KR101182028B1 - 질 치료용 만노오스 포스페이트를 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 질 세포 성장, 질 세포 성숙 및 질 습기를 증가시키기 위한 만노오스 포스페이트 및 그의 염, 뿐만 아니라 빈약한 질 세포 성장, 낮은 질 세포 분화 및 낮은 질 습기로 특징되는 질 질환을 치료 및 예방하기 위한 조성물, 물품 및 방법을 제공한다.

만노오스 포스페이트, 질 세포, 질 삽입물, 질 위축증

Description

질 치료용 만노오스 포스페이트를 포함하는 조성물{Compositions Comprising Mannose Phosphate for Vaginal Treatment}

본 발명은 질 세포 증식 및 성숙을 촉진하기 위해 만노오스 포스페이트를 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

질 위축증은 폐경기 여성들에게 일반적이며 잘 인식된 문제이다. 이는 50%에 이르는 폐경기-후 여성 뿐만 아니라 10-20%의 에스트로겐 수준이 낮은 폐경-전 여성에게서 발견된다. 질 위축증은 질 세포 증식 및 분화의 감소를 초래하는 낮은 에스트로겐 수준에 의해 일어나는 것으로 생각된다. 세포 증식의 감소는 질 상피의 얇아짐과 중간 세포에 의한 글리코겐 생성의 부족을 초래한다. 글리코겐은 질의 정상적 균무리인 락토바실리 아시도필루스(Lactobacilli acidophilus)를 위한 양식으로 작용함으로써, 및 낮은 질 pH를 유지하기 위한 산 생성을 위한 기질로서 작용함으로써 질의 생태계를 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 질 위축증 환자에 있어서 질 상피의 얇아짐과 글리코겐의 부족은 질의 건조함, 불쾌함 및 질염을 빈번히 초래한다.

호르몬 대체 요법이 질 위축증을 치료하는 데 약간의 성공율로 사용되어 왔지만, 여성 건강 주도적 연구(Women's Health Initiative Study)의 새로운 발견은 그러한 호르몬 대체 요법이 심장 마비, 발작, 혈전, 및 유방암의 위험을 증가시킴을 지적한다.

따라서, 부정적인 부작용을 가질 수 있는 호르몬 대체 요법을 필요로 하지 않고 질 위축증을 치료하기 위한 비-독성 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 낮은 질 세포 증식, 낮은 질 세포 분화, 낮은 질 습기 또는 질 위축증으로 특징되는 질 질환을 치료 및 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 만노오스 포스페이트를 사용하며, 이는 질 세포 증식 및 성숙을 촉진할 수 있다.

그러므로, 일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 만노오스 포스페이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 질 세포 성장, 질 세포 성숙을 촉진할 수 있고 질 상피의 두께를 증가시키고 그 건강을 회복시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 포유류에서 질의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 만노오스 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 조성물 유효량을 포유류에 투여하는 것을 수반한다. 여기에서 예시하는 바와 같이, 만노오스 포스페이트 또는 그의 염은 포유류 상피 세포의 성장을 증가시키고 질 세포성숙을 촉진할 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 낮은 질 세포 증식, 낮은 질 세포 분화 또는 낮은 질 습기와 같은 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 질환은 질 위축증이다.

하나의 구현예에서, 사용되는 만노오스 포스페이트는 만노오스-6-포스페이트이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 만노오스-6-포스페이트는 다수의 형태를 취할 수 있으며, 그 모두가 본 발명에서 고려된다. 만노오스-6-포스페이트가 취할 수 있는 형태의 일부를 이하에 도시한다:

상기 식에서, X는 이중 결합, 수소 또는 양이온이다. 양이온은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연 등과 같은 1가 또는 2가의 양이온일 수 있다.

또한 본 발명의 일부 조성물에서 만노오스 포스페이트 분자의 일부는, 만노오스 포스페이트 제조에서 일반적으로 발견되는 히드록시(-OH), 알데히드(-CHO) 및 수소 치환체 대신 다양한 치환체를 가질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 만노오스 포스페이트 화합물(들) 상의 치환체의 정확한 종류는 질 세포 성장 및/또는 성 숙의 적정한 수준을 자극하도록 변할 수 있다. 만노오스 포스페이트의 단량체로 붕괴될 수 있는 만노오스-6-포스페이트의 중합체도 고려될 수 있다. 그러한 중합체는 만노오스 포스페이트의 방출을 허용하기 위해 붕괴되는 여타 당 또는 비-당류를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 질내 투여된다. 그러나, 다른 경로도 고려된다. 예를 들면 상기 조성물은 국소적으로 투여될 수도 있다. 상기 조성물은 용이한 사용 및 투여를 위해 관수기, 탐폰, 거품, 크림, 서방성 이식물 등과 같은 여성 용품 내에 도입될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 투여를 위해 주사기-형 적용기를 제공한다. 그러한 적용기는 본 발명의 만노오스 포스페이트 조성물을 함유할 수 있다. 관수기, 탐폰, 거품, 크림, 서방성 이식물 및 도포기는 상기 조성물의 보관 수명을 적정화하고 그 조성물이 멸균 방식으로 분배되도록 하기 위해 멸균 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명 화합물의 유효량은 변할 수 있지만, 일부 구현예에서 만노오스 포스페이트의 유효량은 약 0.01 마이크로그램 내지 약 500 밀리그램의 범위일 수 있다.

도 1은 배양 배지 중 정상적인 인체 질 상피 세포에서의 세포 증식에 대한 만노오스-6-포스페이트(M6P)의 효과를 나타낸다. 각 군에서 6 개의 시료를 시험하였다; 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.

도 2는 만노오스-6-포스페이트(M6P) 처리가 글리코겐 생성에 의해 측정할 경우 성숙한 질 상피 세포의 관찰되는 수를 증가시킴을 보여준다. 질 상피 세포의 세포질 중 글리코겐 생성은 질 상피 세포에 대한 분화/성숙의 표지이다. 각 군은 5 개의 시료를 가졌으며, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.

도 3은 만노오스 포스페이트 조성물을 포유류의 질에 전달하는 데 사용될 수 있는 주사기-형 적용기의 한 종류를 개략적으로 도시한 것이다. 상기 주사기-형 적용기는 배럴(20) 및 피스톤 헤드(40)를 갖는 피스톤(30)으로 구성된다. 상기 주사기-형 적용기는 또한 상기 피스톤 헤드(40)에 멀리 있는 장벽 밀봉부(60)를 가질 수 있다. 상기 주사기-형 적용기는 또한 피스톤(30)과 장벽 밀봉부(60)의 사이에 놓인 배럴 내에 쳄버(50)를 가질 수 있다. 쳄버(50)는 유효량의 만노오스 포스페이트 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 장벽 밀봉부(60)의 존재는 적용기를 봉하고 적용기에 담긴 조성물을 운송 및 취급 도중에 보호한다. 장벽 밀봉부(60)는 사용자에 의해 제거되거나 사용자가 피스톤을 누를 때 파열될 수 있다. 사용 시에는, 상기 적용기를 질 내에 삽입하고 피스톤(30)을 누른다. 이러한 힘이 상기 조성물을 적용기로부터 질 내로 밀어 넣는다.

도 4는 만노오스 포스페이트 조성물을 포유류의 질에 전달하기 위해 사용될 수 있는 질 삽입물의 개략적인 그림이다. 상기 질 삽입물은 만노오스 포스페이트 화합물을 포함하는 원통형 물질(110)과 줄(120) 또는 질 삽입물을 질 내에서 회수하거나 위치시키기 위한 다른 부착물로 구성된다. 일부 구현예에서, 상기 줄(120)은 선택적이며, 이는 예를 들면 질 삽입물이 서서히 용해되고, 붕괴되거나 침식되어 만노오스 포스페이트의 지연된 방출을 제공하기 때문이다. 따라서, 회수가 필요하지 않을 수도 있다. 도 3에 도시된 주사기-형 적용기가 질 삽입물의 전달을 위해서 사용될 수도 있다.

본 발명은 질 세포 증식 및 질 세포 분화 또는 성숙을 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 그러한 조성물은 질 세포 성장, 분화된 질 세포의 발육을 촉진할 수 있고 질 상피의 두께를 증가시키고 그 건강을 회복하도록 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 사용되는 조성물은 저가이고, 비-독성이며 쉽게 입수가능하다. 상기 조성물 및 방법의 효능은 호르몬 대체 또는 신체에서 천연으로 발견되지 않는 물질에 의존하지 않는다. 따라서, 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 호르몬 대체 요법과 관련된 부정적인 부작용들을 방지한다.

만노오스 - 포스페이트 조성물

질 세포 증식 및 성숙을 위해 본 발명에 의해 사용되는 조성물은 만노오스 포스페이트, 바람직하게는 만노오스-6-포스페이트(M6P)를 함유한다.

일부 구현예에서는, 본 발명의 조성물에 다른 당류가 또한 포함될 수도 있다. 예를 들면, 만노오스-포스페이트 조성물은 글루코오스-1-포스페이트, 글루코오스-6-포스페이트, 만노오스-1-포스페이트, 갈락토오스-6-포스페이트, 프룩토오스-6-포스페이트, 글루코오스-1,6-디포스페이트 또는 프룩토오스-1,6-디포스페이트를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 중 다른 당류의 백분율은 변할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 조성물은 0% 내지 약 50%의 다른 당류를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 0% 내지 약 40%, 또는 0% 내지 약 30%, 또는 0% 내지 약 20% 또는 0% 내지 약 10%의 다른 당류를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명에 사용하기 위한 만노오스 포스페이트는 예를 들면 모노- 또는 디소듐 염과 같은 약제학적으로 또는 화장품에 허용가능한 염, 뿐만 아니라 상피 또는 피부에 적용시 만노오스 포스페이트를 방출하는 임의의 전구체 형태로 조제될 수 있다.

일부 구현예에서 만노오스 포스페이트 당 단위의 일부는, 만노오스 포스페이트에서 전형적으로 발견되는 히드록시(-OH), 알데히드(-CHO), 및 수소 치환체 대신 다양한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들면 저급 알킬 잔기가, 본 발명에 사용되는 만노오스 포스페이트 화합물의 히드록시(-OH) 또는 수소 치환체로부터 수소 원자 중 임의의 것을 대체할 수 있다. 아미노 또는 저급 알킬 아미노 기가 본 발명에 사용되는 만노오스 포스페이트 화합물의 OH 또는 수소 기 중 임의의 것을 대체할 수 있다. 술페이트(SO₄ ^-)가 본 발명에 사용되는 만노오스 포스페이트 화합물의 포스페이트 기를 대체할 수 있다. 따라서, 만노오스 포스페이트 화합물에 전형적으로 존재하는 치환체 대신, 또는 그에 더하여 존재할 수 있는 치환체들은 술페이트(SO₄ ^-), 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시 및/또는 저급 알카노일아미노알킬을 포함한다.

여기에서 사용되는 저급 알킬은 (C₁-C₆) 알킬을 의미한다. 그러한 (C₁-C₆) 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 또는 헥실일 수 있다. 바람직한 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함하는 (C₁-C₃) 알킬이다. 저급 알콕시는 일반적으로 (C₁-C₆) 알콕시를 의미하고; 그러한 (C₁-C₆) 알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있다. 저급 히드록시 알킬은 저급 알킬 또는 저급 알킬렌 기에 부착된 히드록시 기(예, -CH₂-CH₂-OH)를 의미한다. 저급 알카노일옥시는 (C₂-C₆) 알카노일옥시, 예를 들면 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시 또는 헥사노일옥시를 의미한다. 저급 (C₁-C₆) 알카노일아미노는 예를 들면 아세트아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노, 이소부타노일아미노, 펜타노일아미노 또는 헥사노일아미노일 수 있다.

따라서, 본 발명의 조성물에서 활성 성분은 전형적으로 높은 백분율의 만노오스 포스페이트를 포함하는 한편, 상기 제제가 질 세포 증식 또는 성숙을 증가시킬 수 있는 한, 사용된 만노오스 포스페이트 제제에 존재하는 치환체 및 당 단위의 종류에 약간의 변동성이 허용된다.

다른 구현예에서는, 중합체 및 만노오스 포스페이트와 다른 중합체와의 혼합물이 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 만노오스 포스페이트 단량체를 방출하도록 붕괴될 수 있는 만노오스 포스페이트의 중합체가 특히 바람직하다. 일부 구현예에서, 비-당류 중합체가 상기 만노오스 포스페이트 조성물에 사용될 수 있다. 만노오스 포스페이트와 함께 사용될 수 있는 중합체의 예로서 프로테오글리칸, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈) 및 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)를 들 수 있다. 상기 중합체는 만노오스 포스페이트에 공유 결합되거나 단순히 만노오스 포스페이트와 조합되어 혼합된 조성물을 형성할 수 있다.

사용 방법

본 발명은 빈약한 질 세포 성장, 낮은 질 습기 및 빈약한 질 세포 분화로 특징되는 질 질환을 치료 또는 예방하거나 달리 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 질 보습제로 사용될 수 있으며 질에 습기를 주기 위한 방법에서 질 건조증을 완화하고 질 상피에 건강을 회복시키도록 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 비정상적으로 얇은 질 내막을 가진 환자에 있어서 또는 비정상적으로 얇은 질 점막을 가진 환자에 있어서 사용된다. 비정상적으로 얇은 질 내막 또는 점막으로부터 야기되는 증상은 질 건조증, 불쾌감, 가려움, 성교통증, 감염, 염증, 궤양, 분비물 및 출혈을 포함한다. 일부의 경우, 본 발명의 조성물 및 방법은 질 위축증을 치료하는 데 사용된다.

질 위축증은, 질 점막이 상당히 얇아지는, 전형적으로 폐경기 후 여성인 일부 여성에게 나타나는 질환이다. 얇은 질 점막은 성숙이 부족하여, 즉 다수의 부기 세포로 구성되고 표면 및 중간 세포가 거의 또는 전혀 없는 것을 의미하며, 이는 감소된 글리코겐 축적 및 보다 높은 pH의 결과를 가져온다. 질의 점막은 에스트로겐 민감성 조직이며 에스트로겐을 위한 잘 알려진 표적 기관이기 때문에 질 위축증은 주로 에스트로겐 결핍에 의해 생긴다. 여기에 제공되는 바와 같이, 질 위축증 및 질에 대한 낮은 에스트로겐의 효과는 본 발명의 조성물 및 방법으로 처리함으로써 역전될 수 있다.

상기 방법은 동물에 유효량의 만노오스 포스페이트, 예를 들면, 치료적 유효량의 만노오스 포스페이트를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따르면, 치료적 유효량의 만노오스 포스페이트는 질 상피 세포의 성장을 증가시키고 분화된 또는 성숙된 질 상피 세포의 백분율을 증가시키며 질 습기를 증가시킬 수 있다.

질 질환의 치료 또는 처치는 예를 들면 질 위축증과 전형적으로 관련된 적어도 하나의 증상과 같은 질 질환과 전형적으로 관련된 적어도 하나의 증상의 완화 또는 감소를 포함하도록 의도된다. 상기 치료는 또한 둘 이상의 증상의 완화 또는 감소를 포함한다. 이상적으로, 상기 치료는 예를 들면 질 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 치료, 예를 들면 실질적으로 제거한다.

투여

본 발명에 따르면, 만노오스 포스페이트 화합물, 중합체, 공중합체, 중합체 혼합물 및 이들의 염은 동물에서 질 세포 증식 및/또는 질 세포 성숙을 촉진할 수 있다. 여기에서 사용되는 "동물"이라는 용어는 일반적으로 온혈동물을 의미한다. 포유류는 소, 들소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 토끼, 닭, 칠면조 및 사람을 포함한다. 다른 가축, 길들여진 동물 및 사로잡힌 동물도 포함된다.

질 세포 성장 및/또는 성숙을 촉진하기 위한 만노오스 포스페이트 화합물, 중합체, 공중합체, 중합체 혼합물 또는 그의 염의 유효량은, 만노오스 포스페이트를 투여받지 않은 질 세포의 같은 종류의 개체수에 비하여, 질 세포, 예를 들면 상피 세포의 개체수의 성장을 증가시키는 양이다. 원하는 저해를 수득하기 위해서, 조성물은 예를 들면 적어도 약 0.001 μg에서 약 100 내지 200 mg, 약 0.01 μg에서 약 75 내지 100 mg, 약 0.1 μg에서 약 50 내지 75 mg 또는 약 1.0 μg에서 약 30 내지 약 50 mg의 1종 이상의 만노오스-6-포스페이트 화합물로 된 단일의 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있지만, 다른 투여량이 유익한 결과를 제공할 수도 있다. 일부 구현예에서는, 상기 투여량은 약 0.01 mg 부터 약 50 mg까지 변할 수 있다.

본 발명 조성물의 1일 투여량 또한 변할 수 있다. 상기 1일 투여량은 예를 들면 1종 이상의 만노오스 포스페이트 화합물 약 0.001 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 0.01 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 0.01 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일의 범위일 수 있다.

투여되는 양은 질환, 중량, 동물의 신체적 상태, 건강, 연령, 및 질 위축증의 예방 또는 치료가 이루어져야 하는지 여부를 비제한적으로 포함하는 다양한 요인에 의존하여 변할 것이다. 그러한 요인은 동물 모델 또는 당 분야에 사용가능한 여타 시험 체계를 사용하는 임상학자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명의 조성물은 예방, 치료 및/또는 위생적 용도를 위해 투여될 수 있다. 그러한 투여는 국소적, 질의, 직장 및 다른 편리한 경로일 수 있다. 투여는 상피 세포 표면에 직접 수행될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 점막 표면에 직접 투여될 수 있다. 점막 표면은 질, 비뇨생식기, 직장 등을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법으로 처리될 수 있는 비뇨생식관의 표면은 직장, 요도, 요관, 질, 자궁경관, 자궁 등을 포함한다. 다수의 구현예에서, 상피 세포 표면은 질이다.

본 발명에 따르는 치료제의 투여는 예를 들면 수여자의 생리적 상태, 투여의 목적이 치료인지 예방인지, 및 당업자에게 공지된 여타 요인들에 따라 단일 투여, 연속적 또는 간헐적 방식의 다중 투여일 수 있다. 특정 질환 또는 질병(예, 질 위축증)을 예방하기 위해, 본 발명 조성물의 투여는 예를 들면 사는 동안 규칙적인 간격으로, 불확정의 주기에 걸쳐 근본적으로 연속적일 수 있다. 그렇지 않으면, 본 발명의 조성물은 미리-선택된 기간 또는 일련의 간격을 가진 투여량으로 연속적으로 투여될 수 있다. 국소 투여가 일반적으로 고려된다.

조성물은 활성 성분을 적절한 농도로 조합함으로써 제조된다. 당업자에 의해 선택된 다른 활성 또는 비활성 물질이 선택적으로 첨가될 수 있다. 단위 투여량에 포함되는 주어진 활성 물질의 절대 중량은 광범하게 변할 수 있다.

본 발명의 조성물은 질 삽입물과 같은 물품 또는 담체의 형태로, 또는 주사기-형 적용기, 정제, 좌약, 페서리, 분제/탈크 또는 여타 고체, 용액, 액체, 스프레이, 에어로솔, 관주, 연고, 탐폰, 거품, 크림, 겔, 페이스트, 마이크로캡슐(들), 질 스펀지, 질 고리, 제어된 방출 제제, 서방성 조성물 또는 생접착성 겔(예, 점막접착성 열겔화 조성물(예를 들면, 여기에 참고문헌으로 도입되는 2002년 4월 30일자 출원된 미국 특허 출원 제 10/135805 호 참고))로 투여될 수 있다.

질내 투여의 경우, 치료제는 질 부위에 직접 적용을 위해 당 분야에 공지된 것과 같이 조제될 수 있다. 질 적용을 위해 주로 조절된 형태는 예를 들면 크림, 유액, 겔, 분산액, 마이크로-에멀션, 다소 정도 증점된 로션, 함침된 패드, 연고, 에어로솔 조성물(예, 스프레이 또는 거품), 크림, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이 및 에어로솔의 형태를 취할 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 조성물은 폴리아크릴레이트 또는 아크릴레이트/비닐 아세테이트 공중합체와 같은 접착성 중합체의 부분이 되도록 조제될 수 있다.

연고 및 크림은 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기재를 가지고 조제될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 가지고 제조될 수 있으며 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 액체 스프레이는 예를 들면 특수한 형태를 가진 봉합을 통해 가압된 팩으로부터 편리하게 전달된다. 활성 조성물은 예를 들면 미국 특허 제 4,140,122 호; 4,383,529 호; 또는 4,051,842 호에 개시된 것과 같은 전리요법에 의해 전달될 수도 있다. 조성물에 존재하는 본 발명의 예방약의 중량 백분율은 다양한 요인에 의존할 것이지만 일반적으로 조성물 총 중량의 약 0.01% 내지 약 98%, 전형적으로 약 0.1 내지 약 90 중량%일 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 선택적 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 가용화제 또는 유화제, 및 당 분야에서 사용가능한 종류의 염을 포함할 수 있다. 그러한 물질의 예로서 생리적으로 완충된 염 용액과 같은 통상의 염 용액 및 물을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 유용한 담체 및/또는 희석제의 구체적인 비제한적 예로서 물, 및 약 4.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는 인산염 완충된 염 용액과 같이 생리적으로 허용되는 완충된 염 용액을 들 수 있다.

더 나아가서, 상기 활성 성분은, 여기에 기재된 질환을 위해서건 어떤 다른 질환을 위해서건, 예를 들면 항균제, 진통제, 소염제, 비타민(예, 비타민 B, C 또는 E), 알로에 베라 등과 같은 여타 치료제와의 조합으로 사용될 수도 있다. 본 발명자에 의한 이전의 연구는 히알루론산 조성물이 질 상피 세포를 포함하는 각종의 세포 유형에 병원체의 부착을 저해할 수 있음을 보여주었다. 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 출원 제 10/401,522 호 및 미국 특허 출원 제 10/608,848 호를 참고하라. 더욱이, 본 발명자들은 히알루론산이 질 세포 성장 및 성숙을 촉진할 수 있음을 보여주었다. 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 출원 제 10/696,547 호를 참고하라. 따라서, 본 발명에 따르면 만노오스 포스페이트를 함유하는 조성물은 또한 히알루론산을 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 질 질환(예, 질 위축증)을 조절 또는 예방하기 위한, 키트 또는 여타 용기와 같은 포장된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 키트 또는 용기는 질 질환을 예방, 조절 또는 억제하기 위한 치료적 유효량의 약제학적 조성물 및 질 질환의 예방, 조절 또는 억제를 위한 상기 약제학적 조성물을 사용하는 지침을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 질 질환이 예방, 조절 또는 억제되도록 하는 치료적 유효량으로 만노오스 포스페이트를 포함한다.

뿐만 아니라, 본 발명은 조절된 방식으로 만노오스 포스페이트를 방출할 수 있는 질 삽입물을 제공한다. 그러한 질 삽입물은 생분해성이거나 생분해성이 아닐 수 있다. 질 삽입물은 원하는 정도의 질 세포 성장 또는 질 세포 성숙, 또는 원하는 정도의 질 위축증 예방 또는 치료를 수득하기 위한 적절한 속도로 활성 성분의 지연된 방출을 제공한다.

일부 구현예에서, 활성 성분은 원하는 형태를 갖는 반고체의 조성물을 형성하도록 유성의 베이스 또는 연고와 함께 조제될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 질과 같은 구멍 내에 쉽게 삽입되기 위한 형태를 가질 수 있다. 이러한 부류의 조성물은 활성 성분, 및 용해되고/또는 현탁된 세균발육 저지제/방부제 및 완충계를 함유하는 탄화수소-기재 반고체를 포함한다. 이들 기재에서 바셀린 성분은 도입된 이소부틸렌, 콜로이드성 실리카 또는 스테아레이트 염을 사용하는 무기 오일로부터 파라핀 왁스에 이르는 점도 범위를 갖는 임의의 파라핀일 수 있다. 백색 및 황색 바셀린이 그러한 바셀린 성분의 예이다. 이러한 부류의 기재는 고-융점 왁스를 유체 무기 오일에 융합을 통해 도입하거나 폴리에틸렌을 상승된 온도에서 무기 오일에 도입함으로써 제조된다. 폴리실록산(실리콘이라고도 알려진)이 이러한 기재에 사용하기 적합하며 전형적으로 약 0.5 내지 10⁶ 센티스토크 범위의 점도를 갖는다. 폴리실록산에 부착된 유기물은 바람직하게는 각각 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 저 분자량 탄화수소 잔기, 예를 들면 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐 또는 알킬-1 치환된 페닐 및 벤질과 같은 페닐(저급)알킬이다. 그러한 잔기에서, 각각의 저급 알킬 또는 알케닐 기는, 디메틸실록산 중합체에서와 같이, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 갖는다.

그러한 유성 계와 함께 흡수 기재가 사용될 수 있다. 활성 성분에 더하여, 상당한 양의 물을 유화시키는 능력을 갖는 추가의 성분이 사용된다. 외부 상이 오일 성격인 유중수(w/o) 에멀션이 형성될 수 있다. 파라벤과 같은 방부제/세균증식 억제제, 완충 계 등이 유화된 수용액으로 상기 기재 내에 활성 성분과 함께 도입될 수 있다. 다양한 첨가제가 유화제로 편리하게 사용되며, 이들은 콜레스테롤, 라놀린(콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르 및 여타 유화제를 함유함), 라놀린 유도체, 밀납, 지방 알코올, 울 왁스 알코올, 낮은 HLB (소수성/소유성 균형) 유화제, 및 각종의 이온성 및 비이온성 계면활성제를 단독으로 또는 조합으로 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.

유중수 에멀션 기재가 본 발명의 조성물, 삽입물 및 물품에 사용될 수 있다. 상기 조성물들은 액체 또는 크림을 포함하는 일반적인 부류의 흡수 기재의 확장일 수 있다. 이들은 활성 성분과 그 안에 용해 또는 현탁된 오일 상 성분, 세균증식 억제제/방부제 및 완충 염의 혼합물을 취하고, 거기에 물을 가하여 유중수 에멀션을 형성함으로써 제조될 수 있다.

수중유 에멀션 기재도 본 발명의 조성물, 삽입물 및 물품에 사용될 수 있다. 이러한 계는 반고체 에멀션, 마이크로-에멀션 또는 발포체 에멀션 계이다. 일반적으로 그러한 계는 "크림 백색"의 외관을 갖는다. 전형적으로, 내부의 오일 상은 약 10% 내지 약 40 중량% 오일의 백분 조성 범위로 존재하고, 외부 상은 80% 이상의 물을 함유할 수 있다. 상기 오일 상은 장쇄의 알코올(세틸, 스테아릴), 장쇄의 에스테르(미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트), 장쇄 산(팔미트산, 스테아르산), 식물성 및 동물성 오일 및 각종 왁스를 비제한적으로 함유할 수 있다. 이들은 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제, 또는 특히 비이온성 계면활성제의 조합으로 만들어질 수 있다.

상기 활성 성분을 함유하는 삽입물 및 좌약은 예를 들면 체온에서 용융되는 오일 성질이거나, 점막 (예, 질) 유체 중에 용해되는 폴리에틸렌 글리콜-기재 조성물일 수 있다. 좌약을 위한 추가의 기재는 글리세린 및 글리세린화된 젤라틴이다.

상기 활성 성분은 삽입물, 물품, 탐폰, 경피 패치, 붕대 및 겔화제로 만들어진 완충된 겔을 사용하는 드레싱으로 조제될 수 있다. 상기 겔화제의 몇 가지 예는 셀룰로오스 물질, 양이온성 중합체, 폴리옥시알킬렌 및 카르복시비닐 중합체이다. 본 발명의 조성물에 유용한 셀룰로오스 물질은 예를 들면 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 양이온성 중합체는 트리메틸 암모늄-치환된 에폭시드와 반응한 히드록시에틸 셀룰로오스의 중합체성 사차 암모늄 염인 "폴리쿼터늄-10" 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 폴리옥시알킬렌은 라놀린의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에스테르 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 발명의 조성물에 유용한 카르복시비닐 중합체는 가교된 아크릴산 중합체, 예를 들면 비. 에프. 굳리치 사(B. F. Goodrich Co., Akron, Ohio)로부터 카보폴(CARBOPOL^TM)이라는 상품명 하에 시판되는 것들을 포함한다.

당 분야에서 입수가능한 중합체 구조, 매트릭스와 같은 시간-방출 첨가제의 첨가에 의해 조절되거나 지연된 방출이 이루어질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 생접착성 고온-용융 압출된 필름(예를 들면, 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 6,375,963 호 참고)과 같은 고온-용융 압출 물품의 사용을 통해 투여될 수도 있다. 상기 조성물은 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 4,615,697 호(Robinson)(이후 "'697 특허"라 함)에 일반적으로 기재된 가교된 폴리카르복실산 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 그러한 조성물 중 중합체의 단량체의 약 80%가 적어도 하나의 카르복실 작용기를 함유한다. 가교제는 충분한 접착을 제공하여 상기 계가 목표 상피 또는 내피 세포 표면에, 만노오스 포스페이트의 원하는 방출이 일어나도록 허용하는 충분한 시간 동안 접착을 유지하도록 하는 양으로 존재해야 한다.

삽입물 또는 물품은 지속된 시간에 걸쳐 일정한 속도로 활성 물질의 방출을 제공하는 중합체의 혼합물 또는 피복을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 물품 또는 삽입물은, 삽입물의 내구성을 증가시키고 활성 성분의 방출을 지속시키기 위해 수 불용성 중합체와 혼합될 수 있는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 수용성 세공 형성 물질을 포함한다. 그러한 수용성 세공-형성 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 당(유당, 자당, 덱스트로오스 등)의 혼합물 또는 중합체, 염, 폴록사머, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 및 여타 수용성 식품 등급 및 다른 부형제일 수 있다.

PEG가 세공 형성 물질로 사용될 경우, PEG의 분자량은 약 200 내지 약 20,000의 범위, 또는 약 400 내지 약 8,000의 범위이다. 예를 들면, 약 540 내지 약 8,000의 분자량을 갖는 PEG가 사용된다. 또 다른 구현예에서, PEG는 약 1,000 또는 그 이상 내지 약 8,000의 분자량을 갖는다. 본 발명의 조성물과 함께 피복하기 위해 사용되는 PEG의 분자량은, 비점착성이고, 충분한 강도를 갖는 피복 막을 형성하고 체외 및 생체 내에서 원하는 시간에 걸쳐 활성 성분의 방출을 조절하기 위해 적절한 세공 크기를 만들기 위한 PEG의 능력에 의존할 것이다.

세공-형성 물질은 만노오스 포스페이트 화합물의 방출을 원하는 속도로 조절하기 효과적인 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 바람직하게는, 세공-형성 물질의 유효량이 활성 물질의 장 시간 전달을 제공하고 따라서 서방성 삽입물, 물품 또는 이식물의 유용한 수명을 증가시킨다. 세공 형성 물질의 유효량은 원하는 속도 및 방출의 기간 및 피복 공정 도중 연속적 미세공성 막을 형성하는 능력에 의존할 것이다. 보다 긴 시간 동안 방출을 지속시킬 수 있도록 보다 높은 분자량을 갖는 PEG를 사용한다. 예를 들면, PEG 8000은 10 내지 50%, 바람직하게는 20 내지 45%, 가장 바람직하게는 30 내지 45%의 농도로 사용할 경우 100 일보다 긴 기간에 걸쳐 방출을 제공할 수 있다. PEG의 농도는 여기에서 건조 기재 당 중량%로 표시되며 건조 후 피복 막에서 PEG의 농도를 나타낸다. 유사하게, 피복 막의 두께는 5 내지 50 μm, 바람직하게는 30, 10 내지 30 μm, 가장 바람직하게는 15 내지 25 μm이다.

체외 및 생체 내 연구를 근거로, 활성 물질의 용해 속도와 피복 막에 도입된 세공 형성 물질의 양 사이에 양호한 상호관계가 존재한다. 방출의 원하는 길이에 따라, PEG 농도 범위는 필요에 따라 조절될 수 있다. 예를 들면 피복된 삽입물의 생체 내 기간은 120 시간 시점에서 활성 물질의 생체 내 용해 속도로부터 간단하게 예측될 수 있다.

본 발명의 삽입물 및 물품은 수 불용성 중합체를 또한 포함할 수 있다. 그러한 중합체의 예는 에틸셀룰로오스, 아크릴계 수지, 메타크릴산 및 아크릴산 에틸 에스테르의 공중합체, 폴리젖산, PLGA, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리스티렌-부타디엔 공중합체 및 실리콘 고무, 또는 이들의 혼합물이다. 예를 들면 아쿠아코트(Aquacoat ECD) 및 유드라짓 (Eudragit) RS 30 및 NE 30D (Rhom Tech, Inc.의 등록 상표) 하에 시판되는 중합체들이 사용될 수 있다.

본 발명에 사용하기 적합한 중합체는 여기에 기재된 질 질환의 치료에 충분한 속도로 본 발명의 활성 물질을 방출시킬 수 있는 중합체이다. 그러한 중합체를 가지고 제조된 속도 조절 조성물은 이식 도중 안정하다. 상기 조성물은 통상의 취급을 견디도록 충분한 강도를 가져야 하고 허용되는 속도로 활성 성분을 방출하기 위한 안정성을 가져야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 피복 조성물은 고체의 생분해가능한 삽입물을 형성하도록 압축된 다음 질 세포 증식 또는 성숙을 촉진하기 위해 투여되는, 활성 성분을 포함하는 펠렛을 피복하는 데 사용된다.

중합체 조성물은 조절되거나 지연된 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 중합체 조성물은 중합체 중 가교제의 양을 변화시킴으로써 만노오스 포스페이트의 방출 속도를 제어하도록 조절될 수 있다. 적합한 가교제로서 디비닐 글리콜, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔 및 유사한 물질을 들 수 있다.

그러한 조성물에 사용하기 위한 중합체의 하나의 예는 비. 에프. 굳리치 스페셜티 폴리머즈(B. F. Goodrich Specialty Polymers, Cleveland, Ohio)로부터 노베온(NOVEON^TM)-AA1이라는 상품명 하에 시판되는 폴리카보필(U.S.P.)이다. 미국 약전(1995년 판, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., pages 1240-1241)은 폴리카보필이 디비닐 글리콜로 가교된 폴리아크릴산임을 지적한다.

상기 의약 전달계 조성물에 사용될 수 있는 여타 유용한 생접착성 중합체가 미국 특허 제 4,615,697 호에 언급되어 있다. 예를 들면, 이들은 예컨대 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔으로 가교된 폴리아크릴산 중합체, 및 예를 들면 디비닐 벤젠으로 가교된 폴리메타크릴산 중합체를 포함한다. 전형적으로, 상기 중합체는 염의 형태로 사용되지 않는데, 그 이유는 염의 형태가 그들의 생접착 능력을 감소시킬 것이기 때문이다. 그러한 생접착성 중합체는 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 개시제를 이용하는 통상의 자유 라디칼 중합 기술에 의해 제조될 수 있다. 유용한 생접착제의 예시적인 제제가 '697 특허에서 제공된다.

질 투여를 위해, 상기 조성물은 바람직하게는 서서히 붕괴되거나 적어도 약 1 내지 약 48 시간의 기간 동안 상피 또는 내피 세포 표면에 부착을 유지한다. 그러한 결과는 만노오스 포스페이트에 대한 질로부터의 시험 시료에 의해 다양한 시간에 걸쳐 임상적으로 측정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 생접착성은, 적절한 수준의 생접착을 수득하기 위해, 상기 중합체의 약 0.1 내지 6.0 중량%, 일부 구현예에서는 약 1.0 내지 2.0 중량%로 존재하는 가교제를 사용하는 생접착성 중합체로써 수득될 수 있다. 생접착성은 접착 강도를 측정하기 위해 사용되는 시판되는 표면 장력 측정기에 의해 측정될 수도 있다.

상기 조성물은 겔, 크림, 정제, 캡슐, 좌약, 막의 형태, 또는 상피 세포(예, 점막)에 의해 견디고 쉽게 씻겨나가지 않는 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 형태일 수 있다. 다른 조성물들이 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 4,615,697 호에 추가로 기재되어 있다.

당업자에게 명백하듯이, 상기 조성물의 조성은 상기 조성물의 특정 성질에 영향을 주도록 변할 수 있다. 예를 들면 점도는 중합체 또는 겔 형성제를 가함으로써 변화될 수 있다. 일부 구현예에서, 생접착성 중합체가 다양한 농도로 포함되어 더 크거나 더 작은 생접착성을 제공할 수 있다. pH 민감성 생접착제가 특정 pH 값에서 더욱 큰 방출을 수행하도록 사용될 수 있다. 특정 생접착제의 양은 조성물이 희석되거나 씻겨져 나가는 것을 방지하고, 그럼으로써 본 조성물의 유용성을 증가시켜야 한다.

본 발명의 액체 조성물은 붕대, 탐폰 또는 스펀지, 또는 스프레이/에어로솔(펌프-형 또는 에어로솔 분무기를 이용하여 영향을 받은 면적에 적용되는)과 같은 흡수성 물질로부터 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물이 도입된 탐폰의 사용은 그것이 월경혈 또는 다른 질 분비물에 의해 연속적으로 배출될 수 있음에도 불구하고 서서히 연속적으로 방출될 것이라는 점에서 유리하다. 사용 전에 물, 염수 또는 여타 적합한 희석제의 첨가를 필요로 하는, 초기에는 농축된 액체 형태로 또는 용해가능한 분말, 정제 등의 형태로 제공될 수 있는, 용액의 형태로 상기 조성물을 제공하는 것은, 상기 조성물이 질 관주로서 투여될 수 있게 한다.

본 발명의 고체 조성물은 적용기의 사용을 포함하는 임의의 수의 수단에 의해, 또는 환자의 자가-삽입에 의해 적용될 수 있다. 예를 들면, 크림, 로션, 좌약, 거품, 페이스트, 연고, 겔, 정제 또는 탐폰이 짜내는 형 또는 피스톤-형 적용기와 같은 적용기를 이용하여 투여될 수 있다. 상기 조성물을 질 좌약으로 투여하는 것은 편리함, 적용의 용이함, 증가된 안전성 및/또는 깔끔함을 제공하기 때문에 유리하다. 상기 조성물을 낮은 표면 장력을 갖는 크림으로 투여하는 것은, 그것이 구멍의 움이나 틈 안으로 조성물의 투과를 돕는, 균일한 습윤 작용을 제공하기 때문에 유리하다. 그러한 크림상 조성물은 또한 보습제로서도 작용한다.

추가로, 첨가제들은 전달 계의 최대 또는 바람직한 효능을 위한 조성물 또는 환자의 편안함을 위한 조성물에 혼합될 수 있다. 그러한 첨가제는 예를 들면 윤활제, 가소제, 방부제, 겔 형성제, 정제 형성제, 알약 형성제, 좌약 형성제, 막 형성제, 크림 형성제, 붕해제, 피복, 결합재, 담체, 착색제, 맛 및/또는 냄새 조절제, 보습제, 점도 조절제, pH-조절제 및 유사한 물질을 포함한다.

하나의 바람직한 구현예는 본 발명의 조성물을 주사기-형 적용기 내에 제공한다 (피스톤-형 또는 주사기-형 도포기로도 알려짐 (도 3)). 예를 들면, 만노오스 포스페이트를 포함하는 조성물은 주사기-형 적용기의 배럴(20) 내에 있는 쳄버(50) 내에 놓일 수 있다. 상기 쳄버는 먼 말단에서 장벽 밀봉부(60)로 밀봉되고 가까운 말단에서는 피스톤 헤드(40)에 의해 밀봉된다. 장벽 밀봉부(60)의 존재가 적용기를 봉하고 조성물을 운송 및 취급 도중 상기 적용기 안에 담긴 채로 유지한다. 그러나, 상기 장벽 밀봉부(60)는 사용자에 의해 제거되거나 사용자가 피스톤(30)을 누를 때 파열될 수 있다. 사용 시, 상기 적용기를 질 내에 삽입하고 피스톤(30)을 누른다. 이러한 힘이 상기 조성물을 적용기로부터 질 내로 밀어 넣는다. 그렇지 않으면, 테이퍼드 팁(tapered tip)이 상기 장벽 밀봉부(60) 대신 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 구현예는 만노오스 포스페이트와 혼합되어 본 발명의 조성물을 형성하는, 카르복시메틸셀룰로오스(선택적으로 열겔화 점막 접착제와 혼합된)와 같은 점막 접착성 물질을 함유하는 수성 겔을 제공한다. 추가의 구현예는 중합체성 미세입자 중 만노오스 포스페이트의 캡슐화를 제공한다. 일단 그 자리에서, 상기 중합체는 용해되고 만노오스 포스페이트가 방출된다. 이러한 경우 만노오스 포스페이트의 방출은 미세입자에 의해 조절되어 원하는 생성물의 연장된 생성(예, 지연된 방출)을 제공할 수 있다. 전달 비히클은 질 내에 사용하는 것에 국한되지 않으며, 만노오스 포스페이트의 전달이 필요한 광범하게 다양한 생의학적 응용에도 적용될 수 있다. 여기에 기재된 전달 비히클의 적절한 개조가 당 분야의 기술 내에 있다.

뿐만 아니라, 상기 조성물 및/또는 전달 물질은 질의 건강을 증진시킬 수 있는 추가의 유익한 물질을 함유할 수 있다. 예를 들면, 담체 또는 캡슐화 또는 지연된 방출을 위해 사용되는 중합체는 가수분해에 의해 산 또는 산 생성 화학종으로 분해될 수 있다. 그러한 중합체의 하나는 분해시 폴리 [비닐 (폴리카프로락테이트)]를 생성하는 부속의 폴리카프로락톤 사슬을 갖는 폴리 (비닐 알코올) 골격이다. 폴리카프로락톤은 가수분해에 의해 카프로산으로 분해된다. 상기 산은 pH를 낮추고 유해한 세균 성장을 억제하는 데 도움을 주며, 따라서 상피에 균형을 회복시키는 데 도움이 된다. 뿐만 아니라, 상기 물질은 용융 가공가능하고 만노오스 포스페이트의 조절된 전달을 위한 시스템 내에 형성될 수 있다. 뿐만 아니라, 라우레트-4의 퍼옥시드(예, 라우레트-4 말단 퍼옥시드)는 라우레트-4 및 과산화물(예, 과산화수소)을 방출할 것이다. 라우레트-4는 에스. 아우레우스(S. aureus)에 의한 TSS-1 생산을 감소시키고, 과산화물은 바람직하지 못한 혐기균 및 가드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis)를 억제하는 데 사용될 수 있으며, 따라서 질의 균무리를 재구축하면서 독소 생성을 감소시킨다.

실시예가 본 발명의 특정 국면을 더 설명하지만, 어떤 식으로든 본 발명을 한정하고자 함은 아니다.

만노오스 -6- 포스페이트가 질 세포 증식 및 성숙을 촉진함

본 실시예는 만노오스 포스페이트가 질 세포 증식 및 질 세포 성숙을 촉진할 수 있음을 보여주는 실험을 기재한다.

물질 및 방법

클로네틱스(Clonetics)로부터의 정상적인 인체 질 상피 세포(NHVE 5164)를 96 웰 플레이트 내의 기초 PrEBM (Clonetics CC 3165) 중 37℃, 5% CO₂에서 계대배양하였다. 다음 세포를 10^-5 M의 농도로 만노오스-6-포스페이트(Sigma, M3655)를 함유하는 배지에 노출시켰다. 대조 군에서는 만노오스-6-포스페이트가 없는 배양 배지만을 공급하였다. 3일 후 세포 증식을 조사하였고, 만노오스-6-포스페이트 처 리 5일 후에 글리코겐 양성 세포가 검출되었다.

세포 증식은 프로메가(Promega)의 제품인 셀타이터(CellTiter) 96 수성 단일 용액(#TB245)을 이용하여 조사하였다. 각 웰에 상기 시약 20 μl를 가하였다. 플레이트를 세포 배양 항온기로 되돌려 3 시간 동안 두었다. 각 웰의 흡광도를 490 nm에서 마이크로타이터(microtiter) 판독기로 측정하였다.

과요오드산 쉬프(periodic acid Schiff; PAS) 분석을 이용하여 글리코겐 수준을 검출하였다. 분석 전에, 세포를 PBS로 세척하고 10 부피%의 포르말린/에탄올 용액으로 1 시간 동안 실온에서 고정시킨 다음 1 분 동안 탈이온(DI) 수로 연속적으로 헹구었다. 할레코(Harleco^(R)) PAS 분석 키트(EM Science 64945/43)를 사용하여 글리코겐을 검출하였다. 기본 원리는 글리코겐 단위 상의 히드록시 기를 먼저 과요오드산에 의해 알데히드 기로 산화시키고, 상기 알데히드 기를 쉬프(Schiff's) 물질과 반응시켜 붉은 착색제를 생성한다. 구체적인 분석 작업은 모두 실온에서 다음과 같이 수행되었다:

1. 과요오드산 시약을 웰/쳄버에 가하고 10 분 동안 세워 두었다.

2. 시료를 1 분 동안 물로 연속적으로 세척하였다.

3. 쉬프 시약을 가하고 시료를 15 분 동안 세워 두었다.

4. 시료를 탈이온수 중에서 1 분 동안 연속적으로 헹구었다.

5. 탄산 나트륨 시약(탈이온수로 2X 희석)을 가하고 시료를 5 분 동안 세워 두었다.

6. 시료를 탈이온수로 5 분 동안 연속적으로 헹구었다.

7. 밝은 녹색의 SF 황색 시약을 가하고 시료를 30 초 동안 세워 두었다.

8. 시료를 탈이온수로 10 초 동안 간단히 헹구었다.

9. 시료를 일련의 에탄올/물 혼합물(75%, 90%, 95% 내지 100% 에탄올) 및 크실렌으로 탈수하였다.

10. 시료를 올려놓는 매체를 이용하여 올려놓았다.

글리코겐-염색된 양성 세포의 수를 현미경 하에 수동으로 계수하였다. 데이터를 스튜던트 시험으로 분석하였고 p<0.05를 유의한 것으로 간주하였다.

결과

도 1에 나타낸 바와 같이, 만노오스-6-포스페이트 치료는 질 세포 증식을 유의하게 (p<0.05) 증가시켰다. 또한, 질 세포를 만노오스-6-포스페이트로 처리할 경우 글리코겐-양성 세포의 수가 유의하게 높았다 (도 2).

이러한 결과는 만노오스-6-포스페이트가 세포 증식 및 질 세포 성숙을 자극할 수 있음을 나타낸다. 질 위축증은 낮은 에스트로겐 수준에 의해 초래될 수 있는 바 질 상피가 얇아지는 것인데, 이는 질 세포 증식의 감소를 초래한다. 보호성 상피의 얇아짐으로 인한 병원체의 과성장인 위축성 질염이 질 위축증을 가진 환자에서 전개될 수 있다. 그러므로, 질 세포 증식을 자극하는 만노오스-6-포스페이트를 함유하는 조성물은 질 상피의 두께를 증가시키고, 분화된 질 세포의 성숙을 자극하며 건강한 질 상피를 회복시키기 위해 사용될 수 있다.

여기에 인용되거나 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 관계된 당업자의 기술 수준을 나타내며, 각각의 상기 인용된 특허 또는 공보는, 그것이 개별적으로 그 전체로서 참고문헌으로 도입되거나 여기에 그 전체로 기재된 것과 같은 정도로 여기에 참고문헌으로 도입된다. 출원인은 임의의 상기 인용된 특허 또는 공보로부터 임의의 및 모든 자료 및 정보를 본 명세서에 실질적으로 도입할 권리를 보유한다.

여기에 기재된 구체적인 방법 및 조성물은 바람직한 구현예의 대표이며, 예시적이지만 본 발명의 범위에 대하여 한정으로서 의도된 것은 아니다. 다른 목적, 국면 및 구현예가 본 명세서를 고려하여 당업자에게 나타날 것이며, 하기 청구항의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신 내에 포함된다. 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 다양한 치환 및 수정이 여기에 개시된 본 발명에 가해질 수 있음이 당업자에게는 쉽게 명백할 것이다. 여기에 예시적으로 기재된 본 발명은, 여기에 필수적인 것으로 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들), 또는 제약(들) 없이 적합하게 실시될 수 있다. 여기에 예시적으로 기재된 방법 및 공정은 단계들의 다양한 순서로 적합하게 실시될 수 있으며, 이들은 여기에 또는 청구항에 지적된 단계들의 순서에 반드시 한정되지는 않는다. 여기에서 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수 형태의 관사("a", "an" 및 "the")는 문맥이 분명하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 것을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 항체(an antibody)"라는 언급은 복수의 상기 항체(예를 들면, 항체의 용액 또는 일련의 항체 제제)를 포함하는 등이다. 어떠한 상황에서도 본 특허는 여기에 구체적으로 개시된 특정의 실시예 또는 구현예 또는 방법에 한정되는 것으로 해석될 수 없다. 어떠한 상황에서도 본 특허는, 그 진술이 구체적이지 않은 한, 출원인에 의한 답변서에 명확히 도입된 자격 또는 조건이 없이, 특허청의 어떤 심사관 또는 어떤 다른 직원 또는 종업원에 의해 작성된 임의의 문서에 의해 한정되는 것으로 해석될 수 없다.

사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용된 것이며 한정의 용어가 아니며, 그러한 용어 및 표현의 사용이 나타내고 기재된 특성의 임의 동등물 또는 그의 부분을 배제하고자 의도하지 않으며, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 수정이 가능함이 잘 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특성에 의해 구체적으로 개시되었지만, 여기에 개시된 개념의 수정 및 변법이 당업자에 의해 재구성될 수 있으며, 그러한 수정 및 변법도 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨이 이해될 것이다.

본 발명은 여기에 넓게 및 포괄적으로 기재되었다. 상기 포괄적 개시에 해당하는 보다 좁은 화학종 및 아류의 분류가 각각 본 발명의 부분을 또한 형성한다. 이는, 제거된 물질이 여기에 구체적으로 인용되었건 아니건 상관 없이, 그 부류로부터 임의의 대상 물질을 제거하는 단서 또는 부정적 한정과 함께, 본 발명의 포괄적인 설명을 포함한다.

Claims (20)

1. 유효량의 만노오스 포스페이트 또는 그의 염 및 담체를 포함하며, 상기 유효량은 0.001 μg 내지 500 mg의 만노오스 포스페이트 또는 그의 염인, 포유류에서 질 위축증을 치료 또는 예방하기 위한 질 삽입물.
2. 제 1 항에 있어서, 질 상피 세포에 의한 글리코겐의 생성을 증가시킬 수 있는 질 삽입물.
3. 제 1 항에 있어서, 낮은 질 세포 증식, 낮은 질 세포 분화 또는 낮은 질 습기를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 질 삽입물.
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서, 상기 만노오스 포스페이트가 만노오스-6-포스페이트인 질 삽입물.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 만노오스 포스페이트가 하기 화학식의 형태 중 하나 이상을 가지는 화합물인 질 삽입물:

   

   (상기 식에서, X는 1가 또는 2가의 양이온임.)
7. 제 1 항에 있어서, 상기 만노오스 포스페이트가 중합체와 혼합되거나 공유 결합된 것인 질 삽입물.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 또는 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)인 질 삽입물.
9. 제 1 항에 있어서, 항균제, 항진균제 또는 항바이러스제를 더 포함하는 질 삽입물.
10. 제 1 항에 있어서, 히알루론산을 더 포함하는 질 삽입물.
11. 유효량의 만노오스 포스페이트 또는 그의 염을 포함하며, 상기 만노오스 포스페이트 또는 그의 염이 포유류 상피 세포의 성장을 증가시킬 수 있는 것인, 포유류에서 질 위축증을 예방 또는 치료하기 위한 포유류의 질내 투여용 약제학적 조성물.
12. 삭제
13. 제 11 항에 있어서, 질 상피 세포에 의한 글리코겐의 생성을 증가시킬 수 있는 약제학적 조성물.
14. 제 11 항에 있어서, 상기 만노오스 포스페이트가 만노오스-6-포스페이트인 약제학적 조성물.
15. 제 11 항에 있어서, 상기 만노오스 포스페이트가 하기 화학식의 형태 중 하나 이상을 가지는 화합물인 약제학적 조성물:

    

    (상기 식에서, X는 1가 또는 2가의 양이온임.)
16. 제 11 항에 있어서, 상기 만노오스 포스페이트가 중합체와 혼합되거나 공유 결합된 것인 약제학적 조성물.
17. 제 11 항에 있어서, 상기 유효량이 0.001 μg 내지 500 mg의 만노오스 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
18. 제 11 항에 있어서, 항균제, 항진균제 또는 항바이러스제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
19. 제 11 항에 있어서, 히알루론산을 더 포함하는 약제학적 조성물.
20. 삭제

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