CN1750817B - 米那普仑(1s，2r)对映体在药品制备方面的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及富含米那普仑的(1S，2R)对映体的对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐在制备用来预防或治疗病变的药品方面的用途，该病变可通过双重抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再捕获治疗，同时限制心血管紊乱和/或组织和/或器官毒性的风险。
Description
本发明涉及富含米那普仑(milnacipran)空间构型(1S，2R)对映体的对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐的用途，该用途是制备用来预防或治疗机能紊乱的药品，这种紊乱通过双重抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再吸收得到控制，同时限制心血管紊乱和/或器官和/或组织毒性的风险。更具体地，根据本发明的对映体混合物用来治疗抑郁症、慢性疲乏综合征和尿失禁。
米那普仑(Z(±)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨)是由PIERRE FABRE MEDICAMENT Research Centre(Castres，France)合成，也称为TN-912、dalcipran、minalcipran、米达普仑(midalcipran)或midalipran是一种已知的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再吸收的双重抑制剂。在美国专利US4478836中公开了米那普仑及其制备方法。在Merck Index的第12版中可以找到与米那普仑有关的其它信息，登记号为No.6281。
5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再吸收的双重抑制剂与一类公知的抗抑郁剂相应，该抗抑郁剂选择性地抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收。作为例子，文拉法辛和度洛西汀也是5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重抑制剂。研究已表明米那普仑对去甲肾上腺素再吸收的抑制与对5-羟色胺再吸收的抑制比率大约为2∶1(Moret et al.，1985 Neuropharmacology 24(12)：1211-1219；Palmier et al.，1989，Eur JClin Pharmacol 37：235-238)。
美国专利4,478,836描述了米那普仑在治疗中枢神经系统紊乱，尤其是抑郁症方面的用途。专利申请WO01/26623描述了与苯丙氨酸和酪氨酸一起使用米那普仑在治疗适应症如疲劳、疼痛综合征、慢性疲乏综合征、纤维肌痛和过敏性肠综合征中的用途。专利申请WO01/62236描述了一种含有米那普仑的组合物，其和一种或几种抗毒蕈碱剂一起用于许多适应症，包括抑郁症。申请WO97/35574描述了一种药学组合物，其含有米那普仑和咪唑克生，作为相关产品同时、单独或在时间上交错用于治疗抑郁症及其各种形式，以及使用抗抑郁剂的紊乱。米那普仑也被指明可用来治疗尿失禁(FR2759290)。
米那普仑分子含有两个不对称碳，产生了两种不同的空间构型(1S，2R)和(1R，2S)。因为上述空间构型不可叠加，从而使米那普仑分子显示光学异构性。
因此，盐酸米那普仑以两种光学活性对映体的形式存在：右旋对映体或Z-(1S，2R)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨盐酸盐和左旋对映体Z-(1R，2S)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨盐酸盐。米那普仑以其盐酸盐形式(也称作F2207)目前在市场上作为一种含血清素和产生去甲肾上腺素的抗抑郁药以外消旋混合物的形式销售(IXEL，PIERRE PABRE MEDICAMENT，France)。F2695和F2696分别代表盐酸米那普仑(F2207)的右旋(1S，2R)和左旋(1R，2S)对映体：
可采用文献(Bonnaud et al.，1985，Journal ofChromatography，vol.318：398-403；Shuto et al.，Tetrahedron letters，1996Vol.37：641-644；Grard et al.，2000，Electrophoresis 2000 21：3028-3034；Doyle and Hu，2001，Advanced Synthesis and Catalysis，Vol.343：299-302)中描述的方法分离这两种对映体。
现在，发明人已在人身上进行了对米那普仑的外消旋物和两种对映体的药物代谢动力学研究，采用了对映体选择性分析方法。因此，他们已经证实了在体内不存在对映体的外消旋作用。
此外，尽管已经解决了外消旋物，但未采用当前可用的现代方法如通过遥测术进行心血管测量或用于预测性的药理毒理学体外基因组分析，对两种对映体的药理学和毒理学特性进行分析。
如同任何活性物质一样，抗抑郁药可诱导有害结果或某些毒副作用，这些基本上是源于药物的药理学性质和剂量、病人的个体差异(基因多态性、功能器官机能不全、性别、年龄)或药物的相互作用。因此，抗抑郁药是仅次于催眠药和镇定剂后的第三种最常见的容易引起中毒的产品(Nores et al.，1987 Therapie 42：555-558)。过量服用抗抑郁剂的风险是严重的，因为其可致死。在服用抗抑郁剂引起急性中毒的原因中，应当提到小孩的意外摄食(较多情况由于某些抗抑郁剂用来治疗遗尿)、企图自杀、医师的意外用药过量、老年病人的伴随药物、与年龄相关的生理学和药物代谢动力学变化(心机能不全、肝和/或肾机能不全......)和先天性遗传的或药物诱导的代谢减慢(酶抑制)。因此，继小孩之后，在被治疗的病人中，老年人代表了第二大危险群体。与肾和/或肝的清除减少相关，老年人具有较高的血浆浓度，中毒的风险更加严重(Meadoer-Woodruff et al.，1988 J.clim.Psychopharmacol.8：28-32)。
在服用米那普仑治疗期间观察到的不良副作用(大体上是良性的)通常出现在治疗的第一周或前两周并随后减少，与抑郁症的改善平行。在单药治疗或与其它拟精神药物一起使用时，最常报道的有害事件为头昏眼花、汗多、焦虑、热潮和排尿困难。报道较少的有害事件为恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、兴奋和皮疹。而且，已经知道在具有心血管病病史的病人或那些同时接受心脏病治疗的人中，米那普仑可增加心血管有害事件的发生率(高血压、低血压、直立性低血压、心悸)。因此，在患有高血压或心脏病的病人中，推荐增加医务监督，因为以外消旋混合物形式存在的米那普仑有可能增加心率。在单药治疗中，在为数很少的、过量服用米那普仑单药治疗中(剂量从800mg到1g)，观察到的主要症状为呕吐、呼吸紊乱和心动过速(韦氏(Vidal)词典，第78版，2002)。另一种由米那普仑偶然诱导的有害事件为转氨酶水平升高，反映为某种肝中毒。
在服用米那普仑治疗期间或之后，有可能发生一定数量的不良临床表现的危险群体是小孩、老年人、患有肝和/或肾机能不全的病人、接受可诱导器官和/或组织毒性尤其是肝和/或肾毒性治疗的病人、接受心脏病治疗或可诱导心血管副作用治疗的病人、具有心血管病病史和/或患有心血管紊乱的病人，尤其是那些患有心律失调、血压紊乱(低或高血压)的病人以及患有心脏病的病人。
为了在更大程度上预防对接受米那普仑治疗的病人可形成危险(无论多小)的可能副作用的出现，本发明人现在已惊人地且出乎意料地发现，基本上对引起5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的选择性抑制活动起作用的米那普仑的(1S，2R)对映体比外消旋混合物诱导出更少的心血管副作用和较少的器官和/或组织毒性，尤其是肝。特别是，本发明人发现，对狗进行米那普仑的(1S，2R)对映体给药后比进行外消旋混合物给药所导致的心率和血压的增加要少，尤其是心脏舒张血压。而且，本发明人发现，在采用初生鼠肝细胞的实验模型中，米那普仑的(1S，2R)对映体(F2695)盐酸盐比米那普仑的(1R，2S)对映体盐酸盐(F2696)具有更好的基因组毒性图形。本发明人也证实了(1R，2S)对映体(F2696)具有与采用羟甲金霉素获得的相似的基因组毒性图形，羟甲金霉素由于其相对的肝毒性而被用作精神调理性物质对照品。
因此，本发明的目的在于使用富含(1S，2R)对映体的米那普仑对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体及其药学上可接受的盐，来制备用来预防或治疗失调症状的药物。该症状可通过双重抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的吸收来控制，同时限制心血管紊乱的风险和/或限制器官和/或组织毒性的风险。
术语“心血管紊乱”可理解为单独给药或与其它活性物质联合给药时带来的不良心血管副作用。
为实现本发明的目的，术语“副作用”可理解为在除给药区域之外的另一个区域内的可预知的药物活性，当它限制了药物的使用时，该作用是讨厌的或不受欢迎的。
术语“毒性”可理解为可对器官或组织进行有害诱导作用的药物性质，尤其是米那普仑代谢过程中涉及的器官或组织，特别是米那普仑的肝和/或肾代谢，更特别是米那普仑首次通过肝脏期间。优选地，器官毒性为心脏毒性并且所述组织毒性为肝和/或肾毒性。
为了实现本发明的目的，词语“同时限制心血管紊乱的风险”或“同时限制毒性风险”可理解为对病人给药后，预防这些风险大大增加的事实。
为了实现本发明的目的，术语“米那普仑的(1S，2R)对映体”表示米那普仑的(1S，2R)对映体及其药学上可接受的盐。优选米那普仑的(1S，2R)对映体(F2695)盐酸盐。“米那普仑的(1R，2S)对映体”表示米那普仑的(1R，2S)对映体及其药学上可接受的盐，如盐酸盐(F2696)。“外消旋混合物”表示重量比为50∶50的米那普仑的(1S，2R)对映体和米那普仑的(1R，2S)对映体及其药学上可接受的盐。
为了实现本发明的目的，“富含(1S，2R)对映体的米那普仑对映体混合物”指米那普仑的(1S，2R)对映体和(1R，2S)对映体的混合物，其中，(1S，2R)对映体与(1R，2S)对映体的质量比大于1∶1。在富含(1S，2R)对映体的米那普仑对映体混合物中，(1S，2R)对映体与(1R，2S)对映体的质量比优选大于或等于55∶45，更优选大于60∶40，甚至更优选大于75∶25，甚至更优选大于80∶20。采用特别有利的方式生产，(1S，2R)对映体与(1R，2S)对映体的质量比优选大于82∶18，在更有利的方式中大于84∶16，在甚至更有利的方式中大于86∶14，在甚至更有利的方式中大于88∶12，在甚至更有利的方式中大于90∶10。采用优选的方式生产，(1S，2R)对映体与(1R，2S)对映体的质量比大于91∶9，在更优选的方式中大于92∶8，在甚至更优选的方式中大于93∶7，在甚至更优选的方式中大于94∶6，在甚至更优选的方式中大于95∶5，在甚至更优选的方式中大于96∶4，在甚至更优选的方式中大于97∶3，在甚至更优选的方式中大于98∶2，在甚至更优选的方式中大于99∶1，在甚至更优选的方式中大于99.5∶0.5。在特别优选的方式中，富含(1S，2R)对映体的米那普仑对映体混合物基本上是纯的，即含有重量百分比近似为100％的(1S，2R)对映体。
代谢物的用途也属于本发明的范围，优选在体内有活性的米那普仑代谢物及其药学上可接受的盐，如：
Z-(±)苯基-1-氨甲基-2-环丙烷羧酸盐酸盐(F1567)：
分子量：277.7
性状：白色晶体
熔点：230℃
平板色谱：介质：二氧化硅
溶剂：丁醇/乙醇/水(6/2/2)
展开：紫外线和茚三酮
Rf：0.6
(±)苯基-3-亚甲基-3-4-吡咯烷酮-3(F1612)：
分子量：173.2
性状：白色晶体
熔点：70℃
平板色谱：介质：二氧化硅
溶剂：苯/二氧杂环乙烷/乙醇(90/25/4)
展开：紫外线和碘
Rf：0.46
Z(±)-(对羟基苯基)-1-二乙基氨基羰基-1-氨甲基-2-环丙烷盐酸盐(F2782)：
分子量：298.82
性状：白色晶体
熔点：250℃
平板色谱：介质：二氧化硅
溶剂：丁醇/乙醇/水(6/2/2)
展开：紫外线和碘-茚三酮
Rf：0.42
Z(±)-苯基-1-乙基氨基羰基-1-氨甲基-2-环丙烷草酸盐(F2800)：
分子量：308.33
性状：白色晶体
熔点：150℃
平板色谱：介质：二氧化硅
溶剂：CHCl3/甲醇/NH4OH(90/9/1)
展开：紫外线和茚三酮
Rf：0.40
Z(±)-苯基-1-氨基羰基-1-氨甲基-2-环丙烷盐酸盐(F2941)：
分子量：226.74
性状：白色晶体
熔点：245℃
平板色谱：介质：二氧化硅
溶剂：CHCl3/甲醇/NH4OH(80/18/2)
展开：紫外线和茚三酮
Rf：0.30
正如米那普仑一样，这些代谢物具有两个不对称碳，产生了两种不同的空间构型(1S，2R)和(1R，2S)。因为这些空间构型为不可叠合，因此这些代谢物也显示空间异构性。在米那普仑代谢物的两种对映体的对映体混合物中，两种对映体的比率与上述米那普仑对映体相同。
因此，本发明涵盖这些活性代谢物、它们的对映体及其药学上可接受的盐，以及它们作为药物治疗本专利所述紊乱的用途如抑郁症、疼痛、纤维肌痛和尿失禁。根据本发明的代谢物为外消旋体形式或优选为富含最具活性的对映体(1S，2R)的对映体混合物形式。在优选的方式中，使用的活性代谢物来自F2695对映体并且为活性代谢物的对映体(1S，2R)。在更优选的方式中，它是Z-(对羟基苯基)-1-二乙基氨基羰基-1-氨甲基-2-环丙烷盐酸盐(F2782)的对映体(1S，2R)。术语“活性代谢物”可理解为代表一种衍生物，其来自于米那普仑在体内或体外的代谢物，并具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的能力；优选F2782、F2941、F2800、F1612和F1567。
因此，本发明的目的是使用一种对映体混合物，优选富含米那普仑的至少一种代谢物的对映体(1S，2R)，优选自F2782、F2941、F2800、F1612和F1567及其药学上可接受的盐，来制备用于预防或治疗紊乱或症状的药物，该紊乱或症状可通过双重抑制对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再吸收进行治疗，，同时限制心血管紊乱的风险和/或限制器官和/或组织毒性，尤其是心脏、肝和/或肾毒性。
使用富含对映体(1S，2R)的米那普仑对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，及其至少一种代谢物，优选自F2782、F2941、F2800、F1612和F1567，并优选富含对映体(1S，2R)，来制备用来预防或治疗紊乱或症状的药物，该紊乱或症状可通过双重抑制对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再吸收而实现治疗，同时限制心血管紊乱的风险和/或限制器官和/或组织毒性，特别地，心脏、肝和肾毒性也处于本发明的范围内。
“药学上可接受的盐”代表所有的保留活性物质的功效和性质并且不导致副作用的盐。优选地，这些为矿物或有机酸的药学上可接受的盐。作为实例，但并非局限于此如盐酸盐和溴酸盐这样的卤盐、延胡索酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸、甲基磺酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐及其可能的水合物。
为了实现本发明的目的，术语“对映体混合物”表示富含对映体(1S，2R)的米那普仑对映体混合物及其药学上可接受的盐，和/或米那普仑至少一种代谢物的对映体混合物，优选富含对映体(1S，2R)及其药学上可接受的盐。
根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，不管是出于治疗和/或预防目的，对需要上述治疗的所有类型的病人进行给药。对于治疗目的，其目的是根除或改善要治疗的症状和/或一种或多种相关症状。对于预防目的，其目的是预防要治疗的症状和/或一种或多种相关症状的出现。尽管如此，根据本发明的对映体混合物尤其适用于有危险的病人群体，他们在服用外消旋体形式的米那普仑期间或之后有可能出现某些不利的临床表现。这些群体主要是小孩、老年人、患有肝和/或肾机能不全的病人、接受了诱导肝和/或肾器官和/或组织毒性治疗的病人、接受心脏病治疗的病人、接受了诱导心血管副作用治疗的病人、具有心血管疾病(例如，心肌梗塞)病史和/或患有心血管紊乱的病人如心律失调(心动过速、心动过缓、心悸)、血压紊乱病人(低或高血压)或患有心脏病的病人。
在具有如心律失调症状，以及本发明特别适用的、用于治疗患有这类疾病的危险病人的众多紊乱或症状中，应当提及相应于心跳节律加速的心动过速(当心率为80-100/分钟时，心动过速为适中的，当其超过100时为严重的)、心悸、期外收缩(偶发性的、频繁的或心肌梗塞期间)、心房纤维性颤动、扑动和心房心动过速、心动过缓、心机能不全和心肌梗塞。
在具有如血压紊乱症状，以及本发明特别适用的、用于治疗患有这类疾病的危险病人的众多紊乱或症状中，应当提及动脉高血压、恶性动脉高血压、肺动脉高血压、门静脉高血压、阵发性的原发性高血压、低血压、直立性低血压和颅内高血压。
有利地，通过给药根据本发明的对映体混合物，并且优选通过给药基本上纯的F2695对映体，可以限制心血管紊乱的风险，这些心血管紊乱如下：
升高；更具体地，这是心脏舒张血压升高，和/或，
心脏收缩血压为血压最高值，对应于测量血压期间在肱骨动脉听到第一次心声的时刻。心脏收缩为心脏循环的间隔，这期间心腔收缩，引起血液排出。心脏舒张血压为血压最低值，对应于测量血压期间，血压计的套子被放气时，心声在肱骨动脉内的消失。心脏舒张为心脏循环的间隔，这期间心腔充血。心脏舒张和/或心脏收缩血压升高是指以全身动脉高血压(及其变形)为特征的血压升高，其症状可以如下：头疼、疲劳、轻微的感觉中枢失调如头昏眼花、耳鸣、心悸、鼻出血、精神错乱或嗜睡、抽筋、手足麻木或麻刺。全身动脉高血压(及其变形)可引起严重的实际上为致命的并发症：脑血管意外伤害、左心室心力衰竭、肾衰竭、局部缺血性心脏病(心肌梗塞、绞痛及其变形)。根据目前的经验，当他/她的心脏舒张血压高于90mmHg并且他/她的心脏收缩血压高于140mmHg时，病人被视为患有动脉高血压。
有利地，通过给药根据本发明的对映体混合物而可以限制其风险的毒性为器官毒性，尤其是心脏毒性和/或组织毒性，特别是肝和/或肾毒性。组织毒性可以通过黄疸的存在或试验标记物而证实。
根据本发明的对映体混合物在治疗动物，尤其是需要这种治疗的家庭宠物或饲养的动物的兽药中的使用也落入本发明的范围内。
由于它们的药学性质，尤其是作为5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再吸收的双重抑制剂，对映体混合物特别适用于制备用来预防和/或药物治疗以下描述的许多紊乱和症状(综合征)的药物，同时限制心血管紊乱的风险和/或限制器官和/或组织毒性，尤其是心脏、肝和/或肾毒性。
在这些紊乱或症状中，应当提及中枢神经系统紊乱，如在“TheDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV(DSM-IV)，1995美国精神病学协会”中定义的。作为实例，但并非局限于此，应当提及下述紊乱和症状：抑郁症尤其是深度抑郁症、抵抗性抑郁症、老年抑郁症、精神病性抑郁症、采用干扰素治疗引起的抑郁症、抑郁状态、燥狂抑郁综合征、季节性的抑郁发作、与大众健康状况相关的抑郁发作、与改变心情物质相关的抑郁发作、两极细胞疾病、精神分裂症、广泛性焦虑症、郁闷和衰弱状态、与压力相关的疾病、恐慌发作、恐怖症尤其是广场恐怖症、强迫观念与行为紊乱、行为紊乱、对抗性紊乱、创伤后的压力紊乱、免疫系统抑郁症、疲劳和伴随性的疼痛综合征、慢性疲劳综合征、纤维肌痛和其它功能性的躯体紊乱、孤独症、具有由于公众健康状况引起的注意力缺陷特征的紊乱、饮食紊乱、神经性贪食症、神经性厌食、肥胖、精神障碍、冷漠、偏头痛、疼痛并且尤其是慢性疼痛、应激性肠综合征、心血管疾病并且尤其是在心肌梗塞或高血压中的焦虑抑郁症综合征、抑制神经疾病和相关的焦虑抑郁症综合征(阿尔茨海默氏病、慢性进行性(Huntington)舞蹈病、帕金森病)、尿失禁尤其是与压力和遗尿有关的尿失禁、药瘾并且尤其是对烟草特别是对尼古丁、对酒精、对麻醉药、对药物、对用于脱离这些成瘾状态的止痛剂的焦虑瘾。
更具体地，本发明的目的在于使用根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，来制备用于治疗或预防抑郁症或抑郁状态的药物，同时限制心血管紊乱的风险和/或限制器官和/或组织毒性，尤其是肝和/或肾毒性。在本发明文中，术语“抑郁症”可理解为症状群，其一方面具有心理方面，由悲观情感紊乱、道德痛苦、死亡或自杀想法、精神抑制组成，另一方面为运动原短缺的身体方面，尤其是由运动原活性下降、食欲紊乱、便秘、睡眠紊乱和体重控制紊乱组成。因此，抑郁症相应于病理心理状态，结合了痛苦的心情改变以及精神和运动原活性的减弱。术语“抑郁状态”可理解为精神状态，其特征在于神经心理毒性下降，表现为疲乏、疲劳倾向、气馁和悲观倾向，有时伴随有焦虑。
而且，更具体地，本发明的目的在于使用根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，来制备用于治疗或预防纤维肌痛和/或慢性疲劳综合征的药物，同时限制心血管紊乱风险和/或限制器官和/或组织毒性，尤其是肝和/或肾毒性。纤维肌痛综合征为一种慢性综合征，其特征为痛苦感和清晨坚硬烧伤感，主要影响关节和围关节的纤维组织，以及深度疲劳感。纤维肌痛包括一个症状群。最常见的为不可恢复性的睡眠、头痛、消化紊乱、抑郁状态、肌肉痉挛、面部疼痛、麻木等。慢性疲劳综合征的特征为衰竭或疲劳。最常见的症状为虚弱、痉挛和/或肌肉疼痛、嗜睡、发烧、绞痛、记忆力丧失和/或集中困难、失眠、抑郁症。
此外，更具体地，本发明的目的在于使用根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，用于制备用来治疗或预防疼痛并且尤其是慢性疼痛的药物，同时限制心血管紊乱风险和/或限制器官和/或组织毒性，尤其是肝和/或肾毒性。疼痛可以与各种紊乱和/或创伤有关。它可以是急性或慢性的。流行病学研究已经证明了慢性疼痛与焦虑和抑郁症之间的关系。因此，患有慢性疼痛的病人可出现导致抑郁症的感情问题，并且，在更坏的情况下，发展到自杀倾向。如果他/她抱怨疼痛的时间超过6个月，病人被视为处于慢性疼痛中。在慢性疼痛的各种形式中，作为实例，但并非局限于此，应当提及以下这些：与纤维肌痛相关的疼痛和/或在纤维组织、肌肉、腱和其它部位中所引起的疼痛、腹痛和应激性肠综合征中的腹泻以及下背疼痛。
此外，更具体地，本发明的目的在于使用根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，用来制备用于治疗或预防尿失禁并且尤其是与压力和遗尿相关的尿失禁的药物，同时限制心血管紊乱风险和/或限制器官和/或组织毒性，尤其是肝和/或肾毒性。
通过对动物，优选人，给药有效治疗量的根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，单独或与至少一种其它活性物质一起，可以实现对上述紊乱的预防和治疗学的治疗。在大多数情况下，这种治疗用于人，然而，也适用于动物，尤其是饲养的动物(牲畜、啮齿动物、家禽、鱼......)以及家畜(狗、猫、兔子、马.....)。
如上所述，有利地，在治疗上述紊乱时，可以将富含(1S，2R)对映体的米那普仑对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐对同时、单独或在时间上交错接受至少一种其它活性化合物的病人进行给药。
优选地，作为药物来使用本发明的目的还包括：
a)富含米那普仑(1S，2R)对映体的对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐，和
b)至少一种选自拟精神药物(psychotropics)活性化合物，尤其是抗抑郁药和抗毒蕈碱药，
它们作为相关产品，同时、单独或在时间上交错用于治疗或预防抑郁症尤其是深度抑郁症、对抗性抑郁症、老年抑郁症、精神病抑郁症、采用干扰素治疗引起的抑郁症、抑郁状态、燥狂抑郁综合征、季节性的抑郁发作、与大众健康状况相关的抑郁发作、与改变心情物质相关的抑郁发作。
术语“拟精神药物”可理解为表示一种天然的或人工物质，能够更改精神活动，其活动基本上施加在中枢神经系统和精神状态上。拟精神药物分为三组：1)精神抑制药(催眠药、精神安定剂和抗焦虑药)，2)精神兴奋剂(抗抑郁剂和精神增强剂)，和3)精神性睡眠困难药(幻觉剂)。
优选地，所述拟精神药物为一种抗抑郁剂。作为实例，但并非局限于此，该抗抑郁剂选自：(i)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如异烟酰异丙肼、巴吉林、selegine，(ii)5HT1D-拮抗剂，如舒马普坦、肾上腺素和去甲肾上腺素(α和β类交感神经药物)(iii)三环抗抑郁剂，如丙咪嗪、氯米帕明(iv)选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，如氟西汀，(v)选择性的去甲肾上腺素再吸收的抑制剂，如坦达明、氟洛克生、米氮平，(vi)5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收的抑制剂，如文拉法辛和度洛西汀。作为实例，但并非局限于此，该抗毒蕈碱剂选自托特罗定、丙哌凡林、奥昔布宁、trospium、darifenacine、替米维林、异丙托铵。
优选地，作为药物使用本发明的目的也包括：
a)所述富含米那普仑(1S，2R)对映体的对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐，和
b)至少一种其它活性物质，选自可诱导器官毒性的活性化合物和可诱导组织毒性尤其是肝和/或肾毒性的活性化合物，或与一种或多种活性物质一起用来治疗肝或肾机能不全，
它们作为相关产品，同时、单独或在时间上交错用于治疗或预防症状或紊乱，该症状或紊乱可通过双重抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再吸收来治疗。
优选地，本发明的目的也包括将如下物质用作药物：
a)所述富含米那普仑的(1S，2R)对映体的对映体混合物和/或其至少一种代谢物及其药学上可接受的盐，和
b)至少一种其它活性物质，选自可诱导心血管副作用的活性化合物或用来治疗心脏病的化合物，
它们作为相关产品，同时、单独或在时间上交错用于治疗或预防症状或紊乱，该症状或紊乱可通过双重抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再吸收来治疗。
有利地，所诱导的心血管副作用为以上提到的那些，更具体地为动脉高血压、低血压、心律失调(心动过速、心动过缓、心悸)。
本发明的目的也包括含有上述相关产品的药学组合物。
在本发明文中，根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，如前所述，单独或与其它活性物质一起，以优选但并非是一种限定方式，经由口腔途径、经鼻途径、经皮的、直肠的、肠内的或肠胃外的、采用肌内的、皮下的或静脉内注射途径给药。
当单独给药时，根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，可以自身或以药物组合物的方式给药，其中，所述对映体混合物或其药学上可接受的盐，与一种或几种介质、药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂组合或混合，专门用于提高生物利用度。
当根据本发明的对映体混合物，并优选基本上纯的米那普仑(1S，2R)对映体F2695，与其它活性物质一起给药时，所述混合物和其它活性物质可以以相同的或不同的形式制成一种混合物，或者为单独的。他们可以通过相同或不同的路径给药。
采用一种或多种生理上可接受的介质，包括赋形剂、辅药和添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，本发明的药学组合物可以制成本领域技术人员公知的常规形式。选择的制备方法取决于预期的给药途径。
在通过注射给药的情况下，优选使用水溶液，尤其是生理上可接受的缓冲液，如汉克氏(Hank’s)溶液、林格(Ringer’)溶液或生理盐水。在经皮或通过黏膜给药的情况下，优选使用跨黏膜的适当渗透剂。所述渗透剂为本领域技术人员公知的。在口服给药的情况下，根据本发明的药学组合物优选以单位剂量或多剂量方式给药，混合物中含有本领域技术人员公知的适当药学介质。适当的单位剂量给药方式特别包括有可能带槽的片剂、胶囊、粉末、颗粒、口服液或悬浮液和气溶胶。适当的多剂量给药方式特别包括可饮用的点滴、乳剂和糖浆。
在制备片剂时，根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，与药学上可接受的赋形剂一起制备，赋形剂尤其是如聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯半乳糖、聚乙烯乙二醇、动物胶、云母、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、阿拉伯胶或其类似物。作为实例，片剂含有以下赋形剂：磷酸氢钙二水合物、钙羧甲醚纤维素、聚烯吡酮K30、无水胶状二氧化硅、硬脂酸镁、云母。片剂也可以布衣，即涂布有多种物质如蔗糖的几个涂层，以方便吞咽或保存。涂层也可以含有染料或着色剂，以便区分和对片剂定性，例如，相应于它们的剂量强度。为了改变活性物质的释放率，片剂也可以或多或少的合成制剂形式存在。所述片剂的活性物质的释放可以是快速的、持续的或延时的，取决于预期的吸收。因此，根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，可以制成如在专利EP939626中描述的方法获得的药物形式，用于持续释放。该药物形式以多粒子的形式存在，含有大量的小颗粒并在体外具有确定的释放图形。
通过采用植入管或通过经皮传输，尤其是皮下的或肌内的，经由肌内注射或经皮的皮肤接触，根据本发明的对映体混合物的释放可以为延时的和/或控释的。特别地，所述混合物随后与适当的疏水的或聚合的物质以及离子交换树脂一起制备。
根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，病人的给药量取决于被治疗的状况、预期效果，尤其是治疗或预防效果、健康状况和病人的年龄，特别是他/她的心血管疾病医疗史、治疗条件和给药方法。在病人中，用于有效治疗或预防用途的需要给药的数量可以根据动物模型或本领域公知的数据来确定，例如，在治疗人抑郁症期间获得的使用米那普仑的外消旋混合物的量。
在治疗性和/或预防性地治疗以上提到的紊乱时，尤其是抑郁症、抑郁状态、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、疼痛，根据本发明的药物给药剂量优选一次或多次摄取0.01-10mg/kg体重/天，更优选一次或多次摄取0.05-5mg/kg体重/天，并且甚至更优选一次或多次摄取0.1-1mg/kg体重/天。在特别有利的方式中，以上述剂量给药所述医药产品时，分为每日2次，优选胶囊形式。作为实例，根据本发明的对映体混合物，优选基本上纯的F2695对映体，优选以胶囊形式给药，每个胶囊大约含有6.75mg、12.5mg、25mg、50mg活性物质。
通过以下的实施例，本发明的其它特征、目的和优势将会变得显而易见。本发明并非局限于这些特定的实施例，其仅仅作为实例而被提供并且应当对照附图来阅读。
附图
图1：单次给药后的心率变化(Δ值)。
***：相对于去离子水，p≤0.001
**：相对于去离子水，p≤0.01
*：相对于去离子水，p≤0.05
Δ：相对于F2207，p≤0.05
图2：单次给药后的心率变化(绝对值)。
***：相对于去离子水，p≤0.001
**：相对于去离子水，p≤0.01
*：相对于去离子水，p≤0.05
Δ：相对于F2207，p≤0.05
图3：各种治疗对心脏舒张血压平均值的影响(连续治疗5天后，在最后一次摄取后超过6小时的平均值)。
图4：各种治疗对心脏收缩血压平均值的影响(连续治疗5天后，在最后一次摄取后超过6小时的平均值)。
图5：计算毒性指数的方法示意图。毒性指数为所有上升和下降调节基因的总和(与用户定义的诱导因子有关)。
图6a、6b、6c：初生鼠肝细胞的MTT分析。浓度以μM表示。
实施例
实施例1：米那普仑及其对映体的药物代谢动力学研究
在多种动物和人身上，对米那普仑(F2207)及其对映体(F2695和F2696)盐酸盐进行了药物代谢动力学研究。
在动物中给药外消旋物或一种单一的对映体后，研究了每一对映体的药物代谢动力学。F2695和F2696对映体的血浆浓度在测试的动物物种中近似相等(猴和鼠)。
在人身上进行的药物代谢动力学研究涉及12个健康的受试者，通过给药外消旋物或单独给药两种对映体之一而得以进行。结果显示出每种对映体的药物代谢动力学图形与是否单独给药或以外消旋物的形式给药无关，进而表明了对映体间不存在相互作用(表1)。
表1：米那普仑盐酸盐(F2207)及其两种对映体F2695和F2696的主要药物代谢动力学变化表。
Cmax：直接根据试验数据进行估计的最大血浆浓度
Tmax：到达最大血浆浓度的时间
AUC0-∞：在血浆浓度曲线下的面积，与外推到无穷时的时间有关
T1/2：血浆浓度下降的终点半衰期
这些发现表明：在所研究的物种中未检测到F2695或F2696对映体的生物转化。
实施例2：米那普仑及其对映体的生化研究
在体外研究了米那普仑盐酸盐(F2207)的两种对映体(F2695和F2696)对5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收以及在鼠大脑中对帕罗西汀的结合的影响。
2.1材料和方法
2.1.1鼠丘脑下部的匀浆(P2)对去甲肾上腺素的吸收
P2的制备
将200-300g的雄性斯普拉-道来氏(Sprague-Dawley)鼠打晕并砍头，迅速取出丘脑下部。在Potter S上，在每分钟转数为800rpm，通过将两个丘脑下部在4ml 0.32M的蔗糖中完全地来回经过16次而实现均匀化，随后在1000g离心10min以除去细胞碎片。上清液在10000g离心20min并将因此得到的P2回收在4ml 0.32M的蔗糖中，在杜恩斯匀浆器上进行均匀化。
吸收
3H-(1)-NA：采用了13Ci/mmol(安玛西亚(Amersham))。
该吸收在磷酸缓冲液(每升含有8g NaCl、1.21g K2HPO4和0.34gKH2PO4)中进行，使用前用O2/CO2的混合物(95％/5％)预氧化30min。
向放置在37℃水浴中的5ml塑料管中加入：
-100μl缓冲液或抑制剂，
-700μl缓冲液(含有25μM的巴吉林)
-100μl P2。
温度平衡后，加入100μl最终浓度为50nM的3H-NA使反应开始。
刚好10min后，加入2.5ml冷藏缓冲液停止反应，并通过GF/F过滤器进行过滤。然后，用2.5ml冷藏缓冲液清洗试管和过滤器各一次。接着，将过滤器引入贝克曼(Beckman)迷你瓶中，并在加入3mlInstagel(惠普公司生产)液体闪烁体后，用Tricard惠普公司的液体闪烁计数器测量放射性。
当存在10-5M DMI时，测定非专门吸收(NS)。
采用以下公式计算抑制百分比：
[(总吸收-NS)-(存在抑制剂时的吸收-NS)]/(总吸收-NS)
从抑制百分比的平均曲线图形上测定IC50(4次分析)，与抑制剂浓度的对数有关。
2.1.2对5-羟色胺的吸收
该方法是对Gray和Whittaker(1962，J.Anat.，96：79-97)的方法的发展。在蔗糖溶液中将脑组织均匀化后，将突触前终末从轴突脱离并靠近形成通过亚细胞分离而获得的突触体。
采用了重量为180-200g的雄性斯普拉-道来氏(詹维尔(Janvier))鼠。将动物杀死后，取出丘脑下部，称重，并在0.32M的蔗糖中于0℃下在杜恩斯匀浆器上进行均匀化。
匀浆在1000g离心10min(2400rpm-Hettich，Rotenta)。回收上清液并在10000g离心20min(8000rpm-贝克曼，J2-21型M：转轴J14)。在浓度为50mg/mL的蔗糖中回收残留物(称为P2部分)。
以下物质在37℃下培养5min：
√350μl冷藏缓冲液(136mM NaCl、2.4mM KH2PO4和6.9mMK2HPO4，pH 7.2)，使用前预氧化30min，
√50μl膜(最终为5mg/ml)，
√50μl西酞普兰(最终为10-5M)，用于非专门吸收，
√50μl 3H-5-HT(最终为50nM)，(NEN，法国，28.4Ci/mmol)。
刚好在开始培养5min后，用沃特曼(Whatman)GF/F过滤器上的真空过滤停止反应(用2.5ml冷藏缓冲液预稀释，随后用2.5ml清洗3次)。
用带有安全乳化剂(惠普公司)的液体闪烁器测量(惠普公司Tricarb 4640)过滤器上收集的放射性。
通过将抑制百分比变换为曲线图来测定IC50，与产品浓度的对数相应(一式两份，6个浓度)。
2.1.3帕罗西汀的结合
采用了重量为180-200g的雄性斯普拉-道来氏(詹维尔)鼠。收集几只鼠的丘脑下部并在杜恩斯匀浆器上于5ml冷藏缓冲液(50mMTris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.5)中进行均匀化并且将匀浆在30000g离心10min(27000rpm-贝克曼.L5-50E，转轴T40)。在5ml缓冲液中回收获得的残留物并在相同的条件下再次离心。在相同的缓冲液中回收新的残留物并最终在杜恩斯匀浆器上重新均匀化，组织浓度为10mg/ml。在20℃下，将膜悬浮液(100μl)用浓度为0.1nM(最终的)的3H-帕罗西汀(NEN，法国，28.6Ci/mmol)培养2小时，最终体积为1ml。培养2小时后，通过沃特曼GF/F过滤器的真空过滤而停止反应，过滤器事先用0.05％的聚乙基烯亚胺溶液预处理30min(用4ml冷藏缓冲液预稀释，随后用4ml清洗试管2次)。采用液体闪烁光谱仪(惠普公司，Tricarb 4640)测量放射能，以安全乳化剂(惠普公司)作为闪烁剂。
将总结合和存在10μM氟西汀时保留的总结合之间的差别定义为专门的3H-帕罗西汀结合。
通过将抑制百分比变换为曲线图而测定IC50，与产品浓度的对数有关(一式两份，6个浓度)。
2.1.4使用的产品
F2207：批号为10-CTN3 key P118
F2695：批号为PL-I-205
F2696：批号为PL-I-204C。
2.2结果
曲线图上显示出F2207及其两种对映体对5-羟色胺和去甲肾上腺素的吸收以及帕罗西汀结合的影响，纵坐标上为相应的抑制百分比(％)，横坐标上为F2207、F2695和F2696的浓度(M)(数据未示出)。一式两份测定的、相应于每种产品浓度的抑制百分比数值为四次单独试验的平均结果。
根据这些曲线对三种产品测定了IC50值并显示在表2中。
表2：对3H-5-羟色胺、3H-去甲肾上腺素的吸收抑制以及3H-帕罗西汀结合的抑制
在这三次药理学分析中，三种化合物为活性的，然而，区别存在于：
-在去甲肾上腺素的吸收中：
F2695的活性为F2207的2倍。
F2695的活性为F2696的25倍。
-在5-羟色胺的吸收中：
F2695的活性为F2207的3倍。
F2695的活性为F2696的12倍。
-在帕罗西汀结合中：
F2695的活性为F2207的2倍。
F2695的活性为F2696的10倍。
在这些药理学分析中，三种化合物是有活性的但是(1R，2S)形式(F2696)和外消旋体(F2207)的活性较低。米那普仑的(1S，2R)形式(F2695)的活性为F2207的2-3倍。
实施例3：口服外消旋盐酸米那普仑(F2207)及其活性(1S，2R)对映体(F2695)对清醒中狗的心率和血压的相对活性影响。
3.1介绍
目的是设计研究F2207和F2695 a)通过口服单次给药后对心率的影响(n＝28只狗)，以及b)一式两份，通过口服对狗给药5天后对心脏收缩和心脏舒张血压的影响(n＝6只狗)。
在装有植入管的雌性动物中(国际数据科学)，在相同的F2207和F2695药学活性剂量下进行本研究，允许通过遥测法获取有关心率和血压参数的数据。对于每次研究，将动物分成3个治疗组：
-第一组(对照组)用去离子水处理，
-第二组用F2207以20mg/kg/天的剂量处理，
-第三组用F2695以10mg/kg/天的剂量处理。
3.2方法
给定少量的同时被装备动物的数目(最多为8个)，所用设备纪录道的数目(8道)，为了组成均匀的处理组，在4次研究中进行了总的评价，将每次研究分为三个系列(用三种产品中的每一种处理每只动物)，通过淘汰期采用再初始化探针分开。每个系列本身采用两个阶段进行：
-第一阶段期间，用去离子水处理所有动物以使它们适应密封装置和采用胃管口服处理，
-第二阶段期间，动物接受各自的处理(对于心率，单次给药，研究号为894/926/935/936；对于血压，给药5天，研究号为894)。
下表描述了全部的试验计划：
表3：对于遥测法研究的全部试验计划，用于研究口服给药外消旋盐酸米那普仑(F2207)及其活性(1S，2R)对映体(F2695)对清醒狗的影响。 
(在对照组中，n＝27，未纪录18号动物的探测信号)
单次给药后，在4次研究中分析了各种处理对心率的影响。该分析涉及到以下13个数据的捕获时间：
-单次给药前，
-单次给药后超过6小时的每30min。
稳态时，对于研究号为894的样品分析了各种处理对血压、D5、D29和D33的影响(对于每一系列，最终的有效治疗天数)。该分析涉及以下的数据捕获时间：
-治疗前，
-治疗后超过6小时的每30min。
3.3结果
3.3.1关于心率(4次研究共有的)，对于12次每次处理后的试验，相对于处理前的数值以及对于每个纪录时间的绝对心率数值，对单独的频率变化进行了Tukey测试。
与接受去离子水的控制动物相比，进行了下面的观察：
#当对变化值进行统计分析时(图1)：
-从单次给药F2207(20mg/kg)后的第一个1/2小时心率显著增加，持续增加到治疗后5.5小时(对于总的捕获时间p≤0.001，除了治疗后时间0.5和5.5小时内p≤0.01，以及5.0小时时p≤0.05)，
-在给药F2695后心率增加，但仍保持低于给药F2207后获得的增加。而且，在协同给药F2695后1和4小时时，F2207和F2695之间的影响差异为显著的(p＜0.05)，
-心率增加，其在F2695(1-4.5小时)下比在F2207(治疗后持续到5.5小时)下持续的时期短。
#根据对绝对心率数值进行统计分析，这种相同的研究证明(图2)：
-从单次给药F2207(20mg/kg)后的第一小时心率显著增加，持续增加到治疗后5.5小时(对于1.0-4.5小时的总捕获时间p≤0.001，除了时间为3.5小时时p≤0.01；以及治疗后捕获时间为5.5小时时p≤0.01)，
-给药F2695后心率增加，但仍然维持在低于给药F2207后所获得的增加。而且，在协同给药F2695后1和4小时时，F2207和F2695之间的影响差异为显著的(p＜0.05)，
-心率增加，其在F2695下(1.0-4.5小时)比在F2207下(治疗后持续到5.5小时)持续的时期短。
3.3.2关于血压(重复给药的一次研究)，在连续给药5天后，在最后治疗后的6小时，为每只狗计算了心脏舒张血压的平均值(图3和表4)和心脏收缩血压的平均值(图4和表5)。经Tukey测试后，用ANOVA分析这些平均血压值，此时ANOVA可允许进行这种测试(数据未示出)。
下面为观察到的：
-重复给药F2207(20mg/kg/天)或F2695(10mg/kg/天)5天后，与用去离子水处理相比，心脏舒张血压显著增加，
-重复给药F2207(20mg/kg/天)5天后，与重复给药F2695(10mg/kg/天)后相比，平均心脏舒张血压值有显著差别，
-对心脏收缩血压无显著影响；然而，应当指出，重复给药F26955天后的sBP值接近于用去离子水处理后的sBP值。
在表4和5中分别显示了单独的心脏舒张和心脏收缩血压数据。
3.4结论
对装有遥测设备的清醒狗口服给药，在4次连续研究中所进行的评估试验条件下：
·对于单次给药并与对照组对比(n＝28)，心率增加非常显著，并且对于F2207，在剂量为20mg/kg/天时持续；在相等的10mg/kg/天的药学活性剂量下，对于F2695，它在统计学和临床学上下降更快。
·在10mg/kg/天的剂量下，在重复给药5天后的稳态时，在最后治疗后超过6小时，F2695对平均心脏收缩血压不引起任何统计学上的显著变化，
·在相等的药学活性剂量下(110±4mmHg)，在重复给药5天后的稳态时，在最后治疗后超过6小时，在活性F2695对映体(98±2mmHg)和F2207外消旋物之间，平均心脏舒张血压出现统计学上的显著差异。
这些差异清楚地证明了活性F2695对映体对心血管的耐受性更大。
实施例4：预测体外毒理学的基因组测试
4.1材料和方法
在本研究中，对外消旋分子F2207的对映体：化合物F2695和F2696以及作为对照品的氯米帕明(在研究中编码为C218)进行了评定。在初生鼠肝细胞上，首先对对映体F2695和F2696进行初步细胞毒性分析(MTT分析)，以选择在最终试验中要采用的三种浓度。
在对培育中的初生鼠肝细胞进行处理后，提取RNA以产生标记的互补DNA探针，该探针随后在含有682个专用于细胞应力的供选叠接片断的膜上进行杂交。对于每种产品，通过将已处理细胞的杂交图形与未处理细胞的杂交图形进行对比来获得毒性指数。
4.1.1研究的意图和目标
安全击打(Safe-Hit)为一种用于预言毒性药理学的基因组测试，具有灵敏、强烈、可靠、快速并可信等特点，能够根据对产品毒性潜势的最佳评定来进行比较和分级。
与控制条件相比较，安全击打采用的技术具有EXONHIT特性(DATASTM：Diffrential Analysis of Transcripts with Alternative Splicing)，其允许分离并随后克隆由特定的生物状态引起的叠接事件。这允许mRNA异构重整，根据要分离的生物条件区分表达。
安全击打允许一个化学系列内的分子根据毒性指数进行分级，在以下基本步骤之后进行测定(对每种产品，一式两份有计划地进行)：
-用三种不同浓度的多种产品处理细胞线，由初步细胞毒性分析(MTT分析)进行推导：对照浓度相应于80％的细胞发育能力，高10倍的浓度，及当可能时，低10倍的浓度，
-制备全部的RNA和相应的放射标记的cDNA探针，
-杂交cDNA探针：安全击打微阵列含有682个独立克隆，相应于由WTp53的过度表达而诱导的基因叠接改变(p53为最普遍存在的细胞应力“介体”，被选取用于发展该方法)，
-毒性指数的获取和测定。
4.1.2细胞
在研究中(细胞毒性的初步MTT分析和主测试)使用的细胞为来自初步培养的斯普拉-道来氏鼠的冷藏肝细胞(批号Hep184005和Hep184006-Biopredic)，在标准条件下进行培养。
4.1.2.1培养介质
解冻介质：具有glutamaxl的莱布维茨(Leibovitz)15介质，向其中加入100IU/ml的青霉素、100μg/ml链霉素和0.6M葡萄糖(批号MIL210009-Biopredic)，
播种介质：具有glutamaxl的Williams E介质，向其中加入100IU/ml的青霉素、100μg/ml链霉素和4μg/ml牛胰岛素和体积百分比为10％的胎牛血清(批号MIL260005-Biopredic)，
发育介质：具有glutamaxl的Williams E介质，向其中加入100IU/ml的青霉素、100μg/ml链霉素和4μg/ml牛胰岛素和50μM的氢化可的松半琥珀酸盐(批号MIL260005-Biopredic)。
4.1.2.2培养条件
37℃，CO2气氛(5％)，相对湿度(95％)。
4.1.2.3培养步骤
4.1.3细胞毒性测试
细胞毒性测试(MTT分析)通过采用比色反应来检测活细胞，其表明了细胞呼吸作用的完整性意味着线粒体的活性。在活细胞中线粒体酶的影响下，水溶性的MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-取代]-2，5-二苯四唑溴化物)通过分裂而变为非水溶性的紫甲臢(formazan)。甲臢溶解在有机溶剂中并且用分光光度法测量获得的溶液。测量的吸光度正比于存活细胞的数目。
细胞与5种不同浓度(0-1-10-25-50和100μM)的待测产品接触16小时。
暴露期之后，加入MTT溶液(在初生肝细胞的发育介质中为0.5mg/ml)3小时。甲臢晶体溶解后，用分光光度计在500nm下读取多井板，以测定细胞生育能力的百分比。
4.1.4主要的基因组药理毒理学测试
一式两份，采用将播种的培养器暴露于每一产品中而进行主要研究，以增加试验之间的一致性并验证获得的结果。
4.1.4.1细胞播种和处理
播种细胞并用根据初步MTT分析选择的3个浓度的每种产品培养16小时；两个对照组(未处理的细胞和单独的溶剂)加入到该系列中。
4.1.4.2全部RNA的提取和分析
处理后，提取RNA并进行如下分析：
-收集细胞并离心，
-根据制造商的操作记录，采用即用(ready to use)的酚试剂提取(Trizol-批号1106266和1121067-Invitrogen)，
-将RNA溶解在水中，
-采用分光光度法进行RNA分析(在260、280和300nm测量光密度)，
-采用Agilent验证RNA的质量。
4.1.4.3制备cDNA探针
通过放射性逆转录来制备cDNA探针(dATP33P-Amersham)。对放射性的cDNA进行定量以确保探针为具有活性的。
4.1.4.4在安全击打膜上杂交
借助于Q-Pix设备(GENETIX)，将682个DATAS克隆(供选的叠接模式)一式两份放在由预切割尼龙(Q-BIOgene)制成的安全击打膜上。在膜上将DNA探针杂交过夜并清洗膜。
4.1.4.5制备cDNA
-基质：5μg总RNA(对于每个处理系列和每一浓度)，
-引物：100ng oligo-dTV寡聚核苷酸，用于鼠的第一和第二次杂交(批号12.00，Invitrogen)，
-主要混合物：
10μl第一股5x Premier缓冲液(批号1131226-Invitrogen)，
1μl dCTP+dGTP+dTTP 20mM(批号1105201-Invitrogen)，
1μl ATP 120μM(批号1105201-Invitrogen)，
5μl二硫苏糖醇(DTT)0.1M(批号133609-Invitrogen)，
1μl Out 40U RNase(批号1113345-Invitrogen)，
5μl 33P dATP 3000Ci/mmol 10m Ci/μl(批号B0239-Amersham)，
4μl Superscript II(批号1137806-Invitrogen)，
1μl糖原(批号1129328-Invitrogen)。
-步骤：
将RNA和oligo-dTV在70℃下发育10min并随后放在冰上。加入27μl MasterMix并在43℃下发育1小时，然后，在50℃下发育15min。加入20μl水、20μl 50mM的EDTA、4μl 10N的NaOH。在65℃下发育20min，然后放在冰上。
定量：瞬间成象仪，惠普公司：1μl反应混合物，加入8μl醋酸、100μl异丙醇和1μl糖原(20μg/μl)。在-20℃下发育20min。在4℃下，在每分钟转数为13000时离心20min。在200μl水中进行重组作为悬浮液。
定量：瞬间成象仪，惠普公司：1μl反应混合物。
-介质和缓冲液：
常用缓冲液： 清洗缓冲液1：
20X SSC(Invitrogen) 2X SSC
50X Denhardt`s
50％(w/v)硫酸葡聚糖(ICN)
20％SDS(v/v)(Quantum biotech.)
10mg/ml鲑鱼精子DNA
(Q-Biogene)
预杂交缓冲液： 清洗缓冲液2：
6X SSC(Invitrogen) 2X SSC
10X Denhardt`s 0.1％SDS
10％硫酸葡聚糖
0.5％SDS
H2O
杂交缓冲液： 清洗缓冲液3：
5X SSC(Invitrogen) 0.5X SSC
5X Denhardt`s 0.1％SDS
0.1％SDS
H2O
清洗缓冲液4：
1X SSC
0.1％SDS
-预杂交：
在杂交管中等分5ml预杂交缓冲液，加入相应体积的鲑鱼精子DNA，最终浓度为100μg/ml，
在5X SSC中浸泡膜，
将膜放入杂交管并在65℃下预杂交2小时。
-杂交：
除去预杂交缓冲液并用10-20ml 5X SSC清洗，
除去5X SSC，用5ml缓冲液+鲑鱼精子DNA代替，
在95℃下将RT探针变性5min，随后放在冰上1min，
离心以便重组，随后在试管中回收适当体积的变性RT探针(100000-200000cpm/ml)，在55℃下发育过夜。
-清洗：
用10-20ml清洗缓冲液1清洗膜，
除去该缓冲液并用50ml清洗缓冲液2代替，
在35℃下发育30min，然后除去并替换，同时用缓冲液4清洗，
在55℃下发育30min，随后倒掉最后的清洗缓冲液，从试管中除去膜，将它们置于盒子上并允许获得物持续3小时。
4.1.4.6图象的获得与分析
将膜放在屏幕上(FX Imaging ScreenK-Bio-rad)3小时。接着，采用个人分子成像仪FX(Bio-rad)读取胶片。采用安全击打读取软件(COSE)分析胶片。
4.1.4.7毒性指数的计算
将所有的数据转移到自动计算程序中，与未被处理的对照组相对照，其将各种膜归一化并计算毒性指数，对于特定浓度的特定化合物，其相当于上升和下降调节的基因总和。随后，将两次安全击打分析的结果进行比较并结合起来以评定所测试的各种化合物的潜在毒性。用户可修改的两种参数包含在毒性指数的计算中。
·背景阈值(BT)消除(smoothes out)微弱信号，其靠近背景噪音并且对显著的基因表达无贡献。因此，这决定着检测阈值。
·诱导因子(IF)如下确定：相对于控制样品，对于上升和下降调节的克隆，将其作为倍增因数来测定。这种参数值通常为2或小于2，以获取相关结果。逐渐增加IF值来选择那些向上或向下调节越来越强的克隆。
通过将参考图形(R：未处理的细胞)和试验图形(E)对比而继续计算毒性指数的步骤，并进行以下步骤(参见图5，用于示意性地综述步骤)：
-将获得的所有数值转化为对数值，
-为一式两份分析中的每一个计算平均对数值(MiR和MiE)，
-对所有信号(＝Di)用MiR-MiE产生一个矩阵，
-通过从MiE中减去14个最接近的Di(＝NMiE)数值的平均值而将各个MiE数值归一化，
-将归一化数值与对照值(Ci＝NMiE-MIR)对比，
-Ci(＝Fi)的指数转化，
-将Fi与用户选择的诱导因子进行比较：
·如果Fi＞IF，基因被视为向上调节的，
·如果1/IF＜Fi＜IF，基因被视为无变化，
·如果Fi＜1/IF，基因被视为向下调节的。
4.2MTT分析的结果
在暴露16小时的初生鼠肝细胞上一式三份进行这些分析。
氯米帕明，指的是C218，在100μM时显示出明显的毒性，这是由于将细胞暴露16小时后未观察到细胞生育能力。相反，在25μM时未观察到毒性。在50μM时，细胞发育能力大于80％，与基因组药理毒理学的研究完全吻合。在本次分析中，F2695和F2696化合物未显示细胞毒性，即使浓度为100μM。
为了进行基因组的药理毒理学评定，采用了相同化合物的3个浓度：允许获得80％细胞发育能力(C)的浓度和与(C)×10和(C)/10相应的浓度。
为了对比F2695和F2696的能力以便在所进行的分析中产生评分，在每一测试中使用了相同的浓度：1μM、10μM和100μM。对于氯米帕明，采用的浓度为1μM、10μM和50μM的。参见图6a、6b和6c。
4.3初生鼠肝细胞的结果
如上所述，测定了毒性指数(IT)。在两次独立试验中，仅考虑那些相对于对照组发生变化的克隆，仅考虑那些信号比背景阈值(BT)高两倍的克隆。相对于未处理的对照组，采用两阶微分(诱导因子-IF)进行两次独立分析：
-相对于未处理的对照组，因子至少为1.7。该因子为1.7代表最弱的数值，其可使相对于两个未处理的对照组，允许有不能获得的指数。
-相对于未处理的对照组，因子至少为2。该因子为2允许考虑最强的信号。
4.3.1相对于未处理的对照组，诱导因子为1.7(表6)
获得了以下毒性指数
| F2695 | 毒性指数 |
| 1μM | 0 |
| 10μM | 0 |
| 100μM | 17 |
| F2696 | 毒性指数 |
| 1μM | 2 |
| 10μM | 5 |
| 100μM | 22 |
| C218 | 毒性指数 |
| 1μM | 9 |
| 10μM | 15 |
| 50μM | 28 |
因此，可建立以下顺序，毒性由最大到最小：C218(氯米帕明)＞F2696＞＞＞F2695。
在本研究中编码为C218的对照分子-氯米帕明显示出相对于测试浓度的信号数目增加：在浓度为1、10和50μM(在初步细胞毒性测试中定义的最大浓度)时，信号分别为9、15和28个。正如人们在逻辑上所期望的，在较高浓度下也发现了在较低和中等浓度下出现的所有信号。
在浓度为1和10μM时，F2695不引起在本研究中测试的682个潜在应力信号中的任何一个。在最高浓度100μM时，仅检测到两个信号，其一为与C218共有的，但其意义未知。
F2696显示出相对于测试浓度的信号数目增加：在浓度为1、10和100μM时，信号分别为2、5和22个。在较高浓度下也发现了在较低和中等浓度下出现的所有信号。22个信号中没有一个是与F2695共有的。相反，在较低和中等浓度下出现的信号(5个中含有在低浓度下出现的2个)为5个，其组成了开始用低剂量1μM的氯米帕明所检测到的9个信号中的一部分。在高浓度100μM时，检测到F2696的26个信号中的9个是在用50μM氯米帕明所鉴定的28个信号中。
从定性的观点，应当强调F2696和氯米帕明对线粒体转录的影响，尤其是对Cox1和细胞色素b的影响。采用F2695时未出现这些信号(G05/G09/I01位置)。
4.3.2相对于未处理的对照组，诱导因子为2(表7)
获得了以下的毒性指数：
| F2695 | 毒性指数 |
| 1μM | 0 |
| 10μM | 0 |
| 100μM | 0 |
| C218 | 毒性指数 |
| 1μM | 8 |
| 10μM | 13 |
| 50μM | 16 |
| F2696 | 毒性指数 |
| 1μM | 0 |
| 10μM | 5 |
| 100μM | 16 |
根据这些参数，可提出以下排列顺序，毒性由最大到最小：C218(氯米帕明)＞F2696＞＞＞＞＞F2695。
鉴于在因子为2时表达过度和表达不足的克隆，F2695未诱导出任何信号，即使浓度为100μM。根据1μM F2696弱信号消失的事实确定了浓度对信号出现的影响，而其在先前的诱导因子为1.7。
从定性的观点也确定了F2696和氯米帕明对Cox1和细胞色素b的影响(G05/G09/I01位置)。
F2695为F2207的药学活性对映体，在本测试中无显著影响，尽管氯米帕明被用作阳性对照参考品。
相反，F2696为F2207的药学非活性对映体，显示了信号图形，其在数量上和性质上都接近氯米帕明的信号图形，并且未显示出与F2695相同的信号。
所有这些证明了活性F2695对映体具有较高的毒性基因组图形，其在该试验模型中比F2696具有非常显著的更好的安全系数。
4.4结论
采用初生培养的鼠肝细胞，在F2207的对映体F2695和F2696分子(浓度为10、50和100μM)以及C218(氯米帕明，浓度为1、10和50μM)上进行的基因组药理毒理学研究得到了浓度相关的应力信号和毒性指数。这些研究证实了基因组的药理毒理学测试可证明在处理条件(浓度、处理持续时间)下的应力信号的能力，在标准的细胞发育能力分析如MTT分析中，该处理条件不引起任何毒性。
本研究阐明了几个重要事实：
·在初生鼠肝细胞模型中，只有F2695即F2207的药学活性对映体不诱导显著的毒性指数；
·F2696，即F2207的非活性对映体以及氯米帕明，即对照性的精神调理物质，诱导出显著的指数，包含非常类似或常见的应力信号。在本系统中，氯米帕明作为阳性对照参考分子，诱导出的应力信号的数目最大，从最低浓度开始就观察到明显的指数。在本课题中，有兴趣指出的是，氯米帕明在人体上可诱导出一定数目的有害事件，如心动过速、直立性低血压、心脏传导或心律紊乱以及意想不到的肝炎。在意外地过量服用氯米帕明的情况下，可观察到昏厥、血液紊乱和严重的心血管表现。
未推断常见的病理生理学机理，有兴趣指出的是，F2696显示出与氯米帕明非常相似或共有的应力信号，并且也诱导出有害事件，如先前提到的心血管紊乱。
因此，可合理地推断出所观察到的信号与任何抗抑郁剂或者广义上的治精神病药的图形无关。相反，所述信号实际上应当被视为“应力信号”(尤其是F2696引起涉及蛋白合成和转译初始因子的基因表达减少)。所有这些证明了活性F2695对映体具有较高的毒性基因组图形，其在该试验模型中比F2696具有非常明显的更好的安全系数。
Claims (20)
1.米那普仑(1S，2R)对映体Z(-)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分用于制备通过双重抑制对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收而治疗或预防症状或紊乱同时限制心血管紊乱的风险的药物中的用途，其中所述的症状或紊乱选自抑郁症、疼痛、与压力相关的疾病、功能性的躯体紊乱、行为紊乱、精神病性障碍、神经退行性疾病、广泛性焦虑症、对烟草、酒精、麻醉药的焦虑瘾、对用于脱离上述成瘾状态的止痛剂的焦虑瘾、恐慌发作或恐怖症。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：心血管紊乱表现为血压升高和/或心率增加。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述血压升高表现为心脏舒张血压升高。
4.根据权利要求1所述的用途，其也限制器官和/或组织毒性的风险。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述器官毒性为心脏毒性，所述组织毒性为肝和/或肾毒性。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述恐怖症是广场恐怖症。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐为Z-(1S，2R)-2-(氨甲基)-N，N，-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰氨盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的抑郁症选自严重的抑郁性障碍、抵抗性抑郁症、老年抑郁症、精神病性抑郁症、采用干扰素治疗引起的抑郁症、抑郁状态、郁闷和衰弱状态、燥狂抑郁综合征、双相障碍、季节性的抑郁发作、与一般健康状况相关的抑郁发作和改变心情物质相关的抑郁发作、与免疫系统缺陷相关的抑郁症、在心肌梗塞或高血压中的焦虑抑郁症综合征、疲劳或与阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病相关的焦虑抑郁症综合征；
所述的疼痛选自慢性疼痛或偏头痛；
所述的与压力相关的疾病选自创伤后的应力紊乱或与压力相关的尿失禁；
所述的功能性的躯体紊乱选自应激性肠综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、尿失禁；
所述的行为紊乱选自精神分裂症、具有由于一般健康状况而引起注意力缺陷特征的紊乱、对抗性紊乱、孤独症、强制性障碍、冷漠、饮食紊乱、神经性贪食症、神经性厌食症、或药成瘾；并且
所述的神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的行为紊乱为注意缺陷多动障碍。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述紊乱是抑郁症。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述抑郁症选自严重的抑郁性障碍、抵抗性抑郁症、老年抑郁症、精神病性抑郁症、采用干扰素治疗引起的抑郁症、抑郁状态、燥狂抑郁综合征、季节性的抑郁发作、与一般健康状况相关的抑郁发作或与改变心情物质相关的抑郁。
12.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述紊乱选自功能性的躯体紊乱。
13.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述紊乱是与压力和遗尿有关的尿失禁。
14.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述紊乱是遗尿。
15.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述症状选自药成瘾，或对烟草、酒精、麻醉药的焦虑瘾和/或用于脱离上述成瘾状态的止痛剂的焦虑瘾。
16.根据权利要求1所述的用途，所述的药物用于病人，所述的病人选自，患有肝和/或肾机能不全的病人，接受可引起肝或肾器官毒性治疗的病人，接受可引起肝或肾组织毒性治疗的病人，接受心脏病治疗的病人，接受可引起心血管副作用治疗的病人，具有心血管病病史和/或患有心血管紊乱的病人。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述心血管病病史和/或心血管紊乱选自血压紊乱或心脏病。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于所述心脏病选自心肌梗塞或心律失调。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于：所述心律失调选自心动过速、心动过缓或心悸。
20.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述血压紊乱选自低血压或高血压。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20101201 |