CN1762404A - 灯盏细辛有效成分提取物滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以灯盏细辛为原料提取灯盏细辛有效成分提取物制备的药物制剂及其制备方法。本发明由灯盏细辛有效成分提取物微粉、滴眼液药用辅料和溶剂组成，所含灯盏细辛提取物微粉的重量体积百分比为1－40％，余量为含滴眼液药用辅料的溶剂。本发明所述产品及其制备方法必须将灯盏细辛提取物进行超细化处理，使其粒径小于100μm，目的是通过增加药物的体表面积，增加药物与眼黏膜的接触，从而提高药物的生物利用度；另一方面，也可以改善药物在溶液中的分散状况，提高美观性。本发明产品具有活血化瘀、改善血液循环的作用，主要适用于眼底视网膜静脉阻塞、视网膜病变、视神经病变、眼球后退综合征蛛网膜下腔出血后血管痉挛、青光眼血流等眼科疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种以灯盏细辛为原料提取灯盏细辛有效成分提取物制备的药物制剂及其制备方法。
背景技术
灯盏细辛，为菊科飞蓬属植物灯盏花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民间习称灯盏花、灯盏细辛、土细辛，已收载于国家标准。原来的灯盏细辛提取物产品有益脉康、灯盏细辛胶囊，均以测定灯盏细辛总黄酮。灯盏细辛总黄酮是从灯盏细辛中分离提取出来的以黄酮类化物为主，主要成分为灯盏花乙素(野黄芩苷)、灯盏花甲素、芹菜素、木犀草素、黄芩素等。从灯盏细辛中提取分离出的产品有：执行标准为WS3-B-3823-98的灯盏细辛注射液，执行标准为WS3-B-2410-97的益脉康片，灯盏细辛胶囊，执行标准为WS3-B-3823-98的灯盏花素及其注射液、片剂、执行标准为WS3-B-3879-98的粉针剂等品种均已为国家标准。灯盏细辛是一种植物药，经过三十多年的开发应用，该产品已被社会认可。目前已有或正在开发的有片剂、胶囊剂、水针剂、粉针剂等。有关灯盏细辛及其提取物的专利申请也是近年医药领域的一个热点，已有数十项专利申请，以上专利着重改变剂型、提高生物利用度和产品稳定性等，但是，公告的产品仍存在以下缺陷：①没有将灯盏花素或灯盏细辛提取物进行超细化处理，只是做了简单的剂型改变，不能从根本上解决生物利用度问题；②产品技术含量低，很少进行新用途研究开发。而且，尚未发现用灯盏花素或灯盏细辛提取物治疗眼科疾病的报道。灯盏花黄酮由于其溶解性能差、又是酚苷类化合物，其稳定性较差，做成液体制剂有一定难度。这一直阻碍了灯盏细辛提取物，其主要活性成分黄酮类化合物的液体制剂的发展和临床应用，同时也制约着其最佳功效的发挥，因而也一直是药学研究要攻克的难关。
发明内容
本发明的目的在克服现有技术的缺点，提供一种稳定性好、无菌、无异物、使用时无痛、无刺激的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液。
本发明的另一目的是提供这种灯盏细辛有效成分提取物滴眼液的制备方法。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液由灯盏细辛有效成分提取物微粉、滴眼液药用辅料和溶剂组成，所含灯盏细辛有效成分提取物微粉的重量体积百分比为1-40％，余量为含滴眼液药用辅料的溶剂。
上述的灯盏细辛提取物为灯盏细辛的醇提取物；所述的微粉为粒径小于100μm的超细化微粉。
上述的滴眼液中灯盏细辛有效成分提取物微粉的含量可不限于上述范围，以适于滴眼为度。
上述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液中药用辅料为pH值调节剂、滴眼液等渗调整剂、滴眼液改善生物利用度的辅料、抗氧剂、助悬增稠剂，均为常规药用辅料；所述的溶剂为常规溶剂，如：注射用水。
上述的pH值调节剂类有硼酸、硼砂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠等。
上述的滴眼液等渗调整剂有氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、氯化钾、甘油等。
上述的滴眼液改善生物利用度的辅料有磷脂、亚油酸、多不饱和脂肪酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸等植物食用或药用油等。
上述的抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲等。
上述的滴眼液助悬增稠剂有甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙乙纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等；防腐剂有尼泊金、苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞、硝酸苯汞等。
上述的药用辅料均为常规药用辅料，制备工艺也可为常规制备工艺。
所得到的灯盏细辛有效成分提取物经检测以总黄酮为主，尚含有咖啡酰奎宁酸等多种酚类化合物等。灯盏细辛有效成分提取物总黄酮主要含有：灯盏花乙素(野黄芩苷)、灯盏花甲素、芹菜素、木犀草素、黄芩素等灯盏花黄酮。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液的制备方法由以下步骤组成：
一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为60～80％的乙醇提取，合并提取液；
二、用澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩液用聚酰胺树脂柱吸附酚类化合物，50％～95％的乙醇洗脱，收集65％～95％的洗脱液，浓缩至回收至含固量小于10％时，又用0.4μm的膜过滤一次，再进行气流式无菌喷雾干燥，控制进液量，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，使高纯提取物粒径小于100μm，得灯盏细辛提取物微粉；
三、按常规工艺加入滴眼液药用辅料及溶剂，得到滴眼液。
上述步骤一中乙醇的加入量为灯盏细辛的4-7倍(重量)，提取次数可为多次，如：三次；所述的澄清剂为甲壳素、明胶、ZTC天然澄清剂的一种或几种。
本发明所述产品及其制备方法必须将灯盏细辛提取物进行超细化处理，使其粒径小于100μm，目的是通过增加药物的体表面积，增加药物与眼黏膜的接触，从而提高药物的生物利用度；另一方面，也可以改善药物在溶液中的分散状况，提高美观性。
本发明产品具有活血化瘀、改善血液循环的作用，主要适用于眼底视网膜静脉阻塞、视网膜病变、视神经病变、眼球后退综合征蛛网膜下腔出血后血管痉挛、青光眼血流等眼科疾病的治疗。本发明为外用滴眼液。
本发明的药学研究及部分药理研究：
1、灯盏细辛提取物滴眼液的稳定性
取5个含灯盏细辛有效成分提取物滴眼液样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，其外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该灯盏细辛提取物滴眼液的各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果：
质量标准中含量测定和鉴别等参照国标益脉康片执行标准为WS3-B-2410-97及《中国药典》2000版二部滴眼液的相关通则。结果如下：
| 样品 | 样品含量、鉴别、混悬性、分散均匀性 | ||||
| 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 12月 | |
| 例1 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例2 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例3 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例4 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例5 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
结果表明本发明制备的产品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达1年以上。
2、无菌恢复性：
取5个灯盏细辛滴眼液样品，经过感官评价，结果如下表：
| 样品 | 多次使用卫生学评价指标 | ||||
| 1次 | 2次 | 3次 | 4次 | 5次 | |
| 例1 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例2 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例3 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例4 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 例5 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
应用后，检验表明，灯盏细辛滴眼液剂，具有较好的无菌恢复性。
3、活血化瘀作用比益脉康效果好
(1)对大鼠血液粘度的影响
雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只。正常对照组给予0.5％CMC-Na10ml/kg，阳性对照给予益脉康片40mg/kg，分别给予实施例1～5滴眼液0.15、0.3、0.6g/kg。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。
实验结果表明：大鼠给予实施例1～10滴眼液0.15、0.3、0.6g/kg，可显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，但对红细胞压积和血浆粘度无明显影响，其作用强度有剂量依赖性。结果比益脉康好。
(2)对大鼠血凝及血小板聚集的影响
雄性SD大鼠75只，295～360g，随机分为5组，每组15只。剂量分组及给药方法同前。于末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，颈动脉插管取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。1000rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3500rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。按比浊法测定ADP-2Na诱导的血小板聚集率，ADP的终浓度为6mol/l；按试剂盒方法分别测定TT、PT、APTT及FIB。
实验结果表明：试验样品能明显延长TT及APTT时间，作用呈剂量依赖关系；对由ADP诱导的血小板聚集，具有明显抑制作用，且在一定范围内呈量效关系。结果较益脉康片要好。
(3)对小鼠实验性微循环障碍的影响
取18.5～24.5g小鼠60只，雌雄各半，按性别和体重随机分为6组，每组10只。实验室温度保持在25±1℃。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续3天。末次给药后30分钟，以10％乌拉坦0.15ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，按0.1mg/kg的剂量给小鼠腹腔注射盐酸肾上腺素造成实验性微循环障碍，分别采集造型前、造型后5、10、15及20分时的图象，测定以下四个指标：①血液流态(流态分5级：停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A3)；③微静脉管径(V3)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况，以各组给药前后的变化值进行组间u检验。
实验结果表明，试验样品能明显增加盐酸肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微动脉及微静脉管径，表明其具有明显改善微循环的作用，而微循环改善对眼底视网膜静脉阻塞、视网膜病变、视神经病变、眼球后退综合征蛛网膜下腔出血后血管痉挛、青光眼血流等眼科疾病有非常好的治疗作用，与益脉康片相比有更明显的作用。
4、视网膜的改善作用
选取视网膜病变自愿受试者10名，在医生的监护下，试用本实施例4制得的样品，用法用量为：4次/天，2滴/次，左右眼都用。做好用前和用后的记录，10天后，进行判断，结果表明，本发明产品对视网膜的病变有良好的改善作用，而未见不良反应。
本发明所述的含灯盏细辛有效成分提取物滴眼液经实验表明：
一、稳定性：在常温下灯盏细辛滴眼液剂放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合眼科制剂及滴眼液剂的要求；
二、无菌恢复性：应用检验表明，灯盏细辛滴眼液剂，具有较好的无菌恢复性；
三、活血化瘀作用比益脉康效果好；
四、视网膜的改善作用。
具体实施方式：
实施例1、
灯盏细辛提取物微粉 85g
硼酸 4g
硼砂 6.7g
硫代硫酸钠 6g
对羟基苯甲酸乙酯 1.2g
甲基纤维素 11.7g
海藻酸钠 8.9g
注射用水加至 5000ml
灯盏细辛提取物微粉制备：取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为60％的乙醇提取，按6、5、5倍量的乙醇分别提取三次，合并提取液；用澄清剂甲壳素澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩液用聚酰胺树脂柱吸附酚类化合物，50％～95％的乙醇洗脱，收集65％～95％的洗脱液，浓缩至回收至含固量小于10％时，又用0.4μm的膜过滤一次，再进行气流式无菌喷雾干燥，控制进液量，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，使高纯提取物粒径小于100μm，得灯盏细辛提取物微粉；
取上述配方量的硼酸、硼砂、硫代硫酸钠、对羟基苯甲酸乙酯，溶于热注射用水中，再加入预先溶好的甲基纤维素和海藻酸钠溶液，混均后，加入灯盏细辛微粉溶解或混匀，滤过，用氯化钠调节等渗，并用硼酸、硼砂将pH调至6～8后，以100℃30分钟流通蒸汽灭菌，无菌分装即得滴眼液成品。
实施例2：
灯盏细辛提取物微粉 360g
磷酸二氢钠 4.6g
磷酸氢二钠 7.7g
亚硫酸钠 5g
苯扎溴铵 2.4g
羟甲基纤维素钠 12.5g
注射用水加至 5000ml
制备灯盏细辛提取物微粉，将滴眼液药用辅料溶解于溶剂注射用水中，加入灯盏细辛有效成分提取物微粉溶解或混匀，滤过，加入等渗剂，将PH调至6～8后，以100℃30分钟流通蒸汽灭菌，无菌分装即可得滴眼液成品。
实施例3：
灯盏细辛提取物微粉 1000g
醋酸 1.6g
醋酸钠 8.1g
维生素C 4.3g
山梨酸 1.6g
聚乙烯醇 10.3g
注射用水加至 5000ml
制法：参照实施例1或2，可得滴眼液成品。
实施例4：
灯盏细辛提取物微粉 1500g
碳酸氢钠 12g
硫脲 3.7g
山梨酸 1.6g
对羟基苯甲酸乙酯 3.2g
聚乙烯醇 10.3g
海藻酸钠 6.3g
γ-亚麻酸 2g
注射用水加至 5000ml
制法：参照实施例1或2，可得滴眼液成品。
实施例5：
灯盏细辛提取物微粉 700g
碳酸氢钠 9g
硼酸 6g
硼砂 7.9g
焦亚硫酸钠 6.1g
山梨酸 2.6g
对羟基苯甲酸乙酯 2.2g
聚乙烯醇 12.5g
海藻酸钠 6.9g
磷脂 3g
注射用水加至 5000ml
制法：参照实施例1或2，可得滴眼液成品。
Claims (8)
1、一种灯盏细辛有效成分提取物滴眼液，其特征在于所述的滴眼液由灯盏细辛有效成分提取物微粉、滴眼液药用辅料和溶剂组成，所含灯盏细辛有效成分提取物微粉的重量体积百分比为1-40％，余量为含滴眼液药用辅料的溶剂。
2、如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液，其特征在于所述灯盏细辛有效成分提取物为灯盏细辛的醇提取物。
3、如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液，其特征在于所述灯盏细辛有效成分提取物微粉为粒径小于100μm的超细化微粉。
4、如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液，其特征在于所述灯盏细辛有效成分提取物滴眼液中药用辅料为pH值调节剂、滴眼液等渗调整剂、滴眼液改善生物利用度的辅料、抗氧剂、助悬增稠剂。
5、如权利要求4所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液，其特征在于所述的pH值调节剂类有硼酸、硼砂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠；所述的滴眼液等渗调整剂有氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、氯化钾、甘油；所述的滴眼液改善生物利用度的辅料有磷脂、亚油酸、多不饱和脂肪酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸等植物食用或药用油；抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲；所述的滴眼液助悬剂与增稠剂有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等；防腐剂有尼泊金、苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞、硝酸苯汞。
6、如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为60～80％的乙醇提取，合并提取液；
二、用澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩液用聚酰胺树脂柱吸附酚类化合物，50％～95％的乙醇洗脱，收集65％～95％的洗脱液，浓缩至回收至含固量小于10％时，又用0.4μm的膜过滤一次，再进行气流式无菌喷雾干燥，控制进液量，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，使高纯提取物粒径小于100μm，得灯盏细辛提取物微粉；
三、按常规工艺加入滴眼液药用辅料及溶剂，得到滴眼液。
7、如权利要求6所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液的制备方法，其特征在于步骤一中乙醇的加入量为灯盏细辛的4-7倍。
8、如权利要求6所述的灯盏细辛有效成分提取物滴眼液的制备方法，其特征在于所述的澄清剂为甲壳素、明胶、ZTC天然澄清剂的一种或几种。
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Cited By (1)
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| CN111450044A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-07-28 | 云南生物谷药业股份有限公司 | 一种含有灯盏乙素的眼用制剂、制备方法及其应用 |
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2004
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