KR20050092024A - 수화겔 입자의 제조 장치, 시스템 및 방법 - Google Patents
수화겔 입자의 제조 장치, 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 균일한 수화겔 입자를 제조하는 장치, 시스템 및 방법을 개시한다. 본 발명의 시스템은 공급부, 계량 장치, 신규한 수화겔 입자-형성 장치 및 급냉부를 포함한다.
Description
본 발명은 입자 내 수화겔의 부피를 조절함으로써 균일 질량 수화겔 입자를 형성할 수 있는 입자-형성 장치, 시스템 및 방법에 관한 것이다.
수화겔 입자는 통상적으로 크로마토그래피 공정용 지지 물질, 및 발효 또는 촉매 용도에서 미생물 세포를 고정시키는 지지 물질로서 사용된다. 수화겔 입자는 통상적으로 수화겔 "비드"로서 칭해지기도 한다.
일종의 바이오매스인 미생물 세포를 수화겔에 고정시키는 것은, 미생물 세포 효소 안정성을 향상시키고, 바이오매스 재사용을 허용하고, 유효 반응기 부피를 증가시키고, 연속 처리 작업 및/또는 바이오매스-액체 분리의 단순화를 허용하는 장점이 있다. 바이오매스의 고정은, 정제된 발효액이 연속적으로 또는 반-연속적으로 제거될 때, 바이오매스가 반응기에 잔류하는 연속 발효에서 특히 유용하다. 이는, 반응물 및 생성물이 주변 액체 내에 존재하는 동안에, 효소 또는 미생물 세포가 수화겔에 잔류하는 효소 반응에도 유용하다.
생산 프로토콜을 단순화하고, 산업적 용도에서 비용-효과를 개선하기 위해서, 균일한 크기 및 형태를 갖는 수화겔 입자 또는 비드가 바람직하다.
전통적인 수화겔 입자-형성 기술은, 액적을 생성하는 데에 있어, 수화겔 용액의 용액-유동 특성을 이용한다. 추가로, 전통적인 기술은 작은 구멍, 액체 증기 또는 방사 디스크로부터 액적을 생성하는 데에 있어, 수화겔/바이오매스 혼합물의 용액-유동 특성을 이용한다. 이러한 방법에서 액적 형성은 점도 및 표면장력과 같은 용액 특성의 영향을 받는다. 수화겔 품질 및 세포 현탁액에 배치 단위의 변동이 생기면, 액적 형태도 변동하며, 그 결과 불균일한 입자가 생성된다. 당업자는 이러한 물질 변동을 보상하여 상당히 균일한 입자를 제조하기 위해, 처리 조건 및/또는 용액 조성을 신중하게 조절해야 한다. 조절을 하지 않으면, 개별적인 균일한 구형 액적 대신에, 끝에 실이 달린 입자, 넓은 크기분포를 갖는 입자, 또는 여러 비드가 일렬로 연결된 것이 형성된다.
위에서 언급된 입자-형성 기술 외에도, 살아있는 세포를 다공질 물질 내에 물리적으로 봉입시키는 다양한 방법이 공지되어 있다.
올리베이라(Oliveira) 등(문헌[J. of Applied Polymer Science, 60:63-73(1996)])은 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 및 염화리튬(LiCl) 중 셀룰로스 용액을 메탄올 또는 이소프로판올에 적가함으로써, 비드 형태의 수화겔을 제조하는 방법을 개시한다. 점도, 표면장력, 및 생체촉매와 수화겔 용액의 혼합물 스트림에 가해지는 전단력을 포함하는, 효율적인 액적 형성에 중요한 변수가 논의된다.
브란덴베르거(Brandenberger) 등(문헌[Biotechnol. Prog. 15:366-372(1999)])는 칼슘 알기네이트의 단분산 비드를 세포 고정에 사용하는 용도를 개시한다. 이 방법은 세포의 형태 및 크기에 크게 의존하는 생성물을 제공하는 층류 제트 분쇄 기술을 기본으로 한다.
휴(Hu) 등(문헌[Biotechnol. Prog. 13:60-70(1997)])은 폐수로부터 우라늄을 제거하기 위한 녹농균(P. aeruginosa) CSU-동결건조된 바이오매스 분말의 고정 메트릭스로서의, 알기네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리술폰 및 폴리우레탄을 포함하는 다양한 물질을 평가한다. 이 공정은 오일 칼럼의 상부에 있는 회전 노즐을 사용하여, 개선된 액적 생성 효율을 갖고서 녹농균 CSU-폴리우레탄 수화겔 입자를 생성함을 포함한다. 이러한 공정은 불활성 희석제 및/또는 점도-감소제로서 아세톤을 사용할 것을 요구한다.
트람퍼(Tramper) 등(문헌[J.Dep.Food Sci., Agric. Univ., Wageningen, Neth. Trends Biotechnol. 3(2): 45-50(1985)])은 합성에 사용하기 위한 생체촉매의 고정에 대해 기술한다. 저자는 단지 실온에서의 단일 니들 작업에 의한 알기네이트 조작을 명시한다.
프루브(Prube) 등(문헌[Biotechnology Techniques, 12 2:105-108(1998)은 구형 비드를 제조하는 캡슐화/고정 기술로서의 제트-절단 방법을 개발하였다. 절단 도구가 지지되지 않은 유체를 가격하므로, 비드의 부피는 용액의 성질에 의해 영향 받는다.
세이페르트(Seifert) 등(문헌[Biotechnol. Prog. 13:562-568(1997)])은 세포 고정을 위한 작은 단분산 알기네이트 비드를 제조하는 액적-형성 기술을 기술한다. 저자들은 통상적인 적하 방법, 기체 전단, 및 진동/모세관 제트 분쇄 기술을 사용하는데, 이 방법들은 모두 수화겔/생체촉매 성질에 의해 영향받는다.
미국특허 제 4,639,423 호(칼러트(Kahlert) 등)는 수화겔/바이오매스 혼합물 성질에 의해 영향받는 전단 액적 형성 방법을 사용하여 생체촉매 비드를 제조하는 장치를 기술한다.
독일특허 DD 253 244 A1은 급냉 유체가 오일/물 입자 형성 기술을 사용하여 재순환되는, 입자의 단리를 위한 경사진 표면을 갖는 연속 수화겔 급냉 시스템을 기술한다. 이 문헌은 본원에서, 형성된 입자의 분리 및 급냉 유체의 시스템으로의 재순환이 논의될 때, 참고로 인용된다.
상기 모든 비드-제조 기술은 비드 크기를 결정짓는 데 있어서 수화겔/생체촉매 혼합물의 성질에 의존한다. 더욱이, 이러한 많은 기술은 오로지 실험실 규모에서만 입증되었고 보다 큰 생산 규모로 확대되기가 쉽지 않다.
수화겔/바이오매스 혼합물의 성질에 상관없이 입자 크기를 조절하는 비드-형성 기술은 존재하지 않는다고 생각한다.
수화겔/생체촉매 혼합물 성질에 상관없는, 균일한 크기 및 형상을 갖는 균질한 입자를 제조하는 시스템이 필요하다. 더욱이, 수화겔 성질의 배치 단위의 변동에 상관없이, 임의의 점도 및 표면장력을 갖는 미생물 세포 현탁액, 추출물 또는 효소와 같은 임의의 생체촉매에 적용될 수 있는, 개별적인 균질한 입자를 형성하는 시스템이 필요하다. 또한, 높은 생산률(비드 중량/ 오리피스/단위 시간)에서 균일한 물성을 갖는 수화겔 입자를 형성할 수 있는 공정 및 장치가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은, (a) 하우징 벽(3) 및 1개 이상의 제 1 하우징 공동(5)을 갖는 하우징(2), (b) 수화겔-형성 현탁액을 하우징 공동(5)에 유입시키기 위한, 하우징 벽(3) 내에 존재하는 1개 이상의 유입구(4), (c) 하우징 공동(5)으로부터 수화겔-형성 현탁액을 압출시키는 1개 이상의 압출구(7)를 갖는 표면(10)을 갖는 압출 다이(6), (d) 수화겔 입자-형성 현탁액이 압출구(7)를 빠져나올 때, 각 압출구(7)를 가로질러 움직임으로써, 현탁액을 개별 수화겔 입자가 되게 절단하는, 압출 다이(10)의 표면과 밀접하게 위치하는, 선형, 회전 또는 왕복 운동을 하는 1개 이상의 절단날(9)을 포함하는 절단 부재(8), (e) 임의적으로, 하우징 공동(5) 내에 함유된 구동축(31), (f) 임의적으로, 구동축(31)을 지지하는, 하우징 공동(5) 내에 함유된 1개 이상의 베어링(32), (g) 임의적으로, 구동축(31)과 접촉하는 1개 이상의 밀봉 요소(33), (h) 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 혼합하기 위한, 하우징 공동(5) 내에 존재하는 혼합 장치(34), (i) 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 분포시키기 위한, 하우징 공동(5) 내에 존재하는 1개 이상의 방사상 홈(35), 및 (j) 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 압출 다이(6)로 이동시키기 위한, 하우징 공동(5) 내에 존재하는 내부 펌프(39)를 포함하는, 개선된 수화겔 입자-형성 장치(1)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 수화겔-형성 현탁액을 함유하기 위한 1개 이상의 공급부(21), (b) 전술된 바와 같은 수화겔 입자-형성 장치(1), (c) 공급부(21)로부터 수화겔-형성 현탁액을 받아들여 이것을 수화겔 입자-형성 장치(1)로 전달하기 위한, 공급부(21)와 수화겔 입자-형성 장치(1)에 연결된 수송관(37)을 갖는 계량 장치(22), 및 (d) 급냉 유체를 함유하는 급냉부(23)(여기서 수화겔 입자-형성 장치(1)는 적어도 부분적으로 급냉 유체에 함침되어 있고, 수화겔-형성 현탁액은 수화겔 입자-형성 장치로부터 급냉 유체로 압출되어 수화겔 입자를 형성함)를 포함하는 수화겔 입자-형성 시스템(20)에 관한 것이다.
본 발명에서는 (a) 수화겔-형성 현탁액을 함유하는 1개 이상의 제 1 공급부(21)를 제공하는 단계, (b) 전술된 바와 같이, 공급부(21)로부터 수화겔 물질을 받아들여 이것을 급냉 유체에 적어도 부분적으로 함침되어 있는 수화겔-형성 장치(1)로 전달하기 위한, 공급부(21)에 연결된 수송관(37)을 갖는 계량 장치(22)로써 수화겔-형성 현탁액을 계량하는 단계, (c) 수화겔-형성 현탁액을 수화겔 입자-형성 장치(1)를 통해 급냉 유체로 압출시키는 단계, (d) 절단 부재(8)의 절단날(9)이 압출구(7)를 가로질러 움직임에 따라, 압출된 수화겔-형성 현탁액이 수화겔 입자-형성 장치의 압출구(7)를 빠져나올 때, 압출된 수화겔-형성 현탁액을 절단날로써 개별 수화겔 입자가 되게 절단하는 단계를 순차적으로 포함하는 수화겔 입자의 제조 방법이 특허청구된다.
도 1은 본 발명의 수화겔 입자-형성 장치의 한 실시양태의 종단면도이다.
도 2는 본 발명의 수화겔 입자-형성 장치의 또다른 실시양태의 종단면도이다.
도 3은 본 발명의 수화겔 입자-형성 시스템의 단면도이다.
본 발명은 크로마토그래피, 발효 또는 생체촉매 용도를 위한 균일한 균질 수화겔 입자를 제조하는 신규한 장치, 시스템 및 방법을 제공한다.
본 발명의 수화겔 입자-형성 장치(1)는 (a) 1개 이상의 유입구(4)를 갖는 하우징 벽(3) 및 하우징 공동(5)을 갖는 하우징(2), (b) 1개 이상의 압출구(7)를 함유하는 압출 다이(6), 및 (c) 1개 이상의 절단날(9)을 갖는 절단 부재(8)를 포함한다.
본 발명은 (a) 수화겔-형성 현탁액을 공급하는 공급부(21), (b) 계량 장치(22), (c) 본 발명의 수화겔 입자-형성 장치, 및 (d) 급냉 유체를 함유하는 급냉부(23)(여기서, 입자-형성 장치(1)의 압출 다이 부분은 항상 적어도 부분적으로 급냉 유체 속에 함침됨)를 포함하는 장치인 개선된 수화겔 입자-형성 시스템(20)을 제공한다.
본 발명은 수화겔-형성 현탁액을 일정 부피로 절단하여 입자 내 수화겔의 부피를 조절함으로써 균일한 입자를 제공한다. 본 발명은 수화겔 입자크기를 결정하는 데에 있어서 수화겔/생체촉매 혼합물의 성질에 의존하지 않는다. 대신에, 본 발명에서 형성된 수화겔 입자의 입자크기는, 압출된 수화겔-형성 현탁액을 특정 기하형태로 일정 부피로 절단하는 방식으로 결정된다. 그 결과, 이 방법은 원료의 배치 단위 변동에 대해 덜 민감하다. 추가로, 본 발명의 시스템은 산업 공정에서 촉매 수화겔 입자를 보다 비용-효과적으로 생산할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 신규한 장치, 시스템 및 방법은 균일한 물성을 갖는 수화겔 입자를 높은 생산률(비드 중량/ 오리피스/단위 시간)로 제조할 수 있게 한다.
본원에서 제조된 입자의 크기 및 형태는 부피 유량(volumetric flow rate) 및 절단 속도에 의해서 결정되며, 수화겔/생체촉매 혼합물 성질과는 상관없다. 그 결과의 고정된 생체촉매 입자는 특정 원하는 최종 생성물을 제조하는 다양한 공정에서 사용될 수 있다.
당업자라면, 균일한 수화겔 입자에 의존하는 임의의 공정, 반응 또는 일련의 반응, 및 미생물 세포, 투과된 미생물 세포, 효소 등의 고정이, 본 발명의 시스템의 사용의 잇점을 취할 수 있다는 것을 알 것이다.
따라서, 본 발명은 특정 점도를 갖는 특정 세포 현탁액 또는 발효 배치 또는 세포 현탁액으로만 제한되지는 않고, 수화겔 입자 내에 봉입될 경우에 가치가 개선될 수 있는 임의의 생체촉매에 적용될 수 있다. 본 발명의 특히 유용한 용도는 효소 촉매의 제조이다.
본 발명에서, 다이를 빠져나온 수화겔-형성 현탁액은 열가소성 중합체에 비해 매우 낮은 점도를 갖는다. 열가소성 폴리에스테르의 수중 펠렛화에 대해 알고 있는 당업자들도 이러한 낮은 점도 유체의 펠렛화에 대해서는 모를 수 있다. 열가소성 중합체 처리에 필요한 고전단 난류 급냉 유체 전략은 수화겔 입자 형성에는 적용될 수 없다. 고전단 급냉 유체 혼합과 관련된 입자 분쇄 문제를 해결하기 위해서, 본 발명은 수화겔/생체촉매 시스템의 급냉 속도와 같은 전단 속도에서 최종 겔이 균일한 균질 입자를 제조하게 하는 정도의 기계적 강도를 갖도록, 수화겔 중합체를 급냉시키는 수중 입자-형성 방법을 사용한다.
본원에서는, 수많은 용어 및 약어가 사용된다. 본 발명의 범주 및 실시의 이해를 위해 하기 정의가 제공된다.
본원에서 "수화겔 입자-형성 장치"란 용어는 하우징(2), 압출 다이(6) 및 절단 부재(8)를 포함하는 본 발명의 장치를 말한다.
본원에서 "수화겔 입자-형성 시스템"이라는 용어는 공급 탱크(21), 계량 장치(22), 수화겔 입자-형성 장치(1) 및 급냉부(23)를 포함하는 장치를 말한다.
"자유 세포"라는 용어는 고정되지 않은 세포를 말한다.
"생체촉매"라는 용어는 전세포 현탁액, 박테리아 세포, 진균, 조류, 효모 세포, 식물 세포, 동물 세포, 세포내 소기관, 정제 또는 부분-정제된 효소 제제, 또는 적당한 완충액 중의 다효소 복합체를 말한다. 생체촉매는 살아있는 세포 또는 죽은 세포를 함유할 수 있다. 세포는 성장 세포 또는 휴지 세포일 수 있다. "생체촉매" 및 "바이오매스"는 상호대체적으로 사용될 것이다.
"생체촉매 비드"라는 용어는, 단일 효소, 효소의 조합 또는 살아있는 미생물 세포로서 반응을 촉진시킬 수 있는 생체촉매(또는 생체촉매의 성분)를 함유하는 수화겔 입자를 말한다.
"수화겔 용액"이라는 용어는 급냉된 결과 겔을 형성하는 중합체 용액 또는 중합체 혼합물 또는 중합체-형성 단량체를 말한다. 본 발명에서 유용한 수화겔 용액은 점성 고분자 전해질 용액(예를 들면 카라기난, 알기네이트, 셀룰로스 술페이트, 펙티네이트, 퍼셀라란, 키토산), 겔화될 수 있는 중합체 용액(예를 들면 아가로스, 아가, 젤라틴, 커들란) 및 비-수성 중합체 용액(예를 들면 셀룰로스 아세테이트, 폴리아크릴아미드, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리비닐 알콜)을 포함하지만, 여기에만 국한되는 것은 아니다.
"수화겔 입자"라는 용어는 수화겔 용액이 급냉될 때 형성된 입자를 말한다. "수화겔 입자", "입자" 및 "비드"는 상호대체적으로 사용될 수 있다.
"수화겔-형성 현탁액"이라는 용어는 수화겔 용액과 임의적으로는 생체촉매의 혼합물을 말한다. 수화겔-형성 현탁액은 급냉 유체 또는 수화겔 용액 및 생체촉매에 첨가되는 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
"감온성 수화겔"이라는 용어는, 온도 변화 때문에 겔을 형성하는, 용액 점도가 급격하게 증가할 때 측정가능한 겔화점을 갖는 수화겔 용액을 말한다. 카라기난은 이러한 감온성 수화겔의 한 예이다.
"급냉"이라는 용어는 수화겔 용액의 겔화를 개시하는 방법을 말한다. 급냉은 열적 급냉, 적당한 양이온의 존재, 겔화 또는 중합 개시제의 존재, 용해도의 변화를 포함하나, 여기에만 국한되는 것은 아니다.
"급냉 유체"라는 용어는 수화겔 용액의 겔화를 개시하는 액체를 말한다. 급냉 유체는, 수화겔 용액이 급냉 유체에 노출시 겔화되도록, 적당한 온도 및/또는 적당한 양이온 또는 기타 화합물을 갖는 유체이다. 적당한 급냉 유체를 선택하기 위해서는, 관심가는 특정 수화겔 용액 및 겔화 메카니즘을 고려할 필요가 있다. 특정 중합체 용액을 위한 특정 급냉 유체는 잘 공지되어 있고, 문헌["Immobilization of Enzymes and Cells", Gordon F. Bickerstaff(편집자)], 문헌[ "Immobilized Biocatalyst: An Introduction", Winfried Hartmeier] 또는 문헌["Immobilized Cells: Techniques and Applications", Indian J Microbiol. 29(2):83-117(1989 6월)]에 예시되어 있다.
"급냉 화합물"이라는 용어는 수화겔 용액과 상호작용하여 수화겔 구조를 형성하는, 급냉 유체 내에 존재하는 이온성 또는 공유결합성 화합물을 말한다.
"입자-형성 영역"이라는 용어는 압출 다이(10)의 표면과 가깝게 존재하는, 절단날(9)의 움직임에 의해 제거되는 급냉 유체의 부피를 말한다. 이러한 급냉 유체의 영역은 수화겔 용액이 압출 다이(6)를 빠져나와 개별 입자로 절단되는 곳에 위치한다.
"부피 계량 장치"라는 용어는 유체의 부피 유량이 원하는 속도로 조절될 수 있도록, 유량계(예를 들면 질량, 부피 또는 속도) 및 유량조절기(즉 조절밸브)를 갖는 용적식 펌프 또는 펌프의 조합 또는 기타 압력 공급원을 말한다.
"절단 부재"라는 용어는 선형, 회전 또는 왕복(전후방으로의 움직임) 운동을 할 수 있는 추진 시스템과, 절단날(9)과, 절단날을 압출구(7)와 가깝게 위치시키기 위해 절단날을 압출 다이(10)의 표면에 직접 접촉시키거나 밀접하게 위치시키는데 필요한 하드웨어의 조합을 말한다.
"배플"이라는 용어는, 예를 들면 절단날과 같이 유체를 관통해 움직이는 물체인 "교반기"와는 대조적으로, 예를 들면 용기 벽과 같이 유체 내에서 정지 상태를 유지하는 물체를 말한다.
"혼합 장치"라는 용어는 유체내에서의 혼합을 개선시키는 정적 또는 기계적 교반 장치를 말한다.
"균질 입자"라는 용어는 입자의 질량 또는 부피에 있어서 입자-대-입자 점조도의 일치성을 말한다.
"히드록시아파티트(hydroxyapatite)"라는 용어는 (Ca5(OH)(PO4)3)의 화학식을 갖는 칼슘 포스페이트 히드록사이드를 말한다.
도 1에는, 본 발명의 수화겔 입자-형성 장치(1)의 한 실시양태의 종단면도가 명시되어 있다. 이 장치는 수화겔-형성 현탁액, 급냉 유체 또는 기타 첨가제의 하나 이상의 스트림을 장치에 유입시키는 1개 이상의 유입구 또는 공급구(4)를 갖는 하우징 벽(3)에 의해 둘러싸인 하우징 공동(5)을 함유하는 하우징(2)이 명시되어 있다. 이 장치(1)는 1개 이상의 압출구(7)를 갖는 표면(10)을 갖는 압출 다이(6)를 함유한다. 이 장치는 추가로, 수화겔-형성 현탁액이 압출구(7)를 빠져나옴에 따라 현탁액을 개별 입자로 절단하기 위한 절단 부재(8)를 포함한다. 절단 부재(8)의 절단날(9)은 일반적으로 선형, 회전 또는 왕복 운동을 할 것이지만, 본 발명의 범주 내에서는 임의의 기타 운동도 가능하다. 도 1은 절단날(9)의 회전 운동을 도시한다. 생성된 개별 수화겔 입자(50)가 도 1에 도시되어 있다.
도 2에는, 본 발명의 수화겔 입자-형성 장치(1)의 또다른 실시양태의 도면이 도시되어 있다. 이 도면은 하우징 공동(5) 내에 함유된 임의적 구동축(31)을 도시한다. 임의적으로, 구동축(31)은 회전가능하게 장착되어 있다. 임의적으로, 하우징 공동(5) 내의 1개 이상의 베어링(32)이 구동축(31)을 이러한 작동을 하도록 지지하고 있다. 이 장치는 또한 임의적으로 현탁액이 하우징 공동(5)으로부터 구동축(31)을 따라 외부로 흐르는 것을 제한하는 1개 이상의 밀봉 요소(33)를 구동축(31) 주위에 포함하고 있다. 수화겔-형성 현탁액은 유입구(4)를 통해 하우징 공동(5)에 들어간 후, 압출 다이(6)로 이동한다. 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 혼합하기 위한 혼합 장치(34)가 하우징 공동(5) 내에 존재할 수 있다. 도 2는 혼합 장치(34)로서 핀 혼합기를 도시한다. 임의적으로, 하우징 공동(5)은 추가로 하우징 공동(5) 내에서의 물질 분포를 개선하기 위한 방사상 홈(35)을 포함한다.
다시 도 1을 보면, 압출 다이(6)는 수화겔-형성 현탁액을 압출시키는 1개 이상의 압출구(7) 또는 오리피스를 함유한다. 종판(end plate)에 구멍을 뚫음으로써 압출구(7)를 형성할 수 있다. 압출구는 압출 다이의 표면(10) 상에 균일하게 이격되거나 임의의 기하형태로 배열될 수 있다. 도 2에 도시된 바람직한 실시양태에서, 압출구는 회전가능하게 장착된 절단 부재(8)와 함께 사용되는 경우, 원형 배열로 배열되어 있다. 압출구(7)는 임의의 횡단면을 가질 수 있지만 일반적으로는 원형 횡단면을 갖는다.
수화겔 혼합물은 압출구(7)를 빠져나가면서 절단 부재(8)에 의해 절단된다. 이러한 방식으로, 일정 부피의 수화겔-형성 현탁액이 압출 다이(6)를 통해 균일하게 계량되므로, 일정 부피의 현탁액이 단위 시간마다 각 노즐을 빠져나가게 된다. 절단 부재(8)는 1개 이상의 절단날(9)을 함유할 수 있다. 바람직한 실시양태에서는, 구동축(31)이 압출 다이(6) 내의 중앙 개구(36)를 통해 연장되므로, 절단 부재(8)는 구동축(31) 상에 회전가능하게 장착된다. 바람직한 절단날(9)은 피치드(pitched) 터빈날의 형태이다. 터빈날의 피치는 바람직하게는 약 45도이다. 절단날(9)은 압출구(7)에 가깝게 위치하도록 압출 다이(10)의 표면에 밀접하게 위치하며, 계량된 양의 압출된 수화겔 혼합물이 특정 기하형태로 절단되도록, 압출구를 지나쳐 움직인다.
이제 도 3을 보면, 본 발명의 수화겔 입자-형성 시스템(20)의 한 실시양태가 도시되어 있다. 본 발명의 시스템은, 단순한 형태에서는, 수화겔-형성 현탁액을 물 및 미생물(또는 세포)와 교반 배합하여 균일한 수화겔-형성 현탁액을 형성하는 , 전형적으로는 공급 탱크인, 1개 이상의 공급부(21); 일정 부피의 현탁액을 공급부(21)로부터 수송관(37)을 통해 본 발명의 입자-형성 장치(1)의 유입구(도시되지 않음)로 계량하는 계량 장치(21); 및 급냉 유체를 함유하는 수용기 또는 용기인 급냉부(23)를 포함한다. 입자-형성 장치(1)는, 수화겔-형성 현탁액이 급냉 유체 내에서 압출되고 절단되도록, 적어도 부분적으로는 급냉 유체에 함침되어 있다. 압출된 현탁액은 급냉 유체와 직접 접촉하므로, 수화겔-형성 현탁액은 절단날(9)에 의해 절단될 정도의 충분한 강도를 갖게 된다. 도 3에 도시된 시스템의 기하형태는 열적 급냉 수화겔 용도에 특히 적합한데, 왜냐하면 수화겔 입자-형성 장치(1)는 급냉 유체에 완전히 함침되기 보다는 부분적으로만 함침되기 때문이다.
임의적으로, 수화겔-형성 현탁액이 표면을 적시지 않게 함으로써 예리한 절단물이 형성되도록, 압출 다이의 표면(10)은 수화겔-형성 현탁액과의 접촉각이 높은 물질로 처리된다. "접촉각"이란 유체 액적과 고체 표면 사이의 각을 의미한다. 절단날(9)의 움직임은 급냉 유체를 순환시켜 새로 절단된 수화겔 입자(50)가 절단 대역으로부터 쉽게 제거될 수 있게 한다.
이러한 시스템의 한 실시양태에서, 당업자는 추가로, 최종 입자의 품질을 손상시키지 않으면서도, 급냉 유체의 움직임에 의해 형성된 점성 항력에 의한 입자의 연신을 감소시키기 위해서, 수화겔 혼합물을 압출 다이(6)를 통해 압출시키기 전에, 수화겔-형성 현탁액의 점도가 증가하도록, 생체촉매, 수화겔 용액 및/또는 기타 첨가제와 함께 또는 그와는 별도로, 충분량의 급냉 화합물을 함유하는 급냉 유체를 하우징 공동(5)에 첨가할 수 있다. 이를 수행하기 위해서는, 시스템은, 수화겔 입자-형성 장치(1) 상의 제 2 유입구(4)로 급냉 유체가 공급되는 것을 허용하기 위해, 도 3에 도시된 공급부(21)에 더해 추가의 공급부(도시되지 않음) 및 도 3에 도시된 계량 장치(22)에 더해 추가의 계량 장치(도시되지 않음)가 첨가되도록 디자인될 수 있다. 그 결과의 압출물은 보다 높은 점도를 가질 것이며, 순환하는 급냉 유체에 대한 형태 민감성이 감소될 것이고, 수화겔 입자-형성 장치(1)를 통한 보다 높은 유량을 허용할 것이다.
당업자라면, 입자-형성 장치로부터 임의의 원하는 입자크기 또는 생산률을 달성하기 위해서, 공급 채널 대 다이, 압출구, 절단날의 비 뿐만 아니라, 압출구당 부피 유량, 및 절단 속도를 필요에 따라 변경시킬 수 있음을 알 것이다. 본 발명의 시스템은, 작은 입자가 요구되는, 통상적인 적하, 기체 전단 또는 진동 제트 분쇄 방법을 통해 달성된 수화겔의 유동 특성으로 인해 원하는 입자보다 큰 입자가 형성되는 경우에 특히 유용하다. 수화겔 입자-형성 시스템(20)은 적하 방법이 바람직하지 않은 점성 수화겔 용액에도 유용하다. 압출구당 최대 생산률은 실험적으로 결정되어야 하며, 이것은 특정 조건에서 수화겔-형성 현탁액과 급냉 유체 특성의 상호작용, 및 순환 급냉 유체에 의해 형성되고 있는 수화겔 입자에 가해지는 점성 항력에 의해 제한될 것이다. 추가의 실시양태에서, 급냉부(23) 내에서의 입자-형성 장치(1)의 배치 뿐만 아니라 급냉 유체를 관리하는 보조 교반기 또는 배플(38)의 첨가를 조절함으로써, 입자 연신을 최소로 하면서 높은 생산률을 달성할 수 있다.
당업자라면, 상이한 절단날 디자인 및 임의적 교반기 또는 배플(38)을 사용함으로써, 입자 형성 빈도에 대한 순환 급냉 유체의 양을 조절할 수 있다는 것을 알 것이다. 변동 부분은 회전 표면의 피치 및/또는 횡단면적의 변동, 압출구(7)의 개수당 절단날(9)의 개수의 변동, 또는 유사한 급냉 유체 혼합 및 순환 변동을 포함한다. 절단 부재(8)가 입자-형성 영역 근처에서의 급냉 유체의 순환을 조절하도록, 장치(1)를 개조할 수 있다. 이러한 조절은 급냉부(23) 내 입자-형성 및 급냉 대역 근처에서의 급냉 유체의 혼합 강도를 변경시킨다. 함침된 절단날(9)은 절단 기능을 수행하면서 급냉 유체의 교반기로서의 역할을 한다. 점성 항력 및 입자의 연신을 최소화하기 위해서는, 저점도 수화겔-형성 현탁액의 경우, 급냉 유체의 낮은 혼합 강도가 바람직하다. 입자-형성 영역을 지나는 급냉 유체의 높은 선형 속도는, 입자에 가해지는 점성 항력이 크게 중요하지 않고 보다 높은 생산률이 달성될 수 있는 보다 높은 점도를 갖는 수화겔 시스템의 경우 바람직할 수 있다. 특정 요건을 충족시키기 위해 특정 절단날 기하형태를 신중하게 조절할 수 있다. 절단 부재(8) 및 혼합 장치(34)는 많은 디자인, 예를 들면 피치드 터빈날, 플랫(flat) 터빈날, 선박용 혼합 임펠러, 및 기타 많은 디자인 중에서 선택될 수 있다. 임펠러의 유형을 변경하는 외에도, 절단날(9)의 피치 및 면적을, 순환을 증가 또는 감소시키도록 변경할 수 있다.
한 실시양태에서는, 공급부(21), 계량 장치(22), 수송관(37) 및 수화겔 입자-형성 장치(1)를, 입자 형성 전까지는 감온성 점도/겔화점을 갖는 수화겔 용액(예를 들면 카라기난 또는 아가로스)을 겔화점보다 높게 유지하도록, 가열한다. 가열을 예를 들면 전열 테이프로 달성할 수 있거나, 전체 조립체를, 이것을 원하는 온도로 유지하는 가열된 외장(enclosure)에 넣을 수 있다. 기타 예는 전기카트리지가열기(41)가 장착된 열흡수체(thermal mass)(40)(예를 들면 알루미나, 구리, 황동), 고온 유체(예를 들면 물, 증기, 오일)가 순환될 수 있는, 트레이스드(traced) 재킷 시스템, 및 순환 고온 기체(예를 들면 공기, 질소, 헬륨) 또는 액체가 들어있는 외장을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 수화겔 입자-형성 장치(1)의 하우징 공동(5)은 입자 형성 전에 수화겔과 생체촉매 현탁액의 균질성을 개선시키는 혼합 장치(34)를 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 혼합 장치(34)의 유형은 기계적 혼합기(예를 들면 마독(Maddock) 혼합기, 파인애플 혼합기, 기어 혼합기, 핀 혼합기) 또는 해당 분야에 통상적으로 공지되어 있는 정적 혼합기를 포함하지만, 여기에만 국한되는 것은 아니다. 혼합기의 추가의 예는 문헌[Perry's Chemical Engineering Handbook Seventh Edition, R.H.Perry 등(1997), McGraw Hill]에 설명되어 있다. 핀 혼합기가 도 2에 혼합 장치(34)로서 도시되어 있다. 도 2에 도시된 장치의 실시양태에서는, 절단 부재(8)와 핀 혼합기(34) 둘 다를 구동시키는 데에 단일 구동축(31)을 사용한다. 마찬가지로, 본 발명의 수화겔 입자-형성 시스템은 임의적으로, 예를 들면 실시예 4에 기술된 바와 같이, 공정의 임의의 시점에서, 1개 이상의 혼합 장치를 포함할 수 있다. 혼합 장치를 선택함으로써, 특정 수화겔-형성 현탁액의 처리에 요구되는 특정 요건을 충족시키도록, 혼합 강도를 조절할 수 있다. 세포 파괴를 방지 또는 촉진시키면서 균질한 수화겔-형성 현탁액을 얻을 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 보다 높은 점도를 갖는 물질을 압출구(7)에 밀어넣음으로써 보다 높은 점도의 수화겔을 처리할 수 있도록, 본 발명의 수화겔 입자-형성 장치(1)를, 하우징 공동(5) 내에 원심분리, 스크류 또는 기어 펌프와 같은 내부 펌프(39)를 갖도록 개조할 수 있다.
감온성 수화겔 처리에서의 열 손실을 관리하는 단열 다이를 사용함으로써, 작업 비용 및 온도 편차에 따른 압출 다이(6) 내 겔 형성 경향을 감소시킬 수 있다. 급냉 유체로의 열 손실을 감소시키고 카라기난 및 아가로스와 같은 감온성 겔화점을 갖는 수화겔 용액을 위한 시스템의 가동률을 개선시키기 위해서, 단열 화합물을 사용하여 압출 다이(6)를 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 단열 압출 다이(6)에 사용될 수 있는 단열 물질의 유형은 열가소성 또는 열경화성 중합체, 광물 및 유리 강화 열가소성 또는 열경화성 중합체, 세라믹, 발포체, 광물, 산화물 및 금속, 및 당업자에게 일반적으로 공지된 기타 단열 물질을 포함하지만, 여기에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 시스템(20)은 추가로 연속적 입자 분리 및 급냉 유체의 재순환을 수행하도록 디자인될 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 급냉 유체/입자 혼합물이, 구멍, 홈 또는 스크린과 같이 작은 기공을 갖는 경사진 표면을 가로질러 급냉부(23)로부터 배출되도록 급냉부(23)를 개조함으로써, 급냉 유체가 경사진 표면을 관통하는 동안에 수화겔 입자가 경사 표면 정점을 지나 회수 용기로 들어가도록 할 수 있다. 이어서 급냉 유체를 추가적인 수용기에 회수하고 재사용을 위해 원래의 급냉부로 복귀시킬 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, 수화겔 용액 및 생체촉매를 개별적으로 공급하여, 입자 형성 전에 미생물 또는 효소와 수화겔 용액의 접촉 시간이 최소가 되도록, 이중 혼합 공급부(도시되지 않음) 및 부피 계량 공급 시스템(도시되지 않음)이 수화겔 입자-형성 장치의 하우징에 부착된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 외부 공급원으로부터 유래된 효소를 자유 또는 고정된 미생물에 결합시키는 시스템을 제공한다. 그 결과의 시스템은 미생물의 생체촉매성과 다른 공급원으로부터 유래된 추가적 효소가 결합된 혼합-고정된(co-immobilized) 효소/세포 시스템이다. 이와 관련된 실시양태에서는, 본 발명의 시스템을 사용하여 혼합 배양물을 고정시킴으로써, 혼합-고정을 수행할 수도 있다.
당업자라면 분명히 알 수 있는 이점중 하나는, 본 발명의 장치 및 시스템의 부품들은 크기가 조절가능하고 특정한 원하는 용도에 의해서만 제한될 수 있으므로, 본 발명의 장치, 시스템 및 방법은 작은 실험실 규모의 제조 장치에서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 균일한 수화겔 입자를 제조하는 상업적 용도로 규모가 확대될 수도 있다는 점이다.
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 설명할 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 설명하는 것으로서, 단지 예로서 제시된 것이라는 것을 알아야 한다. 당업자라면, 전술된 내용 및 하기 실시예를 보고, 본 발명의 본질적인 특성을 알아차릴 수 있을 것이며, 본 발명의 개념 및 범주에서 벗어나지 않게, 본 발명을 여러가지 용도 및 조건에 맞도록 다양하게 변경 및 개조시킬 수 있다.
약어
약어의 의미는 다음과 같다: "sec"는 초를 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "d"는 일을 의미하고, "㎕"는 마이크로리터를 의미하고, "㎖"는 밀리리터를 의미하고, "ℓ"는 리터를 의미하고, "mM"은 밀리몰농도를 의미하고, "M"은 몰농도를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "g"는 그램을 의미하고, "㎍"은 마이크로그램을 의미하고, "ng"는 나노그램을 의미하고, "㎣"은 세제곱밀리미터를 의미하고, "v:v"는 부피당 부피를 의미하고, "mPas(cps)"는 밀리파스칼 초(센티포이즈와 동일)를 의미하고, "dcw"는 건조 세포 중량을 의미하고, "rpm"은 분당 회전수를 의미하고, "psig"는 제곱인치당 파운드(게이지)를 의미하고, "℃"는 섭씨를 의미하고, "cc/min"은 세제곱센티미터/분을 의미한다.
실시예 1
제어된 부피의 알기네이트 절단
입자-형성 시스템을 도 3에 도시된 바와 같이 구성하고, 효소 활성을 갖는 미생물을 함유하는 수화겔 입자를 제조하는데에 사용하였다. 8ℓ들이 스테인레스강 공급 용기에 교반기를 장착하고, 이것을 점진적 공동 용적식 변위 펌프(독일 시펙스 시베르거 게엠베하 운트 코(Seepex Seeberger GmbH & Co.)의 시펙스(Seepex, 등록상표) 펌프, 모델 003-12 MDC)에 연결하였다. 펌프로부터 나온 배출물을 인-라인 필터(미국 오하이오주 윌로우바이 소재의 뉴클리어 프로덕츠 캄파니(Nuclear Products Company)의, 230 및 140 마이크론 와이어 메쉬 여과 부재를 직렬로 함유하는 뉴프로(NuPro, 등록상표) "F" 시리즈)에 연결시키고 이어서 도 2에 도시된 입자-형성 장치에 연결시켰다. 입자-형성 장치를, 이것의 다이 표면이 급냉 유체의 표면 아래에 존재하도록, 8ℓ들이 급냉 유체 용기 위에 늘어뜨렸다.
알기네이트(노르웨이 에프엠씨 바이오폴리머 코포레이션(FMC Biopolymer Corporation)의, 1% 수용액 상태에서 20 내지 70 mPas(cps)의 용액 점도를 갖는 에프엠씨 프로타날(FMC Protanal, 등록상표) LF 10/60) 82.5g과 탈이온수 1717g을 공급 용기에서 합하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합함으로써, 알기네이트 용액을 제조하였다.
동결된 세포 패이스트(24.5% dcw) 918g과 0.65 몰 NaCl 염 용액 282g을 교반 막대가 들어있는 비이커에서 합하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 60분 동안 혼합함으로써, 아시도보락스 파실리스(Acidovorax facilis) 72W(미국표준균주(American Type Culture Collection) 55746)의 세포 현탁액을 제조하였다.
세포 현탁액을, 알기네이트 용액을 함유하는 공급 용기에 첨가하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 30분 동안 혼합한 후, 용기를 질소로써 10psig로 가압하였다. 수송관내 밸브를 열고, 펌프를 113㎖/min의 유체를 전달하도록 개시 및 설정하였다. 1개의 공급구를 사용하여, 유체로 하여금 입자-형성 장치를 관통하게 하였다. 제 2 공급구를 사용하지 않고 마개를 덮었다. 구동축의 속도를 760rpm으로 설정하였다. 알기네이트 세포 혼합물을 핀 혼합기 및 3/16" 직경의 압출구 8개를 갖는 압출 다이에 관통시켰다. 절단 부재는 절단날 8개를 함유하였다. 사용된 급냉 유체는 0.2M 염화칼슘염 용액이었다.
압출구당 부피 유량이 14.1㎖/압출구/min이고 절단 속도가 5760개/압출구/min임을 알았고, 계산된 입자당 부피는 2.44㎣이었다. 그 결과의 입자를 회수하고, 부피를 계산하였더니, 계산된 부피의 85%인 2.08㎣이었다. 알기네이트 입자는 칼슘 이온을 함유하는 용액에서 수축한다고 알려져 있다. 따라서 절단 속도를 5760개/압출구/min으로 유지하고 압출구당 부피 유량을 22.6㎖/압출구/min으로 증가시켰더니, 계산된 입자당 부피가 3.94㎣로 증가하였다. 그 결과의 입자를 회수하고, 부피를 결정하였더니, 예상된 입자당 부피의 실험 오차 범위 내에 포함되는, 계산된 부피의 84%인 3.3㎣이었다.
실시예 2
증가된 알기네이트 점도의 효과
사용된 알기네이트가, FMC 프로타날 LF 10/60보다 더 높은 점도(1% 수용액 상태에서 100 내지 200 mPas)를 갖는 수용액을 제공하는 FMC 프로타날 LF 20/40(노르웨이 에프엠씨 바이오폴리머 코포레이션) 알기네이트라는 것만 제외하고는, 실시예 1과 동일한 장치 및 공정을 사용하였다. 이것을 입자-형성 시스템에 관통시킬 경우, 매우 안정한 작업이 달성되었고 입자 형태는 매우 균일하였다. 11㎖/min/압출구의 압출구당 부피 유량에서, 부피가 2.23㎣인 입자가 생성되었다.
동일한 물질을 전통적인 액적-형성 시스템에 관통시키는 시도를 수행하였다. 균일한 액적을 형성하는데 있어 부피 유량을 0.1㎖/min/압출구 이하로 제한하였다. 이러한 입자는 3mm 직경의 구였다. 이는 입자-형성 장치가 전통적인 액적-형성 시스템에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 작은 입자를 고점도 수화겔-형성 현탁액으로부터 만들 수 있고 훨씬 더 높은 입자 생산률을 달성할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 3
승온에서 카라기난을 사용한 작업 시스템
열교환기, 제 2 공급 탱크, 부피 계량 장치로서의 기어 펌프, 및 전열 테이프를 첨가함으로써, 실시예 1에 기술된 입자-형성 시스템을 개조하였다. 공급 탱크, 부피 계량 장치, 정적 혼합기, 수송관 및 입자-형성 장치를, 입자 형성 전까지는 감온성 점도/겔화점을 갖는 수화겔 용액이 겔화점보다 높은 온도로 유지되도록, 가열하였다.
카라기난(노르웨이 에프엠씨 바이오폴리머 코포레이션의 FMC RG300) 150g과 탈이온수 2850g을 원래의 공급 용기에서, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 30분 동안 혼합함으로써, 카라기난 패이스트를 제조하였다. 카라기난 패이스트를 약 80℃로 가열하면서 혼합하고 카라기난이 유동성이고 겔을 함유하지 않을 때까지 60분 동안 방치하였다. 그 결과의 카라기난 용액을 60 내지 65℃로 냉각하였다.
동결된 세포 패이스트(22.1% dcw) 1270g과 0.87M Na2HPO4 완충액 227㎖를 교반 막대가 들어있는 비이커에서 혼합하고, 균일하게 혼합될 때까지 60분 동안 혼합함으로써, 세포 현탁액을 제조하였다. 이어서 이것을 제 2 공급 용기(교반되는 4ℓ들이 스테인레스강)에 옮겼다.
세포 현탁액(독일 시펙스 시베르거 게엠베하의 시펙스 펌프, 모델 003-12 MDC)을 25㎖/min의 부피 유량에서, 현탁액을 출구에서 50℃로 가열하는 열교환기를 통해 펌핑하였다. 카라기난 용액을 60 내지 65 ℃의 온도 및 37㎖/min의 부피 유량에서 펌핑하고(미국 워싱톤주 밴쿠버 소재의 마이크로펌프 인코포레이티드(MicroPump, Inc.)의 마이크로펌프 기어 펌프), 인-라인 정적 혼합기(스위스 빈터투어 소재의 슐저 켐테크(Sulzer Chemtech)의 코흐(Koch, 등록상표)-SMX)에서 세포 현탁액과 합하였다. 1개의 공급구를 사용하여, 정적 혼합기를 빠져나간 유체를 입자-형성 장치에 관통시켰다. 제 2 공급구를 사용하지 않고 마개를 덮었다. 구동축의 속도를 180rpm으로 설정하였다. 카라기난/세포 현탁액을 핀 혼합기 및 3/16" 직경의 압출구 8개를 갖는 압출 다이에 관통시켰다. 절단 부재는 절단날 8개를 함유하였다. 이 실험에 사용된 급냉 유체는 0.25M KHCO3 염 용액이었다.
입자-형성 장치의 작업 부피(18㎖)와 카라기난/생체촉매 혼합물의 질량 유량은 입자-형성 장치에서 20초 미만의 평균 세포 체류시간을 초래하였다. 세포를 열교환기, 정적 혼합기 및 수송관에서 세포 용액에 체류시키면서, 세포를 2분 이하 동안 승온에 노출시켰다. 수화겔 용액이 저장 및 계량 동안 겔 온도보다 훨씬 높은 온도로 유지되는 외에도, 장치의 냉점(cold spot)으로 인한 조기 겔화가 회피되었다.
특정 작업 조건에서, 그 결과의 입자는 급냉 유체 순환류의 점성 항력에 의해 연신되었다.
실시예 4
카라기난 용액 제조 요건을 단순화하기 위해 수송관에서 카라기난을 연속 가열/냉각시키는 방법
이 실시예는, 정적 혼합기를 사용하지 않고, 입자-형성 장치 상의 2개의 공급구를 사용하여 2종의 유체를 입자-형성 장치의 핀 혼합기에서 혼합한다는 것만 제외하고는, 실시예 3과 유사하였다. 또한, 카라기난 패이스트를 실온에 방치하고, 용적식 변위 펌프로써 펌핑하고, 열교환기를 통해 온도를 80℃로 상승시키고, 80℃에서 충분한 시간 동안 방치하면서 정적 혼합에 의해 겔을 제거하고, 이어서 입자-형성 장치로의 공급을 위해 60℃로 냉각시켰다.
입자-형성 장치의 작업 부피와 혼합물의 질량 유량은 입자-형성 장치에서 20초 미만의 평균 세포 체류시간을 초래하였다. 세포를 세포 용액 열 교환기 및 수송관에서 세포 용액에 체류시키면서, 효소성 세포를 1분 이하 동안 승온에 노출시켰다.
실시예 5
급냉 유체의 점성 항력에 의한 입자의 연신을 감소시키기 위해, 입자가 압출 다이를 빠져나오기 전에 급냉 유체를 도입함으로써, 감온성 수화겔 혼합물의 점도를 증가시키는 방법
이 실시예는, 수화겔 용액의 점도가 증가되도록 입자-형성 장치 상의 새로운 제 3 공급구에, 가열된 양이온성 급냉 유체를 공급하기 위해, 제 3 공급 탱크, 부피 계량 장치 및 예열기를 첨가하는 것만 제외하고는 실시예 4와 유사하다. 그 결과의 용액(예를 들면 카라기난/수화겔 용액)의 점도가 높을수록, 입자 형성 속도는 더 빠른데, 왜냐하면 순환 급냉 유체의 점성 항력에 의한 입자 변형이 감소되기 때문이다. 그 결과, 카라기난/생체촉매 혼합물 압출물은 보다 높은 점도를 갖는다. 또한 순환 급냉 유체의 난류에 대해 감소된 형태 민감도를 갖는다.
실시예 6
에탄올 생산을 위한 효모 세포를 함유하는 카라기난 비드에 히드록시아파티트를 혼입시켜 에탄올 생산률 및 비드 일체성을 개선시키는 방법
최초 가열된 카라기난 용액에, 최종 비드가 5 중량%의 히드록시아파티트를 함유하도록 하기에 충분한 양 만큼의 히드록시아파티드를 첨가한다는 것만 제외하고는 실시예 3과 유사한 장치 및 공정을 사용하였다. 이러한 실시예의 세포 현탁액은, 최종 비드가 0.5% 건조 중량의 효모를 함유하기에 충분한 양의, 에탄올 생산에 적합한 효모를 함유하였다. 그 결과의 입자는 히드록시아파티트 또는 자유 세포 없이 제조된 입자보다 더 높은 에탄올 생산률을 제공하였다.
실시예 7
내부적으로 유리된 칼슘 이온을 사용하여 수화겔 물질의 점도를 증가시키는 방법
이 실시예는 칼슘 공급원이 시트르산칼슘이라는 것만 제외하고는 실시예 1과 유사하다. 시트르산칼슘을 제 2 공급 탱크 계량 시스템을 사용하여 첨가하는데, 1.2부의 시트르산칼슘을, 제 1 공급 탱크에서 제조된 100부의 2% 알기네이트/0.5% 건조 효모 세포 혼합물에 첨가하였다. 제 3 공급 탱크 및 계량 시스템을 사용하여 1부의 D-글루코노-1,5-락톤을 수송관 또는 입자-형성 장치의 하우징 공동에 계량 첨가하였다. 그 결과의 입자는, 발효 성능에 영향을 주지 않고서도, 외부 칼슘 급냉에 의해 제조된 입자에 비해 개선된 겔 강도를 가질 것이다. 입자가 강할 수록, 에탄올 발효율은 개선되고, 따라서 보다 큰 규모의 생산이 가능해지고 미생물로부터 에탄올의 분리가 개선된다.
Claims (42)
- (a) 벽 및 공동을 갖는 하우징,(b) 수화겔-형성 현탁액을 하우징 공동에 유입시키기 위한, 하우징 벽 내에 존재하는 1개 이상의 유입구,(c) 하우징 공동으로부터 수화겔-형성 현탁액을 압출시킬 수 있는 1개 이상의 압출구를 갖는 표면을 갖는 압출 다이,(d) 수화겔-형성 현탁액이 압출구를 빠져나올 때, 각 압출구를 가로질러 움직임으로써, 현탁액을 개별 수화겔 입자가 되게 절단하고, 압출 다이의 표면과 밀접하게 위치하며, 선형, 회전 또는 왕복 운동을 하는 1개 이상의 절단날을 포함하는 절단 부재,(e) 임의적으로, 하우징 공동 내에 함유된 구동축,(f) 임의적으로, 구동축을 지지하는, 하우징 공동 내에 함유된 1개 이상의 베어링,(g) 임의적으로, 구동축과 접촉하는 1개 이상의 밀봉 요소,(h) 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 혼합하기 위한, 하우징 공동 내에 존재하는 혼합 장치,(i) 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 분포시키기 위한, 하우징 공동 내에 존재하는 1개 이상의 방사상 홈, 및(j) 임의적으로, 수화겔-형성 현탁액을 압출 다이로 이동시키기 위한, 하우징 공동 내에 존재하는 내부 펌프를 포함하는, 수화겔 입자-형성 장치.
- (a) 수화겔-형성 현탁액을 함유하기 위한 1개 이상의 공급부,(b) 제 1 항의 수화겔 입자-형성 장치,(c) 공급부로부터 수화겔-형성 현탁액을 받아들여 이것을 수화겔 입자-형성 장치로 전달하기 위한, 공급부와 수화겔 입자-형성 장치에 연결된 수송관을 갖는 계량 장치, 및(d) 급냉 유체를 함유하는 급냉부를 포함하고,여기서 수화겔 입자-형성 장치는 적어도 부분적으로 급냉 유체에 함침되어 있고, 수화겔-형성 현탁액은 수화겔 입자-형성 장치로부터 급냉 유체로 압출되어 수화겔 입자를 형성하는 수화겔 입자-형성 시스템.
- 제 2 항에 있어서, 계량 장치가 부피 계량 펌프인 시스템.
- 제 2 항에 있어서, 절단 부재가 회전가능하게 장착되어 있고, 이것은 절단 부재가 급냉 유체 내에서 회전하는 동안, 급냉 유체를 혼합하기 위한 다수의 혼합날을 추가로 포함하는 시스템.
- 제 2 항에 있어서, 성분들을 수화겔 입자-형성 장치로 도입시키기 전에 이것들을 혼합하기 위한 1개 이상의 혼합 장치를 추가로 포함하는 시스템.
- 제 5 항에 있어서, 혼합 장치가 공급부 내에 존재하는 시스템.
- 제 5 항에 있어서, 혼합 장치가 계량 장치의 수송관 내에 존재하는 시스템.
- 제 2 항에 있어서, 급냉부가 수화겔 입자를 수집하기 위한 경사진 표면, 및 급냉 유체가 급냉부를 빠져나오는 동안에 이 급냉 유체를 수집하기 위한 1개 이상의 추가적인 수집 용기를 추가로 포함하며, 수화겔 입자가 경사진 표면 상에서 수집된 후에 급냉 유체는 추가적인 수집 용기로부터 급냉부로 재순환되는 시스템.
- 제 2 항에 있어서, 급냉 유체 또는 첨가제 또는 둘 다를 함유하기 위한 1개 이상의 추가적인 공급부,및 추가적인 공급부로부터 급냉 유체 또는 첨가제를 받아들이고 이것을 수화겔 입자-형성 장치에 전달하기 위한, 추가적인 공급부 및 수화겔 입자-형성 장치에 연결된 수송관을 갖는 계량 장치를 추가로 포함하는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 구동축이 하우징 공동 내에 회전가능하게 장착되어 있는 장치.
- 제 2 항에 있어서, 구동축이 하우징 공동 내에 회전가능하게 장착되어 있는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 하우징 공동 내의 혼합 장치가 구동축에 의해 구동되는 장치.
- 제 2 항에 있어서, 하우징 공동 내의 혼합 장치가 구동축에 의해 구동되는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 압출 다이가 중앙 개구를 함유하고, 구동축이 압출 다이의 중앙 개구를 통해 연장되고, 절단 부재가 중앙 개구를 통해 연장된 구동축 상에 회전가능하게 장착된 장치.
- 제 2 항에 있어서, 압출 다이가 중앙 개구를 함유하고, 구동축이 압출 다이의 중앙 개구를 통해 연장되고, 절단 부재가 중앙 개구를 통해 연장된 구동축 상에 회전가능하게 장착된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 하우징 공동 내의 혼합 장치가 회전가능하게 장착된 구동축에 의해 구동되고, 압출 다이가 중앙 개구를 함유하고, 이 중앙 개구를 통해 구동축이 연장되고, 절단 부재가 중앙 개구를 통해 연장된 구동축 상에 회전가능하게 장착된 장치.
- 제 2 항에 있어서, 하우징 공동 내의 혼합 장치가 회전가능하게 장착된 구동축에 의해 구동되고, 압출 다이가 중앙 개구를 함유하고, 이 중앙 개구를 통해 구동축이 연장되고, 절단 부재가 중앙 개구를 통해 연장된 구동축 상에 회전가능하게 장착된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 압출구가 압출 다이의 표면 상에 균일하게 이격되어 있는 장치.
- 제 2 항에 있어서, 압출구가 압출 다이의 표면 상에 균일하게 이격되어 있는 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 절단 부재가 회전가능하게 장착되어 있을 때, 압출구가 원형으로 배열되어 있는 장치.
- 제 1 항에 있어서, 압출구가 일반적으로 원형 횡단면을 갖는 장치.
- 제 1 항에 있어서, 압출 다이의 표면이, 열가소성 및 열경화성 중합체, 광물 및 유리 강화 중합체, 세라믹, 발포체, 광물, 산화물 및 금속 중에서 선택된, 수화겔-형성 현탁액과의 접촉각이 높은 물질로 처리되거나 이러한 물질로 제조된 장치.
- 제 2 항에 있어서, 압출 다이의 표면이, 열가소성 및 열경화성 중합체, 광물 및 유리 강화 중합체, 세라믹, 발포체, 광물, 산화물 및 금속 중에서 선택된, 수화겔-형성 현탁액과의 접촉각이 높은 물질로 처리되거나 이러한 물질로 제조된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 압출 다이가 열가소성 및 열경화성 중합체, 광물 및 유리 강화 중합체, 세라믹, 발포체, 광물, 산화물 및 금속 중에서 선택된 단열 물질로 제조된 장치.
- 제 2 항에 있어서, 압출 다이가 열가소성 및 열경화성 중합체, 광물 및 유리 강화 중합체, 세라믹, 발포체, 광물, 산화물 및 금속 중에서 선택된 단열 물질로 제조된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 절단 부재가 피치드 터빈 및 플랫 터빈 중에서 선택된 장치.
- 제 2 항에 있어서, 절단 부재가 피치드 터빈 및 플랫 터빈 중에서 선택된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 하우징 공동 내의 내부 펌프가 원심분리, 스크류 또는 용적식 변위 펌프인 장치.
- 제 2 항에 있어서, 하우징 공동 내의 내부 펌프가 원심분리, 스크류 또는 용적식 변위 펌프인 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 혼합 장치가 기계적 혼합기 및 정적 혼합기로 이루어진 군에서 선택된 장치.
- 제 16 항에 있어서, 혼합 장치가 기계적 혼합기로 이루어진 군에서 선택된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 장치가 가열 장치에 의해 가열되는 장치.
- 제 2 항에 있어서, 1개 이상의 공급 탱크, 상기 장치, 계량 장치, 급냉부 또는 시스템이 독립적으로 1개 이상의 가열 장치에 의해 가열되는 시스템.
- 제 32 항에 있어서, 가열 장치가 열흡수체 가열기, 트레이스드 시스템, 재킷 시스템 및 순환 고온 기체 또는 액체를 갖는 외장 중에서 선택된 장치.
- 제 33 항에 있어서, 가열 장치가 열흡수체 가열기, 트레이스드 시스템, 재킷 시스템 및 순환 고온 기체 또는 액체를 갖는 외장 중에서 선택된 시스템.
- 제 1 항에 있어서, 수화겔-형성 현탁액이 수화겔 용액 및 생체촉매를 포함하는 장치.
- 제 2 항에 있어서, 수화겔-형성 현탁액이 수화겔 용액 및 생체촉매를 포함하는 시스템.
- 제 36 항에 있어서, 생체촉매가 전세포 현탁액, 박테리아 세포, 진균, 조류, 효모 세포, 식물 세포, 동물 세포, 세포내 소기관, 정제 또는 부분-정제된 효소 제제, 또는 적당한 완충액 중의 다효소 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 장치.
- 제 37 항에 있어서, 생체촉매가 전세포 현탁액, 박테리아 세포, 진균, 조류, 효모 세포, 식물 세포, 동물 세포, 세포내 소기관, 정제 또는 부분-정제된 효소 제제, 또는 적당한 완충액 중의 다효소 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 시스템.
- (a) 수화겔-형성 현탁액을 함유하는 공급부를 제공하는 단계,(b) 공급부로부터 수화겔 물질을 받아들여 이것을 급냉 유체에 적어도 부분적으로 함침되어 있는 제 1 항의 수화겔 입자-형성 장치로 전달하기 위한, 공급부에 연결된 수송관을 갖는 계량 장치로써 수화겔-형성 현탁액을 계량하는 단계,(c) 수화겔-형성 현탁액을 수화겔 입자-형성 장치를 통해 급냉 유체로 압출시키는 단계, (d) 압출된 수화겔-형성 현탁액을 수화겔 입자-형성 장치로써 개별 수화겔 입자가 되게 절단하는 단계를 순차적으로 포함하는 수화겔 입자의 제조 방법.
- 제 40 항에 있어서, 수화겔-형성 현탁액이 수화겔 용액 및 생체촉매를 포함하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 생체촉매가 전세포 현탁액, 박테리아 세포, 진균, 조류, 효모 세포, 식물 세포, 동물 세포, 세포내 소기관, 정제 또는 부분-정제된 효소 제제, 또는 적당한 완충액 중의 다효소 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
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