CN1756760A - 托吡酯的抗惊厥衍生物的制备方法 - Google Patents

托吡酯的抗惊厥衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的吡喃果糖氨基磺酸盐衍生物的一步制备方法，其中X，R1，R3，R4，R5和R6如说明书中所述。

Description

托吡酯的抗惊厥衍生物的制备方法
                  相关的交叉申请
本申请要求2003年3月4日申请的美国临时申请60/451,863的利益，该专利申请在此全文引作参考。
                       技术领域
本申请涉及式(I)的化合物的一步制备方法
Figure A20048000571000061
其中X，R1，R3，R4，R5和R6如下文定义。式(I)的化合物用于治疗癫痫。
                       背景技术
式(I)的化合物
Figure A20048000571000062
其中R1选自氢和C1-4烷基，并且其中X，R3，R4，R5和R6如下文定义，是发现具有抗惊厥活性因此用于治疗象癫痫这样的症状的已知化合物。美国专利No.4,582,916和美国专利No.4,513,006中公开了这些化合物，也公开了所述化合物的制备方法；这些专利文献在此引作参考。
上述参考专利中公开的一个方法是式(I)的化合物的制备方法，包括在大约-20℃至25℃的温度下，在象叔丁醇钾或氢化钠这样的碱的存在下，在象甲苯，四氢呋喃或二甲基甲酰胺这样的溶剂中，式RCH2OH的醇与式ClSO2NH2或ClSO2NHR1氯代氨基磺酸酯反应，其中R是式(II)的部分
Figure A20048000571000071
这种方法有两个主要缺点。一个缺点是该方法要求NaH和DMF化合，有不能控制的放热曲线，因此可能发生爆炸。参见J.Buckley等，Chemical & Engineering News，July 12，1982，第5页；和G.DeWail，Chemical & Engineering News，Sept.13，1982。另一个缺点是该方法还使用高度有毒的和腐蚀性异氰酸氯磺酸酯(CSI)来制备商业上不可获得的氨磺酰氯(ClSO2NH2)。CSI不只是难以操作，因为其毒性和腐蚀性，而且还只能从有限的供应商处得到。
上面提到的美国专利No.4,513,006中公开的式(I)的化合物的制备方法包括在大约-40℃至25℃的温度下，在象三乙胺或吡啶这样的碱的存在下，在二乙醚或二氯甲烷溶剂中，式RCH2OH的醇与式SO2Cl2的磺酰氯反应，制备式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯。然后式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯在大约-40℃至25℃的温度下，在二氯甲烷或乙腈溶剂中与式R1NH2的胺反应，制备式(I)的化合物。该方法使用二乙醚，二氯甲烷和乙腈溶剂，产生相对低产率的期望的式(I)的终产物。
上面提到的两篇专利中公开的第三种方法包括在象二氯甲烷或乙腈这样的溶剂中，使如前所述形成的式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯与金属叠氮化物例如叠氮化钠反应，得到式RCH2OSO3N3的叠氮基硫酸酯。然后通过催化氢化作用将叠氮基硫酸酯还原为其中R1是氢的式I的化合物。
该方法的缺点是当操作叠氮化物时可能发生爆炸。还有，该方法包含涉及叠氮化物还原为NH2部分的另外的化学转化作用。
Maryanoff等在US 5,387,700中公开了式(I)的化合物的制备方法，包括在碱存在下，在选自甲苯，叔丁基甲基醚和四氢呋喃的溶剂中，式RCH2OH的醇与磺酰氯反应，形成式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯中间体。式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯在选自四氢呋喃，叔丁基甲基醚和低级链烷醇(例如甲醇或乙醇)的溶剂中与式R1NH2的胺反应，生成式(I)的化合物。
该方法的一个缺点在于以间歇式方法制备式(I)的化合物，其中进行第一个反应，去除溶剂，分离产物，分离的产物再次溶解于第二溶剂中，然后反应生成终产物。这导致要求分离半稳定的热不稳定的ROSO2Cl中间体的方法。另外，该方法要求操作多种溶剂和多种溶剂回收方法，用于再循环和处理，导致该方法成本高并且劳动密集。
本发明的一个目的是提供式(I)的化合物的一步制备方法，该方法使用容易获得的原料，不分离中间体就能进行和/或产生相对高产率，从而使得商业化生产式(I)的化合物。
                       发明概述
本申请涉及式(I)的化合物的一步制备方法
Figure A20048000571000081
其中
X选自CH2或O；
R1选自氢和C1-4烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢或低级烷基，当X是CH2时，R5和R6可以是连接成苯环的烯烃基团，并且，当X是O时，R3和R4和/或R5和R6一起可以是下式的亚甲二氧基：
其中R7和R8是相同或不同的并且是氢，低级烷基或者是烷基并且连接形成环戊基或环己基环；包括
Figure A20048000571000091
在升高的温度下，在0至大约10％水的存在下，式(II)的化合物与磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反应，得到相应的式(I)的化合物。
本发明进一步涉及式(Ia)的化合物的制备方法，
Figure A20048000571000092
也已知是托吡酯，包括
Figure A20048000571000093
在升高的温度下，在0至大约10％水的存在下，式(IIa)的化合物(也已知是双丙酮果糖或DAF)与磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反应，得到相应的式(Ia)的化合物。
本发明进一步涉及根据这里描述的任何方法制备的化合物。
本发明的说明是含有药学可接受载体和根据上述任何方法制备的化合物的药物组合物。
本发明的一个说明是将药学可接受载体和根据上述任何方法制备的化合物混合而制备的药物组合物。
本发明的说明是药物组合物的制备方法，包括将药学可接受载体和根据上述方法制备的化合物混合。
本发明的另一个实施例是根据上述任何方法制备的化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
                       本发明的详细说明
在本发明的实施方案中，式(I)的化合物是托吡酯，式(Ia)的化合物
Figure A20048000571000101
根据这里使用的，术语″双丙酮果糖″和″DAF″应该意思是双丙酮-β-D-果糖，式(IIa)的化合物
Figure A20048000571000102
根据这里使用的，术语″烷基″，不管是单独使用或者作为取代基的一部分，应该包括直链和支链碳链。例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，等等。除非另有说明，术语″低级″当与烷基使用时，应该意思是1-4个碳原子的碳链成分。
根据这里使用的，符号″*″应该指立体手性中心的存在。
根据这里使用的，术语″升高的温度″应该意思是高于大约90℃的温度，优选大于或等于反应混合物溶剂的回流温度的温度，更优选大约90℃至大约170℃范围的温度，更优选大约110℃至大约160℃范围的温度，更优选大约120℃至大约140℃范围的温度。
根据这里使用的，除非另有说明，术语″在0至大约10％水的存在下″应该意思是相对于DAF的摩尔量的水的总摩尔量是0至大约10％的范围。
根据这里使用的，术语″质子惰性有机溶剂″应该意思是在反应条件下不产生质子的任何有机溶剂。合适的例子包括但不限于，二甲苯(例如邻-二甲苯，对-二甲苯，间-二甲苯，或者它们的混合物)，乙基苯，1，3，5-三甲基苯，四氢化萘，吡啶，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯，4-甲基-2-戊酮，苄腈，二甲基甲酰胺，环丁砜，二苯醚等等。
这里使用的术语″受试者″指是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，更优选人。
这里使用的术语″治疗有效量″意思是在研究人员、兽医、医师或其他临床医师研究的组织系统，动物或人体内引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，包括要治疗的疾病或病症症状的减轻。
这里使用的术语″组合物″意在包括含有具体量的具体成分以及从具体量的具体成分的组合直接或间接得到的任何产物的产物。
本领域技术人员承认式(I)的化合物具有下面星号指示的几个立体中心
Figure A20048000571000111
本领域技术人员进一步认识到，通过试剂的合适的外消旋混合物或立体异构体的选择和取代，本发明的方法可以用来制备式(I)的化合物的外消旋混合物或者式(I)的化合物的任何立体异构体。
本发明涉及方案1中描述的式(I)的化合物的一步制备方法，
Figure A20048000571000121
                      方案1
因此，式(II)的合适取代的化合物，通过已知方法制备的已知化合物，与磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反应，
其中磺酰二胺优选以大于或等于大约0.9当量的量存在；更优选地以大约1.5至大约3当量范围的量；更优选地以等于至大约2当量的量存在。
优选在例如象吡啶，4-甲基吡啶，异喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺，等等这样的有机叔胺这样的非水性有机碱；或者象K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，等这样的非水性无机碱存在下；更优选地，在非水性有机叔胺的存在下；更优选在吡啶的存在下进行。
其中非水性有机或无机碱优选以大于大约1当量的量存在；更优选以大约3至大约6当量范围的量；更优选以等于大约4当量的量；
在0％至大约10％水，优选0％至大约5％水，更优选0％至大约3％水的存在下；
优选在下面的溶剂中：质子惰性有机溶剂，例如二甲苯(例如邻-二甲苯，对-二甲苯，间-二甲苯，或者它们的混合物)，乙基苯，1，3，5-三甲基苯，四氢化萘，吡啶，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯，4-甲基-2-戊酮，苄腈，二甲基甲酰胺，环丁砜，二苯醚等等；或者质子惰性有机溶剂的混合物，例如二苯醚：联苯：二甲苯，技术级混合二甲苯，等等；更优选在邻-二甲苯，对-二甲苯，间-二甲苯，或者它们的混合物，或者技术级混合二甲苯中；
或者，溶剂可以选自非水性有机碱，例如有机叔胺，例如吡啶，4-甲基吡啶，异喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺等等；优选地，非水性有机叔胺；更优选地，吡啶；
或者，当式(II)的化合物在非水性有机碱的存在下反应时，非水性有机碱可以作为溶剂起作用；在升高的温度下，优选在大约90℃至大约170℃范围的温度下；更优选在大约110℃至大约160℃范围的温度下；更优选在大约120℃至大约140℃范围的温度下；得到相应的式(I)的化合物。
优选地，根据上面方案1所示方法，在不存在任何其他醇(即，除式(II)的化合物的醇)下，式(II)的化合物与磺酰二胺反应。
根据上面方案2所示方法可以制备式(Ia)的化合物。
                      方案2
因此，式(IIa)的化合物，一种也已知是双丙酮果糖(DAF)的已知化合物，与磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反应。
其中磺酰二胺优选以大于或等于大约0.9当量的量存在；更优选地以大约1.5至大约3当量范围的量；更优选地以等于至大约2当量的量存在。
优选在例如象吡啶，4-甲基吡啶，异喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺，等等这样的有机叔胺这样的非水性有机碱；或者象K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，等这样的非水性无机碱存在下；更优选地，在非水性有机叔胺的存在下；更优选在吡啶的存在下进行。
其中非水性有机或无机碱优选以大于大约1当量的量存在；更优选以大约3至大约6当量范围的量；更优选以等于大约4当量的量；
在0％至大约10％水，优选0％至大约5％水，更优选0％至大约3％水的存在下；
优选在下面的溶剂中：质子惰性有机溶剂，例如二甲苯(例如邻-二甲苯，对-二甲苯，间-二甲苯，或者它们的混合物)，乙基苯，1，3，5-三甲基苯，四氢化萘，吡啶，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯，4-甲基-2-戊酮，苄腈，二甲基甲酰胺，环丁砜，二苯醚等等；或者质子惰性有机溶剂的混合物，例如二苯醚∶联苯∶二甲苯，技术级混合二甲苯，等等；更优选在邻-二甲苯，对-二甲苯，间-二甲苯，或者它们的混合物，或者技术级混合二甲苯中；
或者，溶剂可以选自非水性有机碱，例如有机叔胺，例如吡啶，4-甲基吡啶，异喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺等等；优选地，非水性有机叔胺；更优选地，吡啶；
或者，当式(II)的化合物在非水性有机碱的存在下反应时，非水性有机碱可以作为溶剂起作用；在升高的温度下，优选在大约90℃至大约170℃范围的温度下；更优选在大约110℃至大约160℃范围的温度下；更优选在大约120℃至大约140℃范围的温度下；得到相应的式(Ia)的化合物。
优选地，根据上面方案2所示方法，在不存在任何其他醇(即，除式(IIa)的化合物的醇)下，式(IIa)的化合物与磺酰二胺反应。
在本发明的化合物具有至少一个手性(或立体)中心情况下，它们因此可能存在对映体。化合物具有两个或多个手性(或立体)中心，它们可能另外存在非对映异构体。应该明白所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围之内。此外，化合物的一些结晶形态可能以多晶型物存在，这也是在本发明的内的。另外，一些化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物(即水合物)，这样的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
根据本发明的化合物的制备方法给出立体异构体混合物的情况下，通过常规技术，例如制备色谱法，可以将这些异构体分开。可以制备外消旋体形式的化合物，或者通过对映体特异性合成或者通过拆分，可以制备各种对映异构体。通过标准技术，例如通过与选光活性酸，例如(-)-二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸形成盐，接着分级结晶并且再生游离碱，形成非对映异构体对，可以将化合物拆分成它们的成分对映异构体。通过形成非对映异构体酯或酰胺，接着进行色谱分离并且去除手性辅助物，也可以拆分化合物。或者，可以使用手性HPLC柱拆分化合物。
在制备本发明的化合物的方法中，保护所涉及的任何分子上的灵敏性或反应性基团是必须的和/或期望的。利用常规保护基团可以实现这一点，例如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。利用本领域公知的方法在适当的下面的阶段可以去除保护基团。
下面的实施例更详细地描述了本发明，并且意在详细说明而不是限制本发明。
                       实施例A1
第#101-116轮实验：
根据表1所述，向反应器中加入DAF，硫酰胺，碱，和溶剂。搅拌下加热反应混合物并且在期望的温度下保持选定的时间(根据表2列出的)。
对于第#101，102，103轮试验，真空下，在41℃下，将混合物分别蒸馏30，35和20分钟。
将反应混合物冷却至室温之后用大约50mL的1M NaOH水溶液(对于第#101-108轮试验使用0.3M NaOH水溶液)萃取两次。使用6MHCl水溶液中和得到的碱性产物溶液。结晶之后，将产物溶液过滤，在真空下在大约50℃下，将湿的滤饼干燥16-20小时(对于第#106-107轮试验大约22小时)，得到托吡酯产物。通过HPLC对干燥产物进行分析。
第#117-139轮实验：
根据表1所述，向反应器中加入DAF，硫酰胺，碱，和溶剂。搅拌下加热反应混合物并且在期望的温度下保持大约60分钟(根据表2列出的)。将反应混合物冷却至室温之后用大约75mL的1M NaOH水溶液萃取反应混合物两次。使用6M HCl水溶液中和得到的碱性产物溶液。结晶之后，将产物溶液过滤，在真空下在大约50℃下，将湿的滤饼干燥16-20小时(对于第#129，134，137轮试验大约24小时，对于第#126，128，130，131，136轮试验大约48小时)，得到托吡酯产物。预期第#123，125和135轮试验得到产物，但是由于萃取或结晶中的困难而放弃。通过HPLC对干燥产物进行分析。
根据下面表1和表2列出的各轮条件完成上述程序。除了上面指出的外，所有轮试验都制备出了托吡酯产物。
                                             表1
  Run#   DAF   硫酰胺   碱   碱   溶剂
101 10.05g 7.43g 吡啶 12.14g   混合的二甲苯
  38.62mmol   77.32mmol   153.48mmol   100mL
102 10.0g 7.39g 吡啶 12.16g   混合的二甲苯
  38.43mmol   76.9mmol   153.73mmol   100mL
103 10.0g 7.33g 吡啶 12.18g   混合的二甲苯
  38.43mmol   76.27mmol   153.98mmol   100mL
104 10.0g 7.43g 吡啶 12.34g   混合的二甲苯
  38.43mmol   77.32mmol   156.01mol   100mL
105 10.01g 7.39g 吡啶 12.17g   混合的二甲苯
  38.47mmol   76.9mmol   153.86mmol   101mL
106 10.01g 7.39g 吡啶 12.45g   混合的二甲苯
  38.47mmol   76.9mmol   157.4mmol   101mL
107 10.01g 7.44g 吡啶 12.15g   混合的二甲苯
  38.47mmol   77.42mmol   153.6mmol   51mL
108 10.02g 7.38g 4-甲基吡啶 12.54g   1，3，5-三甲基苯
  38.50mmol   76.8mmol   134.65mmol   50mL
109 14.98g 11.08g 吡啶 18.33g   混合的二甲苯
  57.56mmol   115.3mmol   231.73mmol   150mL
110 9.99g 7.39g 吡啶 12.14g   邻-二甲苯
  38.39mmol   76.9mmol   153.48mmol   99mL
111 10.04g 7.31g 吡啶 12.14g   邻-二甲苯
  38.58mmol   76.07mmol   153.48mmol   100mL
112 10.03g 7.39g 吡啶 12.22g   邻-二甲苯
  38.54mmol   76.9mmol   1.54.49mmol   100mL
113 10.02g 7.39g 吡啶 12.22g   邻-二甲苯
  38.50mmol   76.9mmol   154.49mmol   100mL
114 9.98g 7.38g 吡啶 12.25g   邻-二甲苯
  38.35mmol   76.8mmol   154.87mmol   100mL
115 10.02g 7.36g 吡啶 12.4g   邻-二甲苯
  38.5mmol   76.59mmol   156.76mmol   99mL
116 10.0g 7.36g 吡啶 12.16g   邻-二甲苯
  38.43mmol   76.59mmol   153.73mmol   100mL
117 29.92g 22.31g 吡啶 36.52g   邻-二甲苯
  114.98mmol   232.15mmol   461.49mmol   302mL
118 30.06g 22.3g 吡啶 36.68g   邻-二甲苯
  115.51mmol   232.05mmol   463.72mmol   150mL
119 30.07g 22.34g 4-甲基吡啶 42.48g   1∶1邻-二甲苯∶4-甲基吡啶
  115.55mmol   232.47mmol   456.14mmol   150mL
120 30.03g 22.22g 吡啶 36.58g   邻-二甲苯
  115.4mmol   231.22mmol   462.45mmol   75mL
121 30.04g 22.23g 吡啶 36.55g   邻-二甲苯
  115.44mmol   231.32mmol   462.07mmol   40.0mL
  122   29.98g   22.18g   吡啶   36.37g   没有
  115.09mmol   230.8mmol   459.8mmol
  123   30.02g   22.34g   4-甲基吡啶   42.91g   没有
  115.36mmol   232.47mmol   460.75mmol
  124   30.09g   22.24g   异喹啉   58.11g   没有
  115.63mmol   231.43mmol   449.91mmol
125 30.01g 22.18g 4-甲基吡啶 42.92g   四氢化萘
  115.32mmol   230.8mmol   460.86mmol   40mL
126 30.01g 22.17g 4-甲基吡啶 42.8g   四氢化萘
  115.32mmol   230.7mmol   459.57mmol   41mL
127 29.99g 22.34g   二甲基-丁胺 59.95g   四氢化萘
  115.24mmol   232.47mmol   757.9mmol   40mL
128 30.02g 22.22g 吡啶 36.56g   四氢化萘
  115.36mmol   231.22mmol   462.2mmol   40mL
129 29.95g 22.32g 吡啶 36.45g   二苯基醚
  115.09mmol   232.26mmol   460.81mmol   41mL
130 30.02g 22.34g 4-甲基吡啶 43.03g   二苯基醚
  115.36mmol   232.47mmol   462.04mmol   40.5mL
131 29.99g 22.24g 4-甲基吡啶 42.94g   邻-二甲苯
  115.24mmol   231.43mmol   461.08mmol   40mL
132 30.03g 22.5g 吡啶 36.12g   邻-二甲苯
  115.4mmol   234.31mmol   456.64mmol   40mL
133 10.04g 7.38g 异喹啉 20.05g   邻-二甲苯
  38.58mmol   76.8mmol   155.23mmol   50mL
134 30.05g 22.21g   4-叔丁基-吡啶 62.3g   邻-二甲苯
  115.47mmol   231.11mmol   460.76mmol   40mL
135 30.08g 22.45g 异喹啉 59.65g   二苯基醚
  115.59mmol   233.61mol   461.83mmol   40.5mL
136 60.08g 44.28g 4-甲基吡啶 85.91g   邻-二甲苯
  230.87mmol   460.77mmol   922.47mmol   75mL
137 59.99g 44.44g 吡啶 73.04g   邻-二甲苯
  230.53mmol   462.43mmol   923.39mmol   75mL
138 30.04g 22.5g   4-叔丁基-吡啶 46.66g   邻-二甲苯
                                 表2
  Run#   时间(分钟)   温度(℃)
  101   ～65   128-140
  102   60   135-136
  103   65   132-136
  104   60   138-139
  105   60   134-137
  106   65   130-136
  107   60   124-133
  108   不可获得   130-140
  109   80   99-114
  110   55   133-135
  111   45   130-133
  112   50   130-134
  113   60   135-137
  114   60   134-136
  115   62   133-137
  116   60   134-135
  117   62   135-139
  118   60   134-136
  119   62   141-146
  120   62   130-135
  121   60   131-133
  122   69   132-134
  123   60   150-156
  124   62   142-144
  125   62   153-157
  126   55   130-140
  127   60   109-112
  128   61   137-141
  129   58   139-145
  130   67   136-140
  131   62   134-144
  132   60   130-138
  133   60   140-135
  134   64   133-132
  135   57   130-134
  136   64   130-138
  137   60   130-132
  138   34   130-149
  139   41   25-120
                         实施例A2
第#140-147轮实验；吡啶碱：
进行八个试验评价溶剂体积，反应时间，和反应温度对用双丙酮果糖(DAF)起始的托吡酯一步合成的联合影响。
DAF在1升圆底烧瓶中与硫酰胺，吡啶和选定体积的邻-二甲苯溶剂(以表3中列出的量)混合。然后将加料的烧瓶浸在选定的外部温度预热油浴中，并且搅拌反应混合物并加热至选定的反应温度，保持选定的时间，然后从油浴中取出烧瓶并且冷却至室温。反应混合物用1MNaOH(75mL部分)萃取两次。合并水萃取液并且用6M HCl中和，引发产物结晶。在所有的情况下，产物沉淀成油状物。将油状物搅拌过夜变成可过滤的结晶。得到的固体在真空下在50℃下干燥16-18小时。通过HPLC分析干燥的产物。
按照上述程序，用下面表3和4中列出的试验条件进行8个试验。所有轮试验都得到托吡酯产物。
                                      表3
                                      吡啶碱
  Run#   DAF   硫酰胺   碱   邻-二甲苯
  140   30.01g   22.24g   36.56g   75mL
  115.32mmol   231.43mmol   462.2mmol
  141   30.03g   22.37g   36.78g   75.5mL
  115.4mmol   232.78mmol   464.98mmol
  142   30.01g   22.58g   36.5g   75.5mL
  115.32mmol   234.96mmol   461.44mmol
  143   30.12g   22.44g   36.68g   75mL
  115.74mmol   233.51mmol   463.72mmol
  144   30g   22.34g   36.88g   40mL
  115.28mmol   232.47mmol   466.25mmol
  145   30.05g   22.31g   36.51g   40mL
  115.47mmol   232.15mmol   461.57mmol
  146   30.03g   22.24g   36.6g   40mL
  115.4mmol   231.43mmol   462.71mmol
  147   30.07g   22.34g   36.61g   40mL
  115.55mmol   232.47mmol   462.83mmol
                       表4
  Run#   时间(分钟)   温度(℃)
  140   60   130.0-133.4
  141   30   130.0-132.7
  142   60   130.0-134.3
  143   30   130.0-134.7
  144   30   130.0-130.3
  145   60   130.0-134.9
  146   60   130.0-132.8
  147   30   130.0-133.9
                         实施例A3
第#148-156轮实验：叔丁基吡啶碱：
进行九个试验评价溶剂体积，反应时间，和反应温度对使用4-叔丁基吡啶并且用双丙酮果糖(DAF)起始的托吡酯一步合成的联合影响。
DAF在500毫升圆底烧瓶中与硫酰胺，4-叔丁基吡啶(以表4中列出的量)和40毫升邻-二甲苯混合。搅拌反应混合物并经大约19-23分钟在油浴中加热至选定的反应温度，反应混合物在选定的反应温度下保持选定的时间，然后快速冷却至25℃。反应混合物用1M NaOH(75mL部分)萃取两次。合并水萃取液并且用6M HCl中和，引发产物结晶。在所有的情况下，产物沉淀成油状物。将油状物搅拌过夜变成可过滤的结晶。结晶在真空下在50℃下干燥16-18小时。通过HPLC分析干燥的产物。
按照上述程序，用下面表5和6中列出的试验条件进行9个试验。所有轮试验都得到托吡酯产物。
                             表5
                                     4-叔丁基吡啶base
  Run#   DAF   硫酰胺   碱   邻-二甲苯
  148   30.16g   22.42g   47.07g   40mL
  115.9mmol   231.4mmol   348.1mmol
  149   30.20g   22.21g   15.67g   40mL
  116.05mmol   231.1mmol   115.9mmol
  150   30.12g   22.16g   47.03g   40mL
  115.7mmol   230.6mmol   347.8mmol
  151   30.23g   22.12g   31.19g   40mL
  116.2mmol   230.2mmol   231.7mmol
  152   30.10g   22.75g   46.76g   40mL
  115.7mmol   236.8mmol   345.8mmol
  153   30.03g   22.42g   15.76g   40mL
  115.4mmol   233.3mmol   116.6mmol
  154   30.23g   22.24g   46.83g   40mL
  116.2mmol   231.5mmol   346.4mol
  155   30.15g   22.49g   46.85g   40mL
  115.9mmol   234.1mmol   346.mmol
  156   30.08g   22.24g   15.60g   40mL
  115.6mmol   231.5mmol   115.4mmol
                  表6
  Run#   时间(分钟)   温度(℃)
  148   44   130.0-150.5
  149   60   110.0-126.6
  150   60   110.0-129.0
  151   28   130.1-146.6
  152   29   130.0-151.6
  153   15   130.0-141.5
  154   30   130.1-143.4
  155   15   110.1-117.4
  156   30   110.1-113.7
                       实施例A4
进行多个试验来评价溶剂和碱对制备托吡酯的一步方法的影响。试验条件如表7和8中列出的，各轮试验程序如下所述。
第#157，158，160，164-166轮：
DAF和硫酰胺(以表8中的量)转移给试验试管。然后向DAF/硫酰胺混合物加入选定溶剂和选定碱(以表7中列出的量)。然后将反应混合物搅拌并加热，反应混合物在选定温度(见表8)保持选定时间(见表8)，然后对上层取样并且用HPLC分析。
第#159，188-198轮：
DAF，硫酰胺，邻-二甲苯和具体量的选定的碱(见表7和8)转移到500mL圆底烧瓶中。然后将反应混合物搅拌并加热，反应混合物在油浴中在选定温度下保持选定时间(见表8)。反应混合物离开热油浴，冷却至大约室温后用1M NaOH(75mL部分)萃取两次。合并水萃取液并且用6M HCl中和，引发产物结晶。得到的固体在真空下在50℃下干燥16-18小时。通过HPLC分析干燥的产物。
第#161-163轮：
DAF，硫酰胺，4-甲基吡啶和选定的溶剂(以表7和8中的量)转移到250mL圆底烧瓶中。将烧瓶降低到加热的油浴中，并且将混合物在选定的保持温度下搅拌选定的反应时间(见表8)。然后将反应混合物冷却至室温，并且用1M NaOH(75mL部分)萃取两次。用6M HCl中和水萃取液，然后在室温下保持过夜，使产物结晶。过滤得到的结晶固体，并且在真空下在50℃下干燥16-18小时。通过HPLC分析产物。
注意：虽然预计在第#162轮得到产物，但是产物不结晶，因此不能分析；第#163轮的产物是粘性固体。
第#167-172轮：
将选定量的选定溶剂(见表7)和吡啶一起(以表7中的量)转移给125mL试验试管，并且将得到的溶液加热至选定温度。然后和溶剂转移洗涤液(大约2毫升)一起加入预先称重的DAF和硫酰胺(以表8中的量)的混合物。反应混合物在选定温度保持选定时间(见表8)，然后对上层取样(一些混合物形成少量暗色第二层)并且用HPLC分析。
第#173轮：
将DAF，硫酰胺，吡啶和混合的二甲苯(以表7和8中列出的量)转移给在油浴中预热(140℃)的1000mL圆底烧瓶中。反应混合物在选定的温度下搅拌90分钟。烧瓶从油浴上去除，并且将残余物加热从反应混合物蒸馏大约22克液体。用三份(90mL，30mL，和10mL)的0.35M NaOH萃取反应混合物。将1N HCl(50mL)加给含水萃取液，导致油状物的形成。搅拌混合物，将油状物转化为可过滤的结晶。过滤收集结晶，用水洗涤，并且在50℃真空烘箱中干燥16小时。然后通过HPLC分析产物。
第#174-180轮：
将DAF，硫酰胺，吡啶和选定的溶剂(以表7和8中列出的量)转移给500mL圆底烧瓶中。然后将反应混合物加热并且在油浴中加热至目标温度。反应混合物在大约目标温度下(表8所列)保持选定温度(见表8)，去除热油浴并且冷却至大约室温。然后根据需要向反应混合物加入水(100mL)和/或其他溶剂(MeOH，0.5M NaOH，或者反应溶剂)，得到由两层澄清液体层构成的多相混合物。然后对这两层进行GC分析。
第#181-183轮：
将DAF，硫酰胺，4-叔丁基吡啶和选定的溶剂(以表7和8中列出的量)转移给500mL圆底烧瓶中。然后将反应混合物油浴中加热并且搅拌下在选定反应温度下加热选定时间(见表8)。然后将反应混合物冷却至室温。然后用合适的溶剂萃取反应混合物，得到两层澄清液体(对于第181轮，萃取溶剂是水(125mL)和混合的二甲苯(25mL)；对于第182轮，萃取溶剂是水(150mL)和甲醇(25mL)；对于第183轮，萃取溶剂是0.3M NaOH(100mL))。对来自两层的液体样品进行GC分析。
第#184轮：
将DAF，硫酰胺，二甲基丁胺和1，2，3，4-四氢化萘(以表7和8中列出的量)转移给250mL圆底烧瓶中。将烧瓶在油浴(136℃)中加热，并且搅拌下在选定反应温度下将混合物搅拌选定时间(见表8)。将反应混合物冷却至大约室温。然后用1M NaOH(75mL部分)萃取两次。用6M HCl中和含水萃取液并且搅拌2小时使结晶。过滤收集结晶之后在真空烘箱中在52℃下干燥大约17小时45分钟。然后通过HPLC分析检测产物。
第#185-187轮
将DAF，硫酰胺，异喹啉和选定的溶剂(以表7和8中列出的量)转移给250mL圆底烧瓶中。然后将反应混合物在油浴中加热，并且搅拌下在选定反应温度下将混合物搅拌选定时间(见表8)。将反应混合物冷却至大约室温。然后用1M NaOH(75mL部分)萃取两次。用6M HCl中和含水萃取液并且在室温下静置几天以有利于结晶。过滤收集结晶之后在真空烘箱中在50℃下干燥大约16-18小时。然后通过HPLC分析检测干燥的产物。
注意：除了这里指明的，所有的试验都得到了托吡酯产物。发现在第187轮试验萃取中形成乳状液，虽然预期是托吡酯产物，但是没有收集产物。第#187，191，194和197轮试验收集的产品预期是托吡酯，但是没有分析。
下面的表7和8列出上述试验程序的运行条件。除了所指明的，所有的试验都得到了托吡酯产物。
                                  表7
Run# 碱 碱(g) 溶剂   溶剂(mL)
  157   咪唑   1.01   对-二甲苯   15.1
158   4-(二甲基氨基)-吡啶 1.77 对-二甲苯 15.2
159   4-(二甲基氨基)-吡啶 42.08 邻-二甲苯 40
  160   4-甲基吡啶   1.38   对-二甲苯   15
  161   4-甲基吡啶   42.48   邻-二甲苯   150
  162   4-甲基吡啶   42.92   四氢化萘   40
  163   4-甲基吡啶   43.03   二苯基醚   40.5
  164   2，6-二甲基吡啶   1.55   对-二甲苯   15
  165   吡啶   1.15   对-二甲苯   15
  166   吡啶   14.7   吡啶   15
167 吡啶 1.17   1-甲基-2-吡咯烷酮 15
  168   吡啶   1.14   甲苯   15
169 吡啶 1.15   4-甲基-2-戊酮 15
  170   吡啶   1.15   苄腈   15
  171   吡啶   1.15   对-二甲苯   15.1
  172   吡啶   1.17   二甲基甲酰胺   15
  173   吡啶   17.29   混合二甲苯   300
  174   吡啶   18.23   1，3，5-三甲基苯   150
  175   吡啶   18.22   邻-二甲苯   150
  176   吡啶   18.22   四氢化萘   150
  177   吡啶   18.22   联苯   150g
  178   吡啶   18.20   四氢化萘   150
  179   吡啶   18.23   二苯基醚   151
180 吡啶 12.17   3∶1二苯基醚∶联苯 100.04g
  181   4-叔丁基吡啶   31.17   混合二甲苯   150
  182   4-叔丁基吡啶   ----   4-叔丁基吡啶   75
  183   4-叔丁基吡啶   20.78   1，3，5-三甲基苯   100
  184   二甲基丁胺   59.95   四氢化萘   40
  185   异喹啉   58.11   异喹啉  ---------
  186   异喹啉   20.05   邻-二甲苯   50
  187   异喹啉   59.65   二苯基醚   40.5
  188   Tributylamine   85.49   邻-二甲苯   40
  189   二甲基苯甲胺   62.33   邻-二甲苯   40
  190   二甲基十二烷基胺   98.42   邻-二甲苯   40
  191   十六烷基胺   83.62   邻-二甲苯   40
  192   二甲基十四烷基胺   111.22   邻-二甲苯   40
  193   二甲基十六烷基胺   124.30   邻-二甲苯   40
  194   二甲基十八烷基胺   137.13   邻-二甲苯   40
  195   吗啉   30.30   邻-二甲苯   40
  196   吡咯烷   25.74   邻-二甲苯   40
  197   脲   20.29   邻-二甲苯   40
  198   (没有)   ---   邻-二甲苯   40
                           表8
Run# DAF(g) 硫酰胺(g) 时间(分钟) 目标温度(℃)
  157   0.76   0.84   30  115
  158   0.74   0.84   30  115
  159   30.21   22.21   30  130
  160   0.76   0.84   30  115
  161   30.07   22.34   62  140
  162   30.01   22.18   62  150
  163   30.02   22.34   67  140
  164   0.75   0.84   30  115
  165   0.76   0.84   30  115
  166   0.74   0.84   30  115
  167   0.73   0.83   31  115
  168   0.75   0.85   30  115
  169   0.75   0.84   30   115
  170   0.76   0.85   30   115
  171   0.77   0.85   30   115
  172   0.76   0.83   30   115
  173   15.02   19.46   90   130
  174   15.02   11.08   60   130
  175   15.05   11.07   60   130
  176   15.01   11.08   60   130
  177   15.04   11.08   60   130
  178   15.02   11.08   60   130
  179   15.03   11.07   60   130
  180   10.03   7.38   60   140
  181   15.03   11.08   60   130
  182   7.49   5.53   60   130
  183   10   7.38   60   150
  184   29.99   22.34   60   110
  185   30.09   22.24   62   140
  186   10.04   7.38   60   140
  187   30.08   22.45   57   130
  188   30.05   22.31   30   130
  189   30.03   22.22   30   140
  190   30.17   22.26   30   130
  191   30.09   22.04   30   130
  192   30.1   22.21   30   130
  193   30.11   22.28   30   130
  194   30.18   22.33   30   130
  195   30.06   22.26   30   130
  196   30.01   22.26   30   130
  197   30.13   22.32   30   130
  198   30.02   22.16   30   130
                       实施例A5
根据本发明的方法制备托吡酯。下面列出的是实验的试验步骤。下面列出的表9和10详细说明了试验条件。
实验2：
以下面表9中列出的量向1升反应器加DAF，硫酰胺，吡啶，和邻-二甲苯。将反应器加热至大约155℃夹套温度，并且在该温度下保持30分钟。将反应器冷却至60℃，并且开始真空蒸馏，持续蒸馏，直到没有液体流出。加入1M NaOH将反应混合物分层。将底部含水层排干并且转移给分液漏斗。加入1M NaOH进一步分层。再次将底部含水层排干并且转移给干净反应器。加入6M HCl将溶液中和至pH7。将结晶产物过滤后干燥，得到托吡酯。
实验3-8，19-21：
以下面表9中列出的量将DAF，硫酰胺，吡啶，和邻-二甲苯加入1升反应器。将反应器加热并且在选定温度下保持选定时间(见表10)，然后快速冷却至65℃。一旦冷却，施加真空，导致一些量的有机液体蒸馏出来。蒸馏期间的温度保持在55℃和75℃之间。蒸馏之后，加入一些量的(0-200毫升)的NaOH(浓度是1M至3.5M)将反应混合物分为两个分开的相，上面是有机相，下面是含水相。将底部含水层排干并且转移给干净反应器。加入酸(6M HCl)将反应混合物中和至pH7。中和时产物结晶，过滤后干燥，得到托吡酯。
实验9：
以下面表9中列出的量将DAF，硫酰胺，吡啶，和邻-二甲苯加入1升反应器。将反应器加热至选定温度。反应器在最大温度下保持选定时间(见表9和10)，然后快速冷却至65℃。一旦冷却，施加真空，导致一些量的有机液体蒸馏出来。蒸馏期间的温度保持在55℃和75℃之间。蒸馏之后，加入3.5M的NaOH将反应混合物分为两个分开的相，上面是有机相，下面是含水相。将底部含水层排干并且转移给干净反应器。然后向反应器加入吡啶(40mL)。加入酸(6M HCl)将反应混合物中和至大约pH7。中和时产物结晶，然后过滤并干燥，得到托吡酯。
实验10，15-17：
以下面表9中列出的量将DAF，硫酰胺，吡啶，和邻-二甲苯加入1升反应器。将反应器加热至选定温度。反应器在选定温度下保持选定时间(见表9和10)，然后快速冷却至65℃。一旦冷却，加入3.5M的NaOH将反应混合物分为两个分开的相，上面是有机相，下面是含水相。将底部含水层排干并且转移给干净反应器。施加真空并加热以蒸馏含水液体。加入酸(6M HCl)将反应混合物中和至大约pH7。如果在中和之后产物不结晶，则加入另外的水：对于第#15轮试验，加入350mL水；对于第#16轮试验，加入390mL水；对于第#17轮试验，加入120mL水。当产物结晶出来后，将其过滤并干燥，得到托吡酯。
实验11：
以下面表9中列出的量将DAF，硫酰胺，吡啶，和邻-二甲苯加入1升反应器。将反应器加热至选定温度，在选定温度下保持选定时间(见表9和10)，然后快速冷却至65℃。一旦冷却，加入3.5M的NaOH将反应混合物分为两个分开的相，上面是有机相，下面是含水相。将底部含水层排干并且转移给干净反应器。施加真空并加热以蒸馏出一些含水液体。将反应器加热至60℃，并加入酸(6M HCl)将反应混合物中和至pH7。将反应器冷却至1.5℃之后加入水，直到产生结晶。产物结晶出来后过滤并干燥，得到托吡酯。
实验12-14：
以下面表9中列出的量将DAF和硫酰胺加入1升反应器中。将反应器加热至选定温度。反应器在选定温度下保持选定时间(见表9和10)，然后快速冷却至大约室温。一旦冷却，加入3.5M的NaOH将反应混合物分为两个分开的相，上面是有机相，下面是含水相。将底部含水层排干并且转移给干净反应器。加入酸(6M HCl)将反应混合物中和至大约pH7。中和时产物结晶，然后过滤并干燥，得到托吡酯。
实验18：
以下面表9中列出的量将DAF，硫酰胺，吡啶，和邻-二甲苯加入1升反应器。将反应器加热至选定温度，反应器在选定温度下保持选定时间(见表9和10)，然后快速冷却至65℃。一旦冷却，加入3.5M的NaOH将反应混合物分为两个分开的相，上面是有机相，下面是含水相。将底部含水层排干并且转移给干净反应器。施加真空并加热以蒸馏出大约一半含水液体。将残留的含水溶液排干并且转移到烧杯中。向干净的反应器加入6M HCl(60毫升)。向反应器加入反应混合物和另外的6M HCl保持大约pH7。加入水引发结晶。产物结晶出来后过滤并干燥，得到托吡酯。
实验19：
以下面表9中列出的量将DAF，硫酰胺和吡啶，和邻-二甲苯加入1升反应器。将反应器加热至选定温度，反应器在选定温度下保持选定时间(见表9和10)，然后快速冷却。一旦冷却至22℃，加入3.5M的NaOH将反应混合物分为两个分开的相。将含水层的五分之三排干并且转移给干净反应器。然后加入酸(6M HCl)将反应混合物中和至大约pH7。向反应混合物加入水100毫升。产物结晶出来后过滤并干燥，得到托吡酯。
                             表9
Run#   DAF(gms)(mmols)   硫酰胺(gms)(mmols)   吡啶(gms)(mmols) 邻-二甲苯(mL)   外套温度(℃)
  2   29.97   22.26   36.50   40.0   155
  115.17   231.63   461.44
  3   100.01   73.86   121.40   134.0   145
  384.31   768.57   1534.77
  4   99.98   73.85   121.78   134.0   145
  384.20   768.47   1539.57
  5   100.04   78.21   121.82   133.0   145
  384.43   813.84   1540.08
  6   99.98   73.80   121.49   132.5   145
  384.20   767.95   1535.90
  7   99.99   73.93   121.66   134.0   145
  384.24   769.30   1538.05
  8   99.94   72.52   121.43   132.0   145
  384.04   754.63   1535.15
  9   100.01   73.50   12.11   134.0   145
  384.31   764.83   153.10
  10   100.01   73.86   121.84   132.0   145
  384.31   768.57   1540.33
  11   100.07   73.89   121.23   132.0   145
  384.54   768.89   1532.62
  12   100.01   73.87   0.00   0.0   145
  384.31   768.68   0.00
  13   100.02   73.72   0.00   0.0   145
  384.35   767.12   0.00
  14   100.10   73.74   0.00   0.0   145
  384.66   767.33   0.00
  15   99.97   73.79   121.81   133.0   145
  384.16   767.85   1539.95
  16   100.12   73.94   121.49   134.0   145
  384.74   769.41   1535.90
  17   99.99   73.60   121.49   n/r   n/r
  384.24   765.87   1535.90
  18   99.99   73.88   122.00   135.0   145
  384.24   768.78   1542.35
  19   100.04   73.45   121.74   0.0   145
  384.43   764.31   1539.06
  20   100.00   73.87   121.43   134.0   n/r
  384.28   768.68   1535.15
  21   99.95   73.45   121.12   132.0   145
  384.08   764.31   1531.23
                  表10
  Run#   Rxn时间(分钟)   Rxn温度(℃)
  2   30   130-134
  3   30   130-135
  4   45   130-136
  5   45   130-134
  6   43   130-134
  7   45   130-134
  8   45   130-135
  9   48   130-133
  10   45   130-134
  11   57   130-134
  12   60   130-142
  13   45   130-143
  14   44   130-142
  15   45   130-133
  16   45   130-134
  17   45   130-n/r
  18   45   130-134
  19   45   130-133
  20   n/r   130n/r
  21   45   130n/r
n/r指示记录所有的温度范围或反应时间。
                       实施例A6
在罐中混合双丙酮果糖(DAF)(780千克；780千克，第一批和第二批)，吡啶(950.6千克；950.0千克)和二甲苯(1950升；1950升)，并且用硫酰胺(575千克；575千克)将溶液转移到反应器中。通过分步加热将混合物加热至128-133℃。更具体地，在80分钟内将混合物从30℃加热至65℃，然后在60分钟内将混合物从65℃加热至95℃，接着在60分钟内从95℃加热至113℃和在85分钟内从113℃加热至125℃。反应器外套温度升高5℃，经30分钟将批量加热至128-133℃，然后在该温度保持30分钟。然后以每小时30℃的速度将反应混合物冷却至40℃。然后向混合物加入纯水(1243升；1240升)。在加入50％NaOH(436千克；437千克)溶液之前将混合物冷却至20℃。分开有机层和含水层(产物层)，并且过滤含水层并转移到另一个反应器。弃除有机层。向含水混合物加入纯水(1400升；1400升)，并且真空下蒸馏残留的有机物(吡啶和二甲苯)和水。蒸馏出已知体积(784升；784升)之后停止蒸馏。
加入冰醋酸(214.5千克；224.4千克)将溶液中和至pH7。向混合物加入托吡酯晶种(1.0千克；1.0千克)，并且冷却至0-5℃，结晶粗产物托吡酯。将粗制的湿的托吡酯(730千克；803.8千克湿产率)离心并收集。
上述详细说明教导了本发明的原理，提供了详细说明的实施例，要明白本发明的实施包括所有常见的改变，适应和/或修饰，这些都在下面的权利要求书及其同等物范围内。

Claims (37)

1.式(I)的化合物的制备方法
其中
X选自CH2或O；
R1选自氢和C1-4烷基；
R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢或低级烷基，并且当X是CH2时，R5和R6可以是连接成苯环的烯烃基团，并且，当X是O时，R3和R4和/或R5和R6一起可以是下式的亚甲二氧基：
Figure A2004800057100002C2
其中
R7和R8是相同或不同的，并且是氢，低级烷基或者是烷基并且连接形成环戊基或环己基环；包括
Figure A2004800057100002C3
在升高的温度下，在0至大约10％水的存在下，式(II)的化合物与磺酰二胺反应，得到相应的式(I)的化合物。
2.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物是双丙酮果糖。
3.权利要求2的方法，其中磺酰二胺以大于大约0.9当量的量存在。
4.权利要求3的方法，其中磺酰二胺以等于大约1.5至大约3当量的量存在。
5.权利要求2的方法，其中式(II)的化合物在非水性有机或无机碱的存在下与磺酰二胺反应。
6.权利要求5的方法，其中非水性有机或无机碱是叔胺碱。
7.权利要求6的方法，其中叔胺碱是吡啶。
8.权利要求5的方法，其中非水性有机或无机碱以大于大约1当量的量存在。
9.权利要求8的方法，其中非水性有机或无机碱以等于大约3至大约5当量的量存在。
10.权利要求2的方法，其中式(II)的化合物在质子惰性有机溶剂中与磺酰二胺反应。
11.权利要求10的方法，其中质子惰性有机溶剂是非水性有机碱。
12.权利要求11的方法，其中非水性有机碱是吡啶。
13.权利要求2的方法，其中升高的温度在大约90℃至大约170℃范围内。
14.权利要求13的方法，其中升高的温度在大约120℃至大约140℃范围内。
15.权利要求2的方法，其中式(II)的化合物在0至大约3％水的存在下与磺酰二胺反应。
16.根据权利要求1的方法制备的化合物。
17.式(Ia)的化合物的制备方法，
Figure A2004800057100003C1
包括
Figure A2004800057100004C1
在升高的温度下，在0至大约10％水的存在下，式(IIa)的化合物与磺酰二胺反应，得到相应的式(Ia)的化合物。
18.权利要求17的方法，其中磺酰二胺以大于大约0.9当量的量存在。
19.权利要求18的方法，其中磺酰二胺以等于大约1.5至大约3当量的量存在。
20.权利要求17的方法，其中式(IIa)的化合物在非水性有机或无机碱的存在下与磺酰二胺反应。
21.权利要求20的方法，其中非水性有机或无机碱是叔胺碱。
22.权利要求21的方法，其中叔胺碱是吡啶。
23.权利要求20的方法，其中非水性有机或无机碱以大于大约1当量的量存在。
24.权利要求23的方法，其中非水性有机或无机碱以等于大约3至大约5当量的量存在。
25.权利要求17的方法，其中式(IIa)的化合物在质子惰性有机溶剂中与磺酰二胺反应。
26.权利要求25的方法，其中质子惰性有机溶剂是非水性有机碱。
27.权利要求26的方法，其中非水性有机碱是吡啶。
28.权利要求17的方法，其中升高的温度在大约90℃至大约170℃范围内。
29.权利要求28的方法，其中升高的温度在大约120℃至大约140℃范围内。
30.权利要求17的方法，其中式(IIa)的化合物在0至大约3％水的存在下与磺酰二胺反应。
31.根据权利要求17的方法制备的化合物。
32.含有药学可接受载体和根据权利要求16的化合物的药物组合物。
33.通过将药学可接受载体和根据权利要求16的化合物混合而制备的药物组合物。
34.一种制备药物组合物的方法，包括将药学可接受载体和根据权利要求16的化合物混合。
35.含有药学可接受载体和根据权利要求31的化合物的药物组合物。
36.通过将药学可接受载体和根据权利要求31的化合物混合而制备的药物组合物。
37.一种制备药物组合物的方法，包括将药学可接受载体和根据权利要求31的化合物混合。
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