CN1929815B - 用于阴道治疗的含磷酸甘露糖组合物 - Google Patents

用于阴道治疗的含磷酸甘露糖组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了磷酸甘露糖及其盐用于促进阴道细胞生长、阴道细胞成熟以及提高阴道湿度，本发明还提供了用于治疗和预防其特征在于不良的阴道细胞生长、低阴道细胞分化以及低阴道湿度的阴道病症的组合物、制品和方法。

Description

用于阴道治疗的含磷酸甘露糖组合物
技术领域
本发明涉及用包含磷酸甘露糖的组合物促进阴道细胞增殖和成熟.
背景技术
阴道萎缩是一种在绝经妇女中被公认的常见问题。据发现，高达50％的绝经后妇女以及10-20％的绝经前妇女雌激素水平低。阴道萎缩被认为是因为雌激素水平低导致阴道细胞增殖和分化减少而引起的。细胞增殖降低导致阴道上皮细胞变薄，同时导致由中间细胞生成的糖原缺乏。糖原通过作为阴道正常菌丛--嗜酸乳杆菌(Lactobacillic acidophilus)的食物，同时作为保持阴道低pH的产酸底物，其在维持阴道生态系统方面具有重要作用。阴道萎缩患者中阴道上皮细胞变薄和糖原缺乏通常导致阴道干燥、不适和阴道炎。
尽管激素替代疗法在治疗阴道萎缩方面已经取得一些成功，但是据Women′s Health Initiative Study的最新发现指出这种激素替代疗法增加了心脏病发作、中风、血凝块、和乳腺癌的可能性。
因此，仍然需要一种治疗阴道萎缩的无毒性组合物和方法来替代可能具有不良副作用的激素替代疗法。
发明概述
本发明涉及用于治疗和预防以低阴道细胞增殖、低阴道细胞分化能力、低阴道湿度或者阴道萎缩为特征的阴道病症的组合物和方法。本发明的组合物和方法使用了可以促进阴道细胞增殖和成熟的磷酸甘露糖。
因此，在部分实施方案中，本发明涉及一种组合物，其含有有效量的磷酸甘露糖和可药用载体。本发明的组合物可以促进阴道细胞生长、阴道细胞成熟，可用于增加阴道上皮的厚度并恢复其健康。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物的阴道病症的方法。所述方法包括向哺乳动物施用有效量的含有磷酸甘露糖或其盐的组合物。如上所述，磷酸甘露糖或其盐可以促进哺乳动物上皮细胞的生长和促进阴道细胞的成熟。因此，本发明的组合物可用于治疗诸如低阴道细胞增殖、低阴道细胞分化或者低阴道湿度的各种病症。在一实施方案中，所述病症是阴道萎缩。
在一实施方案中，所用磷酸甘露糖是甘露糖-6-磷酸。正如本领域技术人员所知，甘露糖-6-磷酸可以假定具有多种构象，而本发明包括所有的这些构象。甘露糖-6-磷酸可假定的部分构象如下所示：
其中X是双键、氢或阳离子。所述阳离子可以是单价或二价阳离子，例如钠、钾、钙、镁、锰、锌等。
此外，在本发明部分组合物中，某些磷酸甘露糖分子可以具有各种各样的取代基替代通常出现在磷酸甘露糖制品中的羟基(-OH)、醛基(-CHO)和氢取代基。一般来说，为了刺激阴道细胞的生长和/或成熟使其达到最佳水平，本发明磷酸甘露糖化合物上的取代基的精确类型可以不同。还考虑了可以断裂成磷酸甘露糖单体的甘露糖-6-磷酸聚合物。这类聚合物可以包括那些能够断裂释放出磷酸甘露糖的其它糖类或非糖类。
本发明的组合物通常通过阴道内给药。然而，也可使用其它的给药途径。例如，本发明组合物可以局部给药。为了方便使用和给药，可以将本发明组合物合包含在女性产品例如冲洗液、棉塞、泡沫剂、乳膏剂、缓释植入物等中。本发明进一步提供了用于施用本发明组合物的注射器样施药器。这种施药器可以容纳本发明的磷酸甘露糖组合物。上述冲洗液、棉塞、泡沫、乳膏剂、缓释植入物以及施药器可以以无菌方式制备，从而实现该组合物的贮存期限最大化，同时还可以保证组合物以无菌的方式进行分配。
本发明化合物的有效量可以不同，但是在部分实施方案中，磷酸甘露糖的有效量可以为大约0.01微克至大约500毫克。
附图简述
图1示出了甘露糖-6-磷酸(M6P)对于正常人阴道上皮细胞在培养基中的细胞增殖的影响。每组测试了六个样本；误差线表示标准偏差。
图2示出了甘露糖-6-磷酸(M6P)治疗提高了成熟阴道上皮细胞的观察数目，该数目通过糖原生成量测得。阴道上皮细胞细胞质中的糖原生成是阴道上皮细胞的分化/成熟标志。每组有五个样本，误差线表示标准偏差。
图3为一种类型的可用于向哺乳动物阴道递送磷酸甘露糖组合物的注射器样施药器的示意图。所述注射器样施药器包括圆筒20和具有柱塞头40的柱塞30。所述注射器样施药器还可以具有位于柱塞头40远端的阻挡密封件60。所述注射器样施药器还可以在圆筒内部具有腔室50，该腔室位于柱塞30和阻挡密封件60之间。腔室50含有有效量的磷酸甘露糖化合物或其盐。阻挡密封件60的存在可以使施药器被密封，保证所述组合物在运输和处理过程中被容纳在施药器中。阻挡密封件60可以由使用者除去，也可以在使用者挤压柱塞时发生破裂。使用时，将施药器插入阴道中，然后挤压柱塞30。所述压力可以将组合物推出施药器进入阴道。
图4为可用于向哺乳动物阴道递送磷酸甘露糖组合物的阴道插入物的示意图。所述阴道插入物由含有磷酸甘露糖化合物的管状材料110以及细线120或者其它用于将阴道插入物回收或定位在阴道中的附件组成。在部分实施方案中，细线120是可有可无的，这是因为例如阴道插入物可以缓慢溶解、崩裂或者蚀解而持续释放磷酸甘露糖。因此，可能并不需要回收。图3所示的注射器样施药器可用于递送这种阴道插入物。
发明详述
本发明提供了促进阴道细胞增殖和阴道细胞分化或成熟的组合物和方法。这类组合物可以促进阴道细胞生长、分化阴道细胞的发育，可用于增加阴道上皮的厚度并恢复其健康。本发明所用组合物价格低廉、无毒性且容易得到。所述组合物和方法的有效性不依赖于激素替代或者非体内自然存在的物质。因此，本发明的组合物避免了常用激素替代疗法伴随的不良副作用。
甘露糖-磷酸组合物
用于促进阴道细胞增殖和成熟的本发明组合物含有磷酸甘露糖，优选甘露糖-6-磷酸(M6P)。
在部分实施方案中，本发明组合物也可以含有其它的糖类。例如所述甘露糖-磷酸组合物可以含有葡萄糖-1-磷酸、葡萄糖-6-磷酸、甘露糖-1-磷酸、半乳糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸、葡萄糖-1，6-二磷酸、或者果糖-1，6-二磷酸。其它糖在本发明组合物中的百分比可以不同。例如，本发明组合物中可以含有0％至大约50％的其它糖。在其它实施方案中，本发明组合物中可以含有大约0％至大约40％、或0％至大约30％、或0％至大约20％或者0％至大约10％的其它糖。
此外，用于本发明中的所述磷酸甘露糖可以制成药学上或化妆品上可接受的盐形式，例如单-或二-钠盐、以及任意一种当施用到上皮细胞或皮肤上时释放磷酸甘露糖的前体形式。
在部分实施方案中，部分磷酸甘露糖糖单元可以具有各种各样的取代基以替代通常出现在磷酸甘露糖中的羟基(-OH)、醛(-CHO)和氢取代基。例如，低级烷基可以替代本发明所用磷酸甘露糖化合物中的羟基(-OH)或氢取代基上的任何一个氢原子。氨基或低级烷基氨基可以替代本发明所用磷酸甘露糖化合物中的任何一个OH或氢基团。硫酸根(SO4 -)可以替代本发明所用磷酸甘露糖化合物中的磷酸基团。因此，可替代磷酸甘露糖化合物中常见取代基、或者除这些常见取代基以外还可以存在的取代基包括硫酸根(SO4 -)、低级烷氧基、低级烷酰氧基、和/或低级烷酰基氨基烷基。
本文所使用的低级烷基是指(C1-C6)烷基。所述(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、或者己基。优选的低级烷基是(C1-C3)烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。低级烷氧基通常是指(C1-C6)烷氧基；所述(C1-C6)烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或者己氧基。低级羟烷基是指羟基与低级烷基或低级亚烷基相连(例如-CH2-CH2-OH)。低级烷酰氧基是指(C2-C6)烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。低级(C1-C6)烷酰基氨基可以是例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、或己酰氨基。
因此，尽管本发明组合物中的活性成分通常含有高百分比的磷酸甘露糖，但是所用磷酸甘露糖制品中的取代基和糖单元的类型有些不同也是可以接受的，只要所述制品可以促进阴道细胞的增殖或成熟即可。
在其它实施方案中，聚合物和磷酸甘露糖与其它聚合物的混合物也可用于本发明的组合物和方法中。特别理想的是可以断裂释放出磷酸甘露糖单体的磷酸甘露糖聚合物。在部分实施方案中，非糖聚合物可用于所述磷酸甘露糖制剂中。可与磷酸甘露糖使用的聚合物实例包括蛋白多糖、聚(乙二醇)/聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、和聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)。这些聚合物可以与磷酸甘露糖共价连接或者与磷酸甘露糖简单组合成混和组合物。
使用方法
本发明涉及治疗或预防或者以其它方式缓解以不良的阴道细胞生长、低阴道湿度以及低阴道细胞分化为特征的阴道病症的方法。本发明的组合物还可以用于阴道湿润剂以及用于润湿阴道以减轻阴道干燥和恢复阴道上皮健康的方法中。
在部分实施方案中，本发明的组合物和方法被用于具有异常薄的阴道内层的受试者或者具有异常薄的阴道粘膜的受试者。由阴道内层或粘膜异常薄所引起的症状包括阴道干燥、不适、搔痒、性交困难、感染、发炎、溃疡、排出物、和出血。在部分实例中，本发明的组合物和方法被用于治疗阴道萎缩。
阴道萎缩是一种出现在一些妇女尤其是绝经后妇女中的病症，这些妇女的阴道粘膜明显变薄。薄的阴道粘膜不易成熟，这意味着其由很多副基细胞组成，只有少数或者没有表面和中间细胞，这导致糖原沉积减少和较高的pH。阴道萎缩主要是由于雌激素缺乏引起的，这是因为阴道粘膜是一种对雌激素敏感的组织，是众所周知的雌激素靶向器官。这里所提出的阴道萎缩和低雌激素含量对于阴道的影响可以通过使用本发明的组合物和方法予以逆转。
所述方法包括向该动物施用有效量的磷酸甘露糖，例如治疗有效量的磷酸甘露糖。根据本发明，治疗有效量的磷酸甘露糖可以促进阴道上皮细胞的生长，提高分化或成熟的阴道上皮细胞百分数以及提高阴道湿度。
对阴道病症的治疗包括通常伴随阴道病症的至少一种症状(例如通常伴随阴道萎缩的至少一种)症状得到缓解或者消除。所述治疗还包括多种症状得到缓解或消除。理想的是，所述治疗治愈例如基本上消除了一种或多种伴随阴道病症的症状。
给药
根据本发明，磷酸甘露糖化合物、聚合物、共聚物、聚合物混合物及它们的盐可以促进动物阴道细胞增殖和/或阴道细胞成熟。本文所使用的术语“动物”通常是指温血动物。哺乳动物包括牛、水牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、鸡、火鸡、和人。另外还包括其它家畜、驯养动物和圈养动物。
用于促进阴道细胞生长和/或成熟的有效量的磷酸甘露糖化合物、聚合物、共聚物、聚合物混合物或其盐是指相对于未接受磷酸甘露糖的相同类型阴道细胞而言，促进了阴道细胞群例如上皮细胞生长的用量。为了实现所期望的抑制作用，所述组合物可以以如下的单剂量或分次剂量施用，例如至少大约0.001μg至大约100-200mg、大约0.01μg至大约75-100mg、大约0.1μg至大约50-75mg或者大约1.0μg至大约30至大约50mg一种或多种甘露糖-6-磷酸化合物，当然其它剂量也可以获得有益的结果。在部分实施方案中，所述剂量可以为大约0.01mg至大约50mg。
本发明组合物的日剂量同样可以变化。所述日剂量可以为例如大约0.001mg/日至大约500mg/日、大约0.01mg/日至大约250mg/日、大约0.01mg/日至大约120mg/日、大约0.1mg/日至大约100mg/日、大约0.1mg/日至大约75mg/日、大约0.1mg/日至大约50mg/日一种或多种磷酸甘露糖化合物。
给药量可随各种因素变化而变化，所述因素包括但并不限于动物疾病、体重、身体状况、健康情况、年龄、以及期望实现的是阴道萎缩预防还是治疗。这些因素可以由临床医生利用各种动物模型或者本领域可获得的其它测试体系方便地加以确定。
本发明的组合物可用于预防、治疗和/或卫生目的的给药。这类给药可以通过局部、阴道、直肠、以及其它常规途径给药。可以直接给药至上皮细胞表面。例如，可以将本发明的组合物直接给药至粘膜表面。粘膜表面包括阴道、泌尿生殖器、直肠的粘膜表面等。可用本发明的组合物和方法处理的生殖泌尿道表面包括直肠、尿道、输尿管、阴道、子宫颈、子宫的等。在大部分实施方案中，所述上皮细胞表面是阴道的。
根据本发明的治疗剂可以以单剂量、多剂量、按照连续或间断方式给药，这取决于例如接受者的生理状况、给药的目的是治疗还是预防、以及本领域从业人员已知的其它因素。对于预防某些疾病或病症(例如阴道萎缩)而言，本发明的组合物可以基本上连续给药持续不定的时间，例如按照一定间隔给药终生。或者，本发明的组合物也可以连续给药持续一段预先选定的时间或者以一系列间隔剂量给药。通常是考虑局部给药。
本发明的组合物通过将各种活性成分以适当的浓度组合而制备得到。可以任选加入由本领域技术人员选择的其它活性或非活性成分。单位剂量中包含的指定活性剂的绝对重量可以在宽范围内变化。
本发明的组合物可以以制品或载体例如阴道插入物的形式、或者通过注射器样施药器、片剂、栓剂、子宫托、散剂/滑石粉或者其它固体、溶液、液体、喷雾剂、气雾剂、冲洗液、软膏剂、棉塞、泡沫剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、微囊剂、阴道海绵、阴道环、控释制剂、缓释制剂或者生物粘附凝胶剂(例如粘膜粘附热胶凝组合物(参见例如申请日为2002年4月30日的美国专利申请10/135805，在此将其引入作为参考))的方式给药。
对于阴道内给药，可以将治疗剂按照本领域已知的直接施用于阴道区域的方式配制成制剂。主要适合阴道施用的剂型可以采取例如乳膏剂、乳液、凝胶剂、分散剂、微乳剂、增稠至更高或更低程度的洗剂、浸渍垫、软膏剂、气雾剂(例如喷雾剂或泡沫剂)、乳膏剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾剂、以及气雾剂。或者，也可以将本发明组合物配制成粘附聚合物例如聚丙烯酸酯或丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物中的一部分。
软膏剂和乳膏剂可以通过例如使用含水或油性基质、同时加入适当的增稠剂和/或胶凝剂配制得到。洗剂可以通过使用含水或油性基质配制得到，通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、或着色剂。液体喷雾剂适宜地通过加压包装递送，例如通过特殊形状的封闭包装递送。所述活性组合物还可以通过例如公开在美国专利4,140,122、4,383,529、或4,051,842中的电离子透入疗法递送。制剂中所含本发明预防剂的重量百分比取决于各种因素，但是通常为制剂总重量的大约0.01％至大约98％，一般为大约0.1至大约90重量％。
本发明药物制剂中可以含有可药用载体、稀释剂、增溶或乳化剂、本领域可用的各种类型盐作为任选成分。这些物质的实例包括生理盐水溶液例如生理缓冲的盐水溶液和水。可用于本发明药物制剂中的载体和/或稀释剂的具体非限制性实例包括水和生理学上可接受的缓冲盐水溶液，例如pH为大约4.5至大约5.5的磷酸缓冲的盐水溶液。
此外，本发明活性成分还可以与适合本文所述病症或某些其它病症的其它治疗剂联合使用，例如抗微生物剂、疼痛缓解剂、抗炎剂、维生素(如维生素B、C或E)、芦荟(aloe vera)等。本发明人此前的研究表明，透明质酸组合物可以抑制在各种类型细胞包括阴道上皮细胞上的病原体附着。参见在此被引入作为参考的美国专利申请10/401,522和美国专利申请10/608,848。此外，本发明人发现透明质酸可以促进阴道细胞的生长和成熟。参见在此被引入作为参考的美国专利申请10/696,547。因此，根据本发明，所述含有磷酸甘露糖的组合物中还可以含有透明质酸。
本发明进一步涉及用于控制或预防阴道病症(例如阴道萎缩)的封装药物组合物，例如试剂盒或者其它容器。所述试剂盒或容器容纳有用于预防、控制或抑制阴道病症的治疗有效量的药物组合物以及关于使用所述药物组合物以预防、控制或抑制阴道病症的说明。所述药物组合物含有治疗有效量的磷酸甘露糖，该用量使得所述阴道病症得到预防、控制或抑制。
此外，本发明提供了一种可以以控释方式释放磷酸甘露糖的阴道插入物。这种阴道插入物可以是可生物降解或不可生物降解的。所述阴道插入物可以以适当的速率持续释放活性成分，从而达到所需程度的促进阴道细胞生长或阴道细胞成熟的效果、或者所需程度的预防或治疗阴道萎缩的效果。
在部分实施方案中，所述活性成分可以用油性基质或软膏配制成具有所需形状的半固体组合物。例如，可以将所述组合物制备成易于插入孔口例如阴道中的形状。这类制剂含有活性成分和含已溶解和/或悬浮抑菌剂/防腐剂和缓冲体系的烃基半固体。这些基质中的凡士林组分可以是任意粘度的石蜡，其可以为从使用掺合了异丁烯、胶体二氧化硅、或硬脂酸盐的矿物油，至石蜡。这类凡士林组分的实例是白凡士林和黄凡士林。这类基质可以通过将高熔点蜡经融合合并到液态矿物油中或者通过将聚乙烯在高温下合并到矿物油中制备得到。聚硅氧烷(也称作硅酮)适合用于这类基质中，其通常具有大约0.5-106厘沲的粘度。与聚硅氧烷相连的有机实体优选为各自具有1-8个碳的低分子量烃基，例如低级烷基、低级链烯基、苯基和烷基取代的苯基以及苯基(低级)烷基，如苄基。在这类基团中，每个低级烷基或链烯基优选具有1-3个碳(含端值)，例如在二甲基硅氧烷聚合物中。
吸收性基质可以与这类油性体系使用。除了活性成分外，还使用能够乳化大量水的附加成分。可以形成其中外相为油性的油包水(w/o)乳剂。还可以将防腐剂/抑菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、缓冲体系等以乳化水溶液的形式与活性成分一起加入到这类基质中。各种添加剂适宜地被用作乳化剂，包括但并不限于胆固醇、羊毛脂(其中含有胆固醇和胆固醇酯以及其它乳化剂)、羊毛脂衍生物、蜂蜡、脂肪醇、羊毛蜡醇、低HLB(疏水性/疏脂性平衡)乳化剂、和各种离子和非离子表面活性剂，这些物质可以单独或组合使用。
油包水乳剂基质可用于本发明的组合物、插入物和制品中。这类制剂可以是包括液体或乳剂在内的通常吸收性基质的扩展。可以通过将活性成分与油相成分、溶解或悬浮于其中的抑菌剂/防腐剂和缓冲盐形成混合物，然后向其中加入水形成油包水乳剂来制备上述制剂。
水包油乳剂基质也可用于本发明的组合物、插入物和制品中。这些体系为半固体乳剂、微乳、或泡沫乳剂体系。这类体系通常具有“乳白色”外观。通常，内部油相占组合物的百分比为大约10重量％至大约40重量％，外相可以含有80％或者更多的水。油相可以含有但并不限于长链醇(十六烷基、十八烷基醇)、长链酯(十四烷酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯)、长链酸(棕榈酸、硬脂酸)、植物和动物油以及各种蜡。它们可以由阴离子、阳离子、非离子或两性表面活性剂、或者特别是非离子表面活性剂的组合制备得到。
含有活性成分的插入物和栓剂可以例如在自然状态下具有油性，而达到体温时则融化，或者为溶解于粘膜(例如阴道)流体中的聚乙二醇基组合物。用于栓剂的其它基质是甘油和甘油化明胶。
可以将活性成分配制成插入物、制品、棉塞、透皮贴剂、绷带、以及使用由各种胶凝剂制成的缓冲凝胶的敷料。这类胶凝剂的部分实例是：纤维素制品、阳离子聚合物、聚氧化烯、和羧乙烯基聚合物。可用于本发明制剂中的纤维素制品包括例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羟丙基纤维素。可用于本发明制剂中的阳离子聚合物包括“Polyquaternium-10”(羟乙基纤维素与三甲基铵取代的环氧化物反应得到的聚合季铵盐)等。可用于本发明中的聚氧化烯包括羊毛脂的聚氧乙烯-聚氧丙烯酯及其衍生物。可用于本发明制剂中的羧乙烯基聚合物包括交联丙烯酸共聚物，例如可由B.F.Goodrich Co.，Akron，Ohio以名称CARBOPOLTM商购得到的交联丙烯酸聚合物。
通过加入限时释放的添加剂例如本领域已知的聚合结构、基质可以实现控释或缓释。例如，本发明的组合物还可以通过借助于受热融化型挤压制品例如可生物粘附的受热融化型挤塑薄膜(参见例如美国专利6,375,963，在此将其引入作为参考)给药。所述制剂可以含有交联多聚羧酸聚合物制剂，其通常公开在Robinson的美国专利4,615,697(下文中称作“′697专利”)中，在此将其引入作为参考。通常，这类制剂的聚合物中有大约80％的单体含有至少一个羧基官能团。交联剂应当以能够提供足够的粘附力的含量存在，使得体系在足以理想地释放磷酸甘露糖的时间段内保持结合在目标上皮细胞或者上皮细胞表面。
插入物或制品中可以含有能够在长时间内以恒定速率释放活性剂的聚合物混合物或包衣。在部分实施方案中，所述制品或插入物含有可以与水不溶性聚合物混和的水溶性成孔剂例如聚乙二醇(PEG)，从而增强插入物的耐久性，延长活性成分的释放。这类水溶性成孔剂可以是聚乙二醇、聚丙二醇、糖(乳糖、蔗糖、葡萄糖等)的混合物或聚合物、盐、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及其它水溶性食品级赋型剂。
当使用PEG作为成孔剂时，PEG的分子量为大约200至大约20,000，或者为大约400至大约8,000。例如，使用分子量为大约540至大约8,000的PEG。在其它实施方案中，所述PEG分子量为大约或者大于1,000至大约8,000。用于本发明制剂包衣的PEG的分子量取决于PEG形成包衣薄膜的能力，这种包衣薄膜无粘性、具有足够的强度，并且可以获得足够的孔径以在体内和体外在所需的时间内控制活性成分的释放。
成孔剂按照有效调节磷酸甘露糖化合物以所需速率释放的用量用于本发明的制剂中。优选地，有效量的成孔剂能够长时间递送活性剂，从而延长持续释放的插入物、制品或植入物的使用寿命。成孔剂的有效量取决于所需的释放速率和持续时间以及在包衣过程中形成连续多孔薄膜的能力。为了保证长时间释放药物，使用具有高分子量的PEG。例如，当以10-50％、优选20-45％、最优选30-45％的浓度使用时，PEG8000可以在长于100天的时间内释放药物。PEG的浓度在本文中以折干计算后的重量％表示，代表PEG在干燥后包衣薄膜中的浓度。类似地，包衣薄膜的厚度为5-50μm，优选为30，10-30μm，最优选为15-25μm。
根据体内和体外研究发现，活性剂的溶出速率与包衣薄膜中加入的成孔剂用量之间存在良好的相关性。根据期望的释放时间长短，可以视需要调节PEG的浓度范围。例如，可以简单地由活性剂在120小时时间点上的体外溶出速率预期包衣插入物的体内持续时间。
本发明的插入物和制品还可以含有水不溶性聚合物。这类聚合物的实例是乙基纤维素、丙烯酸类树脂、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚乳酸、PLGA、聚氨酯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和硅酮橡胶、或者它们的混合物。例如可以使用以商品名Aquacoat ECD30和Eudragit RS 30和NE 30D(RhomTech，Inc.的注册商标)销售的聚合物。
适合用于本发明中的聚合物是那些能够按照足以治疗本文所述阴道病症的速率释放本发明活性剂的聚合物。使用这类聚合物制备得到的控释制剂在植入过程中保持稳定。所述制剂应当具有足以承受常规处理的强度，同时具有按照可接受的速率释放活性成分的稳定性。
在一实施方案中，本发明的包衣制剂可用于包衣含有活性成分的药丸，所述药丸被压制成可生物降解的固体插入物，然后给药用于促进阴道细胞的增殖或成熟。
为了获得控制或持续释放药物，可以使用聚合物制剂。通过改变聚合物中交联剂的用量，可以调节这类聚合物制剂，从而控制磷酸甘露糖的释放速率。适宜的交联剂包括二乙烯基二醇(divinylglycol)、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯以及类似试剂。
可用于这类制剂中的聚合物实例是聚卡波非U.S.P.，其可由B.F.Goodrich Specialty Polymers of Cleveland，Ohio以商品名NOVEONTM-AA1商购得到。美国药典1995年版，United StatesPharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.，第1240-41页指出，聚卡波非是用二乙烯基二醇交联的聚丙烯酸。
美国专利4,615,697中提及到了可用于这类药物递送系统中的其它生物粘附聚合物。例如，其中包括用例如3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸聚合物、用例如二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸聚合物。这些聚合物通常不以盐形式使用，这是因为这可能会降低它们的生物粘附能力。这类生物粘附聚合物可以使用诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等引发剂通过常规的游离基聚合方法制备得到。′697专利中提供了可用生物粘附剂的示例性制备方法。
对于阴道给药，所述制剂优选缓慢降解或者保持粘附在上皮或内皮细胞表面上持续至少大约1至大约4-8小时的时间。上述结果在临床上可以通过在不同时间点测试阴道样本中的磷酸甘露糖而得到。为了获得适宜水平的生物粘附作用，本发明制剂的生物粘附可以借助使用交联剂的生物粘附聚合物实现，其中所含的交联剂为聚合物的大约0.1-6.0重量％，在部分实施方案中为大约1.0-2.0重量％。借助可商购得到的用于测量粘附强度的表面张力计也可以测量生物粘附作用。
所述制剂可以为凝胶剂、乳膏剂、片剂、胶囊剂、栓剂、薄膜剂、或者任意的可耐受上皮细胞(例如粘膜)而不会被轻易清洗掉的其它可药用形式。其它的制剂进一步公开在美国专利4,615,697中，在此将其引入作为参考。
正如对于本领域技术人员而言显而易见的那样，为了改变制剂的某些特性，可以对其组成进行调节。例如，通过加入聚合物或凝胶形成剂可以改变粘度。在部分实施方案中，为了获得更高或更低的生物粘附作用，可以含有不同浓度的生物粘附聚合物。为了在某pH值获得更好的释放，可以使用对pH敏感的生物粘附剂。特定的生物粘附性质可以防止组合物被稀释或者被清洗掉，从而提高本发明制剂的实用性。
本发明的液体组合物可以由吸收性物质给药，例如绷带、棉塞或海绵、或者作为喷雾剂/气雾剂形式(使用泵式或气雾喷雾器施用到患病部位)。在本发明组合物中使用棉塞是有利的，这是因为这样的话组合物可以缓慢和连续地释放，即使其可能被经血或者其它阴道排出物不断带走。如果组合物为溶液剂形式的话，则其最初可以以浓缩的液体形式、或者可溶解的散剂、片剂等形式(其在使用之前需要加入水、盐水或其它适宜的稀释剂)提供，从而保证组合物以阴道冲洗液的形式给药。
本发明的固体组合物可以通过各种方式施用，包括使用施药器或者通过患者自己插入。例如，可以使用诸如挤压式或柱塞式施药器等施药器施用乳膏剂、洗剂、栓剂、泡沫剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、片剂、或者棉塞。所述组合物以阴道栓剂的形式施用是有利的，因为这样可以保证使用的方便和简单、提高安全性和/或整洁。所述组合物以具有低表面张力的乳膏剂形式施用是有利的，这是因为这样可以获得均匀的润湿行为，这有助于组合物渗入孔口的隐窝和缝隙中。这类乳膏状组合物还具有增湿剂的作用。
另外，为了最大程度地或者按照期望的那样发挥递送系统的效能或者为了患者的舒适性，可以将各种添加剂混合在制剂中。这类添加剂包括例如润滑剂、增塑剂、防腐剂、凝胶形成剂、片剂形成剂、丸剂形成剂、栓剂形成剂、薄膜形成剂、乳膏剂形成剂、崩解剂、涂料、粘合剂、载体、着色剂、口味和/或气味控制剂、润湿剂、粘度控制剂、pH调节剂、以及类似试剂。
一理想实施方案以注射器样施药器(也被称作柱塞式或者注射器样施药器(参见图3))形式提供了本发明的组合物。例如，可以将含有磷酸甘露糖的组合物置于注射器样施药器的圆筒20中的腔室50中。所述腔室在远端用阻挡密封件60密封，在近端用柱塞头40密封。阻挡密封件60的存在可以使施药器被密封，保证了所述组合物在运输和处理过程中被容纳在施药器中。阻挡密封件60可以由使用者除去，也可以在当使用者挤压柱塞30时发生破裂。使用时，将施药器插入阴道中，然后挤压柱塞30。所述压力可以将组合物推出施药器而进入阴道。或者，也可以使用锥形顶端替代阻挡密封件60。
本发明一实施方案提供了一种含有粘膜粘附材料例如羧甲基纤维素(任选与热胶凝粘膜粘附剂混合)的含水凝胶与磷酸甘露糖混合，从而形成本发明的组合物。其余实施方案提供了将磷酸甘露糖包囊在聚合物微粒中。聚合物就地溶解后，释放磷酸甘露糖。在该情形中，为了长期释放所需产物(例如持续释放)，可以通过微粒来控制磷酸甘露糖的释放。所述递送载体并不局限用于阴道中，还可以用于各种希望给药磷酸甘露糖的生物医学应用。对本文所述递送载体进行适当的变型落入本领域技术人员的范畴。
此外，所述组合物和/或递送材料可以含有能够改善阴道健康水平的其它有益试剂。例如，用作载体或者用于包囊或持续释放的聚合物可以水解降解为酸或者产酸物质。这类聚合物是具有侧聚己内酯链的聚(乙烯醇)主链，其分解后得到聚[乙烯基(聚己内酯)]。所述聚己内酯水解降解成己酸。这种酸有助于降低pH和控制有害细菌的生长，从而有助于恢复上皮的平衡状况。此外，这种材料是可熔融处理的，可以形成用于控制递送磷酸甘露糖的体系。另外，聚乙二醇单十二醚-4(Laureth-4)的过氧化物(例如聚乙二醇单十二醚-4末端过氧化物)可以释放聚乙二醇单十二醚-4和过氧化物(例如过氧化氢)。聚乙二醇单十二醚-4通过S.aureus可以减少TSS-1的生成，同时过氧化物可用于抑制不希望的厌氧菌和阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)，这样就减少了毒素的生成，同时重新建立了阴道菌丛。
下述实施例用于示例性说明本发明的某些方面，并不意味着以任何方式对本发明构成限制。
实施例：甘露糖-6-磷酸促进阴道细胞的增殖和成熟
本实施例描述了相关试验显示磷酸甘露糖可以促进阴道细胞增殖和阴道细胞成熟。
材料和方法
将来自Clonetics(NHVE5164)的正常人阴道上皮细胞在37℃、5％CO2的96孔板的基底PrEBM(Clonetics CC3165)中继代培养。然后使细胞暴露在含有浓度为10-5M的甘露糖-6-磷酸(Sigma，M3655)的培养基中。对照组接受不含甘露糖-6-磷酸的培养基。三天后检查细胞的增殖情况，在使用甘露糖-6-磷酸处理五天后检测糖原阳性细胞。
使用来自Promega(#TB245)的CellTiter 96 Aqueous OneSolution检测细胞增殖情况。将20μl试剂加入至各孔中。滴定板返回至细胞培养器中，持续3小时。利用微量滴定读数器在490nm测量各孔的吸收值。
利用高碘酸Schiff(PAS)测定来检测糖原水平。在测定前，细胞用PBS洗涤，然后用10体积％的福尔马林/乙醇溶液在室温下固定1小时，接着用去离子(DI)水连续洗涤1分钟。使用HarlecoPAS测定试剂盒(来自EM Science 64945/43)进行糖原检测。主要原理在于，糖原单元上的羟基首先被高碘酸氧化成醛基，然后该醛基与Schiff′s试剂反应生成红色。在室温下完成下述全部具体测定操作：
1.将高碘酸试剂加入至孔/腔室中，放置10分钟。
2.样本在水中连续清洗1分钟。
3.加入Schiff′s试剂，样本放置15分钟。
4.样本在去离子水中连续清洗1分钟。
5.加入碳酸钠试剂(用去离子水稀释2X)，样本放置5分钟。
6.样本在去离子水中连续清洗5分钟。
7.加入Light Green SF Yellowish试剂，样本放置30秒钟。
8.样本在去离子水中简单清洗10秒钟。
9.样本用一系列乙醇/水混合物(75％、90％、95％-100％乙醇)和二甲苯脱水。
10.样本用封固剂进行封固。
在显微镜下人工读取糖原染色的阳性细胞数目。数据通过斯氏t检验分析，p＜0.05被认为是显著的。
结果
如图1所示，甘露糖-6-磷酸处理显著地(p＜0.05)促进了阴道细胞的增殖。而且当使用甘露糖-6-磷酸处理阴道细胞时(图2)，糖原阳性细胞数目明显较高。
这些结果表明，甘露糖-6-磷酸可以促进细胞增殖和阴道细胞成熟。阴道萎缩是可能由雌激素水平降低引起的阴道上皮细胞变薄，导致阴道细胞增殖降低。萎缩性阴道炎、由保护性上皮变薄引起的各种病原体的过度生长，可能使患者阴道萎缩。因此，促进阴道细胞增殖的含甘露糖-6-磷酸组合物可用于提高阴道上皮的厚度、促进分化阴道细胞的成熟以及恢复健康的阴道上皮。
本文所引用或提及的全部专利和出版物均代表了本领域技术人员的技术水平，这些参考专利或出版物在此以相同的程度各自被引入作为参考，就好像其以全部内容单独地引入本文作为参考或者其全部内容描述在本文中一样。申请人保留将这类引用专利或出版物中的部分和全部资料和信息完整合并入本说明书中的权利。
本文所描述的具体方法和组合物作为优选实施方案的代表，是用于示例性的说明而并不意味着对本发明范围构成限制。本领域技术人员在阅读上述说明之后，本发明其它的目的、方面以及实施方案对于他们而言将是显而易见的，因而同样被包含在如权利要求书所定义的本发明主旨范围之内。对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所公开的本发明进行各种替代和变型，只要不偏离本发明的范围和主旨。本文所适当示例性描述的本发明可在本文中没有明确实质性公开的一种或多种元素、或者一个限制条件或多个限制条件缺失的情形下进行操作。本文所适当示例性描述的方法和步骤可按照不同的步骤顺序操作，这些方法和步骤并不一定受本文或权利要求书中所指出的步骤顺序的限制。本文和附录权利要求书中使用的单位“一”和“所述”包括复数形式，除非另有明确的描述。因此，例如“抗体”包括多个(例如抗体溶液或者一系列的抗体制品)这种抗体等。本专利决不能理解成受到本文所具体公开的具体实施例或实施方案或方法的限制。同样不能将本专利理解成受到专利和商标局的审查员或者其它官员或雇员所作任何声明的限制，除非这类声明是申请人在答复书面意见中无限制条件或无保留地予以明确具体接受的。
所使用的术语和表达是以描述性质而非限制性使用的，使用这类术语和表达决不意味着将其描述或相关部分所显示的特征的等价物排除在外，而是认为它们的各种变型在所要求保护的本发明范围之内都是可能的。因此还应该理解的是，尽管本发明已经具体公开了优选的实施方案以及任选的特征，但是本领域技术人员可以对本文所公开的各种概念采取变型和改进，并且这些变型和改进也被认为属于附录权利要求书所定义的本发明范围之内。
本文已经对本发明进行了既概括又一般的说明。落入一般公开中的更狭窄的种类和下位组同样构成了本发明的一部分。这包括对本发明的一般性描述，其限制性条件或者负面限制在于从类中排除任何主题，不论所排除的物质是否被本文所具体引用。

Claims (16)

1.一种用于促进哺乳动物阴道细胞增殖和成熟的阴道插入物，所述阴道插入物含有有效量的甘露糖-6-磷酸或其盐、和载体，其中所述有效量为0.001μg至500mg甘露糖-6-磷酸或其盐。
2.权利要求1的阴道插入物，其中所述插入物可以通过阴道上皮细胞提高糖原的生成。
3.权利要求1的阴道插入物，其中所述甘露糖-6-磷酸是下式I的化合物：
Figure FSB00000415825900011
其中X是单价或二价阳离子。
4.权利要求1的阴道插入物，其中所述甘露糖-6-磷酸是下式II或III的化合物：
Figure FSB00000415825900012
其中X是单价或二价阳离子；
其中X是单价或二价阳离子。
5.权利要求1的阴道插入物，其中所述阴道插入物进一步包含聚合物，并且所述甘露糖-6-磷酸与所述聚合物混合或者共价相连。
6.权利要求5的阴道插入物，其中所述聚合物是聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、或者聚甲基丙烯酸2-羟乙基酯。
7.权利要求1的阴道插入物，其中所述阴道插入物进一步含有抗细菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂。
8.权利要求1的阴道插入物，其中所述阴道插入物进一步含有透明质酸。
9.含有有效量的甘露糖-6-磷酸或其盐的组合物在制备促进哺乳动物阴道细胞增殖和成熟的药物中的用途，其中所述有效量的甘露糖-6-磷酸或其盐为0.001微克至500毫克。
10.权利要求9的用途，其中所述组合物可以通过阴道上皮细胞提高糖原的生成。
11.权利要求9的用途，其中所述甘露糖-6-磷酸是下式I的化合物：
Figure FSB00000415825900031
其中X是单价或二价阳离子。
12.权利要求9的用途，其中所述甘露糖-6-磷酸是下式II或III的化合物：
其中X是单价或二价阳离子；
其中X是单价或二价阳离子。
13.权利要求9的用途，其中所述组合物进一步包含聚合物，并且所述甘露糖-6-磷酸与所述聚合物混合或者共价相连。
14.权利要求13的阴道插入物，其中所述聚合物是聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、或者聚甲基丙烯酸2-羟乙基酯。
15.权利要求9的用途，其中所述组合物进一步含有抗细菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂。
16.权利要求9的用途，其中所述组合物进一步含有透明质酸。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276486B2 (en) 2004-03-15 2007-10-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions for vaginal treatment
US20080279785A1 (en) * 2005-12-20 2008-11-13 Kandimalla Ekambar R Novel synthetic agonists of toll-like receptors containing CG dinucleotide modifications
EP2344121B1 (en) * 2008-10-23 2017-07-12 Henkel IP & Holding GmbH Vaginal pellets comprising debranched starch
HUE042463T2 (hu) 2013-07-18 2019-07-29 Univ Colorado Regents Készítmény gyulladásos ízületi betegség kezelésére
EP3787659A1 (en) * 2018-05-04 2021-03-10 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for treating vaginal atrophy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1249247A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-16 Chisso Corporation Pharmaceutical preparation for the treatment of gynecological diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68926746T2 (de) 1988-08-19 1996-11-28 Univ Australian Auf phosphozucker basierende antientzündliche und/oder immunitätsunterdrückende arzneimittel
GB9205800D0 (en) * 1992-03-17 1992-04-29 British Tech Group Treatment of fibrotic disorders
AUPO309896A0 (en) * 1996-10-18 1996-11-14 Australian National University, The Novel phosphosugars and phosphosugar-containing compounds having anti-inflammatory activity
US6416779B1 (en) * 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
WO1999026636A1 (fr) * 1997-11-24 1999-06-03 Zhongming Zeng Formulation pharmaceutique de stimulation de la croissance de bacilles gram positifs et d'augmentation de l'acidite du vagin et leur utilisation
US6486207B2 (en) * 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6159491A (en) * 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
US7276486B2 (en) * 2004-03-15 2007-10-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions for vaginal treatment

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1249247A2 (en) * 2001-03-30 2002-10-16 Chisso Corporation Pharmaceutical preparation for the treatment of gynecological diseases

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bygdeman Marc et al..Replens versus dienoestrol cream in the symptomatictreatment of vaginal atrophy in postmenopausal women.MATURITAS23 3.1996,23(3),259-263.
Bygdeman Marc et al..Replens versus dienoestrol cream in the symptomatictreatment of vaginal atrophy in postmenopausal women.MATURITAS23 3.1996,23(3),259-263. *
Milsom I.Symptoms, diagnosis and treatment of vaginal atrophy.JOURNAL OF THE BRITISH MENOPAUSE SOCIETY 2002 UNITED KINGDOM8 3.2002,8(3),115-116. *
MilsomI.Symptoms diagnosis and treatment of vaginal atrophy.JOURNAL OF THE BRITISH MENOPAUSE SOCIETY 2002 UNITED KINGDOM8 3.2002
PANDIT LOTIKA ET AL..Postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis.AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES314 4.1997,314(4),228-231.
PANDIT LOTIKA ET AL..Postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis.AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES314 4.1997,314(4),228-231. *

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