CN1759833A - 吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂药物中的应用 - Google Patents
吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂的药物中的应用,所述的病毒包括HIV病毒、流感病毒、出血热病毒或单疱疹病毒,所述的吲哚-2,3-二酮为天然产物或人工合成产品,其毒性低,副作用小,既对正常细胞有保护作用,又具有抗病毒作用和免疫增强作用。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚-2,3-二酮(indole-2,3-dine)在制备抗病毒或免疫增强剂的药物中的应用。
背景技术
病毒感染性疾病是严重危害人类健康的一大类疾病,特别是SARS病毒又一次给人类引起的灾难。近一个世纪以来尽管人们一直致力于抗病毒治疗的研究,但成效不显著,至今特异、有效的抗病毒化合物仍很少。其中有诸多抗病毒的措施,如在病毒感染细胞的各个环节干扰或阻断其对宿主细胞的影响,通过提高机体免疫功能清除体内游离的病毒与病毒感染细胞以达到治愈病毒感染的目的,但抗病毒治疗技术却远没有达到根本解决问题的水平。由于病毒必须在活细胞内增殖,因此理想的抗病毒药物是在杀伤病毒感染细胞的同时不影响宿主细胞的正常代谢,目前传统的抗病毒制剂在杀伤病毒感染细胞的同时,对正常细胞也有很大的损伤。
利用天然活性物质进行抗病毒治疗研究是近几年发展起来的抗病毒治疗技术,虽然该研究多处于临床应用前的试验研究阶段,但已显示出巨大的应用潜力。天然药物研制正成为各国新药研究的新热点,天然药物资源的开发利用己取得了令人瞩目的进展。天然药物不仅有杀病毒作用,还有免疫增强作用。
吲哚-2,3-二酮是来自于龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋活性物质,现已证明也是存在于海洋生物、中药青黛和人体内的天然活性物质。吲哚-2,3-二酮是成分单一的橙红色有机天然物质,化学结构明确,其单体已可合成,结构式为:
吲哚-2,3-二酮
本发明人从事海洋活性物质吲哚-2,3-二酮的综合开发利用研究,长期研究和大量试验结果表明,吲哚-2,3-二酮具有良好的抗病毒作用和免疫增强作用,并且其毒性低,副作用小,在抗病毒感染方面有良好的应用前景。目前传统的抗病毒制剂在杀伤病毒感染细胞的同时,对正常细胞也有很大的损伤,严重地限制了应用和推广。吲哚-2,3-二酮作为一种结构明确的天然海洋活性物质,毒性低,既对正常细胞有保护作用,又具有抗病毒和免疫增强的作用,这是目前人工合成抗病毒药(除中药外)所不具有的优点,有着巨大的新药开发价值。
发明内容
本发明目的是提供吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂的药物中的应用。
所述的病毒为HIV病毒、流感病毒、出血热病毒或单疱疹病毒。
所述的吲哚-2,3-二酮为天然产物或人工合成产品。人工合成的吲哚-2,3-二酮,其纯化方法包括:用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合,加入人工合成的吲哚-2,3-二酮,在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解,然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶,加热温度为50-80℃,滤去上清液,按上述方法重复纯化1-3次,以减少重金属离子,其结晶纯度达99%;将经纯化的吲哚-2,3-二酮研磨成粉末过80目筛,与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50mg或100mg规格的胶囊。或将经纯化的吲哚-2,3-二酮研磨成粉末过80目筛,按湿法制粒工艺制成50mg或100mg规格的片剂。
服用方法:预防病毒感染时可应用胶囊或片剂,每人每日50-100mg;治疗病毒感染时可用胶囊或片剂,每人每日100-200mg,可分2-3次饭后服用。
本发明吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂的药物中应用的有益效果如下:
采用选择代表性仙台病毒(SV)病毒株,建立体外病毒感染细胞模型和正常对照细胞,在细胞水平观察天然活性物质吲哚-2,3-二酮的抗病毒活性。通过建立仙台病毒(SV)感染动物模型,观察不同剂量吲哚-2,3-二酮在一定时间内对试验动物的免疫促进作用,在机体水平观察不同剂量吲哚-2,3-二酮对免疫指标的改善作用。研究表明:
1、吲哚-2,3-二酮在浓度为0.156mg~0.039mg/ml时,药物的细胞毒性作用消失,同时显示抗病毒作用。抗病毒作用有一定的量效关系。在0.313mg/ml以上浓度,吲哚-2,3-二酮对细胞显示毒性作用。在0.156mg/ml浓度时,吲哚-2,3-二酮对细胞不再显示毒性作用,表明吲哚-2,3-二酮有效浓度在微摩尔水平,具有抗病毒作用,与毒性浓度差距很大,因此其不良反应较小。
2、与接种病毒灌胃盐水的盐水对照比较高剂量吲哚-2,3-二酮(1mg/0.2ml-4mg/0.2ml)可以促进血抑抗体的产生,表明吲哚-2,3-二酮在抗病毒同时具有免疫增强作用。
3、吲哚-2,3-二酮对小鼠的LD50为1091±359mg·kg-1(95%可信区间751~1374mg·kg-1)。
4、吲哚-2,3-二酮毒性较低;浓度为0.156mg~0.039mg/ml时,药物的细胞毒性作用消失,同时显示抗病毒作用。抗病毒作用有一定的量效关系。
附图说明
图1为吲哚-2,3-二酮对SV致细胞病变具有抑制作用的示意图;
图2为血凝抑制试验结果示意图。
具体实施方式
下面通过试验例进一步阐述本发明吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒或免疫增强剂药物中应用的有益效果。
试验例一:吲哚-2,3-二酮抗病毒药效学研究
试验材料
1、吲哚-2,3-二酮:由青岛医学院药理组提供。取10%的吲哚-2,3-二酮(8磅灭菌),4℃保存备用。用前倍比系列稀释,共稀释11个浓度(5%~0.00488%)。
2、昆明(KM)种小鼠:雌性,6周,18.5-22.5g,由河北省试验动物中心提供
3、仙台病毒(SV):由中国医学科学院动物所病毒室提供,将SV接种9日龄鸡胚尿囊,37℃培养72小时,4℃过夜,冻死鸡胚、凝固血液。取鸡胚尿囊液用血凝法测效价,选取效价大于1∶128的尿囊液小份额分装,液氮中冻存(SV鸡胚尿囊液)。
4、取健康人“O”型静脉血,加入10倍体积阿氏保存液(葡萄糖2.05克,枸橼酸钠0.8克,氯化纳0.42克,加蒸馏水到100毫升),4℃保存备用。
试验方法
1、病毒血凝效价滴定:取U型底24孔血凝板,第一孔加入0.4ml 2%NCS-PBS,其余孔加0.3ml。第一孔中加入SV鸡胚尿囊液0.2ml,混匀,从第一孔中取0.3ml加入第二孔,0.3ml系列二倍稀释,共稀释8个浓度,2%NCS-PBS做对照,各孔中均再加入0.3ml的0.5%人“O”型红细胞悬液,摇匀,置22℃温箱30-60分钟,判定出现凝集“++++”的最高稀释度为血凝素效价(一个单位)。各试验和对照孔均设复份。
2、细胞半数感染量(TCID50,)滴定:BHK-21传代细胞接种在96孔培养板上,置二氧化碳培养箱37℃培养,长成单层后,弃上清,各孔分别加入0.1ml不同稀释度的SV鸡胚尿囊液,吸附1.5小时,弃掉上清,用无血清的DMEM 0.1ml洗一次,弃掉,再每孔加入无血清的DMEM 0.2ml。置二氧化碳培养箱37℃培养,每天在倒置显微镜下观察结果,连续三天,记录各孔病变情况。以1/2孔出现病变的最高SV鸡胚尿囊液稀释度作为TCID50。
3、吲哚-2,3-二酮抗病毒作用观察:BHK-21传代细胞接种在96孔培养板上,置二氧化碳培养箱37℃培养,长成单层后,弃上清,试验组各孔分别加入0.1ml含100TCID50的SV鸡胚尿囊液,吸附1.5小时,弃掉上清,用无血清的DMEM 0.1ml洗一次,弃掉,再每孔加入无血清的DMEM 0.18ml,加不同稀释度的吲哚-2,3-二酮20微升。置二氧化碳培养箱37℃培养,每天在倒置显微镜下观察结果,连续三天,记录各孔病变情况。试验组及对照组处理如下:
(1)试验组:含100TCID50病毒,含不同浓度的吲哚-2,3-二酮。
(2)吲哚-2,3-二酮对照:不含病毒,含不同浓度的吲哚-2,3-二酮。
(3)病毒对照:含100TCID50病毒,不含吲哚-2,3-二酮。
(4)正常对照:不含病毒和吲哚-2,3-二酮。
4、灌胃吲哚-2,3-二酮促进小鼠抗病毒免疫
(1)病毒接种:KM小鼠按体重随机分成四组(高剂量、低剂量、NS对照、正常对照),每组10只,连续灌胃给药5天,于灌胃给药第二天,高剂量、低剂量、NS对照组小鼠均经滴鼻接种SV液,每只小鼠50微升。正常对照组不接种病毒。在接种后第7天摘眼球采血,分离血清做血球凝集抑制试验。
(2)血球凝集抑制试验:待检血清置56℃水浴箱灭活30分钟,在血凝反应板上自1∶10起做倍比系列稀释,共6孔,再滴加等体积已稀释好的4单位血凝素,同时做RBC对照;血清对照;血凝素对照,置22℃温箱作用30分钟,全部试验孔和对照孔内滴加相当于待检血清2倍体积的0.5%人“O”型红细胞悬液,摇匀,置22℃温箱作用60分钟。
试验结果
1、病毒血凝效价滴定
系列稀释的SV鸡胚尿囊液加入等体积的红细胞悬液,血凝结果见表1。该SV鸡胚尿囊液的血凝效价为1∶192(包括红细胞悬液的体积)。做1∶192稀释为一个血凝素单位,实际使用4个单位。
表1SV鸡胚尿囊液血凝效价
稀释倍数 | 1∶6 | 1∶12 | 1∶24 | 1∶48 | 1∶96 | 1∶192 | 1∶384 | 1∶768 | 盐水对照 |
++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | + | - |
2、细胞培养观察吲哚-2,3-二酮抗病毒作用
吲哚-2,3-二酮对SV致细胞病变具有抑制作用见图1和表2。
(1)试验组:含100TCID50病毒,含不同浓度的吲哚-2,3-二酮。在吲哚-2,3-二酮浓度为0.156mg-0.039mg/ml时,药物的细胞毒性作用消失,同时显示抗病毒作用。抗病毒作用有一定的量效关系。
(2)吲哚-2,3-二酮对照组:不含病毒,含不同浓度的吲哚-2,3-二酮。观察吲哚-2,3-二酮对细胞的毒性作用。在0.313mg/ml以上浓度,吲哚-2,3-二酮对细胞显示毒性作用。在0.156mg/ml浓度时,吲哚-2,3-二酮对细胞不再显示毒性作用。
(3)病毒对照:含100 TCID50病毒,不含吲哚-2,3-二酮。出现“++++”病变,说明病毒对照正常。
(4)正常对照:不含病毒和吲哚-2,3-二酮。不出现病变,说明该对照正常。
图1显示吲哚-2,3-二酮对病毒细胞病变的保护作用,左图为病毒对照,显示细胞变圆,团缩,部分区域细胞脱落。右图为0.156mg/ml吲哚-2,3-二酮试验,显示多数细胞贴壁,细胞形态基本为多边形。
表2吲哚-2,3-二酮对SV致细胞病变作用
药物浓度每孔20μl | 药物终浓度(mg/ml) | 试验组 | 吲哚-2,3-二酮对照组 | ||
加SV | 细胞病变 | 加DMEM | 细胞病变 | ||
1∶20 | 5.000 | SV | ++++ | DMEM | ++++ |
1∶40 | 2.500 | SV | ++++ | DMEM | ++++ |
1∶80 | 1.250 | SV | ++++ | DMEM | ++++ |
1∶160 | 0.625 | SV | ++++ | DMEM | ++++ |
1∶320 | 0.313 | SV | ++++ | DMEM | ++++ |
1∶640 | 0.156 | SV | + | DMEM | - |
1∶1280 | 0.078 | SV | ++ | DMEM | - |
1∶2560 | 0.039 | SV | +++ | DMEM | - |
1∶5120 | 0.020 | SV | ++++ | DMEM | - |
1∶10240 | 0.010 | SV | ++++ | DMEM | - |
1∶20480 | 0.005 | SV | ++++ | DMEM | - |
不加吲哚-2,3-二酮(病毒对照) | SV | ++++ | |||
不加吲哚-2,3-二酮和病毒(正常对照 | 无 | DMEM | - |
“-”:无病变,表示细胞贴壁良好,基本无脱落。
“++++”:重度病变,表示75%以上细胞出现脱落,变圆,团缩病变。
“+~+++”:细胞病变介于“无病变”和“重度病变”之间。
3、灌胃吲哚-2,3-二酮诱导昆明小鼠抗体产生的作用
KM小鼠按体重随机分成四组(高剂量、低剂量、NS对照、正常对照),连续灌胃给药5天,于灌胃给药第二天,前三组小鼠均经滴鼻接种SV液,在病毒接种后第7和14天取血清做血球凝集抑制试验。结果见表3。
接种病毒后7天采血和14天采血均可以显示,与接种病毒灌胃盐水的盐水对照比较高剂量吲哚-2,3-二酮可以促进血抑抗体的产生。低剂量吲哚-2,3-二酮只在7天采血时有效。
表3吲哚-2,3-二酮对小鼠血凝抑制抗体产生的作用
采血时间 | 小鼠分组 | 例数 | 血凝抑制效价 |
7天 | 高剂量(4mg/0.2ml) | 10 | 1∶160-320* |
低剂量(1mg/0.2ml) | 10 | 1∶80-1∶160 | |
NS对照 | 10 | 1∶40-80 | |
正常对照 | 6 | <1∶40 | |
14天 | 高剂量 | 10 | 1∶160 |
低剂量 | 10 | 1∶80 | |
NS对照 | 10 | 1∶80 | |
正常对照 | 6 | <1∶40 |
*:抗体效价为最终效价,包括血球和血凝素体积。正常对照为不接种病毒的小鼠,“<1∶40”指未检测更低的稀释度。
图2为血凝抑制试验的典型结果。左图为7天采血试验的组,血凝抑制效价为1∶320;
右图为盐水对照,血凝抑制效价为1∶40-80
二、吲哚-2,3-二酮的急性慢性毒性试验
试验材料
1、动物
昆明种小鼠(二级),体重18-22g,由河北医科大学试验动物中心提供,合格证号:冀医动字04056。
2、药和试剂
吲哚-2,3-二酮、西黄蓍胶
试验方法
1、吲哚-2,3-二酮的急性慢性毒性试验
1.1动物分组
昆明种小鼠50只,大鼠160只,雌雄兼有,体重18-20g,180-220g随机分为5组,每组10只;试验前禁食12h,自由饮水;控制室温在20±2℃。
1.2药品的配备
西黄蓍胶用生理盐水配制成1.25%的胶体供试验使用;吲哚-2,3-二酮为橙色粉末状,不溶于水,试验前用1.25%的西黄蓍树胶配制成所需浓度的悬浊液供试验使用。
1.3给药方法
一次性ig,剂量分别为3,2,1.5,1,0.7g·kg-1,组间比为k=0.7,ig容积0.6ml/只。试验于上午进行。
1.4半数致死量(LD50)测定
观察给药后24h各组动物的死亡和存活情况,计算死亡率,采用孙氏改良法计算LD50。
试验结果
1、吲哚-2,3-二酮的急性毒性试验动物的一般表现
中毒动物表现为少动、萎靡不振、行走不稳等。存活动物观察7d,生长良好,体重增加,尸检,心肝肾脑等组织肉眼观察未发现异常变化。
2、半数致死量(LD50)的测定
为用药后24h的死亡率,采用孙氏改良法计算LD50=1091±359mg·kg-1(95%可信区间为751~1374mg·kg-1)
为确保长期用药的安全性,按国家医药食品监督管理局、国家I类新药慢性毒性试验标准,对吲哚-2,3-二酮进行安全性综合评价。吲哚-2,3-二酮按临床用量的1.17、58.5、117倍的不同剂量给大鼠连续灌胃3个月、6个月及第7个月恢复期对大鼠的体重增长、进食情况以及行为活动等无显著影响,对大鼠的血液学、血液生化学及心电图等各项指标亦无明显的不利影响。22种脏器与组织的病理组织学观察与空白对照组比较均未见异常。
结果表明,吲哚-2,3-二酮长期大剂量口服用药,对动物无明显损害,未发现因蓄积而对机体产生的毒性反应,是一种安全可靠的药物。
实施例1:片剂的制备
将超纯水和无水乙醇按1∶5的比例混合,加入人工合成的吲哚-2,3-二酮,在磁性搅拌器中,在60℃温度下缓慢加热至溶解,然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶,重复上述步骤,重复结晶3次,以减少重金属离子。将吲哚-2,3-二酮结晶粉碎成过80目筛的粉末,各自称量出吲哚-2,3-二酮50mg、乳糖125mg、淀粉320mg混合均匀,用湿法制粒、干燥,整粒后与5mg硬脂酸镁混合,压片,制成每片重量为500mg的片剂。
实施例2:胶囊的制备
将超纯水和无水乙醇按1∶5比例混合,加入人工合成的吲哚-2,3-二酮,在磁性搅拌器中,在70℃温度下缓慢加热至溶解,然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶,重复上述步骤,重复结晶3次,以减少重金属离子。将吲哚-2,3-二酮结晶粉碎成过80目筛的粉末,各自称量出吲哚-2,3-二酮50mg、淀粉445mg、硬脂酸镁5mg,混合均匀,填充胶囊,制成每个内含500mg的胶囊剂。
Claims (9)
1、吲哚-2,3-二酮在制备抗病毒药物或免疫增强剂中的应用。
2、根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述的病毒为HIV病毒、流感病毒、出血热病毒或单疱疹病毒。
3、根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述的病毒为HIV病毒。
4、根据权利要求1-3任一项所述的应用,其特征在于所述的吲哚-2,3-二酮为天然产物或人工合成产品。
5、根据权利要求1-3任一项所述的应用,其特征在于所述的吲哚-2,3-二酮通过下列方法纯化:用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合,加入吲哚-2,3-二酮,在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解,然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶。
6、根据权利要求5所述的应用,其特征在于加热温度为50-80℃。
7、根据权利要求5所述的应用,其特征在于,将所得到的针形橘红色结晶再按相同方法重复纯化1-3次,以减少重金属离子。
8、根据权利要求1-3任一项所述的应用,其特征在于将所述的吲哚-2,3-二酮研磨成粉末过80目筛,与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50mg或100mg规格的胶囊。
9、根据权利要求1-3任一项所述的应用,其特征在于将所述的吲哚-2,3-二酮研磨成粉末过80目筛,按湿法制粒工艺制成50mg或100mg规格的片剂。
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