的药物和/或美容剂型或膜产品。换句话说，以整个基料内药物和/或美容活性成分产品的重量差异不超过10％确定了本发明的一致性。理想的是，这种差异小于5重量％、小于2重量％，小于1重量％，或小于0.5重量％。
成膜聚合物
所述聚合物可以是水溶性的、水可溶胀的、不溶于水的，或是一种或多种水溶性、水可溶胀的、不溶于水的聚合物的组合。所述聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性聚合物的具体例子包括但不限于支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠(sodiumaginate)、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶(tragancanth gum)、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶和它们的组合。有用的不溶于水的聚合物的具体例子包括但不限于乙基纤维素，羟丙基乙基纤维素，醋酞纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和它们的组合。
术语“水溶性聚合物”及其变体在这里是指至少部分溶于水的聚合物，理想的是完全或大部分在水中可溶，或吸收水。吸收水的聚合物通常被称为水可溶胀的聚合物。在本发明中有用的聚合物可以是在室温或其它温度(如超过室温的温度)下是水溶性或水可溶胀的。此外，所述材料在低于大气压的压力下是水溶性或水可溶胀的。理想的是，所述水溶性聚合物是溶于水或水可溶胀的，它至少可吸收至少20重量％的水。也可使用可吸收25重量％或更多的水的水可溶胀的聚合物。用这种水溶性聚合物形成的本发明的膜或剂型最好是足够水溶性的以便在与体液接触后可溶解。
其它可掺入本发明膜中的聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物和它们的组合。已知的满足上述标准的有用的聚合物或聚合物类包括：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁酮(polydioxanoes)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚醋酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)，以及它们的混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立体聚合物、双(对-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯以及它们的混合物。也可以考虑二元或三元体系。
其它有用的具体聚合物包括以Medisorb和Biodel商标销售的那些物质。Medisorb材料是由位于特拉华州Wilmington的Dupont公司销售的，通常被认为是含有“丙酸的2-羟基-聚合物和羟乙酸的羟基-聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种此类聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，它被认为是100％的丙交酯，熔程为338-347°F(170-175℃)；丙交酯/乙交酯100L，它被认为是100％的乙交酯，熔程为437-455°F(225-235℃)；丙交酯/乙交酯85/15，它被认为是85％的丙交酯和15％的乙交酯，熔程为338-347°F(170-175℃)；和丙交酯/乙交酯50/50，它被认为是50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物，熔程为338-347°F(170-175℃)。
Biodel材料代表一类具有不同化学性质的多种聚酐。
尽管可使用许多不同的聚合物，但还是需要对聚合物进行选择以使混合物在干燥之前具有所需粘度。例如，如果活性成分或其它组分在所选溶剂中不溶，则需要聚合物可提供较大粘度以帮助保持一致性。另一方面，如果组分溶于该溶剂，则优选提供具有较低粘度的聚合物。
聚合物在影响膜粘度上具有重要作用。粘度是液体的一种特性，它控制活性成分在乳液、胶体或悬浮液中的稳定性。基料的粘度通常从约400厘泊至约100,000厘泊，优选从约800厘泊至约60,000厘泊，最有效从约1,000厘泊至约40,000厘泊。理想的是，成膜基料的粘度将在干燥过程开始之后迅速升高。
可根据基料中的其它组分根据所选活性成分调节粘度。例如，如果组分不溶于所选溶剂，可选择合适的粘度以防止组分沉淀，沉淀对于所得膜的一致性有不利影响。可用各种方法调节粘度。为增加膜基料的粘度，可选择具有较高分子量的聚合物或加入交联剂，如钙盐、钠盐和钾盐。可通过调节温度或加入增加粘度的组分来调节粘度。增加粘度或稳定乳液/悬浮液的组分包括高分子量的聚合物和多糖以及树胶，其中包括但不限于藻酸盐、鹿角菜胶、羟丙基甲基纤维素、豆角胶、瓜尔胶、黄原胶、右旋糖苷、阿拉伯胶、结冷胶和它们的组合。
还观察到，某些聚合物(当单独使用时通常需要增塑剂以获得柔性膜)可不与增塑剂混合也获得柔性膜。例如，当联合使用HPMC和HPC时可提供柔韧坚固的并具有适当塑性和弹性的膜以供制造和储存。不需要加入增塑剂或多元醇来获得柔性。
控制释放的膜
术语“控制释放”是指以预选的速度或所需速度释放活性成分。该速度可根据应用而改变。所需速度包括快的或立即的释放分布曲线，以及延迟的、持续的或顺序的释放。也可考虑这些模式的组合，如活性成分最初峰值释放，随后是较低水平的持续释放。也可考虑脉冲式的药物释放。
选择用于本发明膜的聚合物也可以选择或便于控制活性成分崩解的。这可通过提供基本上不溶于水的膜来实现，所述膜中含有将随着时间从膜中释放出来的活性成分。这可通过掺入各种不同的可溶性或不溶性聚合物来完成，混合物中也可包括可生物降解的聚合物。或者，可将包衣的控制释放活性颗粒掺入易溶的膜基料中以实现活性成分摄入后在消化系统内消耗时控制释放的特性。
提供活性成分控制释放的膜特别适合口腔、齿龈、舌下和阴道应用。本发明的膜特别适用于存在粘膜或粘液的情况，这是由于它们易于变湿和附着于这些区域。
制药领域早就已经认识到与以有规律的间隔施用大量单剂量不同的施用在较长时期内以受控方式释放活性成分的单剂量药物是方便的。对患者和临床医生而言，在较长时期内具有一致且均一的药物血液水平的优点是不言而喻的。许多缓释剂型的优点是熟知的。然而，制备这种提供活性成分的控制释放的膜的好处不仅仅有熟知的控制释放片剂的优点。例如，较薄的膜很难由于疏忽而被吸入，并且由于它们不需要像片剂那样吞下因此增加了患者是配合性。此外，本发明膜的某些实施方案被用来附于口腔和舌上，它们在那里可控制地溶解。再者，较薄的膜不能像控制释放片剂那样被碾碎，这就不会造成药物(如盐酸考酮控释片剂)滥用的问题。
用于本发明的活性成分可以控制释放的形式掺入本发明的膜组合物。例如，可用乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯(可分别以Aquacoat ECD和Eudragit E-100的商品名市售)等聚合物包衣药物颗粒。药物溶液可被吸收到这种聚合物材料上并被掺入本发明的膜组合物中。其它组分如脂肪和蜡，以及甜味剂和/或调味剂，也可在这种控制释放的组合物中使用。
在将活性成分掺入膜组合物之前可掩蔽其味道，例如题为“Uniform Films ForRapid Dissolve Dosage Form Incorporating Tate-Masking Compositions”(基于2003/9/27提交的同题美国临时申请No.Express Mail Label No.：EU552991605 US，卷宗编号为1199-15P)的待审PCT申请中所提到的，该申请被全文纳入本文作为参考。
活性成分
当在膜内加入活性成分时，每个单位面积内活性成分的量由膜的均匀分布决定。例如，当将膜切成单独剂型时，可非常准确地得知剂型内活性成分的量。由于给定面积内活性成分的量与膜其它部分相同尺寸面积内活性成分的量实质上是相同的，所以能做到这一点。当活性成分是药剂，即药物时，剂量的准确性是特别有利的。
可掺入本发明膜中的活性成分包括但不限于制药和美容活性成分、药物、药剂、抗原或变应原(如豚草花粉、孢子、微生物、种子)、口腔清洁组分、调味剂、香味剂、酶、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料、维生素和它们的组合。
各种药剂、生物活性物质和和药物组合物可被包括在本发明的剂型中。可用药物的例子包括ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心率失常药、抗喘药、降胆固醇药、镇痛药、麻醉药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止泻药、解毒药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎剂、抗脂剂、抗躁狂药、抗呕吐药、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱类药物、氨基酸制剂、镇咳药、抗尿酸药、抗病毒药、组成代谢制剂、全身性和非全身性抗感染药、抗肿瘤药、抗震颤麻痹剂、抗风湿剂、食欲刺激剂、生物应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管剂、中枢神经系统刺激剂、胆碱脂酶抑制剂、避孕药、减充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位治疗剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育剂、胃肠道制剂、类似疗法剂、激素、高钙血症和低钙血症治疗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、晕动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖治疗剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸制剂、镇静剂、戒烟辅助制剂、交感神经阻滞药、震颤制剂、尿道制剂、血管扩张剂、泻药、抗酸药、离子交换树脂、退热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑剂、抗溃疡剂、抗炎物质、冠状动脉扩张剂、脑血管扩张剂、外周血管扩张剂、精神活性药物、兴奋剂、抗高血压药物、血管收缩药、偏头痛治疗药、抗生素、镇定剂、抗精神病剂、抗肿瘤药、抗凝结剂、抗血栓药、催眠药、止吐药、止恶心剂、抗惊厥药、神经肌肉药、高血糖和低血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉药、子宫松弛药(terinerelaxant)、抗肥胖药、红细胞生成药、抗喘药、咳嗽抑制剂、粘液溶解剂、DNA和基因改性剂，以及它们的组合。
可用于本发明的药用活性成分的例子包括抗酸药、H2-拮抗药和镇痛剂。例如，抗酸药可单独用碳酸钙一种成分或其与氢氧化镁和/或氢氧化铝的混合物来制备。此外，抗酸药可与H2-拮抗药联合使用。
镇痛剂包括鸦片剂和鸦片剂衍生物，如羟考酮(Oxycontin)，布洛芬，阿司匹林、对乙酰氨基酚，和它们的组合，并可任选含有咖啡因。
用于本发明其它优选活性成分的其它优选药物包括止泻药(如immodium AD)、抗组胺药、止咳药、解充血药、维生素和口腔清净剂。单独或联合使用以治疗感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏的常规药物，如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明，可包含在本发明的膜组合物中。
可以用在这里的还有抗焦虑药，如阿普唑仑(Xanax)；抗精神病药如clozopin(Clozaril)和氟哌啶醇(Aldol)；非类固醇抗炎药(NSAID′s)，如dicyclofenac(Voltaren)和依托度酸(Lodine)；抗组胺药，如氯雷他定(Claritin)、阿司咪唑(HismanalTM)、萘丁美酮(Relafen)和氯马斯汀(Tavist)；止吐药，如盐酸格拉司琼(Kytril)和大麻隆(CesametTM)；支气管扩张药，如Bentolin、硫酸沙丁胺醇(Proventil)；抗抑郁药，如盐酸氟西汀(Prozac)、盐酸舍曲林(Zoloft)和盐酸帕罗西汀(Paxil)；抗偏头痛药，如Immigra；ACE抑制剂，如依那普利(Vasotec)、卡托普利(Capoten)和赖诺普利(Zestril)；抗阿耳茨海默病药，如尼麦角林；以及CaH-拮抗药，如硝苯地平(Procardia)和Adalat)和盐酸维拉帕米(Calan)。
勃起功能障碍的治疗包括但不限于促进血液流入阴茎的药物，以及影响自主神经系统活性的药物，如增强副交感神经(胆碱能)和降低交感神经(肾上腺能)活性的药物。有用但非限制性的药物包括西地那非(如Viagra)、tadalafils(如Cialis)、伐地那非、阿朴吗啡(如Uprima)、盐酸育亨宾(如Aphrodyne)和前列地尔(如Caverject)。
可用于本发明的常用的H2-拮抗药包括西眯替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、pisatidine和罗沙替丁。
活性抗酸成分包括但不限于下列这些：氢氧化铝、甘羟铝、甘氨酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸铝镁、镁加铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、磷酸二氢钙铝或磷酸氢钙铝、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸和盐。
用于本发明的药物活性剂可包括变应原或抗原，例如但不限于来自草、树或豚草的植物花粉；动物皮屑，这是来自猫和其它皮毛动物皮肤和毛发的细小鳞屑；昆虫，如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药物，如青霉素。
可在膜中加入抗氧化剂以防止活性成分，尤其是光敏性活性成分的降解。
美容活性剂可包括薄荷脑之类的口腔清净剂，其它调味剂或香味剂，尤其是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性成分，如季铵碱。使用酒石酸、柠檬酸、香草醛等味道增强剂可增强调味剂的作用。
在制造膜时还可加入颜色添加剂。这种颜色添加剂包括食品、药品和化妆品色素(FD&C)、药品和化妆品色素(D&C)或外用药和化妆品色素(Ext.D&C)。这些色素是染料、它们相应的色锭以及某些天然着色剂和衍生的着色剂。色锭是吸收到氢氧化铝上的染料。
着色剂的其它例子包括己知的偶氮染料、有机或无机颜料或天然来源的着色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的重量计，这些氧化物的添加浓度从约0.001至约10％，优选约0.5至约3％。
调味剂可选白天然或合成的调味液。这种试剂的例子包括挥发油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或来自植物、叶、花、果实、茎干的提取物，以及它们的组合。一组非限制性的例子包括薄荷油、可可粉和柑橘油，如柠檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李、菠萝、杏或其它水果调味剂。
可加入将含有调味剂的薄膜以得到热的或冷的经过调味的饮料或汤。这些调味剂包括但不限于茶叶和汤调味剂，如牛肉和鸡肉。
其它有用的调味剂包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二醛(柑橘类、桔子)、它们的组合等。
甜味剂可选自以下这些：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿司帕坦；双氢查耳酮化合物、甘草甜素；甜叶菊(甜叶菊苷)；蔗糖的氯衍生物，如三氯半乳蔗糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还考虑了氢化的淀粉水解产物和合成的甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，尤其是它的钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐，以及天然的强甜味剂，如罗汉果。也可使用其它甜味剂。
当这些活性成分在溶剂中与聚合物混合时，根据活性成分和聚合物的溶解度形成了各种类型的基料。如果活性成分和/或聚合物溶于所选溶剂，则形成溶液。否则，如果这些组分是不溶性的，则形成了乳液、胶体或悬浮液形式的基料。
剂量
本发明的膜产品能够提供宽范围的活性成分的量。所述膜能够提供精确的剂量(由膜的大小以及最初的聚合物/水混合物中活性成分的浓度决定)，无论所需剂量高或特别低。因此，根据掺入该膜的活性成分或药物组合物的类型，活性量可高达约300mg，宜高达约150mg或低至微克范围，或其间的任何量。
本发明的膜产品和方法非常适合高效能低剂量药物。这是由该膜的高一致性实现的。因此，低剂量药物，尤其是更加强效活性成分的外消旋混合物是理想的。
防沫剂和消泡组合物
防沫剂和/或消泡组分也可用于本发明的膜。这些组分有助于从成膜组合物中除去空气，如夹杂的空气。如上文所述，这种夹杂的空气可能或导致不一致的膜。西甲硅油是一种特别有效的防沫剂和/或消泡剂。然而，本发明不限于此，其它防沫剂和/或消泡剂也是适用的。
西甲硅油在医药领域通常被用于治疗婴儿的胀气或急腹痛。西甲硅油是含有聚二甲基硅氧烷重复单元的用三甲基甲硅烷氧基封端单元稳定的全甲基化的线型硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物。它通常含有90.5-99％聚甲基硅氧烷和4-7％二氧化硅。这种混合物是灰色、半透明的粘稠液体，不溶于水。
当分散在水中时，西甲硅油将沿着表面铺展，形成低表面张力的薄膜。通过这种方式，西甲硅油可减少溶液内的气泡(如泡沫泡)的表面张力，使它们破裂。西甲硅油的这种作用同时模拟了油和醇在水中的作用。例如，在油性溶液中，由于相比水溶液，油性液体具有较低密度，任何夹杂的气泡都将上升到表面并更快且更容易地消失。另一方面，已知醇/水混合物可降低水的密度同时降低水的表面张力。因此，夹杂在这种混合溶液内的任何气泡也将容易地消失。西甲硅油溶液同时提供了这些优点。它可降低夹杂在水溶液内的任何气泡的表面能，同时降低水溶液的表面张力。这种独特作用的结果是，西甲硅油具有优良的防沫特性，可用于生理过程(防止胃胀气)以及任何需要从产品中除去气泡的体外过程。
为防止在本发明膜中形成气泡，可在真空下进行混合步骤。然而，一旦混合步骤完成，并使膜溶液回到正常大气环境下，空气将重新进入或接触混合物。在多数情况下，微小的气泡将再次进入这种聚合的粘性溶液。在成膜组合物中加入西甲硅油可以显著降低或消除气泡的形成。
西甲硅油可作为防沫剂加入成膜混合物，其量从约0.01重量百分数至约5.0重量百分数，更优选从约0.05重量百分数至约2.5重量百分数，最优选从约0.1重量百分数至约1.0重量百分数。
任选组分
可在本发明的膜中加入多种其它组分和填料。其中包括但不限于：表面活性剂；帮助组分在混合物中相容的增塑剂；多元醇；防沫剂，如含有硅酮的化合物，它可通过释放膜中的氧气而有助于得到较为平滑的膜表面；以及热固性凝胶，如果胶、鹿角菜胶和明胶，它们有助于保持组分的分散。
各种可加入本发明组合物的添加剂可提供许多不同作用。添加剂类型的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、色素、着色剂、填料、填充剂、甜味剂、调味剂、香味剂、释放改进剂、佐剂、增塑剂、流动促进剂(flow accelerator)、脱膜剂、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸收剂、助流剂、胶粘剂、抗粘着剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体以及它们的混合物。这些添加剂可与活性成分一起加入。
有用的添加剂包括，例如，明胶，植物蛋白如葵花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血液蛋白、蛋蛋白，丙烯酸化的蛋白质，水溶性多糖如藻酸盐、鹿角菜胶、瓜尔胶、琼脂-琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶以及相关的树胶(印度胶、卡拉牙胶、黄蓍胶(gum tragancanth))，果胶，水溶性纤维素衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基乙基纤维素，纤维素酯和羟烷基纤维素酯，如醋酞纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素，羧烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，如羧甲基纤维素以及它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同样适用的还有邻苯二甲酸化的明胶、明胶琥珀酸酯、交联明胶、紫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯处理，例如，如果需要可将叔氨基或季氨基(如二乙氨乙基)季铵化；以及其它较小的聚合物。
这些增量剂可以任何所需量任意添加，以所有组分的重量计，优选至多约为80％，宜为约3％-50％，更宜为3％-20％。
其它添加剂可以是无机填料，如镁铝、硅、钛等的氧化物，以所有组分的重量计，其浓度范围宜为约0.02％至约3重量％之间，优选在约0.02％至约1％之间。
添加剂的其它实施例有增塑剂，包括聚氧化烯，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇，低分子量的有机增塑剂，如甘油、一乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、甘油三醋酸酯、聚山梨酯、十六烷醇、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基丁二酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，以所有组分的重量计，其加入浓度为从约0.5％至约30％，宜为从约0.5％至约20％。
还可以在化合物中加入例如动物或植物脂肪以改善淀粉物质的流动特性，最好是它们的氢化形式，尤其是在室温下是固体的那些。这些脂肪的熔点最好为50℃或更高。优选C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。这些脂肪可单独加入无需添加增量剂或增塑剂，并且可有利地单独加入或与甘油一酯和/或甘油二酯或磷脂，尤其是卵磷脂一起加入。所述甘油一酯和甘油二酯最好衍生白上述类型的脂肪，即含有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。
所用脂肪、甘油一酯、甘油二酯和/或卵磷脂的总量最多占总组合物重量的约5％，优选约0.5％至约2重量％。
还可以加入二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛，其浓度占总组合物重量的约0.02％至约1重量％。这些化合物作为质地形成剂。
这些添加剂以足以实现其预定用途的量使用。通常，这些添加剂的某种组合将改变活性成分的总体释放分布曲线并可用来改进，即阻止或加快释放。
卵磷脂是一种用于本发明的表面活性剂。原料中卵磷脂的量约为0.25％至约2.00重量％。其它表面活性试剂，即表面活性剂，包括但不限于十六烷醇、月桂基硫酸钠、SpansTM和TweensTM(购自ICI Americas，Inc)。乙氧基化的油，包括乙氧基化蓖麻油，如CremophorEL(购自BASF)，也是有用的。CarbowaxTM是另一种在本发明中非常有用的改性剂。TweensTM或表面活性剂的组合可用来获得所需的亲水-亲脂平衡(“HLB”)。然而，本发明不要求使用表面活性剂，且本发明的膜或成膜组合物实际上可以不含表面活性剂而仍可以提供本发明所需的一致性特征。
当确定其它增强本发明的制造过程和产品的改性剂时，申请人打算将所有这种额外的改性剂都包括在这里所要求的本发明的范围之内。
其它成分包括粘合剂，它有利于膜容易形成和一般品质。粘合剂的非限制性的例子包括淀粉、预胶凝淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)和聚乙烯醇。
形成膜
本发明的膜必须在干燥之前形成薄片。将所需组分混合成含有聚合物、水、活性成分以及其它所需组分的多组分基料后，可通过此领域已知的任何方法，如挤出、涂布、铺展、铸造或拉伸多组分基料，将此混合物制成薄片或膜。如果需要多层膜，可通过共挤出一种以上相同或不同组成的组分混合物来实现。多层膜也可通过在已经形成的膜层上涂布、铺展或铸造混合物来实现。
尽管可采用多种不同的成膜技术，较为理想的是选择一种可提供柔性膜的方法，如逆辊涂布。膜的柔性使得膜层能够被卷起和运输以供保存，或在被切割成各个剂型之前可被卷起和运输。理想的是，该膜将是自承重的，或者换句话说能够在没有独立支撑的条件下维持其完整性和结构。此外，本发明膜可选自那些可食用或可摄食的材料。
出于形成本发明的膜的目的，涂布或铸造特别有效。具体的例子包括逆辊涂布、凹槽辊涂布、浸涂、计量杆或Meyer棒涂布、狭缝模头涂布(slot die coating)或挤出涂布、缝隙或辊衬刮刀涂布、气刀刮涂、幕涂或它们的组合，尤其是当需要多层膜时。
辊涂，或更具体说是逆辊涂布，是形成本发明所述的膜时特别需要的。这种方法使所得膜具有极好的控制性和一致性，这是本发明所需要的。在该过程中，涂布材料通过上计量辊和其下的涂布辊之间精确设定的缝隙被定量施加到敷料辊上。当涂料围绕通过相邻涂布辊的支承辊时从涂布辊转移到基材上。三辊法和四辊法都是常见的。
凹槽辊涂布依靠在涂料浴中运转的刻花辊，它用涂布材料填充辊上的刻花点或线条。辊上过量的涂料用刮刀刮去，然后当涂料通过刻花辊和压力辊之间时被涂到基材上。
槽辊转移是常用的，其中涂料在转移到基材之前被涂到中间辊上。
在简单的浸涂过程中，将基材浸入涂料浴中，涂料通常是低粘度的以使取出基材时涂料可流回浴中。
在计量杆涂布法中，过量的涂料被涂布到在浴辊(bath roller)上通过的基材上。线绕计量杆，有时也称为Meyer棒，使所需量的涂料保留在基材上。该量由用在计量杆上的金属丝圈的直径来确定。
在狭缝模头涂布法中，涂料在重力或压力作用下通过狭缝挤出到基材上。如果涂料是100％的固体，该方法被称为“挤出”，这种情况下，线速度通常比挤出速度快很多。这使得涂层比狭缝的宽度薄很多。
缝隙涂布法或辊衬刀涂布法依赖于施加到基材上的涂料，所述基材随后通过“刀”和支承辊之间的“缝隙”。随着涂料和基材的通过，多余的涂料被刮去。
气刀刮涂中，涂料被施加到基材上，过量的涂料通过空气刀的强喷气被“吹掉”。这种方法可用于水性涂布。
在幕涂法中，底部有狭缝的浴将连续的涂料幕落入两个传送带之间的间隙。使需要涂布的物体以控制的速度沿传送带通过，如此在其上表面接受涂料。
干燥膜
就保持膜组合物的一致性而言，干燥步骤也是一个起作用的因素。在不存在粘度增加的组合物或粘度受到控制的组合物(例如通过选择聚合物)的情况下，当膜内的组分聚集或团聚的趋势增加时，受控干燥方法就特别重要。另一种不需要采用受控干燥过程的形成具有精确剂量的膜的方法能在预定的孔上铸造膜。用这种方法，尽管组分可能聚集，但这不会导致活性成分迁移到相邻的剂型中，因为每个孔本身限定了剂量单位。
当需要受控或迅速干燥过程时，这可通过各种方法。可采用许多方法，其中包括需要加热的方法。以使所得湿膜保持一致性，或者更具体地说是非自聚集一致不均匀性的方式从膜中除去载液。
理想的是，从膜底部到膜顶部使膜干燥。理想的是，在形成固体、粘弹性结构的最初凝固阶段膜顶部最好基本上没有气流。这可在最初的几分钟内发生，例如干燥过程最初的约0.5至约4.0分钟。以防止常规干燥方法导致的膜顶面破坏和再形成的方式控制干燥。这可通过形成膜并将其置于具有顶面和底面的表面的上侧来实现。然后，开始对膜底面加热以提供蒸发或除去载液的所需能量。与空气干燥的膜或用常规干燥方法干燥的膜相比，用这种方式干燥的膜能更快更均匀地干燥。与首先从顶部和边缘开始干燥的空气干燥的膜不同，通过对底部加热干燥的膜同时从中间和边缘开始干燥。这也可防止在用常规方法干燥的膜中发生的组分的沉淀。
膜的干燥温度约为100℃或更低，宜为约90℃或更低，最好是约80℃或更低。
控制干燥过程的另一方法，可单独使用或与上述其它受控方法联合使用，包括控制并改变用来干燥膜的干燥设备内的湿度。用这种方法可以避免膜顶面的过早干燥。
此外，还发现干燥时间的长短可被适当控制，即与组分尤其是调味油和药物的热敏性和挥发性相平衡。能量、温度以及传送带的长度和速度可平衡成与这种活性成分相适应并使最终膜的损失、降解或无效最小。
合适的干燥方法的具体例子是Magoon描述的方法。Magoon特别提到了干燥果酱的方法。然而，本发明的发明者用这种方法来制造薄膜。
Magoon的方法和设备是基于水的一种令人感兴趣特性。尽管水通过传导和对流同时在其内部和向其周围传递能量，但水仅在水中以及向水辐射能量。因此，Magoon的设备包括一放置有果酱的表面，该表面对红外辐射是可透过的。该表面的下侧与控温水浴接触。水浴温度最好控制在略低于水沸点的温度。当将湿的果酱放置在该装置表面上时，这便产生了“折射窗(refractance window)”。这意味着红外能仅在被果酱占据的表面区域被允许辐射通过该表面，且只到果酱干燥为止。Magoon的设备使本发明的膜有有效的干燥时间同时减少了膜组分聚集的情况。
膜最初的厚度为约500微米至约1,500微米，或约20密耳至约60密耳，当干燥后其厚度从约3微米至约250微米，或约0.1密耳至约10密耳。理想的是，干燥的膜的厚度约2密耳至约8密耳，更宜从约3密耳至约6密耳。
薄膜的用途
本发明的薄膜能很好地适合多种用途。膜组分的高度一致性使它们特别适合掺入药物。此外，用于构成膜的聚合物可经过选择以使膜具有一定的崩解时间。膜崩解时间的变化或延长可实现都对活性成分释放速度的控制，可考虑将其用于缓释给药系统。此外，该膜可用于将活性成分施用于任何身体表面，尤其是含有粘膜的表面，如口、肛门、阴道、眼、创口表面，可用于皮肤表面或体内，如在手术过程中，以及类似的表面。
该膜可用来经口施用活性成分。这可通过制造上述膜并将其置于哺乳动物口腔来实现。可制造这种膜并将其附于在使用(即置于口腔)前除去的第二层或支承层上。可使用粘合剂以将膜附加到支承材料或背衬材料上，所述背衬材料可以是此领域已知的任何材料，优选非水溶性的。如果使用了粘合剂，它最好是可摄入的且不会改变活性成分性质的食物级的粘合剂。粘膜粘合剂组合物尤其有用。多数情况下，这种膜组合物本身就作为粘膜粘合剂。
该膜可施加到哺乳动物的舌下或舌上。如果有必要，与舌形状相应的特定的膜形状是优选的。因此，可将该膜切割成一定的形状，其中，与舌根相对应的膜的边将比与舌尖相对应的边要长。具体地说，所需的形状可以是三角形或梯形的。理想的是，该膜将被粘附到口腔以防它从口腔中排出，并在膜溶解时使更多的活性成分进入口腔。
本发明的膜的另一用途利用了当进入液体时该膜迅速溶解的趋势。通过按照本发明的方法制造膜，将其置于液体中并使其溶解，可以使活性成分进入液体。这可用来制造活性成分的液体剂型，或对饮料进行调味。
本发明的膜最好包装在密封的、防止空气和湿气进入的包装内，以保护活性成分免遭氧化、水解、挥发以及与环境相互作用。参考图1，一个包装好的药物剂量单位10，包括单独包在囊中或在箔片和/或塑料层压片14之间的各个膜12。如图2所示，囊10，10’可用可撕的或多孔的接缝16连接在一起。囊10、10′可包装成图5所示的卷形，或如图3所示叠放，并在图4所示的分配器18内出售。分配器可包含足量的通常用于预定治疗的处方药物，但由于膜和包装较薄，它比通常用来装药片、胶囊和液体的瓶子更方便。此外，本发明的膜在与唾液或粘膜区域接触后立即溶解，这就不需要用水将剂量洗下。
理想的是，可根据处方或疗法将一系列这种单位剂量包装在一起，例如，10-90天的用量，这需要根据具体治疗而定。单个膜可包装在背衬上并在使用时揭去背衬。
通过下面的实施例更充分显示了本发明的特征和优点，这些实施例只是为了举例，而不是要以任何方式限制本发明的范围。
                            实施例
实施例A-I：
用表1所述的量制造本发明的水溶性薄膜组合物。
                                                      表1
                                              重量(克)
  成分   A   B   C   D   E   F   G   H   I
  羟丙基甲基纤维素   1.76   1.63   32.00   3.67   32.00
  薄荷油   0.90   1.0   1.05   8.0   2.67
  甜味剂   0.15   0.15   0.22   0.10   4.6   1.53   0.15
  聚乙烯吡咯烷酮   0.94   1.05   7.0   2.33
  吐温801   0.5   0.5   2.0   0.65   11.80   1.35   0.5   11.80
  西甲硅油2   0.2   0.2   0.15   0.30   1.80   0.21   0.2   1.80
  李斯特防腐液3   83.35   83.35
  甲基纤维素   6.0
  玉米淀粉4   1.75
  琼脂   1.25
  水   42.24   93.63   39.22   768.0   280.0   88.24   768.0
  氯雷他定5   19.2   19.2
  支链淀粉6   6.0
  布洛芬   38.4
1获自ICI Americas
2获自OSI
3获自Pfizer，Inc.，包括麝香草酚(0.064％)、桉树脑(0.092％)、水杨酸甲酯(0.060％)、薄荷脑(0.042％)、水(至多72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、波洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖色
4获自Grain Processing Corporation，名为Pure Cote B792
5获自Schering Corporation，名为Claritin
6获自日本的Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.
将本发明组合物A-I的成分通过混合合并，直到形成均匀的混合物。然后通过逆辊涂布使组合物形成膜。然后将这些膜在红外线可穿透的表面的上面干燥，该表面的下面与约99℃的热水浴接触。膜上部不存在外部热空气流。膜在约4-6分钟内被干燥至水分含量约低于6重量％。所述膜是有柔性的、自承重的，并能提供膜内组分的均匀分布。
组分在膜内的均匀分布可通过裸眼或在略微放大的情况下检验。通过观察膜可见，它们基本上没有出现聚集，即载体和活性成分基本上保留在原位并且基本上不从膜的一个部位移动到另一个部位。因此，所述膜任何部分的活性成分的量实质上没有差异。
一致性是通过首先将膜切割成单独的剂型来测定的。从上述本发明组合物(E)的膜上任意切下25个大小基本上相同的剂型。从中随机选择8个剂型并累加称重。8个随机选择的剂型的累加重量如下表2所示：
              表2
  样品   累加重量(克)
  试验1   试验2
  1   0.04   0.04
  2   0.08   0.08
  3   0.12   0.12
  4   0.16   0.16
  5   0.20   0.20
  6   0.24   0.24
  7   0.28   0.28
  8   0.32   0.32
每个剂量都是0.04克，这显示组分在膜内的分布是一致且均匀的。这是基于每种组分都有唯一的密度这一简单原理。因此，当如本发明这样，以均匀的方式将密度不同的组分混入膜时，来自尺寸基本上相等的相同膜的各个剂型将含有同样的物质。
另一种确定一致性的方法是将膜切割成单个剂量。然后将所述单个剂量溶解并检测特定大小的膜中活性成分的量。这证实，从相同的膜不同部位切下的大小基本上相同的膜含有基本上相同量的活性成分。
当用本发明的组合物A-H形成的膜被置于舌上时，它们迅速溶解、释放活性成分。同样，当它们被放入水中时，该膜迅速溶解，当所选的活性成分是调味剂时便提供了经过调味的饮料。
实施例J-L：
用大致如表3所示的量制备了薄膜，该薄膜具有受控降解时间，并含有水溶性和水不溶性聚合物以及能控制释放活性成分的水溶性膜的组合。
                     表3
  重量(克)
  成分   J   K   L
  羟丙基甲基纤维素   1.0   1.0
  吐温80l   0.7   0.7   0.7
  水   5.0
  Aquacoat ECD2   17.0   17.0   17.5
  薄荷油   1.0   0.4   1.1
1获自ICI Americas
2获自FMC的30重量％的乙基纤维素的水分散体
将本发明组合物J-L的组分混合用上述制备本发明组合物A-I的方法将其制成膜。这些膜也是柔性、自承重的，并能提供膜内组分的均匀分布。
用本发明组合物J-L制造的膜的一致性也可通过目测单个剂量膜的重量，或如上所述通过溶解所述膜并测量活性成分的量来测定。
实施例M-O：
另一种制备提供精确剂量的膜的方法可用于本发明组合物A-I中的任一个。该方法首先从通过混合合并成分开始。然后将各成分的混合物分到各个孔或模子中。在这种方法中，单独的孔可防止干燥过程中组分的聚集。
                            表4
                重量％
  成分   M   N   O
  5％甲基纤维素溶液1   73.22   44.22   74.22
  覆盆子调味剂   3.28   3.28   3.28
  甜味剂混合物   1.07   1.07   1.07
  吐温-802   2.47   2.47   2.47
  聚乙烯吡咯烷酮   3.30   3.30   3.30
  95％乙醇   8.24   8.24   8.24
  丙二醇   1.65   1.65   1.65
  碳酸钙   4.12   4.12   4.12
  玉米淀粉3   1.65   1.65   1.65
  红色染料4   1.00
  玉米糖浆5   30.00
1获自Dow Chemical Co.，名为Methocel K35
2获自ICI Americas
3获自Grain Processing Corporation，名为Pure Cote B792
4获自McCormick
5获自Bestfoods，Inc.，名为Karo Syrup
将上表4中的成分混合在一起，并通过将这些成分的混合物铸造到玻璃表面上并对玻璃底面加热来形成膜。这样得到了本发明的组合物M-O。
在干燥之前和之后检测组合物M的膜，以了解红色染料造成的阴影的差异。膜同时在阳光下和通过白炽灯光检测。未观察到颜色的阴影或强度有差异。
对组合物M的膜的其它测试包括检测直接有关浓度的吸收作用。将膜切成1.0英寸×0.75英寸的块，对它们连续编号。将约40毫克用来切下块的废料溶于约10毫升蒸馏水，然后定量转移到25毫升容量瓶并定容。将溶液离心并在203-1200nm之间以3nm的间隔进行扫描。最大吸收频率出现在530nm处。然后以较高RPM重新离心溶液(相同时间)并重新扫描，证实％透射或频率没有变化。
使每块的重量为0.1毫克，然后将各块溶于10毫升蒸馏水并定量转移到25毫升的容量瓶，用蒸馏水定容。然后如上所述离心每块的溶液，然后扫描，首先从203-1200nm，然后仅在500-550nm以1nm的扫描速度进行扫描。记录值为最低波长，通常是530nm的％透射。
吸收值显示在下面的表5中：
          表5
  块   mg/％ A
  1-2   1.717
  3-4   1.700
  5-6   1.774
  7*   1.701
  9-10   1.721
  11-12   1.729
  13-14   1.725
  15-16   1.713
*块8丢失
总的平均吸收值为1.724。在被测的15个块中，最高值和最低值之间的差异为0.073单位，或为平均值的4％。由于吸收值与每块内染料的浓度是直接成正比的，这显示染料在组合物内的一致性受到极好控制。
本发明组合物N的膜提供了一种很柔软的膜。这种膜能够拉伸并具有非常高的拉伸强度。
形成本发明组合物O的膜后，通过用剃刀迅速剥离一段玻璃将该膜从玻璃上取下。这样得到了非常紧密缠绕的“牙签样”剂型。每个剂型的重量都是0.02克。这证实了剂型的一致性以及该膜优良的自承重特性。
实施例P-W：
制备了组合物P-W以证实在制造本发明的膜时各种条件之间的关系。将下表6所示的成分混合，并用下表7所列的工艺参数在一6m的烘道将其制成膜，该烘道设计成包括从底部干燥膜。每个实施例表明不同成分配方和加工技术对所得膜产品的影响。
                                      表6
                                         重量
  成分   P   Q   R   S   T   U   V   W
  羟丙基甲基纤维素   320   320   320   320   320   320   345   345
  水   1440   1440   1440   1440   1440   999   999
  甜味剂   60   60   45
  薄荷调味剂   80   80
  丙二醇   50   50   50   100   100   100   100   69.3
  黄原胶   22   11   11.23   10   10   10   6.9
  水/乙醇(60/40)   1440
  桔子调味剂   42
                               表7
  膜厚度(微米)   顶1V(m/sec)   底1v(m/sec)   T1(℃)   顶2v(m/sec)
  PI   100   0   22   75   0
  P2   350   0   22   75   0
  P3   350   0   40   75   0
  P4   350   0   40   75   0
  P5   350   10   40   75   10
  Q   350   0   40   75   10
  R   350   0   40   85   10
  S1   250   0   40   100   0
  S2   300   0   40   100   0
  S3   350   0   40   100   0
  T1   250   0   40   100   0
  T2   350   0   40   100   0
  U1   300   0   40   100   0
  U2   250   0   40   100   0
  U3   300   0   40   100   0
  V1   300   0   40   100   0
  V2   300   0   40   100   0
  V3   300   0   40   100   0
  W1   300   0   40   93   0
  W2   250   0   40   90   0
  W3   200   0   40   90   0
1第一加热器部分(3m)
2第二加热器部分(3m)
                            表7(续)
  底2v(m/sec)   T2(℃)   膜重(克)   涂布速度m/min   ％水分
  P1   23   60   109   5   ＞20
  P2   23   60   n/a   5   ＞20
  P3   40   60   161   3   ＞20
  P4   40   75   191   3   ＞20
  P5   40   75   253   3   ＞20
  Q   40   75   n/a   3   ＞20
  R   0   85   2.5   ＞20
  S1   40   90   163   1.5   ＜5
  S2   40   90   193   1.5   ＜5
  S3   40   90   225   1.5   ＜5
  T1   40   90   64   1.5   ＜5
  T2   40   90   83   1.5   ＜5
  U1   40   90   208   1.5   20
  U2   40   90   177   1.5   20
  U3   40   90   212   1.3   20
  V1   40   90   237   1.3   20
  V2   40   100   242   1.3   20
  V3   40   100   221   1   6
  W1   40   90   220   1.3   5
  W2   40   90   199   1.3   5
  W3   40   90   169   1.3   5
1第一加热器部分(3m)
2第二加热器部分(3m)
在表7中，每个工艺参数都会造成不同的膜性质。膜厚度是指逆辊涂布设备中刮刀和辊之间的距离。底速度和顶速度分别是指膜底面和顶面的气流速度。膜重是100cm2的基材和膜圆形部分的重量。
组合物P-R显示了粘弹性性质对将膜组分混合物涂布到基材以形成膜的能力的影响。组合物P显示了粘弹性性质。湿膜不保持水平、涂层不均匀且膜不干燥。在组合物Q中，使用与P基本相同的配方但不含黄原胶。这种产品可涂布基材，但由于湿膜粘弹性性质的变化而不平整。组合物R是用基本相同的配方制造的，但加入组合物P一半量的黄原胶。这种配方提供了一种可均匀涂布的组合物。组合物P-Q证实了合适的配方对于膜基料符合特定涂布技术的能力的重要性。
用组合物S制造的膜在膜中含有大量空气。尽管如表7所示，涂布厚度不同，但干燥的膜厚度相同显示了这一点。膜的显微检测揭示膜中存在大量气泡。为不使空气混入膜中，在混合过程中必须小心以避免夹杂空气。
组合物T的溶剂变为60/40水/乙醇。将组合物T缓慢搅拌45分钟以除去混合物中的气泡。膜产品T1和T2的干重与T1至T2固体增加是一致的。膜干燥快得多，其水分含量小于5％。用组合物T的成分特殊组合，用部分乙醇代替部分水能使膜干得更快。缓慢搅拌的结果是从膜中排除了空气，这有利于最终膜产品的一致性和较快的干燥时间。
在组合物U中仅用水作为溶剂。U1-U3干重的变化与涂层厚度的变化是一致的，这说明没有气泡存在。然而，与组合物T的膜不同，在这些膜离开烘箱时含有20％的水分，组合物T中含有部分乙醇而能更充分地干燥。
在组合物V1和V2中增加了固体的量同时减少了水的量。由于固体增加，其干重大于U1-U3，然而，与组合物U类似，该膜在离开烘箱时仍含有20％的水分。
将组合物V3的涂布线速度降低，以防止暴露的膜上表面过早干燥。该膜产品干燥至6％的水分。
尽管增加固体的量可增加膜重，但这样就需要较长的干燥时间。这是由于膜的封闭表面不利于水分的除去。因此，对组合物W1-W3而言，干燥器最初3m部分的温度被降低。这样防止了膜上表面的过早干燥。即使是在膜较厚时，即便以较快的涂布线速度也能将膜干燥至5％的水分。
实施例X-AA：
                           表8
                    重量(克)
  成分   X   Y   Z   AA
  氯雷他定   104.69
  Zomig   52.35
  Paxil   104.69
  羟丙基甲基纤维素   320   320   320   150
  甜味剂混合物   60   60   60   0.4
  西甲硅油   1.5   1.5   1.5   1.5
  丙二醇   100   100   100
  水   1440   1440   1440   790
  乳油香精   0.4
  聚乙烯吡咯烷酮   4
  乙醇   40
  可可粉   55.2
  聚氧乙烯-40-硬脂酸酯(Polyoxyl-40-stearate)   7
用Glatt涂布机并以Eudragit E-100聚甲基丙烯酸酯聚合物作为涂料涂布表8的组合物X、Y和Z以掩蔽其味道。涂层以20％的含量喷涂。因此，用10mg药物可得到12.5mg最终的干燥产品。
将不含药物活性成分的基础制剂小心混合以免掺入空气。最初混合之后将该制剂缓慢混合30分钟以除去空气。在此其间称取并准备药物以加入此基础混合物。
对于组合物X，边搅拌边在此混合物中缓慢加入氯雷他定(含80％药物)。5分钟后，将所有混合物加入三辊涂布机(逆辊式涂布机)盘中，涂布厚度稀设为30微米。
底部温度设为90℃，没有顶部加热或顶部空气，底部空气速度设为40米/秒，线速度设为1.3米/分钟。膜的总干燥时间为4.6分钟。
液体的涂布厚度为30微米，并在烘箱中加热少于5分钟。膜是有柔性的，一片1”×.75”的膜重70毫克，其中含有10毫克氯雷他定。
对组合物Y和Z，Zomig和Paxil，分别重复该试验。制得的柔性膜的目标重量分别为70毫克含5毫克Zomig和70毫克含10毫克Paxil。
产品是甜的，没有任何显著的药味。
将组合物AA的成分混合以减少夹杂在流体基料中的空气。混合之后，用EudragitE-100以80％活性成分20％涂料的含量涂布45克氯雷他定，边混合变缓慢加入该混合物，直到药物均匀分布，时间约为5分钟。然后将此液体置于3辊涂布机(逆辊式涂布机)并以1.3米/分钟的线速度以30微米的厚度涂布。烘箱温度设为90℃，仅对底部施加空气和加热，空气速度设为40米/秒。干燥的膜厚0.005英寸(5密耳)并被切割成1”×0.75”的片，每片重70毫克±0.7毫克，证实了膜的组合物的一致性。该膜是柔性的，含有5％的水分，没有气泡，在光学显微镜下观察到药物是均匀分布的，膜片重量基本相同也显示了这一点。
实施例BA-BI：
加入防沫剂/消泡剂(即西甲硅油)制得了一种膜，它不仅提供了一种大大减少或消除膜产品内的气泡的均匀膜，而且可提供其它优点。这种膜具有更令人满意的感官特性。这种膜具有改进的质地，不太像纸，可为消费者提供更好的口感。
制备了表9的组合物(包括在本发明组合物BA-BG中加入西甲硅油)，并在真空下混合物以除去气泡。
所得未经切割的本发明组合物BA-BG的膜显示，尤其是不溶性活性成分的含量的一致性，从该膜切下的3/4″×1″(5密耳)的单位剂量也是如此。还观察到本发明组合物具有平滑的表面，没有气泡。用西甲硅油含量明显较高的本发明组合物BF-BG也得到了非常均匀的膜，但与本发明组合物BA-BE相比没有显著改善。
相反，观察到对比例BH-BI的表面较粗糙，所得膜中夹杂有气泡，质地和成分的分布较不均匀。
                                      表9
  成分   BA   BB   BC   BD   BE   BF   BG   BH   BI
  羟丙基甲基纤维素   0   3.77   3.70   3.84   0   3.67   0   0   3.84
  薄荷油   2.94   1.93   2.39   0   0   2.67   2.94   2.67   0
  甜味剂   2.20   0.32   0.23   0   0.17   1.53   2.20   1.54   0
  聚乙烯吡咯烷酮   2.68   2.01   2.39   0   0   2.33   2.68   2.34   0
  吐温801   2.24   1.07   1.48   1.42   0.55   1.35   2.24   0   1.42
  西甲硅油2   0.66   0.42   0.68   0.22   0.22   5.00   2.00   0   0
  李斯特防腐液3   0   0   0   0   92.41   0   0   0   0
  甲基纤维素   4.03   0   0   0   0   0   4.03   0   0
  玉米淀粉4   2.68   0   0   0   0   0   2.68   0   0
  水   73.53   90.47   89.14   92.22   0   83.45   72.19   93.46   92.44
  氯雷他定5   4.29   0   0   2.31   0   0   4.29   0   2.31
  支链淀粉6   0   0   0   0   6.65   0   0   0   0
  碳酸钙   1.43   0   0   0   0   0   1.43   0   0
  黄原胶   Gum   0.30   0   0   0   0   0   0.30   0
  丙二醇   3.02   0   0   0   0   0   3.02   0   0
1获自ICI Americas
2获自OSI
3获自Pfizer，Inc.，包括麝香草酚(0.064％)、桉树脑(0.092％)、水杨酸甲酯(0.060％)、薄荷脑(0.042％)、水(至多72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、波洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖色
4获自Grain Processing Corporation，名为Pure Cote B792
5获自Schenng Corporation，名为Claritin
6获自日本的Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.
实施例CA-CC：
本发明的以下实施例描述了使用乙氧基化的蓖麻油作为表面活性剂、或者不含表面活性剂、增塑剂和/或多元醇的膜和成膜组合物。理想的是，本发明的膜或成膜组合物基本上不含表面活性剂。此外，本发明的膜或成膜组合物最好被配制成基本上不含表面活性剂。此外，本发明的膜或成膜组合物最好被配制成基本上不含增塑剂。
再者，本发明的膜或成膜组合物最好被配制成基本上不含多元醇。此外，本发明的膜或成膜组合物最好被配制成基本不含表面活性剂和增塑剂。此外，本发明的膜或成膜组合物最好被配制成基本不含表面活性剂、增塑剂和多元醇。
             表10
  成分   (重量份)CA
  聚合物：
  羟丙基甲基纤维素   15.6
  玉米淀粉1   10.41
  聚乙烯吡咯烷酮   10.41
  黄原胶   1.14
  表面活性剂2：   2.0
  增塑剂3：   11.67
  防沫剂4   2.44
  其它
  留兰香调味剂   10.43
  氯雷他定(药)   16.62
  碳酸钙   5.54
  甜味剂   9.36
1获自Grain Processing Corporation，名为Pure Cote B792
2乙氧基化的蓖麻油，CremophorEL，获自BASF
3丙二醇
4硅酮乳液
在上述成分中加入30％-70％的水并搅拌直到聚合物完全水合，这需要45分钟。然后将混合物置于真空下以排除夹杂的空气。以稳定的方式施加真空，从500mm开始，最高到760mm，时间为45分钟。
真空处理结束后，用200微米的螺旋绕线棒(spiral wound rod)和101型K Control涂布机(RK Print Coat Inst.Ltd)将6克液体加到涂布纸上。在其上施加涂料的纸基材是硅酮涂布的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥直到保留约5％的水分。制剂被涂布并干燥成约60微米厚的膜，并迅速溶解在口中。
     表11
  成分   (重量份)CA
  聚合物：
  羟丙基甲基纤维素   15.6
  玉米淀粉1   10.41
  聚乙烯吡咯烷酮   10.41
  增塑剂/溶剂2：   22.1
  防沫剂3   2.44
  其它
  覆盆子调味剂   0.3
  碳酸钙4   30.38
  甜味剂   8.36
1获自Grain Processing Corporation，名为Pure Cote B/92
2丙二醇
3聚二甲基硅氧烷乳液
4作为模拟药物加入
上述成分以40％的比例加入水中，直到制得均匀的悬浮液。施加20分钟真空，从500mmHg开始，以660mmHg结束，直到所有空气都从悬浮液中除去。按上面试验中的方法制造膜。用液体涂布硅酮剥离基材并干燥成均匀的柔性膜。该膜通过180°弯曲试验未断裂，并可在口中溶解。
             表12
  成分   (重量份)CC
  聚合物：
  羟丙基甲基纤维素   7.8
  羟丙基纤维素   7.8
  防沫剂1   0.75
  其它
  薄荷和苦薄荷调味剂   2.25
  掩味剂2   0.3
  碳酸钙3   15.2
  甜味剂   0.9
1聚二甲基硅氧烷乳液
2获自Virginia，Dave的Prosweet
3作为模拟药物加入
在上述成分中加入30％-70％的水并搅拌直到聚合物完全水合，这需要20分钟。然后将混合物置于真空下以排除夹杂的空气。以稳定的方式施加真空，最高760mm，时间为35分钟。
真空处理结束后，用350微米的光滑棒(smooth bar)和101型K Control涂布机(RKPrint Coat Inst.Ltd.)将液体加到涂布纸上。在其上施加涂料的纸基材是硅酮涂布的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥直到保留约4％的水分。制剂被涂布并干燥成膜。该膜具有可接受的味道并迅速溶解在口中。掩味调味剂是一种影响味觉受体以使受体无法识别不同的(通常是不好的)味道的成分。该膜通过180°弯曲试验未断裂，并可在口中溶解。
实施例CD：
本发明的以下实施例描述了使用掩味的药物活性剂并含有调味剂和掩味助剂的膜和成膜组合物。掩味调味剂是一种影响味觉受体以使受体无法识别不同的(通常是不好的)味道的成分。
            表13
成分   (克)CD
  羟丙基甲基纤维素   4.26
  羟丙基纤维素   1.42
  沉淀的碳酸钙   1.22
  甜味剂1   0.6
  掩味调味剂2   0.08
  掩味的对乙酰氨基酚3   5.86
  肉桂调味剂   0.9
  留兰香调味剂   0.43
  聚二甲基硅氧烷乳液   0.23
1Sucralose，获自McNeil Nutritionals
2Magna Sweet，获自Mafco Worldwide Corp.
3Gutte Enteric，包衣的对乙酰氨基酚，Gatte，LLC
除药物活性剂和调味剂，将上述成分加入35克水中并搅拌直到聚合物完全水合，这需要约20分钟。同时加入食用色素(7滴红色食用色素和1滴黄色食用色素)。然后将混合物置于真空下以排除夹杂的空气。以稳定的方式施加真空，从500mmHg开始，最高到760mmHg，时间约为10-20分钟。在混合物中加入掩味的对乙酰氨基酚并在真空下搅拌约4分钟。然后再在混合物中加入调味剂并在真空下搅拌约4分钟。
真空处理结束后，用350微米的光滑棒将液体加到涂布纸上。在其上施加涂料的纸基材是硅酮涂布的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥约11分钟直到保留约3％的水分。
制剂被涂布并干燥成膜。该膜具有可接受的味道并较快溶解在口中。该膜在放置时不会卷曲。该膜通过180°弯曲试验未断裂，并可在口中溶解。
尽管所描述的上述实施例被认为是本发明的优选实施方案，但本领域的技术人员将认识到，在不偏离本发明精神的情况下可对这些实施例进行变化和改进，所有此类变化和改进都被认为落入本发明的范围之内。
实施例CE-CF：
用表14所述的量制造了本发明的薄膜组合物。
          表14
  成分   重量(克)
  羟丙基甲基纤维素   3.92
  支链淀粉   3.92
  海藻糖1   3.5
  沉淀的碳酸钙   3.85
  丙二醇   1.96
  西甲硅油2   0.35
  牛提取物3   32.5
  水   q.s.
1获自Cargil Inc。
2获自Sentry
3获自Amarillo Biosciences Inc.
将上述成分通过混合合并直到形成均匀的混合物。干燥之前膜组合物中存在足量的水，即q.s.，其范围可从约200g至约1000g。然后使用带有250微米光滑棒的K-Control涂布机在剥离纸上将组合物制成膜。
在实施例CE中，膜随后在约80℃的烘箱内干燥约6分钟。该膜被干燥至含有约4.3％的水分。在实施例CF中，膜在约60℃的烘箱内干燥约10分钟。该膜被干燥至含有约5.06％的水分。干燥之后，对含在膜内的来自牛提取物的蛋白质进行测试以确定它是否仍具有活性。发现实施例CE和CF的最终的干燥的膜产品中的蛋白质都具有几乎100％的活性。因此，热敏性活性成分在干燥过程中基本没有降解或变性。
实施例CG-CI：
实施例CG：
用表15所述的量制备了本发明的薄膜组合物。
                  表15
  成分   重量(克)
  CG   CH
  羟丙基甲基纤维素   4.59   9.18
  羟丙基纤维素   1.53   3.06
  Sucralose1   0.7   1.4
  Magna Sweet2   0.09   0.18
  沉淀的碳酸钙   2.0   4
  脂肪涂布的氢溴酸右美沙芬   5.96   11.93
  桔子浓缩物   1.05   2.1
  Prosweet MM243   0.18   0.35
  丙二醇4   1.22   2.45
  西甲硅油4   0.18   0.35
  水   32.5   65
1获自McNeil Nutritional
2获自Mafco Worldwide Corp.
3获自Virginia Dare
4获自Sentry
将上述成分通过混合合并，然后使用带有350微米光滑棒的K-Control涂布机在剥离纸上制造两层膜。然后按照常规干燥技术而不是本发明的均匀干燥法将膜完全干燥。一膜在80℃的烘箱内在金属丝架(wire rack)上干燥9分钟。第二层膜在80℃的烘箱内在金属丝网(wire screen)上干燥9分钟。这两膜都干燥至含有约2.4％的水分。
所得干燥的膜在干燥后都显示有金属丝架和金属丝网的印迹。具体地说，该膜上有线形和钻石形的颗粒聚集现象，如图9-16所示。这些形状包括常用于此干燥过程的金属丝圈支承物的印迹。由于没有均匀的热扩散，金属丝圈支承物传导的热量在与基料接触的点上更强，导致这些点的蒸发增加。这造成更加剧烈的混合，从而将更多的颗粒拉向接触点。这就使接触点的颗粒密度增加，如图9-16所示。
实施例CH：
将含有实施例CG所示成分的组合物混合并形成膜，如实施例CG所述。用本发明的方法在与实施例CG所述相同的时间和温度条件下干燥该膜。具体地说，将膜在80℃的空气烘箱内在衬有炉滤片(filter)的盘子上干燥9分钟。该膜被干燥至含有约1.89％的水分。所得膜上没有条纹，并且是均匀的。由于热量在整个膜上均匀扩散，没有出现颗粒聚集现象，如图17所示。

Claims (26)

1.一种制造具有基本上均匀分布的组分和所需含量的活性组分的膜的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)将聚合物组分、极性溶剂和活性组分混合形成所述组分均匀分布的基料；
(b)将所述基料形成膜；
(c)提供具有顶面和底面的表面；
(d)将所述膜施加于所述表面的所述顶面上；和
(e)通过对所述表面的所述底面加热并将所述膜置于高于所述活性组分降解温度的温度下来干燥所述膜，
其中，所述活性组分保持所述所需含量。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述膜是可摄食的。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述干燥步骤保持所述组分在所述整个膜中的非自聚集一致不均匀性。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述膜干燥后是柔性的。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述膜是自承重的。
6.如权利要求1所述的方法，其中，均匀分布决定了每个区域活性物质组分的量。
7.如权利要求1所述的方法，其中，具体量的所述活性物质组分可通过将所述膜切割成预定大小由所述膜获得。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述膜的干燥在约10分钟或更短时间内进行。
9.一种通过以下步骤形成的含有所需含量的活性组分的膜产品：
(a)将聚合物、极性溶剂和活性混合组分混合形成具有非自聚集一致不均匀性的材料；
(b)将所述材料形成膜；和
(c)在高于所述活性组分降解温度的温度下干燥所述膜，其中，所述活性组分保持在所述所需含量。
10.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜包括包括一个顶面和一个底面，且所述干燥包括首先干燥所述底面。
11.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述干燥包括对所述底面加热。
12.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述极性溶剂是水和极性有机溶剂的混合物。
13.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述极性溶剂是水。
14.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述在步骤(a)中加入的极性溶剂的重量百分数至少约30％。
15.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜的所述干燥将所述极性溶剂的重量百分数降低至约10％或更小。
16.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜的所述干燥将所述极性溶剂的重量百分数降低至约8％或更小。
17.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜的所述干燥将所述极性溶剂的重量百分数降低至约6％或更小。
18.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述活性组分选自药剂、调味剂、香味剂、酶、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料、维生素或它们的组合。
19.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述聚合物是纤维素衍生物。
20.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉和它们的组合。
21.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜产品的厚度大于约0.1密耳。
22.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜产品的厚度约为10密耳或更小。
23.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜产品具有基本一致的厚度。
24.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述膜产品被分成尺寸基本相同的剂型。
25.如权利要求24所述的膜产品，其中，每个所述剂型含有基本等量的所述活性成分。
26.如权利要求9所述的膜产品，其中，所述剂型的所述活性成分的含量在所述剂型之间约有10％或更小的变化。
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