CN1758919A - 预防泌尿生殖道感染的包含透明质酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于预防不同病原体引起的泌尿生殖道感染的透明质酸化合物及其衍生物，也提供治疗和预防泌尿生殖道感染的组合物、产品及方法。

Description

预防泌尿生殖道感染的包含透明质酸的组合物
                     发明领域
本发明涉及包含透明质酸化合物的组合物在预防病原体粘附于阴道组织中的用途。
                     发明背景
由于阴道具有显著的酸性、平衡的生态系统和厚的保护性上皮，所以它完全可以抵抗感染。但是，许多损害可以影响阴道防御系统，从而导致阴道感染的易感性增加。例如，绝经期和性腺机能减退的女性低雌激素水平会影响阴道上皮的厚度。抗生素会改变阴道的微生物学。性交时精液和月经期血液会增加阴道的pH。压力、疲劳、慢性疾病例如糖尿病和人类免疫缺陷疾病(HIV)不仅影响免疫系统，而且影响阴道pH值。这些因素可以摧毁阴道平衡的微环境而增加阴道被多种生物体感染的危险。
病原菌例如大肠杆菌(Escherichia coli)定居至阴道是上行性泌尿道感染(UTIs)的重要一步，这一过程会发生在约10％-20％女性一生当中的某个时候，而每年的治疗支出为50亿美元。因为雌激素耗尽的绝经期后女性的阴道粘膜变薄且这些女性的阴道环境pH增加，所以她们是获得泌尿道感染的最高危人群。阴道和泌尿道感染在首次发作后的复发都很常见。因此，预防首次感染对于避免反复的泌尿生殖道感染很重要。
如果不治疗，阴道感染会增加性传播疾病的危险并且引起诸如泌尿道感染、盆腔炎性疾病和早产的并发症。近来，控制这类感染主要依赖于使用抗生素。但是，为了预防感染而过度使用抗生素可能有害，不仅因为增加了产生抗生素耐药微生物的危险，而且还因为不加区别的杀灭泌尿生殖道内有益的细菌会使其更容易被其它病原体感染。由此，越来越多观点认为包含抗生素的组合物不应常规用来治疗泌尿生殖道感染。
因此，需要寻找不使用会扰乱泌尿生殖道天然平衡的抗生素或要求严格的化学制剂的组合物和方法来预防泌尿生殖道感染。
                     发明概述
本发明涉及治疗和抑制泌尿生殖道内感染，例如阴道和泌尿道感染的组合物和方法。在一些实施方案中，本发明涉及包含有效量的透明质酸和能用于泌尿生殖道区域的药学上可接受的赋形剂的组合物，其中该组合物可以抑制大肠杆菌或白色念珠菌(Candida albicans)粘附于哺乳动物上皮细胞。
本发明还涉及治疗哺乳动物泌尿生殖道感染的方法，该方法包括将有效量的透明质酸和能用于泌尿生殖道区域的药学上可接受的赋形剂给药至哺乳动物泌尿生殖道，其中该组合物可以抑制大肠杆菌或白色念珠菌粘附于哺乳动物上皮细胞。
在一些实施方案中，透明质酸化合物的结构通常如式I所示：
其中n是约2至100,000的整数，n值可以不同。
而且，在许多实施方案中，一些透明质酸的单个糖单元可具有很多取代基置换在透明质酸制剂中经常发现的羟基(-OH)、羧酸根(-COO-)以及亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基。一般说来，透明质酸化合物的确切类型和化合物的大小可以变化以达到最佳的上皮细胞覆盖和防护微生物感染。透明质酸和其它聚合物的共聚物也在考虑之内。例如，透明质酸和其它糖类聚合物的共聚物，和/或非糖类聚合物例如聚(乙二醇)可以应用于本发明的组合物和方法中。
本发明还提供将发明的组合物给药至哺乳动物阴道的注射器样施药器和棉塞
本发明的组合物、方法和产品能治疗的病原体包括细菌、酵母、真菌、滴虫(trichomonia)及其它寄生虫。本发明的化合物的有效量可以不同，但在一些实施方案中有效量的范围可以是约从0.01毫克至500毫克。
                     附图简述
图1是说明透明质酸(HLA)预防大肠杆菌粘附于A431细胞的直方图。分别用对照(PBS)、1mg/ml HLA或5mg/ml HLA处理细菌结合于A431细胞的培养物，采用2小时后540nm处的光密度作为结合的细菌数量的测量值。数据表示均数±SEM。每组N＝5。符号*表示与对照组相比有显著差异(p＜0.05)。
图2说明透明质酸(HLA)无论在1mg/ml还是在5mg/ml的剂量都不抑制大肠杆菌生长。该图绘制了大肠杆菌分别在PBS(对照)、1mg/ml HLA或5mg/ml HLA存在下培养时在540nm处的光密度作为时间函数的曲线图。
图3是说明透明质酸(HLA)预防白色念珠菌粘附于A431细胞的直方图。分别用对照(PBS)、1mg/ml HLA或5mg/ml HLA处理A431细胞，然后使细胞暴露于白色念珠菌。数据表示每个培养孔内酵母粘附于A431细胞的数量(均数±SEM)。*表示与对照组相比有显著降低(p＜0.05)。
图4显示PBS处理的A431细胞的酵母菌落数量(左边平板，对照)和透明质酸处理的A431细胞的酵母菌落数量(右边平板)。如图所示，当A431细胞用透明质酸处理后出现的酵母菌落较少(右边平板)。
图5是一种注射器样施药器的示意图，它可用于将透明质酸组合物传递至哺乳动物的阴道。该注射器样施药器由针筒20和带有活塞头40的活塞30组成。注射器样施药器还可以在活塞头40的远端有一个密封阻挡层(barrier seal)60和位于活塞30和密封阻挡层60之间的空腔50。空腔50包含有效量的透明质酸化合物或其盐。密封阻挡层60封闭了施药器，使其在航运和装卸过程中保证组合物包含在施药器内。密封阻挡层60可以由使用者取下，或者可在使用者挤压活塞时破裂。在使用时，将施药器插入阴道并挤压活塞30。这一作用力会将组合物推出施药器并进入阴道。
图6是一种棉塞的示意图，它可用于将透明质酸组合物传递至哺乳动物的阴道。该棉塞由含有透明质酸化合物的管形物质110和一根线120或其它用于取回或使棉塞在阴道内定位的附属物组成。
                      发明详述
泌尿生殖道感染通常是由于位于泌尿生殖道的微生物系统的类型失衡引起，例如，某一类型的细菌过度生长的阴道可被该类细菌感染也更容易被其它类型细菌、真菌及其它寄生虫感染。泌尿生殖道感染的发病机理中最初并且重要的一步是病原体粘附于泌尿生殖道(例如阴道)的上皮。本发明提供通过使用便宜的、容易获得的活性化合物来抑制病原体粘附至泌尿生殖道上皮的组合物和方法。这些组合物和方法避免了对使用者的健康和生殖的影响尚未明了的强烈的化学物和非天然的物质。使用这些组合物和方法改善了泌尿生殖道的微环境，减少出现在泌尿生殖道的病原体的数量并且预防过量病原体生长及粘附于泌尿生殖道组织。
透明质酸化合物
透明质酸(HLA)，也称为透明质烷(hyaluronan)，是大量存在于滑膜液和细胞外基质的天然多糖(Luo等，in Atala&Lanza eds.，组织工程方法(Methods in Tissue Engineering)，539-553页，Academic Press，2002)。细胞外基质的结构和组织需要透明质酸。透明质酸因为具有极好的生物相容性及其它特性，已经在医学上得到多种应用例如组织工程、药物传递、外科手术及化妆品。
天然透明质酸通常由200-10,000个重复的(β-1，4-)-连接的D-葡萄糖醛酸和(β-1，3-)-N-乙酰基-D-葡萄糖胺的二糖单元组成。在一些实施方案中，透明质酸化合物或其盐的结构通常如式I所示：
Figure A20048000673800121
其中n是约2-100,000的整数。这种透明质酸化合物的盐类包括任何生理学上可接受的以现有技术可获得的盐。实例包括透明质酸的钠盐、钙盐或钾盐。
虽然从天然来源分离的透明质酸的分子量通常范围是约从1×105至5×106道尔顿，但是本发明组合物所用的透明质酸可以具有非常广泛的分子量。例如，分子量可以约从1×103道尔顿至1×108道尔顿不等。因此，n值可以不同。例如，可以使用具有少至约2到6个单位(n＝约2到6)，少至约2到10个单位(n＝约2到10)，少至约3到20个单位(n＝约3到20)，少至约3到30个单位(n＝约3到30)，或者少至约4到100个单位(n＝约4到100)的透明质酸化合物。本发明所用的透明质酸化合物的二糖单元数量(n)的上限也可以不同。例如，可以使用具有多至约100到200个单位(n＝约100到200)，多至约100到500个单位(n＝约100到500)，多至约300到1000个单位(n＝约300到1000)，多至约300到10,000个单位(n＝约300到10,000)，或者多至约400到100,000个单位(n＝约400到100,000)的透明质酸化合物。不同长度的透明质酸化合物的混合物也可以应用于本发明的组合物和方法中。所以，可以调节本发明所用的透明质酸化合物的长度，以获得对泌尿生殖道的最佳覆盖或者使易于对哺乳动物给药的组合物的制备更加容易。
此外，在许多实施方案中，一些透明质酸的个别糖单元可以有很多取代基置换在透明质酸制剂中经常发现的羟基(-OH)、羧酸根(-COO-)、亚甲基羟基(-CH2-OH)以及N-乙酰基(-NH-CO-CH3)取代基。例如，低级烷基部分可以置换本发明所用的透明质酸化合物的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何氢原子。氨基或低级烷基氨基基团可以置换本发明所用的透明质酸化合物的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何OH基团。硫酸根(-SO4 -)可以置换本发明所用的透明质酸化合物的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何OH基团。因此，可以代替式I所示的取代基或者除了式I所示的取代基之外的取代基还包括硫酸根(-SO4 -)、低级烷氧基、低级烷酰氧基，和/或低级烷酰氨基烷基。其它修饰糖单元的实例和产生这样的修饰糖单元的方法见Luo等，天然聚合物的修饰：透明质酸(Modification ofNatural Polymers：Hyaluronic Acid)，in Atala和Lanza，eds.，组织工程方法(Methods in Tissue Engineering)，539-553页，Academic Pres，SanDiego(2002)。
在此处使用时，低级烷基意指(C1-C6)烷基。这样的(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。优选的低级烷基基团是包括甲基、乙基、丙基、异丙基等的(C1-C3)烷基。低级烷氧基通常意指(C1-C6)烷氧基；例如，这样的(C1-C6)烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基。低级羟基烷基是指附属于低级烷基或低级亚烷基基团的羟基基团(例如-CH2-CH2-OH)。低级烷酰氧基是指(C2-C6)烷酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。低级(C1-C6)烷酰氨基可以是，例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基或己酰氨基。
在有些实施方案中，透明质酸化合物的一个或多个糖单元可以被不同类型的糖单元置换。例如，用于本发明的组合物或方法的透明质酸化合物可以具有一个或多个葡萄糖、葡萄糖醛酸、甘露糖、甘露糖醛酸、半乳糖、半乳糖醛酸、古洛糖、古洛糖醛酸、岩藻糖、木糖、N-乙酰神经氨酸、N-乙酰葡萄糖胺或其它糖单元。交替的糖单元的数量因在本发明中所用的透明质酸化合物的不同而不同。例如，不同的透明质酸化合物可以有约0％至50％的交替的糖单元。在其它实施方案中，不同的透明质酸化合物可以有约0％至40％，或约30％，或约20％，或约10％的交替的糖单元。具有不同取代基和糖单元的透明质酸化合物的混合物也可以用于本发明的组合物和方法中。因此，虽然用于本发明的透明质酸化合物可以有类似如式I所描述的那样的二糖单元，但是只要透明质酸制剂能抑制病原体的结合，那么在制剂中存在的取代基和糖单元类型的某些变化是可以接受的。因而，本发明的透明质酸化合物可以具有不同取代基和糖单元，因而具有不同的长度。
在其它的实施方案中，透明质酸和其它聚合物的共聚物可以应用于本发明的组合物和方法中。在一些实施方案中，聚合物是非多糖聚合物。可以与透明质酸一起使用的聚合物实例包括聚(乙二醇)/聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基砒咯烷酮)和聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)。这样的聚合物可以与透明质酸以共价键结合或者与透明质酸简单结合形成混合的组合物。
根据本发明，透明质酸化合物、共聚物及其盐，与哺乳动物泌尿生殖道细胞结合，因而抑制或预防病原体接触人类细胞/组织。术语“哺乳动物”用于此处是指动物，一般说来，是指温血动物。哺乳动物包括牛、水牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠及人。还包括其它家畜、家养的动物和被俘获的动物。
透明质酸化合物、共聚物或其盐预防泌尿生殖道感染的有效量是指抑制病原体与哺乳动物上皮细胞缔合(例如结合)的数量。为了达到预期的抑制作用，该组合物可以以，例如，至少约0.001μg至约100至200mg，约0.01μg至约75至100mg，约0.1μg至约50至75mg或约1.0μg至约30至50mg的一个或多个透明质酸化合物的剂量单次或分次给药，即使其它剂量可能会带来有益的效果。在某些实施方案中，剂量范围可以从约1mg至约50mg不等。
本发明的组合物的日剂量也可以不同。这样的日剂量的范围可以为，例如，从约0.001mg/日至约500mg/日，从约0.01mg/日至约250mg/日，从约0.1mg/日至约120mg/日，从约0.1mg/日至约100mg/日，从约0.1mg/日至约75mg/日，从约0.1mg/日至约50mg/日的一个或多个透明质酸化合物。
给药量将取决于多种因素而变化，这些因素包括，但不仅限于，疾病、体重、身体状况、健康、哺乳动物年龄及预期达到预防感染或是治疗感染的目的。临床医师通过使用动物模型或其它本领域现有的测试系统可以很容易地确定这样的因素。
人类细胞表面存在数种透明质酸的受体，例如CD44和RHAMM受体。见PCT申请WO 02/24223；Goodison等，J.Clin.Pathol：Mol.Pathol(临床病理学：分子病理学杂志)，1999，52，189-196；Lesley等，Journal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，2000，275，26967-26975；Lee&Spicer，Current Opinion in Cell Biology(细胞生物学的最新观点)，2000，12，581-586；Sackman&Bruisma，ChemPHysChem，2002，3，262-269。CD44受体是细胞表面粘附蛋白遍在表达家族。通常不表达CD44的细胞有其它类似的受体。例如，淋巴管内皮细胞有可以结合透明质酸的LYVE蛋白。
虽然本发明的透明质酸化合物可以结合到这样的受体上，但是本发明的组合物和方法的功效不必依赖这种结合。例如，虽然本发明的透明质酸化合物预防大肠杆菌和白色念珠菌细胞粘附于哺乳动物上皮细胞，但相信既不是大肠杆菌也不是白色念珠菌通过CD44受体结合到哺乳动物上皮细胞上。因此，相信透明质酸化合物预防病原体粘附的机制不是依赖于阻断特别用于病原体附着的人类细胞受体。作为替代，透明质酸及其衍生物通常可以粘附于细胞表面，形成一个自然屏障，从而预防病原体结合至细胞表面。
病原体
病原体粘附于宿主组织细胞的一种机制是蛋白-糖的相互作用。例如，白色念珠菌对女性生殖道细胞的粘附包括真菌细胞表面的蛋白和上皮表面含岩藻糖的糖苷结合。泌尿道病原体大肠杆菌对泌尿道的粘附包括细菌的PapG粘附素及FimH粘附素与上皮细胞表面的糖残基(例如，来自哺乳动物细胞表面的糖脂的Gal(α1，4)Gal和甘露糖残基)结合。沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)对生殖道的粘附包括衣原体表面多糖(包含7-9个甘露糖残基)与宿主细胞表面的甘露糖结合蛋白的结合。牛支原体(Mycoplasma bovis)对生殖道及泌尿道的粘附包括细菌表面蛋白和宿主细胞表面的唾液酸残基的结合。腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)对泌尿道的感染包括细菌表面凝集素和宿主细胞表面的GalNac残基的结合。细菌对宿主组织粘附的另一机制是通过非特异性结合，例如，在细菌和宿主细胞的多糖蛋白复合物层之间形成氢键及二价阳离子介导的连接。好的抑制病原体粘附系统不仅预防病原体对阴道和泌尿道细胞表面的特异性结合，而且还预防非特异性结合。
根据本发明，任何病原体的粘附都可以被本发明的组合物及方法抑制。这样的病原体可以是真菌、细菌、滴虫或其它寄生虫。念珠菌、细菌、衣原体(chlamydia)、滴虫对泌尿生殖道的粘附及淋病可以被抑制。
生殖道念珠菌病，通常被认为是酵母感染，是由白色念珠菌引起的生殖道感染。遭受酵母感染痛苦的女性通常发展为外阴异常敏感、外阴搔痒及阴道分泌物增加，阴道壁覆盖有白色干酪样物质，外阴红肿。本发明的组合物及方法可以抑制白色念珠菌感染。
本发明的组合物及方法也可以抑制由细菌例如大肠杆菌、阴道加德菌(Gardnerella vaginalis)、牛支原体、人支原体(Mycoplasmahominus)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、腐生性葡萄球菌等引起的细菌感染。
衣原体感染是由沙眼衣原体引起的性传播的非淋病性感染。这些感染包括非淋病性尿道炎、粘液脓性宫颈炎及非特异性生殖道感染。典型地，受侵袭的个体出现阴道分泌物增加、排尿困难及有黄色、粘液脓性分泌物的宫颈炎。本发明的组合物及方法也可以抑制由沙眼衣原体引起的感染。
滴虫病由一种有鞭毛的厌氧性原生动物阴道毛滴虫(Trichomonsvaginalis)引起。滴虫病伴随有与外阴和大腿刺激、搔痒及疼痛相关的大量、黄绿色、泡沫状阴道分泌物。阴道壁及宫颈表面可见点状红斑。本发明的组合物及方法也可以抑制由阴道毛滴虫引起的感染。
给药
给予本发明的组合物可以用于预防、治疗和/或卫生学等用途。这样的给药通常是局部的，特别用于泌尿生殖道上皮表面，尤其是泌尿生殖道粘膜表面。能用本发明的组合物及方法治疗的泌尿生殖道上皮表面包括直肠的、尿道的、输尿管的、阴道的、宫颈的、子宫等。在一些实施方案中，上皮表面是阴道的。
依据本发明的治疗剂的给药可以是单一剂量、多重剂量、持续或间断给药等方式，这取决于例如接受者的生理状况、给药目的是治疗性还是预防性的及熟练的医师所知的其它因素。为了预防泌尿生殖道疾病，本发明的组合物基本上在一段不确定的时间内可以是持续给药的，例如，在一生中规则的间歇期。可选择地，本发明的组合物可以在一段预先选择好的时间内或者以一系列间隔剂量持续给药。通常考虑局部给药。
通过将活性成分混合至合适的浓度来制备组合物。可以任选地加入由本领域技术人员选择的其它活性或非活性剂。一个单位剂量包含的某一活性剂的绝对重量可以有很大的变动范围。
本发明的组合物可以以产品或载体的形式给药至泌尿生殖道，例如插入物(insert)、注射器样施药器、片剂、栓剂、阴道环、粉剂/滑石粉或其它固体、溶液、液体、喷雾剂、气雾剂、灌洗液、软膏剂、棉塞、泡沫剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、微型胶囊剂、阴道海绵、阴道环、控制释放制剂、持续释放制剂或生物粘附凝胶剂(例如，粘膜粘附热胶凝组合物(例如，见美国申请号10/135805，于2002年4月30日提交，其通过引用结合到本文中)。
为了阴道内给药，治疗剂可以配制成本领域所知的剂型以利直接应用在阴道区域。有条件应用于阴道的主要形式有，例如，霜剂、乳剂、凝胶剂、分散剂或微乳剂，或多或少增稠的洗剂、浸透的纱布垫、软膏剂、气雾剂制剂(例如喷雾剂或泡沫剂)、霜剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾剂及气雾剂。可选择地，该组合物可以配制成粘附聚合物的一部分，例如聚丙烯酸脂或丙烯酸酯/乙酸乙烯基酯共聚物。
软膏剂和霜剂可以，例如，通过用加有合适的增稠的和/或胶凝剂的水或油性基质来制备。洗剂可以用水或油性基质制备而且通常还包含一个或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。液体喷雾剂通过加压包，例如，通过特殊形状的密封包方便地传送。活性组合物也可以通过离子电渗疗法传递，例如，如美国专利号4,140,122、4,383,529或4,051,842种所公开的方法。阴道配方制剂中的本发明的预防药物重量的百分比取决于多种因素，但通常是制剂总重量的约0.01％至98％，而典型地是约0.1至90％重量。
本发明的药物制剂可以包括作为任选成分的药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂或乳化剂及本领域可以获得的类型的盐。这样的物质的实例包括生理盐水溶液例如生理缓冲盐水溶液及水。在本发明药物制剂中有用的载体和/或稀释剂的具体的非限制性实例包括水及生理上可接受的缓冲盐溶液例如pH约为4.5至5.5的磷酸盐缓冲生理盐水溶液。
而且，无论是用于所描述的疾病或是某些其它疾病，活性成分也可以与其它治疗剂，例如，抗微生物剂、镇痛剂、抗炎剂、维生素(例如，维生素B、C或E)、库拉索芦荟等联合使用。
本发明还涉及一种控制或预防微生物感染的包装好的药用组合物例如药剂盒或其它容器。该药剂盒或容器装有治疗有效量的用于预防、控制或抑制微生物感染的药用组合物及使用该药用组合物以预防、控制或抑制微生物感染的使用说明书。该药用组合物包括能预防、控制或抑制阴道感染的治疗有效量的本发明组合物。
此外，本发明提供一种能以控制方式释放透明质酸化合物的阴道插入物。这样一种阴道插入物可以是能生物降解的或不能生物降解的。阴道插入物以适当的速率提供持续释放的活性成分来达到所需程度的抑制病原体粘附的作用。
在一些实施方案中，活性成分可以用油性基质或软膏配制从而形成阴道插入物。这类制剂包含活性成分及以碳氢化合物为基础的包含溶解的和/或悬浮的制菌剂/防腐剂和缓冲系统的半固体。这些基质中的凡士林组分可以是从应用了加入异丁烯、胶体二氧化硅或硬脂酸盐的液状石蜡(mineral oil)到固体石蜡的任何粘度的石蜡油。白色和黄色石蜡油就是这样的系统的实例。这类基质可以通过将高度熔化的蜡经融合作用掺入流体液状石蜡或者通过在高温下将聚乙烯加入液体石蜡而制成。聚硅氧烷(也称为硅酮)适用于这些基质而且典型的粘度范围是约0.5至106厘沲。优选粘附于聚硅氧烷的有机实体是各自具有1至8个碳的低分子量的碳氢化合物部分，例如低级烷基、低级链烯基、苯基和烷基取代的苯基及苯基(低级)烷基，例如苯甲基。在这样的部分中，每个低级烷基或链烯基基团优选地包含1至3个碳，例如二甲基硅硅氧烷聚合物。
吸收基质可以与这样的油性系统使用。除活性成分外，还可使用能乳化大量水的附加成分。可以形成油包水(w/o)的乳剂，其特征是外相是油状的。防腐剂/制菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、缓冲系统等可以与活性成分一起作为乳化水溶液加入这些基质中。不同的添加剂可以作为乳化剂方便地单一或联合使用，而它们包括但不仅限于胆固醇、羊毛脂(其包含胆固醇和胆固醇酯及其它乳化剂)、羊毛脂衍生物、蜂蜡、脂肪醇、羊毛蜡醇、低HLB(疏水物/疏脂物平衡)乳化剂及各种离子与非离子表面活性剂。
油包水(W/O)乳剂基质可以应用于发明的泌尿生殖道组合物及插入物。这些制剂可作为包括液体或霜剂的一般吸收基质的扩充物(expansion)。它们可以通过将活性成分和油相成分的混合物、制菌剂/防腐剂及溶解或悬浮于其中的缓冲盐并向其中加入水形成油包水乳剂来制备。
水包油(O/W)乳剂基质也可以应用于本发明的阴道组合物及插入物。这些系统是半固体乳剂、微乳剂或泡沫乳剂系统。通常这样一种系统外观呈“乳白色”。典型地，内部的油相占组合物百分比的约10％至40％油重量而外相可能包含80％或更多的水。油相可能包含，但不限于，长链醇(十六烷基醇、十八烷醇)、长链酯(肉豆蔻酸酯、十六烷酸酯、硬脂酸酯)、长链酸(棕榈酸、硬脂酸)、植物和动物油及各种各样的蜡。它们可以用阴离子、阳离子、非离子或两性表面活性剂制备，或者特别用非离子表面活性剂的组合来制备。虽然以下实例是这些系统的示范，但是本领域技术人员应该理解，本领域技术人员可对特殊成分进行替代和添加或省略。
包含活性成分的泌尿生殖道插入物及栓剂可以是，例如，在体温时具有熔化性质的油状物，或者是溶解在泌尿生殖道(例如阴道)液体中的聚乙二醇-基质组合物。栓剂的附加基质是甘油或甘油甘油酸酯化的明胶。
活性成分也可以用胶凝剂制备的缓冲凝胶来配制泌尿生殖道(例如阴道)插入物。这些胶凝剂的一些实例有：纤维质(cellulosics)、阳离子聚合物、聚氧烷(polyoxyalkylenes)及羧基乙烯基聚合物。本发明制剂中使用的纤维质包括，例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素及羟丙基纤维素。本发明制剂中使用的阳离子聚合物包括“聚季铵翁盐-10(Polyquaternium-10”，一种羟乙基纤维素与三甲基铵取代的环氧化物反应生成的聚季铵盐等。本发明使用的聚氧烷包括羊毛脂的聚氧乙烯-聚氧丙烯酯及其衍生物。本发明制中使用的羧基乙烯基聚合物包括交联丙烯酸聚合物，例如，购买自Ohio州Akron市B.F.Goodrich公司的指定为CARBOPOLTM的那些聚合物。
通过加入定时释放的添加剂，例如本领域可获得的聚合物结构、基质，可实现控制或持续释放。例如，本发明的组合物也可以通过使用热熔化挤压产品，例如生物粘附热熔化挤压薄膜(例如，见美国专利号6,375,963，其通过引用结合到本文中)来给药。所述制剂可以包含交联聚羧酸聚合物制剂，通常描述于授与Robinson的美国专利号4,615,697(下文简称为“’697专利”)中，该文献通过引用结合到本文中。一般说来，这样的制剂内约80％的聚合物的单体包含至少一个羧基功能团。交联剂应当以相当以提供足够的粘附的量存在，以便使该系统能在有效时间内保持粘附于靶上皮表面来实现透明质酸的预期释放。
泌尿生殖道插入物包含聚合物的混合物或包衣，使得活性剂在一段延长的时间内以恒定的速率释放。在一些实施方案中，，泌尿生殖道(例如阴道)插入物包含水溶性细孔形成剂，例如可以与不溶于水的聚合物混合的聚乙烯二醇(PEG)来增加插入物的耐用性及延长活性成分的释放。这样的水溶性细孔形成剂可以是聚乙二醇、聚丙二醇、糖(乳糖、蔗糖、葡萄糖等)的混合物或聚合物、盐、poluoxamers s、羟丙基纤维素、聚乙烯醇及其它水溶性食物级和其它赋形剂。
当PEG用作细孔形成剂时，PEG的分子量范围从约200至20,000，或者，从约400至8,000。例如，使用分子量约为540至8,000的PEG。在另一个实施方案中，PEG的分子量约为1,000至8,000。本发明的制剂中用于包衣的PEG的分子量取决于PEG形成包衣薄膜的能力，该包衣薄膜是非粘性的、有足够的强度及产生出足够的细孔大小，以便在体外或体内都能在预期时间段内控制活性成分的释放。
细孔形成剂以有效调节透明质酸化合物按所需速率释放的量用于发明的制剂中。优选地，有效量的细孔形成剂提供活性剂的长期传递，从而增加持续释放的插入物或植入物的有效期。细孔形成剂的有效量取决于所需速率和释放持续时间和在包衣过程中形成持续的微孔薄膜的能力。为了能够释放更长的时间，可使用更高分子量的PEG。例如，当PEG 8000的使用浓度在10至50％时，可以提供时间超过100天的释放，优选使用从20至45％且最优选使用从30至45％的浓度。在此PEG浓度用每单位干燥重量主要成分(basis)的％重量表示并代表在干燥后包衣薄膜中PEG的浓度。同样地，包衣薄膜的厚度从5至50μm，优选10至30μm且最优选从15至25μm。
根据体外及体内的研究，活性剂的溶解率和加入到包衣薄膜的细孔形成剂的量之间存在很好的相关性。根据所需释放的长度，PEG浓度范围可以按需要调整。例如，包衣的插入物在体内的持续时间可以从活性剂在120小时时间点的体外溶出率简单预测出来。
本发明的泌尿生殖道(例如阴道)插入物也可以包含水溶性聚合物。这样的聚合物的实例有乙基纤维素、丙烯酸树脂、异丁烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚乳酸、PLGA、聚氨基甲酸酯、聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物及硅酮橡胶或它们的混合物。例如，可以使用以商品名Aquacoat(乙基纤维素水分散体)ECD30和Eugragit(丙烯酸树脂)RS30和NE30(注册商标Rhom Tech，Inc.)售出的聚合物。
适合用于本发明的聚合物为能够在喷雾和干燥过程中用细孔形成剂形成连续的包衣薄膜的聚合物。在植入期间控制由这样一种聚合物制备的薄膜的速率是非常稳定的。薄膜应当具备足够的强度才经受得住撕拉和内部渗透压，并且具有在植入的整个有效期间不膨胀和水化的稳定性。
在一个实施方案中，本发明的包衣制剂通常是对含有压缩成固体的活性成分的颗粒状物、生物可降解的插入物进行包衣，然后给药来抑制感染。
也可以使用聚合物制剂来提供控制释放或持续释放。可以通过改变聚合物内交联剂的量调整这样一种聚合物制剂来控制透明质酸的释放率。合适的交联剂包括二乙烯基乙二醇(divinyl glycol)、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯及类似的物质。
用于这样的制剂中的聚合物的实例之一是聚卡波非(polycarbophil)，U.S.P.，其可购自Ohio州Cleveland市的B.F.Goodrich特制聚合物，商品名为NOVEONTM-AA1。美国药典，1995版，UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.(美国药典协会，Inc.)，Rockville，Md.，1240-41页，指出聚卡波非是一种与二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸。
可以用于这样的药物传递系统制剂的其它有用的生物粘附聚合物在美国专利号4,615,697中提及。例如，这些聚合物包括与3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物，及与二乙烯基苯交联的聚异丁烯酸聚合物。典型地，这些聚合物不以它们的盐形式使用，因为这样会降低它们的生物粘附能力。这样的生物粘附聚合物可以利用引发剂例如苯甲酰基过氧化物、偶氮二异丁腈等通过常规的自由基聚合技术制备。’697专利提供了有用的生物粘附剂示例性制剂。
对于阴道给药，所述制剂优选地保持至少约8至48小时粘附于上皮表面。通过经不同的时间段测试来自使用透明质酸的阴道的样本可以在临床上测量这样的结果。这样的生物粘附可以通过使用占聚合物约0.1至6.0重量百分比的交联剂用生物粘附聚合物来获得，一些实施方案中，交联剂用生物粘附聚合物占约1.0至2.0重量百分比，以达到合适的生物粘附水平。生物粘附也可以通过可购买得到的测量胶粘强度的表面张力计来测量。
所述制剂可以为凝胶剂、霜剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、薄膜的形式或任何其它可耐受粘液且不容易被冲洗掉的药学上可接受的形式。不同的制剂在美国专利号4,615,697中有更详细的描述，其通过引用结合到本文中。
对本领域技术人员来说显而易见的是，可以改变制剂的组分来影响制剂的某些特性。例如，可以通过改变透明质酸浓度或加入聚合物或凝胶成形剂来改变粘度。在一些实施方案中，可以包括不同浓度的生物粘附聚合物来提供更强的或更弱的生物粘附。利用pH敏感的生物粘附剂，以便在特定pH值时有更大的释放(例如更高的pH值预示感染)。生物粘附组合物的一个有用方面是即使在月经期也能有效给药。特殊的生物粘附特性预防该组合物被稀释或冲洗掉，从而提高本制剂的效用。
本发明的液体组合物可以从吸收材料给药，例如棉塞或海绵，或作为喷雾剂/气雾剂(使用泵型或气雾喷雾器应用于受累区域)。已加入本发明的阴道内组合物的棉塞的用途是有益的，因为即使它可能被月经血液或其它阴道分泌物持续地带走，该组合物也能缓慢及持续地释放。
将组合物以溶液的形式提供，开始时可能是以浓缩的液体形式提供，或者作为可溶解的粉剂、片剂或在使用前需要加水、盐水或其它适合的稀释剂的类似形式，以使该组合物能作为阴道灌洗液给药。
本发明的固体组合物可以通过任何方式应用，包括使用施药器或由病人自行插入。例如，可以使用施药器，例如应用于阴道产物的可获得的挤压型或活塞型施药器可以将霜剂、洗剂、栓剂、泡沫剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、片剂或棉塞应用于阴道。组合物作为栓剂给药是有利的，因为它提供了便利、方便应用、增加安全性和/或干净。组合物作为具有较低的表面张力的霜剂给药是有利的，因为它提供有助于组合物渗透进阴道隐窝和宫颈的均匀的湿化作用，因而可用作湿润剂。
此外，为了传递系统最大的或预期的功效或为了患者的舒适，可以将添加剂与制剂混合。这样的添加剂包括，例如，润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶成形剂、片剂成形剂、丸剂成形剂、栓剂成形剂、薄膜成形剂、霜剂成形剂、崩解剂、包衣剂、粘合剂、赋形剂、着色剂、味道和/或气味控制剂、保湿剂、粘度控制剂、pH调节剂及类似的物质。
一种需要的实施方案提供了在注射器样施药器(也称为泵型或注射器样施药器(见图5))中的本发明组合物。例如，包含有透明质酸的组合物可以被放置于注射器样施药器针筒20内的空腔50中。空腔远端用密封阻挡层60封闭而近端用活塞头40封闭。密封阻挡层60封闭了施药器并且在航运和装卸过程中使组合物保存在施药器内。然而，密封阻挡层60可以由使用者取下或者在使用者挤压活塞30时会破裂。使用时，将施药器插入阴道并且挤压活塞30。这一作用力会将组合物推出施药器并进入阴道。
另一个需要的实施方案提供了与棉塞结合的本发明组合物(图6)。例如，将透明质酸应用于棉塞物质110作为一种溶液，然后用纤维干燥。或者，透明质酸可以与持续释放的物质(例如聚合物)和/或载体混合，然后成形为棉塞样制品(例如图6所示)以应用至阴道部位。可利用一根线(120；图6)或其它方便附着及取回的装置，以便容易取处棉塞。施药器及棉塞以消毒的方式制备，或者包装后消毒。
本发明的一个实施方案提供了包含粘膜粘附材料例如羧甲基纤维素(任选与热胶凝粘膜粘附剂混合)的水性凝胶，该凝胶与透明质酸混合从而形成发明的组合物。一个附加的实施方案提供了透明质酸聚合微粒的胶囊化。一旦回到原位(in situ)，聚合物就溶解并且释放透明质酸。在这种情况下，透明质酸的释放可以通过微粒控制，以提供所需产物的延长生成(例如，持续释放)。传递介质不限于在阴道内使用，还可以用于需要传递透明质酸的广泛的生物医学应用。此处所述的传递介质的适当修饰在本领域技术人员的技能范围内。
此外，组合物和/或传递此类可以包含附加的能改善阴道环境的有益物资。例如，用作载体或用于胶囊化或用于持续释放的聚合物可以按水解方法降解为酸或产酸的种类。一种这样的聚合物是带有聚已内酯(polycaprolactone)侧链的聚(乙烯醇)主链，其经分解后产生聚[乙烯(聚己酸酯)]。聚己内酯经水解降解为己酸。这种酸有助于降低pH并且控制有害细菌生长，从而帮助恢复阴道系统的平衡。此外，这种材料可熔化处理并且能够形成一种控制透明质酸传递的系统。另外，聚乙二醇单十二醚(Laureth-4)的过氧化物(例如，聚乙二醇单十二醚-4末端过氧化物)可以释放聚乙二醇单十二醚-4和过氧化物(例如过氧化氢)。聚乙二醇单十二醚-4减少金黄色葡萄球菌(S.aureus)产生TSS-1而过氧化物可以抑制不良的厌氧菌和阴道加德菌，从而减少阴道菌群重建过程中的毒性产物。
实施例进一步本说明发明的某些方面并且不以任何方式限制本发明。
实施例1：透明质酸对大肠杆菌粘附于上皮细胞的作用
本实施例说明大肠杆菌减少了对含有透明质酸的基质的粘附。大肠杆菌导致80％的泌尿道感染。大肠杆菌在阴道的定居通常与上行性泌尿道感染的发展相关，这种感染会发生在10％-20％女性一生当中的某个时候，而每年的治疗支出费用为30亿美元。而且，大肠杆菌在阴道的定居，和B群链球菌一样，也是新生儿脑膜炎的主要病因。因为阴道和泌尿道感染在首次发作后的复发都很常见，所以预防这样的感染很重要。
材料和方法
用培养的A431细胞作为阴道上皮模型。A431细胞从美国细胞类型培养中心获得，目录#CRL-1555。使单层A431细胞在24孔组织培养板上生长直至其融合。
将带有P家族菌毛的大肠杆菌，ATCC 53505在胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤培养基(TSB)中培养过夜。将磷酸盐缓冲液(PBS，对照)或浓度为1mg/ml或5mg/ml透明质酸(Sigma目录#H1876)的PBS溶液加入A431细胞层中，容积为1.2ml/孔。在37℃培养30分钟后，从孔内取出0.7ml溶液并加入0.5ml细菌悬浮液。应用的细菌悬浮液在540nm的光密度是1.0。60分钟后，除去每孔中的上清液并用PBS充分冲洗各孔以除去所有未结合的细菌。然后加入胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤培养基至孔内，将整个系统在37℃振荡培养2小时。检测细菌悬浮液在540nm的光密度以测定细菌浓度。
所有数据以均数±SEM表示并且用单因素方差分析(ANOVA)及Tukey-Kramer多重比较检验来分析。p＜0.05水平时考虑差异有显著性。
结果
图1说明大肠杆菌粘附测试的结果。浓度为5mg/ml的透明质酸明显抑制粘附于A431细胞的大肠杆菌的数量。浓度为1mg/ml的透明质酸对大肠杆菌粘附的作用较小。这一结果重复两次并且每次获得的作用相似。
        实施例2：透明质酸对大肠杆菌生长的作用
本实施例说明大肠杆菌对A431细胞粘附的减少并不是因为透明质酸对大肠杆菌生长的抑制作用。
材料和方法
为了测试透明质酸是否能影响细胞生长，将大肠杆菌，ATCC53505细胞在胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤中培养过夜。然后将培养基稀释至光密度为0.1并将透明质酸(1mg/ml或5mg/ml)的PBS液与大肠杆菌悬浮液培养。还要制备包含用PBS处理的大肠杆菌悬浮液的对照。在37℃将测试的和对照的细胞振荡培养并且测量加入透明质酸或PBS后1、2及3小时细菌悬浮液在540nm的光密度。
所有数据以均数±SEM表示并且用单因素方差分析(ANOVA)及Tukey-Kramer多重比较检验来分析。p＜0.05水平时考虑差异有显著性。
结果
透明质酸对大肠杆菌生长作用的结果如图2所示。正如图2所说明的，无论哪种透明质酸溶液对细菌生长都没有任何作用。暴露于PBS(对照)的大肠杆菌在实验条件下生长良好。这些对照细胞的生长与暴露于1mg/ml或5mg/ml透明质酸的细胞的生长相似。这些数据表明在实施例1及图1中所显示的对大肠杆菌粘附于A431细胞的抑制不是因为抑制了细菌细胞生长。
实施例3：透明质酸对白色念珠菌粘附于A431细胞的作用
本实施例说明透明质酸抑制白色念珠菌对哺乳动物上皮细胞的粘附。白色念珠菌是引起阴道炎最常见的病原体。因此，使用透明质酸可以抑制白色念珠菌在哺乳动物阴道的定居。
材料和方法
白色念珠菌，ATCC 10231，开始时是蛋白胨/葡萄糖培养基内冰冻的珠，实验前将其在37℃振荡培养3天。使单层A431细胞，、ATCCCRL-1555在24孔组织培养板上生长直至其融合。将浓度为1mg/ml的PBS或5mg/ml的PBS加入孔内(1.2ml/孔)，培养板在35℃培养30分钟。还要制备融合A431细胞的对照培养板，即接受了1.2ml/孔PBS而没有透明质酸。培养30分钟后，从孔内取出0.7ml溶液并加入0.5ml酵母悬浮液(1×106cfu/ml)。培养2小时后，除去孔内的上清液并用PBS充分冲洗各孔以除去所有未结合的酵母。然后，每孔中加入0.2ml0.25％胰蛋白酶/EDTA，将培养板在35℃培养15分钟。在培养基内加入1ml 10％胎儿小牛血清终止胰蛋白酶消化。将胰蛋白酶消化的细胞/酵母悬浮液离心并再次悬浮在1ml培养基中。将白色念珠菌/A431细胞悬浮液的系列稀释液加入Sabouraud右旋糖琼脂培养板中并且在35℃培养过夜。读取每板的菌落数并计算每板粘附于细胞的酵母数。
所有数据以均数±SEM表达并且用单因素方差分析(ANOVA)及Tukey-Kramer多重比较检验来分析。p＜0.05考虑差异有显著性。
结果
图3概括了获得的关于透明质酸对白色念珠菌粘附A431细胞的作用的数据。如图3所示，5mg/ml透明质酸的存在明显抑制了粘附A431细胞的白色念珠菌数量，但是在较小浓度1mg/ml透明质酸时，这种作用不是那么明显。重复本实验获得的结果是相似的。图4进一步说明这种作用，显示来自PBS处理的A431细胞(对照)的酵母菌落数量明显多于来自透明质酸处理的A431细胞的酵母菌落数量。
所以此处提供的结果表明透明质酸有效地抑制白色念珠菌和大肠杆菌对A431细胞的粘附。这种细胞系已经被广泛地用作体外人类上皮细胞模型。透明质酸对细菌/细胞粘附的抑制作用不是由抑制细菌生长引起。
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所有公开和专利都通过引用结合到本文中，正如各自被引用而结合一样。发明不仅限于所显示和描述的确切细节，因为应该理解，可进行许多改变和修饰，同时保持在本发明的精神和范围内。

Claims (52)

1.一种包含有效量的透明质酸化合物或其盐，和载体的组合物，其中所述组合物可以抑制大肠杆菌或白色念珠菌对哺乳动物上皮细胞的粘附。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物预防哺乳动物泌尿生殖道中病原体的感染。
3.权利要求2的组合物，其中所述病原体是细菌、真菌或滴虫病原体。
4.权利要求2的组合物，其中所述病原体是白色念珠菌。
5.权利要求2的组合物，其中所述病原体是大肠杆菌。
6.权利要求1的组合物，其中所述透明质酸化合物或其盐包含(β-1，4-)-连接的D-葡萄糖醛酸和(β-1，3-)-N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
7.权利要求1的组合物，其中所述透明质酸化合物或其盐包含一个或多个葡萄糖、葡萄糖醛酸、甘露糖、甘露糖醛酸、半乳糖、半乳糖醛酸、古洛糖、古洛糖醛酸、岩藻糖、木糖、N-乙酰神经氨酸或N-乙酰葡萄糖胺糖单元。
8.权利要求1的组合物，其中所述透明质酸化合物或其盐与非多糖聚合物混合或与其共价连接。
9.权利要求8的组合物，其中所述非多糖聚合物是聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)。
10.权利要求1的组合物，其中所述透明质酸化合物或其盐包含重复的式I的二糖单元：
其中n是约2至约100,000的整数。
11.权利要求10的组合物，其中低级烷基置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何氢原子。
12.权利要求10的组合物，其中氨基、硫酸根或低级烷基氨基基团置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何OH基团。
13.权利要求1的组合物，其中所述有效量包含约0.01毫克至约500毫克透明质酸化合物或其盐。
14.一种包括带活塞的针筒、活塞远端的密封阻挡层和针筒内位于活塞和密封阻挡层之间的空腔的注射器样施药器，其中所述空腔包含有效量的透明质酸化合物或其盐，其中所述透明质酸化合物或其盐可抑制大肠杆菌或白色念珠菌对哺乳动物上皮细胞的粘附。
15.权利要求14的注射器样施药器，其中所述透明质酸化合物或其盐抑制哺乳动物泌尿生殖道病原体的感染。
16.权利要求14的注射器样施药器，其中所述病原体是细菌、真菌或滴虫病原体。
17.权利要求14的注射器样施药器，其中所述病原体是白色念珠菌。
18.权利要求14的注射器样施药器，其中所述病原体是大肠杆菌。
19.权利要求14的注射器样施药器，其中所述透明质酸化合物或其盐包含(β-1，4-)-连接的D-葡萄糖醛酸和(β-1，3-)-N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
20.权利要求14的注射器样施药器，其中所述透明质酸化合物或其盐包含一个或多个葡萄糖、葡萄糖醛酸、甘露糖、甘露糖醛酸、半乳糖、半乳糖醛酸、古洛糖、古洛糖醛酸、岩藻糖、木糖、N-乙酰神经氨酸或N-乙酰葡萄糖胺糖单元。
21.权利要求14的注射器样施药器，其中所述透明质酸化合物或其盐与非多糖聚合物混合或与其共价连接。
22.权利要求21的注射器样施药器，其中所述非多糖聚合物是聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)。
23.权利要求14的注射器样施药器，其中所述透明质酸化合物或其盐包含重复的式I二糖单元：
Figure A2004800067380004C1
其中n是约2至100,000的整数。
24.权利要求23的注射器样施药器，其中低级烷基置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何氢原子。
25.权利要求23的注射器样施药器，其中氨基、硫酸根或低级烷基氨基基团置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何OH基团。
26.权利要求14的注射器样施药器，其中所述有效量包含约0.01毫克至500毫克透明质酸。
27.一种包含适合于插入哺乳动物阴道的管状载体的棉塞，其中所述载体包含有效量的透明质酸化合物或其盐，并且其中所述透明质酸化合物或其盐能抑制大肠杆菌或白色念珠菌对哺乳动物上皮细胞的粘附。
28.权利要求27的棉塞，其中所述透明质酸化合物或其盐预防哺乳动物的泌尿生殖道中病原体的感染。
29.权利要求28的棉塞，其中所述病原体是细菌、真菌或滴虫病原体。
30.权利要求28的棉塞，其中所述病原体是白色念珠菌。
31.权利要求28的棉塞，其中所述病原体是大肠杆菌。
32.权利要求27的棉塞，其中所述透明质酸化合物或其盐包含(β-1，4-)-连接的D-葡萄糖醛酸和(β-1，3-)-N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
33.权利要求27的棉塞，其中所述透明质酸化合物或其盐包含一个或多个葡萄糖、葡萄糖醛酸、甘露糖、甘露糖醛酸、半乳糖、半乳糖醛酸、古洛糖、古洛糖醛酸、岩藻糖、木糖、N-乙酰神经氨酸或N-乙酰葡萄糖胺糖单元。
34.权利要求27的棉塞，其中所述透明质酸化合物或其盐与非多糖聚合物混合或与其共价连接。
35.权利要求34的棉塞，其中所述非多糖聚合物是聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)。
36.权利要求27的棉塞，其中所述透明质酸化合物或其盐包含重复的式I二糖单元：
Figure A2004800067380006C1
其中n是约2至100,000的整数。
37.权利要求36的棉塞，其中低级烷基置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何氢原子。
38.权利要求36的棉塞，其中氨基、硫酸根或低级烷基氨基基团置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何OH基团。
39.权利要求27的棉塞，其中所述有效量包含约0.01毫克至500毫克透明质酸化合物或其盐。
40.一种预防哺乳动物的泌尿生殖道感染的方法，该方法包括将有效量的透明质酸化合物或其盐给药至哺乳动物的泌尿生殖道，其中所述透明质酸化合物或其盐能抑制大肠杆菌或白色念珠菌对哺乳动物上皮细胞的粘附。
41.权利要求40的方法，其中所述透明质酸化合物或其盐预防哺乳动物的泌尿生殖道中病原体的感染。
42.权利要求41的方法，其中所述病原体是细菌、真菌或滴虫病原体。
43.权利要求41的方法，其中所述病原体是白色念珠菌。
44.权利要求41的方法，其中所述病原体是大肠杆菌。
45.权利要求40的方法，其中所述透明质酸化合物或其盐包含(β-1，4-)-连接的D-葡萄糖醛酸和(β-1，3-)-N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
46.权利要求40的方法，其中所述透明质酸化合物或其盐包含一个或多个葡萄糖、葡萄糖醛酸、甘露糖、甘露糖醛酸、半乳糖、半乳糖醛酸、古洛糖、古洛糖醛酸、岩藻糖、木糖、N-乙酰神经氨酸或N-乙酰葡萄糖胺糖单元。
47.权利要求40的方法，其中所述透明质酸化合物或其盐与非多糖聚合物混合或与其共价连接。
48.权利要求47的方法，其中所述非多糖聚合物是聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)。
49.权利要求40的方法，其中所述透明质酸化合物或其盐包含重复的式I二糖单元：
Figure A2004800067380007C1
其中n是约2至100,000的整数。
50.权利要求49的方法，其中低级烷基置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何氢原子。
51.权利要求49的方法，其中氨基、硫酸根或低级烷基氨基基团置换了一个或多个式I的二糖单元中的羟基(-OH)、羧基(-COOH)和亚甲基羟基(-CH2-OH)取代基上的任何OH基团。
52.权利要求40的方法，其中所述有效量包含约0.01毫克至500毫克透明质酸化合物或其盐。
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