CN1756641A - 制备水凝胶颗粒的装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于生产均一的水凝胶颗粒的装置、系统和方法。本发明的系统包含进料站、计量设备、新型的水凝胶形成装置以及冷却站。

Description

制备水凝胶颗粒的装置、系统和方法
发明领域
本发明涉及通过控制水凝胶颗粒中水凝胶的体积而形成均一质量水凝胶颗粒的颗粒形成装置、系统和方法。
发明背景
水凝胶颗粒通常用作色谱分析方法、将微生物细胞固定进行发酵或催化应用的支撑材料。水凝胶颗粒也称作水凝胶“珠子”。
将微生物细胞，一种生物质，固定在水凝胶里有以下优点：改善微生物细胞酶的稳定性，允许生物质重复使用，增加反应器有效容积，以及允许连续过程操作和/或简化生物质-液体的分离。对连续发酵而言，固定生物质尤其有用，此时在连续或半连续去除澄清的培养液时生物质却保持在容器内。对酶反应也很有用，此时酶或微生物细胞保持在水凝胶内而反应物和产物位于周围的液体内。
为了简化生产规程并提高工业生产中的成本效率，需要具有均一尺寸和形状的水凝胶颗粒或珠子。
常规形成水凝胶颗粒的技术利用水凝胶溶液的溶液流动特性来生成液滴。另外，常规技术利用水凝胶/生物质混合物的溶液流动特性，从小孔、液流或撒布盘中产生液滴。这些方法形成的液滴受到溶液特性比如粘度和表明张力的影响。水凝胶质量和细胞悬浮液的批次变化导致液滴形成发生变化，最终制备出非均一的颗粒。熟练的技术人员必须仔细调整处理条件和/或溶液组合物，以补偿这些材料上的变化，从而得到相当均一的颗粒。如果没有调整，那么形成的颗粒具有尾线、较宽的尺寸分布或者多珠串，而不是离散的均一球形液滴。
除了上述颗粒形成技术以外，已知有多种方法可以将活细胞物理捕获在多孔材料里。
Oliveira等(J.of Applied Polymer Science，60：63-73(1996))公开了通过将纤维素在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和氯化锂(LiCl)中的溶液逐滴加入到甲醇或异丙醇中制成了珠子形式的水凝胶。其中讨论了高效形成液滴的重要参数，包括粘度、表面张力和施加到生物催化剂和水凝胶溶液混合物液流的剪切力。
Brandenberger等(Biotechnol.Prog.15：366-372(1999))公开了使用单分布的海藻酸钙珠子固定细胞。该方法基于层状喷射破碎技术(laminar jet break-up)，产物强烈依赖于细胞的形状和尺寸。
Hu等(Biotechnol.Prog.13：60-70(1997))对各种材料进行了筛选，包括海藻酸盐、聚丙烯酰胺、聚砜和聚氨酯，作为伪单胞铜绿菌CSU冷冻的生物质粉的固定基质，从而从废水中去除铀。他们的方法包括采用油柱顶部的旋转喷嘴制备伪单胞铜绿菌CSU聚氨酯水凝胶颗粒，其中液滴生成效率得到了提高。该方法要求使用丙酮作为情性稀释剂和/或降低粘度的试剂。
Tramper等(J.Dep.Food.Sci.，Agric.Univ.，Wageningen，Neth.Trends Biotechnol.3(2)：45-50(1985))描述了对用在合成中的生物催化剂进行固定。该作者证实海藻酸只能在室温下而且单探针操作。
Prube等(Biotechnology Techniques，122：105-108(1998))开发了一种喷射-切割方法，用作制备球形珠子的封装/固定技术。这些珠子的体积受到溶液性能的影响，因为切割工具穿透没有支撑的液体。
Seifert等(Biotechnol.Prog.13：562-568(1997))描述了一种形成液滴的技术，制备用于细胞固定的单分布海藻酸盐珠子。他们采用的是常规滴注法、气体剪切法(gas shear)和具有毛细喷射破碎技术的振动法，所有这些方法受到水凝胶/生物催化剂性能的影响。
美国专利4639423(Kahlert等)描述了采用剪切液滴形成方法制备生物催化剂珠子的装置，该方法受到水凝胶/生物质混合物的性能的影响。
德国专利DD 253244 A1描述了具有用于分离颗粒的倾斜表面的连续水凝胶冷却系统，其中冷却液采用油/水颗粒形成技术进行回收。将其引入本文作为参考，参考的是它对分离已经形成的颗粒以及将冷却液回收回系统的讨论。
所有上述制备珠子的技术都依靠水凝胶/生物催化剂混合物的性能来确定珠子尺寸。而且，许多技术证实只能在实验室规模可行，不能容易地推广到大规模生产。
我们相信目前没有这种形成珠子的技术，其中拉制颗粒尺寸的方式不受水凝胶/生物质混合物的性能的影响。
现在需要一种制备均匀、均一尺寸和形状的颗粒而不受到水凝胶/生物催化剂混合物性能影响的系统。而且，需要一种系统，和水凝胶性能的批次变化无关，并且可以应用到任何生物催化剂上，比如具有任一粘度或表面张力的的微生物细胞悬浮液、提取液或者酶，以形成离散的均匀的颗粒。另外，需要一种方法和装置，能够以高产率(wt珠子/孔/单位时间)制备物理性能均一的水凝胶颗粒。
发明综述
本方面涉及一种改进的形成水凝胶颗粒的装置[1]，包括：
(a)外壳[2]，具有外壳壁[3]和至少第一外壳空腔[5]，
(b)位于外壳壁[3]内的至少一个进口[4]，将水凝胶形成悬浮液导入外壳空腔[5]，
(c)具有面[10]的挤压模[6]，具有一个或多个挤压孔[7]，水凝胶形成悬浮液通过该孔从外壳空腔[5]挤压出来，
(d)切割器[8]，包括至少一个切割刃[9]，用于当悬浮液从挤压孔[7]中挤压出来时，切割刃[9]横过每个挤压孔[7]，将水凝胶颗粒形成悬浮液切割成单个的水凝胶颗粒，其中切割刃[9]紧靠挤压模[10]的表面并且以线性、旋转或者往复的方式移动。
(e)任选地，在外壳空腔[5]中含有驱动轴[31]，
(f)任选地，在外壳空腔[5]中具有一个或多个支撑驱动轴[31]的轴承[32]，
(g)任选地，一个或多个和驱动轴[31]相接触的垫圈[33]，
(h)任选地，位于外壳空腔[5]内的混合设备[34]，用于混合水凝胶形成悬浮液，
(i)任选地，一个或多个位于外壳空腔[5]内的径向槽[35]，用于分布水凝胶形成悬浮液，和
(j)任选地，位于外壳空腔[5]内的内置泵[39]，用于将水凝胶形成悬浮液移向挤压模[6]。
本方面还涉及水凝胶颗粒形成系统[20]，包括：
(a)至少一个进料站[21]，用于容纳水凝胶形成悬浮液，
(b)如上所述的水凝胶颗粒形成装置[1]，
(c)计量设备[22]，具有连接进料站[21]和连接水凝胶颗粒形成装置[1]的输送管[37]，用于从进料站[21]接收水凝胶形成悬浮液并将其发送到水凝胶颗粒形成装置[1]和
(d)含有冷却流体的冷却站[23]，其中水凝胶颗粒形成装置[1]至少部分浸没在冷却流体中，并且水凝胶形成悬浮液被从水凝胶颗粒形成装置中挤压进冷却流体中形成水凝胶颗粒。
如上所述的制备水凝胶颗粒的方法，该方法包括以下系列步骤：
(a)提供容纳有水凝胶形成悬浮液的至少第一进料站[21]，
(b)通过计量设备[22]计量水凝胶形成悬浮液，该设备具有连接进料站[21]的输送管[37]，接收来自计量设备的水凝胶材料并将其送到如上所述的水凝胶颗粒形成装置[1]，该装置[1]至少部分浸没在冷却流体中；
(c)挤压水凝胶形成悬浮液通过水凝胶颗粒形成装置[1]浸入冷却流体；和
(d)当挤压出的水凝胶形成悬浮液从水凝胶颗粒形成装置的挤压孔[7]排出时，切割器[8]的刃[9]横过挤压孔[7]，用该刃[9]将挤压出的水凝胶形成悬浮液切割成单个水凝胶颗粒。
                        附图简述
图1是本发明的水凝胶颗粒形成装置的一个实施方案的纵截面示意图。
图2是本发明的水凝胶颗粒形成装置的另一实施方案的纵截面示意图。
图3是本发明的水凝胶颗粒形成系统的示意图。
                        发明详述
本发明提供一种制备用于色谱分析、发酵或生物催化应用的均一均匀水凝胶颗粒的的新型装置、系统和方法。
本发明的水凝胶颗粒形成装置[1]包括1)具有外壳壁[3]和外壳空腔[5]的外壳[2]，其中外壳壁上具有一个或多个进口，2)含有一个或多个挤压孔[7]的挤压模[6]，和3)具有一个或多个切割刃[9]的切割器[8]。
本发明还提供改进了的水凝胶颗粒形成系统[20]，其是一种装置，包括1)供应水凝胶形成悬浮液的进料站[21]，2)计量设备[22]，3)本发明的水凝胶颗粒形成装置[1]，和4)容纳冷却流体的冷却站[23]，使得颗粒形成装置[1]的挤压模部分在所有时间里至少部分浸没在冷却流体下。
本方面通过水凝胶形成悬浮液的体积排量并控制颗粒中水凝胶的体积而生成均一的颗粒。本发明不依靠水凝胶/生物催化剂混合物的性质来限定水凝胶颗粒尺寸。相反，本文形成的水凝胶颗粒的颗粒尺寸通过以限定的几何形状切割一定体积排量的挤压出的水凝胶形成悬浮液来确定。所以，本方法对原材料批次变化的敏感性差。而且，本发明的系统使得工业上制备催化剂水凝胶颗粒的成本效率更高。另外，本发明的新型装置、系统和方法使得以高产率(wt.珠子/孔/单位时间)制备均一物理性质的水凝胶颗粒成为可能。
本文制备的颗粒的尺寸和形状由体积流动速率和切割速度来限定，和水凝胶/生物催化剂混合物性质无关。得到的固定后的生物催化剂颗粒随后可用在各种方法中，制备具有特殊要求的最终产物。
本领域技术人员会认识到，任何依赖于均一水凝胶颗粒的方法、反应或者系列反应，以及微生物细胞、渗透的微生物细胞、酶等的固定，都会从本发明系统的使用中获益。
因此，本发明不限于特殊细胞悬浮液或者发酵配料或者具有特殊粘度的细胞悬浮液，而是可以适用到任何当捕获在水凝胶颗粒中时可以具有提高值的生物催化剂。本发明的一个特别有用的应用是制备酶催化剂。
在本发明中，从模具挤压出来的水凝胶形成悬浮液和热塑性聚合物相比，粘度非常低。熟悉热塑性聚酯水下造粒的技术人员应该对粘度这么低的流体的造粒不熟悉。加工热塑性聚合物所需的高剪切素流冷却流体战略不能应用到水凝胶颗粒形成上。为了解决和高剪切冷却流体混合相关的颗粒破碎问题，本发明采用水下颗粒形成方法，从而实现水凝胶聚合物以和水凝胶/生物催化剂系统的冷却速率相一致的剪切速率冷却，并使得到的凝胶具有机械强度，以制备均一均匀的颗粒。
在本公开文档中，使用了多个术语和缩写。下面的定义用于理解本
发明的范围和实践。
本文采用的术语“水凝胶颗粒形成装置”是指本发明的装置，包括外壳[2]、挤压模[6]和切割器[8]。
本文采用的术语“水凝胶颗粒形成系统”是指一种装置，包括进料站[21]、计量设备[22]、水凝胶颗粒形成装置[1]和冷却站[23]。
术语“游离细胞”是指没有固定的细胞。
术语“生物催化剂”是指全细胞悬浮液、细菌细胞、真菌、藻类、酵母细胞、植物细胞、动物细胞、细胞器，或者纯化或者部分纯化的酶制剂或者在适当缓冲溶液中的多酶复合体。生物催化剂可以包含可以存活的和不可以存活的细胞。细胞可以是正在生长的或静止细胞。术语“生物催化剂”和“生物质”可以互换使用。
术语“生物催化剂珠子”是指含有生物催化剂(或者生物催化剂组分)的水凝胶颗粒，包含采用的方式是使这些酶能够以单个酶、酶组合，或者可以存活的微生物细胞的形式催化反应。
术语“水凝胶溶液”是指由于冷却而形成凝胶的聚合物溶液或者聚合物的混合物或者形成聚合物的单体。对本发明有用的水凝胶溶液包括但不限于粘性的聚电解质溶液(例如，角叉胶、海藻酸盐、纤维素硫酸酯、果胶酯(pectinate)、二甲基苯基呋喃羧酰胺、脱乙酰壳多糖)，能够凝胶的聚合物溶液(例如，琼脂糖、琼脂、白明胶、凝胶多糖(curdlan))，和非水基聚合物溶液(例如，纤维素乙酸酯、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯醇)。
术语“水凝胶颗粒”是指当水凝胶溶液经受冷却操作时获得的颗粒。术语“水凝胶颗粒”、“颗粒”和“珠子”可以互换使用。
术语“水凝胶形成悬浮液”是指水凝胶溶液和任选的生物催化剂的混合物。水凝胶形成悬浮液可以进一步包括加到该水凝胶溶液和生物催化剂中的冷却流体或其它添加剂。
术语“温度敏感型水凝胶”是指由于温度改变而形成凝胶的水凝胶溶液，它具有可以测量的凝胶点，此时溶液粘度急剧增加。角叉胶是这种温度敏感型水凝胶的例子。
术语“冷却操作”是相引发水凝胶溶液凝胶的方法。冷却操作包括但不限于热冷却、存在合适的阳离子、存在凝胶或聚合的引发剂、或者溶解度的变化。
术语“冷却流体”是指引发水凝胶溶液凝胶的液体。冷却流体是处于适当温度和/或含有适当阳离子或其它化合物的流体，当水凝胶溶液暴露在该冷却流体下时发生凝胶。为了选择合适的冷却流体，需要考虑感兴趣的特殊凝胶溶液和凝胶机制。在Gordon F.Bickerstaff编辑的“Immobilization of Enzymes and Cells”、Winfried Hartmeier的“Immobilized Biocatalyst：：An Introduction”或者Indian JMicrobiol.29(2)：83-117(1989年6月)的“Immobilized Cells：Techniques and Applications”中，公开并举例说明了用于特殊聚合物溶液的特殊冷却流体。
术语“冷却化合物”是指在冷却流体中的阴离子或共价化合物，其和水凝胶溶液相互反应形成水凝胶结构。
术语“颗粒形成区”是指靠近挤压模[10]表面的并且被切割刃[9]的移动而去除的那部分冷却流体。该区域的冷却流体所处的位置正是水凝胶溶液从挤压模[6]中挤出并被切成离散颗粒的位置。
术语“体积计量设备”是指体积泵或者泵或配置有流量计(例如，质量、体积或速度)的其它压力源和流量调节设备(即控制阀)的组合，使得可以以所需的速率控制流体的体积流量。
术语“切割器”是指推进系统、切割刃[9]以及使切割刃和挤压模[10]在挤压孔[7]附近的表面直接接触或者非常靠近所需的硬件的组合，其中所述推进系统可以是线性的、旋转的或者往复式的(是指前后运动)。
术语“挡板”是指在流体中保持静止不动的物体，比如例如容器壁，和“搅拌器”不同，搅拌器是指在流体中运动的物体，比如例如切割刃。
术语“混合设备”是指提高流体混合质量的静态或机械搅拌设备。
术语“均匀颗粒”是指在大量颗粒中颗粒与颗粒之间的一致性。
术语“羟基磷灰石”是指水合磷酸钙，通式为(Ca5(OH)(PO4)3)。
现在参考图1，给出了本发明的水凝胶颗粒形成装置[1]的一个实施方案的纵向横截面。该装置包括外壳[2]，外壳包括由外壳壁[3]包围的外壳空腔[5]，外壳壁上具有一个或多个进口或进料口[4]，一股或多股水凝胶形成悬浮液冷却流体和其它添加剂的液流从该进口或进料口进入该装置中。装置[1]包括挤压模[6]，该模具有其上有一个或多个挤压孔[7]的面[10]。该装置还包括切割器[8]，用于在水凝胶形成悬浮液从挤压孔[9]挤压出来时将其切割成单个的颗粒。切割器[8]的切割刃[9]一般线性运动、旋转运动或者往复运动，但任何可以执行的其它运动落在本发明的范围内。图1描述了切割刃[9]的旋转运动。图1还示出了制成的单个水凝胶颗粒[50]。
现在参考图2，给出了本发明的水凝胶形成装置[1]的另一个实施方案的示意图。该图示出了在外壳空腔[5]中含有任选的驱动轴[31]。任选地，驱动轴[31]是通过旋转安装。任选地，在驱动轴[31]运转时，由外壳空腔[5]内的一个或多个轴承[32]对其进行支撑。该装置还任选地包含一个或多个围绕驱动轴[31]的垫圈[33]，限制悬浮液从外壳空腔[5]中沿着驱动轴[31]向外流出。当水凝胶形成悬浮液从进口[4]中进入外壳空腔[5]时，移向挤压模[6]。任选地，在外壳空腔[5]里可以包括混合设备[34]，用于混合水凝胶形成悬浮液。图2示出了充当该混合设备[34]的柱销混合器。任选地，外壳空腔[5]还包括径向槽[35]，用于改善材料在外壳空腔[5]中的分布。
现在再次参见图1，挤压模[6]包括一个或多个挤压孔[7]或者开口，水凝胶形成悬浮液通过其中挤压出去。挤压孔[7]可以通过在背板上钻孔形成。挤压孔可以均匀地分布在挤压模的表面[10]上或者以任何几何构型排列。在优选实施方案中，如图2所示，当配置有旋转安装的切割器[8]时，挤压孔以环形阵列的形式排列。挤压孔[7]的很横截面可以是任何形状，但通常是环形。
当水凝胶混合物被挤出挤压孔[7]时，用切割器[8]切割该水凝胶材料。在这种方式下，经过计量，使固定体积的水凝胶形成悬浮液均匀地通过挤压模[6]，从而在单位时间内从每个喷嘴中排出固定体积。切割器[8]可以包含一个或多个切割刃[9]。在优选实施方案中，当驱动轴[31]沿着挤压模[6]上的中心孔[36]进给时，切割器[8]旋转安装到驱动轴[31]上。优选的切割刃[9]采取带俯仰角的涡轮叶片的形式。涡轮叶片的俯仰角优选约45度。切割刃[9]和挤压模[10]在靠近挤压孔[7]附近的表面的距离非常近，运动时通过挤压孔，使得以预定的几何形状切割计量的挤压出的水凝胶混合物。
现在参见图3，示出了本发明的水凝胶颗粒形成系统[20]的一个实施方案。本发明系统的简单形式中，包含了至少一个进料站[21]，它一般是进料罐，其中水凝胶形成悬浮液和水以及微生物(或细胞)通过搅拌组合在一起，形成均一的水凝胶形成悬浮液；计量设备[22]，其中固定量的悬浮液通过计量从进料站[21]通过输送管[37]进入本发明颗粒形成装置[1]的进料口(没有示出)；和冷却站[23]，它是容纳冷却流体的贮藏罐或容器。颗粒形成装置[1]至少部分浸没在冷却流体中，使得水凝胶悬浮液被挤出并且切割在冷却流体中进行。挤出的悬浮液直接和冷却流体接触，因此水凝胶形成悬浮液获得了足够的强度以被切割刃[9]切割。图3所示的系统的几何形状尤其适于热冷却水凝胶应用，因为水凝胶颗粒形成装置[1]至少部分浸没在冷却流体中，而不是完全浸没在其中。
任选地，挤压模的面[10]的表面用具有和水凝胶形成悬浮液形成大接触角的材料处理，使得水凝胶形成悬浮液不润湿该表面并因此切割得很干脆。“接触角”是指液滴和固体表面之间的角。切割刃[9]的运动是冷却流体保持循环，便于从切割区域去除新切割下来的水凝胶颗粒[50]。
在本系统的一个实施方案中，熟练的技术人员可以向外壳空腔[5]中分开引入或者和生物催化剂、水凝胶溶液和/或其它添加剂一起引入含有足量冷却化合物的冷却流体，引入的方式使得在水凝胶混合物从挤压模[6]中排出之前水凝胶形成悬浮液的粘度得到提高，从而减少由于冷却流体运动而产生的粘性拖拉所导致的颗粒拉长，同时不影响最终颗粒的质量。为了实现这个目标，可以对系统进行设计，在图3的进料站[21]添加辅助进料站(没有示出)，在图3的计量设备[22]上添加辅助计量设备(没有示出)，从而允许将冷却流体送到水凝胶颗粒形成装置[1]的第二进口[4]。得到的挤出物具有较高的粘度，对循环冷却流体的形状敏感度降低，并允许通过水凝胶颗粒形成装置[1]的流动速率升高。
熟练的技术人员会认识到进料通道和模具、模孔、切割刃的比，以及每个模孔的体积流动速率和切割速度，可以按需变化，以从颗粒形成装置得到所需的颗粒尺寸或者生成速率。当需要小颗粒而通过传统的浸提、气体剪切或者振动喷射分解方法处理后的水凝胶流体特性使得获得的颗粒大于所需颗粒时，当前的系统尤其有用。水凝胶颗粒形成系统[20]对粘性水凝胶溶液而言也是有用的，其中对粘性水凝胶溶液而言不优选采用浸提方法。每孔的最大制备速率必须通过试验确定，受到水凝胶形成悬浮液和特定条件下冷却流体特性之间的相互作用、循环冷却流体施加在正在形成的水凝胶颗粒上的粘性拖拉力的限制。在进一步实施方案中，可以通过调整颗粒形成装置[1]在冷却站[23]中的位置以及加入辅助搅拌器或隔板[38]来引导冷却流体，从而获得高制备速率同时颗粒拉长最小。
热练的技术人员会认识到采用不同的切割刃设计以及任选的搅拌器或挡板[38]，可以控制相对于颗粒形成频率的循环的冷却流体量。可变之处包括改变旋转表面的俯仰角和/或横截面面积，改变每孔数[7]的切割刃[9]的数目，或者类似地改变冷却流体的混合和循环。可以对装置[1]进行修改，使得切割刃组装[8]调节冷却流体在颗粒形成区域附近的循环。这种调节改变了在冷却站[23]的颗粒形成和冷却区域附近的冷却流体混合的强度。浸没的切割刃[9]充当冷却流体的搅拌器，同时执行切割功能。对低粘度水凝胶形成悬浮液而言，优选冷却流体具有低的混合强度，使颗粒的粘性拖拉和伸长最小化。对高粘度水凝胶系统而言，可能优选采用通过颗粒形成区域时线性速度高的冷却流体，因为对这种系惋而言对颗粒的粘性拖拉不是很重要的问题而且可以得到较高的制备速率。特殊切割刃的几何形状可以经过仔细调整，以满足特殊的要求。切割刃组件[8]和混合设备[34]组装可以选自多个设计，比如例如带俯仰角的叶片涡轮、平板叶片涡轮、海运型混合推进器和许多其它设计。除了改变推进器类型外，叶片[9]的俯仰角和面积也可以改变以增加或减少循环。
在一个实施方案中，加热进料站[21]、计量设备[22]、输送管[37]和水凝胶颗粒形成装置[1]，使具有温度敏感型粘度/凝胶点(诸如角叉胶或琼脂糖)的水凝胶溶液在颗粒形成之前维持在凝胶点上。可以通过例如电加热带加热，或者将整个组件放置在加热的罩子中，其中该罩子使整个组件保持在所需温度。其它例子包括配备有电管式加热器[41]的热物质[40](例如铝、铜、黄铜)、热流体(例如，水、蒸汽、油)可以循环的带轨道或者加套管的系统、以及具有循环热气体(例如空气、氮气、氦气)或液体的罩子。
在另一实施方案中，水凝胶颗粒形成装置[1]的外壳空腔[5]包括了混合设备[34]以在颗粒形成之前改善水凝胶和生物催化剂悬浮液的均匀性。可以用于本发明的混合设备[34]的类型包括但不局限于本领域公知的机械混合器(例如Maddock混合器、菠萝型混合器、齿轮型混合器、柱销型混合器)或者静态混合器。在Perry等的ChemicalEngineering Handbook第7版(1997)，McGraw Hill中给出了混合器的其它例子。在图2中给出了充当混合设备[34]的柱销混合器。在图2所示的装置的实施方案中，采用单一驱动轴[31]为切割刃组件[8]和柱销混合器[34]提供动力。类似地，本发明的水凝胶颗粒形成系统还可以任选地在该方法的任何点包括一个和2多个混合设备，诸如例如在实施例4中描述的情况。通过选择混合设备，可以调整混合的强度，以满足正处理的特殊水凝胶形成悬浮液的特殊要求。可以获得均匀地水凝胶形成悬浮液，同时防止或者促进细胞分解。如图2所示，本发明的水凝胶颗粒形成装置[1]可以进行修改后在外壳空腔[5]里包括内部泵[39]，例如离心泵、螺旋泵或齿轮泵，以迫使较高粘度的材料进入挤压孔[7]中，允许进行较高粘度水凝胶的处理。
由于温度偏差带来的操作成本和在挤压模[6]中形成凝胶倾向，可以利用绝热模来减少和降低，绝热模控制温度敏感型水凝胶处理的热损失。可以采用绝热化合物构造挤压模[6]，使损失到冷却流体中的热变少并改善系统对具有温度敏感型凝胶点的水凝胶溶液，比如角叉胶和琼脂糖，的可操作性。可用于本发明的绝热挤压模[6]的绝热材料类型包括但不局限于热塑性或热固型聚合物、矿物和玻璃强化的热塑性或热固型聚合物、陶瓷、泡沫材料、矿物、氧化物和金属，和其它本领域公知的绝热材料。
本发明的系统[20]还可以经设计后适于连续颗粒分离和冷却流体的循环。在这种实施方案中，要对冷却站[23]进行修改，从而允许冷却流体/颗粒混合物从冷却站[23]通过具有小孔隙(比如孔、槽，或滤网)的倾斜表面回收，使冷却流体通过该倾斜的表面，同时水凝胶颗粒通过该倾斜表面的顶部进入到收集容器中。随后，可以将冷却流体收集在另外的贮藏罐中，并返回最初的冷却站进行重复利用。
在优选实施方案中，在水凝胶颗粒形成装置的外壳上连接了双重混合进料站(没有示出)和体积计量进料系统(没有示出)，使水凝胶溶液和生物催化剂可以分开进料，从而使颗粒形成之前微生物或酶与水凝胶溶液的接触时间最少。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于结合来自外部源的酶的系统，以释放或固定微生物。得到的系统是共固定酶/细胞系统，它将微生物和来自另外源的酶的生物催化性能结合在一起。在相关实施方案中，还可以通过本发明的系统固定混合的培养物来实现共固定。
对本领域技术人员而言，显然优点之一就是本发明的装置、系统和方法可以用于小型实验室制备装置，并可以按比例放大后用于商业制备均一的水凝胶颗粒，这是因为本装置和系统组件的尺寸可以调整而且只受到特殊需要的应用场合的限制。
在下列实施例中进一步描述了本发明。应该理解虽然这些实施例描述了本发明的优选实施方案，但仅指示用于示例。从上述讨论和这些实施例中，本领域技术人员可以确定本发明的重要特征，在不偏离其精神和范围的情况下，可以对本发明做备种修改和改变，使其适用于各种用途和条件。
                          实施例
缩写
缩写的意义如下：“sec”是指秒，“min”是指分钟，“h”是指小时，“d”是指天，“μL”指微升，“mL”指毫升，“L”指升，“mM”是指毫摩尔，“M”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“g”指克，“μg”指微克，“ng”指纳克，“mm3”指立方毫米，“v：v”是指每体积的体积，“mPas(cps)”是指毫帕斯卡秒(等同于厘泊)，“dcw”指干细胞重，“rpm”指每分钟转数，“psig”指每平方英寸的磅数(标准度量)、“C”指摄氏度，“cc每分钟”是指立方厘米/分钟。
                          实施例1
                 切割受控体积的海藻酸盐
如图3构造颗粒形成系统，用来制备含有具有酶活性的微生物的水凝胶颗粒。8L不锈钢进料容器配备了搅拌器，连接到渐进泵腔式正排量泵(SeepxPump，Model 003-12MDC，Seepex SeebergerGmbH&Co.，Germany)。泵的输出端连接到管路过滤器(含有丝网过滤网元件NuPro“F”系列，系列230微米和140微米，Nuclear ProductsCompany，Willoughby，OH)上，然后连接到如图2所示的颗粒形成设备上。颗粒形成设备悬浮在8L冷却流体容器中，使得模具面低于冷却流体的表面。
将82.5g海藻酸盐(FMC ProtanalLF10/60，其1％水溶液的粘度＝20-70mPas(cps)，FMC Biopolymer Corporation，Norway)和1717克去离子水组合在进料容器里，制备海藻酸盐溶液，然后混合直到混合物均匀为止。
将918g冷冻细胞浆(24.5％dcw)和282g的0.65摩尔NaCl盐溶液在烧杯里用搅拌棒结合在一起，制备Acidovorax Facilis 72W(American Type Culture Collection 55746)的细胞悬浮液，并混合60分钟直到混合物均匀为止。
将细胞悬浮液加入含有海藻酸盐的进料容器中，混合30min，直到得到均匀的混合物，然后用氮气将容器的压力提高到10psig。打开输送管的阀门，启动泵并设置成流量为113mL/min。液流通过一个进料口直接通过颗粒形成装置。第二进料口没有使用，处于打开状态。驱动轴的速度设为760rpm。海藻酸盐细胞混合物通过柱销混合器和含有8个3/16英寸直径孔的挤压模。切割器含有8个刃。使用的冷却流体是0.2M氯化钙盐溶液。
已知每孔的体积流量是14.1mL/孔/分钟，切割速度是5760切割/孔/分钟；每个颗粒的计算体积是2.44mm3。收集得到的颗粒，确定其体积为2.08mm3，是计算体积的85％。已知海藻酸盐在含有钙离子的溶液中发生收缩。随后，将切割速度保持为5760切割/孔/分钟，而每孔的体积流量提高到22.6mL/孔/分钟，从而将每个颗粒的计算体积提高到3.94mm3。收集得到的颗粒，确定体积为3.3mm3，是计算体积的84％，在每个颗粒的预期体积的试验误差之内。
                          实施例2
                   提高海藻酸盐粘度的影响
设备和程序和实施例1相同，除了采用的海藻酸盐是FMCProtanalLF20/40(PMC Biopolymer Corporation，Norway)型，它比LF10/60的水溶液(1％的水溶液的粘度是100-200mPas)粘度高。当用颗粒形成系统处理时，操作非常稳定而且颗粒形状非常均一。制成了体积为2.23mm3的颗粒，每孔的体积流量为11mL/分钟/孔。
尝试了用传统的液滴形成系统处理了同一材料。为了制备均一的液滴，体积流量限定为不超过0.1mL/分钟/孔。这些颗粒是直径3mm的球。这证明了颗粒形成装置可以从高粘度水凝胶形成悬浮液制备比传统液滴形成系统制备的更小的颗粒，而且颗粒制备速率大得多。
                          实施例3
               高温、角叉胶条件下的操作系统
对实施例1所述的颗粒形成系统进行了修改，加入了热交换器、第二进料罐、充当体积计量设备的齿轮泵，和电加热带。加热进料罐、体积计量设备、静态混合器、输送管和颗粒形成装置，使具有温度敏感型粘度/凝胶点的水凝胶溶液在颗粒形成之前维持在凝胶点以上。
将150g角叉胶(FMC RG300，购自FMC Biopolymer Corporation，Norway)和2850g去离子水在原始进料容器中混合30min直到混合物变均匀，制成角叉胶膏。搅拌并加热该角叉胶膏到约80℃并保持60min，直到角叉胶变成流体，没有凝胶。随后，将得到的角叉胶溶液冷到60-65℃。
将1270g冷冻细胞浆(22.1％dcw)和227mL的0.87M Na2HPO4缓冲液在烧杯中用搅拌棒混合，制成细胞悬浮液，混合60min直到均匀为止。然后将其送到第二进料容器(搅拌式4L不锈钢)。
细胞悬浮液被以25mL/min的体积流量泵通过(SeepexPump，Model 003-12MDC，Seepex Seeberger GmbH，Germany)热交换器，该热交换器加热悬浮液使之在出口处为50℃。在60-65℃下以37mL/min的流量泵入(MicroPump齿轮泵，MicroPump，Inc.，Vancouver，WA)角叉胶溶液，并在管路静态混合器(Koch-SMX，Sulzer Chemtech Winterthur，Switzerland)中和细胞悬浮液组合在一起。从静态混合器排出的液流通过一个进料口通过颗粒形成装置。第二进料口没有使用，处于打开状态。驱动轴的速度设为180rpm。角叉胶/细胞悬浮液通过柱销混合器和含有8个3/16英寸直径孔的挤压模。切割器含有8个刃。本试验使用的冷却流体是0.25M KHCO3盐溶液。
颗粒形成装置的工作容积(18mL)，和角叉胶/生物催化剂混合物的质量流一起，使得细胞在该颗粒形成设备中的平均停留时间少于20sec。加上在细胞溶液加热器、静态混合器和输送管中的停留时间，细胞承受高温的时间小于或等于2min。除了将水凝胶溶液在贮存和计量中保持在凝胶温度以上之外，还避免了由于存在设备冷点而发生的过早凝胶。
在选定的操作条件下，得到的颗粒由于冷却流体循环流的粘性拖拉而拉长。
                          实施例4
在管道中连续流动加热/冷却角叉胶以简化角叉胶溶液的制备要求
本实施例和实施例3相似，除了取消了静态混合器并使用颗粒形成设备中的两个进料口以使两种流体在颗粒形成装置设备的柱销混合器中混合以外。另外，角叉胶膏保持在室温，用正排量泵泵过热交换器将其温度提高到80℃，并保持在80℃足够时间同时静态搅拌以消除凝胶，然后冷却到60℃使之进入颗粒形成装置。
颗粒形成装置的工作容积，和混合物的质量流一起，使得细胞在该颗粒形成设备中的平均停留时间少于20sec。加上在细胞溶液加热器和输送管中的停留时间，酶细胞承受高温的时间小于或等于1min。
                          实施例5
通过在排出挤压模之前引入冷却试剂提高温度敏感型水凝胶混合
物的粘度，以减少颗粒由于冷却流体的粘性拖拉导致的拉长
本实施例和实施例4相似，不同之处在于添加了第三进料罐、体积计量设备和预热器，从而将加热的阳离子冷却流体送入颗粒形成装置上的第三进料口，以提高水凝胶溶液的粘度。所得溶液(例如，角叉胶/水凝胶溶液)的粘度较高，允许以较高的速率形成颗粒，因为减少了由于循环冷却流体的粘性拖拉导致的颗粒变形。因此，角叉胶/生物催化剂混合挤出物的粘度较高。另外，还降低了对循环冷却流体紊流的敏感度。
                          实施例6
将羟基磷灰石包括到含有用于制备乙醇的酵母细胞的角叉胶珠子
                          中
               提高乙醇的制备速率和珠子的完整性
设备和程序和实施例3相似，不同之处在于角叉胶在初始加热后加入了足量的羟基磷灰石，使得到的珠子含有5wt％羟基磷灰石。本实施例采用的细胞悬浮液含有适于制备乙醇的足量酵母，以使得到的珠子含有0.5％干量的酵母。得到的颗粒比没有羟基磷灰石或没有细胞制备的颗粒的乙醇制备速率高。
                          实施例7
            采用内部释放的钙离子提高水凝胶材料的粘度
本实施例和实施例1相似，除了钙源是柠檬酸钙。采用第二进料罐计量系统加入柠檬酸钙，用于在100份在第一进料罐中制备的2％海藻酸盐/0.5％干酵母细胞混合物中加入1.2份柠檬酸钙。要求通过第三进料罐和进料系统将1份D葡糖酸-1，5内酯加入到颗粒形成系统的输送管或者外壳空腔。得到的颗粒和采用外部钙冷却制备的颗粒相比，提高了凝胶强度，并且对发酵性能没有影响。颗粒强度变大会提高乙醇发酵的速率，所以使大规模生产可行而且促进了乙醇和微生物的分离。

Claims (42)

1.水凝胶颗粒形成装置，包括：
(a)具有壁和空腔的外壳，
(b)至少一个位于外壳壁上的进口，用于将水凝胶形成悬浮液引入所述外壳空腔，
(c)一个面具有一个和多个挤出孔的挤压模，水凝胶形成悬浮液可以通过该挤压孔从外壳空腔中排出，
(d)包含至少一个切割刃的切割器，当悬浮液从挤出孔中排出时切割刃横过每个挤出孔而将水凝胶颗粒形成悬浮液切割成单个的水凝胶颗粒，其中所述切割刃和挤压模的所述面靠得很近并且以线性、旋转或往复方式运动。
(e)任选地，包含在外壳空腔中的驱动轴，
(f)任选地，位于外壳空腔中对驱动轴提供支撑的一个或多个轴承，
(g)任选地，和驱动轴相接触的一个或多个垫圈，
(h)任选地，位于外壳空腔内用于混合水凝胶形成悬浮液的混合设备，
(i)任选地，在外壳空腔内用于分布水凝胶形成悬浮液的一个或多个径向槽，和
(j)任选地，位于外壳空腔内的用于将水凝胶形成悬浮液移向挤压模的内置泵。
2.水凝胶颗粒形成系统，包括：
(a)用于容纳水凝胶形成悬浮液的至少一个进料站，
(b)权利要求1的水凝胶颗粒形成装置，
(c)计量设备，其具有连接进料站和水凝胶颗粒形成装置的输送管，用于接收来自进料站的水凝胶形成悬浮液并将其输送给水凝胶颗粒形成装置，和
(d)容纳冷却流体的冷却站，
其中所述水凝胶颗粒形成装置至少部分浸没在冷却流体中，而且水凝胶形成悬浮液被从水凝胶颗粒形成装置挤入冷却流体中形成水凝胶颗粒。
3.权利要求2的系统，其中所述计量设备是体积计量泵。
4.权利要求2的系统，其中所述切割器通过旋转安装并且还包含多个混合刃，用于在切割器在冷却流体中转动时混合该冷却流体。
5.权利要求2的系统，还包括至少一个混合设备，用于在组分被引入水凝胶颗粒形成装置之前对其进行混合。
6.权利要求5的系统，其中所述混合设备位于进料站内。
7.权利要求5的系统，其中所述混合设备位于计量设备的输送管内。
8.权利要求2的系统，其中所述冷却站还包含用于收集水凝胶颗粒的倾斜表面和至少一个用于在冷却流体从冷却站排出时收集冷却流体的附加收集贮存器，其中当水凝胶颗粒在倾斜表面上收集后所述冷却流体从所述附加收集贮存器中循环到冷却站中。
9.权利要求2的系统，还包括至少一个用于容纳冷却流体或添加剂或两者的附加进料站，和计量设备，所述计量设备具有连接该附加的进料站和水凝胶颗粒形成装置的输送管，用于从该附加的进料站接收冷却流体或添加剂并将其送到水凝胶颗粒形成装置。
10.权利要求1的装置，其中所述驱动轴旋转安装在外壳空腔内。
11.权利要求2的系统，其中所述驱动轴旋转安装在外壳空腔内。
12.权利要求1的装置，其中位于外壳空腔内的所述混合设备由驱动轴驱动。
13.权利要求2的系统，其中位于外壳空腔内的所述混合设备由驱动轴驱动。
14.权利要求1的装置，其中所述挤压模包括中心开孔并且驱动轴从挤压模的中心开孔延伸出来，其中当驱动轴从中心开孔延伸出来时在其上旋转安装切割器。
15.权利要求2的系统，其中所述挤压模包括中心开孔并且驱动轴从挤压模的中心开孔延伸出来，其中当驱动轴从中心开孔延伸出来时在其上旋转安装切割器。
16.权利要求1的装置，其中位于外壳空腔内的所述混合设备通过旋转安装的驱动轴驱动，并且挤压模含有驱动轴从其中延伸出来的中心开孔，其中当驱动轴从中心开孔延伸出来时在其上旋转安装切割器。
17.权利要求2的系统，其中位于外壳空腔内的所述混合设备通过旋转安装的驱动轴驱动，并且挤压模含有驱动轴从其中延伸出来的中心开孔，其中当驱动轴从中心开孔延伸出来时在其上旋转安装切割器。
18.权利要求1的装置，其中所述挤出孔均匀分开排列在挤压模的面上。
19.权利要求2的系统，其中所述挤出孔均匀分开排列在挤压模的面上。
20.权利要求1的装置，其中当切割器旋转安装时所述挤出孔以环形阵列的方式排列。
21.权利要求1的装置，其中所述挤出孔一般具有环形横截面。
22.权利要求1的装置，其中挤压模的所述面用和水凝胶形成悬浮液成大接触角的材料处理或构造，所述材料选自热塑性和热固性聚合物、矿物和玻璃强化的聚合物、陶瓷、泡沫材料、矿物、氧化物和金属。
23.权利要求2的系统，其中挤压模的所述面用和水凝胶形成悬浮液成大接触角的材料处理或构造，所述材料选自热塑性和热固性聚合物、矿物和玻璃强化的聚合物、陶瓷、泡沫材料、矿物、氧化物和金属。
24.权利要求1的装置，其中所述挤压模采用选自热塑性和热固性聚合物、矿物和玻璃强化的聚合物、陶瓷、泡沫材料、矿物、氧化物和金属的绝热材料构造。
25.权利要求2的系统，其中所述挤压模采用选自热塑性和热固性聚合物、矿物和玻璃强化的聚合物、陶瓷、泡沫材料、矿物、氧化物和金属的绝热材料构造。
26.权利要求1的装置，其中所述切割器选自带俯仰角的涡轮和平板涡轮。
27.权利要求2的系统，其中所述切割器选自带俯仰角的涡轮和平板涡轮。
28.权利要求1的装置，其中位于外壳空腔内的所述内置泵是离心泵、螺旋泵或体积排量泵。
29.权利要求2的系统，其中位于外壳空腔内的所述内置泵是离心泵、螺旋泵或体积排量泵。
30.权利要求1的装置，其中所述混合设备选自机械混合器和静态混合器。
31.权利要求16的系统，其中所述混合设备选自机械混合器。
32.权利要求1的装置，其中所述装置由加热设备加热。
33.权利要求2的系统，其中至少一个进料罐、装置、计量设备、冷却站、或该系统独立地被至少一个加热设备加热。
34.权利要求32的装置，其中所述加热设备选自热质加热器、带轨道的系统、加套管的系统、以及具有循环热气体或液体的罩子。
35.权利要求33的系统，其中所述加热设备选自热质加热器、带轨道的系统、加套管的系统、以及具有循环热气体或液体的罩子。
36.权利要求1的装置，其中所述水凝胶形成悬浮液包含水凝胶溶液和生物催化剂。
37.权利要求2的系统，其中所述水凝胶形成悬浮液包含水凝胶溶液和生物催化剂。
38.权利要求36的装置，其中所述生物催化剂选自全细胞悬浮液、细菌细胞、真菌、藻类、酵母细胞、植物细胞、动物细胞、细胞器、纯化或者部分纯化的酶制剂，以及在适当缓冲溶液中的多酶复合体。
39.权利要求37的系统，其中所述生物催化剂选自全细胞悬浮液、细菌细胞、真菌、藻类、酵母细胞、植物细胞、动物细胞、细胞器、纯化或者部分纯化的酶制剂，以及在适当缓冲溶液中的多酶复合体。
40.制备水凝胶颗粒的方法，其中该方法包括下列步骤：
(a)提供容纳水凝胶形成悬浮液的进料站，
(b)用计量设备计量水凝胶形成悬浮液，其中所述计量设备具有连接进料站的输送管并接收来自进料站的水凝胶材料到权利要求1的水凝胶颗粒形成装置中，该装置至少部分浸没在冷却流体中；
(c)将水凝胶形成悬浮液从水凝胶颗粒形成装置中挤出至冷却流体中；和
(d)通过水凝胶颗粒形成装置将挤压出来的水凝胶形成悬浮液切割成单个水凝胶颗粒。
41.权利要求40的方法，其中水凝胶形成悬浮液包含水凝胶溶液和生物催化剂。
42.权利要求41的方法，其中所述生物催化剂选自全细胞悬浮液、细菌细胞、真菌、藻类、酵母细胞、植物细胞、动物细胞、细胞器、纯化或者部分纯化的酶制剂，以及在适当缓冲溶液中的多酶复合体。
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