CN1747951A

CN1747951A - 新型2－吡啶甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN1747951A
Application number: CN 200480003850
Authority: CN
Inventors: 三谷守弘; 番场诚; 坂井富美子; 渡边瞳; 佐佐木康裕; 西村辉之; 永木淳一
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2004-02-13
Publication date: 2006-03-15
Anticipated expiration: 2024-02-13
Also published as: CN100378094C

Abstract

本发明涉及具有葡糖激酶活化作用、可用作糖尿病治疗剂的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，式(I)中，X¹表示氮原子、硫原子或氧原子；R¹表示6－10元的芳基或5－7元的杂芳基等；D表示氧原子或硫原子；R²和R³相同或不同，表示氢原子或低级烷基等；式(II)表示可具有取代基的5－7元杂芳基等；式(III)表示单环或双环的杂芳基。

Description

新型2-吡啶甲酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及含有吡啶-2-甲酰胺衍生物作为有效成分的葡糖激酶活化剂。还涉及新型的2-吡啶甲酰胺衍生物或其盐。

背景技术

葡糖激酶(GK)(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)是哺乳动物的四种己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是糖酵解途径的最早阶段的酶，催化从葡萄糖到葡糖6-磷酸的反应。葡糖激酶主要局限在肝脏和胰脏β细胞中进行表达，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的限速步骤，在全身性糖代谢中起着重要作用。肝脏和胰脏β细胞的葡糖激酶分别由于剪接的不同而N末端的15个氨基酸序列不同，但酶的性质是相同的。葡糖激酶以外的3种己糖激酶(I、II、III)，其酶活性在1mM以下的葡萄糖浓度下即达到饱和，而与此相对，葡糖激酶相对于葡萄糖的Km则接近于生理血糖值，为8mM。因此，经由葡糖激酶，细胞内葡萄糖代谢以对应于正常血糖(5mM)到饭后血糖上升(10-15mM)的血糖变化的形式发生代谢亢进。

大约从10年前开始，有人提出了葡糖激酶作为胰脏β细胞或肝脏糖传感器起作用的假设(Garfinkel D等著，“Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells(计算机建模鉴定作为胰腺β细胞的葡萄糖传感器的葡糖激酶)”，AmericanJournal Physiology，第247卷(3Pt2)，1984年，P527-536)。由最近的葡糖激酶基因操作小鼠的结果可知，实际上葡糖激酶在全身的葡萄糖体内稳态方面发挥着重要作用。葡糖激酶基因遭到破坏的的小鼠在出生后不久即死亡(Grupe A等著，“Transgenic knockouts reveal acritical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintainingglucose homeostasis(转基因敲除显示胰腺β细胞葡糖激酶在维持葡萄糖内环境稳定中的关键作用)”，Cell，第83卷，1995年，P69-78)，而使葡糖激酶过量表达的正常和糖尿病小鼠的血糖值则降低(Ferre T等著，“Correction of diabetic alterations by glucokinase(通过葡糖激酶纠正糖尿病性改变)”，Proceedings of the Naional Academy of Sciencesofthe U.S.A.，第93卷，1996年，P7225-7230)。随着葡萄糖浓度上升，胰腺β细胞和肝细胞的反应不同，但都对应于使血糖降低的方向。胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，肝脏在摄取糖作为糖原储存的同时，使糖释放减少。

这样，葡糖激酶酶活性的变化对于哺乳类经由肝脏和胰腺β细胞的葡萄糖体内稳态发挥着重要作用。在称为MODY2(青年成熟期突发型糖尿病)的青年中糖尿病发病的病例中，发现有葡糖激酶基因的突变，葡糖激酶活性的降低成为血糖上升的原因(Vionnet N等著，“Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus(葡糖激酶基因中的无义突变导致非胰岛素依赖性糖尿病的早期起始)”，Nature Genetics，第356卷，1992年，P721-722)。另一方面，还发现了具有使葡糖激酶活性上升的突变的家族，这些人显示出低血糖症状(Glaser B等著，“Familialhyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation(活化性葡糖激酶突变导致的家族性高胰岛素血症)”，New England JournalMedicine，第338卷，1998年，P226-230)。

由此可知，葡糖激酶对于人类也是作为葡萄糖传感器发挥作用，对于葡萄糖体内稳态具有重要作用。另一方面，可想到多数II型糖尿病患者有可能利用葡糖激酶传感器体系进行血糖调节。由于葡糖激酶活化物质可望具有促进胰腺β细胞分泌胰岛素的作用和肝脏糖摄取亢进并抑制肝脏释放糖的作用，因而可考虑将其用作II型糖尿病患者的治疗药物。

近年来，清楚了胰腺β细胞型葡糖激酶在大鼠的脑中也是特别局限于摄食中枢(下丘脑腹内侧Ventromedial hypothalamus，VMH)进行表达。VMH中约2成的神经细胞被称为葡萄糖应答神经元，它们一直被认为对控制体重具有重要作用。向大鼠脑内给予葡萄糖时，大鼠的进食量减少，而与此相对，向脑内给予葡萄糖类似物葡萄糖胺，以此抑制葡萄糖代谢时，大鼠过量进食。由电生理学实验可知，葡萄糖应答神经元与生理的葡萄糖浓度变化(5-20mM)相呼应而被活化，而其活性因葡萄糖胺等抑制葡萄糖代谢而受到抑制。可推定VHM的葡萄糖浓度感知系统具有与胰腺β细胞的胰岛素分泌一样的由葡糖激酶介导的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞外，VHM中进行葡糖激酶活化的物质不仅具有血糖纠正效果，而且对于对多数II型糖尿病患者形成困扰的肥胖也可能具有纠正作用。

由上述内容可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药物和/或预防药物，或者用作视网膜病、肾病、神经机能病、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病慢性并发症的治疗和/或预防药物，还可用作肥胖的治疗和/或预防药物。

作为具有本发明的化合物(I)所具有的吡啶骨架和结合于该吡啶骨架上的酰胺基的化合物，已公开了下述结构式(IV)

所示化合物(日本特开平5-213382号公报)。

但是，日本特开平5-213382号公报上记载的化合物(IV)所具有的异噁唑基的C＝N和酰胺键的位置关系与本发明化合物的C＝N和酰胺键的位置关系不同，而且本发明化合物的用途是用于糖尿病，而日本特开平5-213382号公报的用途是用于除草剂，这一点也不同。

作为结构相近并且也用于糖尿病用途的化合物，已公开了下式(V)

或下式(VI)

所示化合物(日本特表2001-522834号公报)。

日本特表2001-522834号公报的化合物的一个用途是用于糖尿病，与本发明的化合物(I)的用途一样。

日本特表2001-522834号公报上记载的化合物(V)或(VI)与本发明化合物(I)都具有吡啶骨架作为基本骨架，而且该吡啶环上具有酰胺键，这一点是共通的。

但是，本发明化合物(I)在吡啶环的6位上具有取代基，而所述化合物(V)或(VI)在吡啶环的6位上没有取代基，这一点是不同的。

而且，本发明化合物(I)在构成吡啶环的氮原子旁边具有酰胺键，而日本特表2001-522834号公报上记载的化合物(VI)是在与构成吡啶环的氮原子相隔1个碳原子的位置上具有酰胺键，就构成与本发明的B环对应的部分—吡啶环的C＝N部分与酰胺键的相对位置关系而言，本发明化合物(I)与日本特表2001-522834号公报上记载的化合物(VI)是不同的。

作为与本发明的化合物(I)—样具有吡啶此-2-甲酰胺骨架的化合物，已公开了下式(VII)

所示化合物(国际公开01/81345号小册子)。但是，化合物(VII)上记载的与酰胺键的氮原子结合的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基中的氮原子与酰胺键的相对位置关系，与本发明化合物(I)的B环中的C＝N与酰胺键的相对位置关系不同。而且，式(VII)的吡啶骨架的3位和6位上结合有氢原子，而本发明化合物(I)则结合着氢原子以外的基团，这一点是不同的，就整体结构而言，式(VII)与本发明化合物(I)是彼此不同的。

因此，本发明化合物(I)与国际公开01/81345号小册子上记载的化合物虽然在都具有基本骨架吡啶-2-甲酰胺这一点上是共通的，但在吡啶骨架上所结合的取代基的方式这方面则与本发明化合物不同，具有与本发明化合物不同的结构。

发明所要解决的课题是提供结合于葡糖激酶、能提高葡糖激酶活性的糖尿病治疗药物和/或预防药物，以及提供抗肥胖药物，该药物通过使葡糖激酶活化，起刺激饱食中枢的作用。

如上所述，本发明化合物具有对现有糖尿病具备优良药效、有可能发开出现有糖尿病药物所不具备的新药效等长处。

由此，本发明人为开发出通过与上述现有药物不同的作用，具备优于现有糖尿病药物的药效，而且具备新药效的新型糖尿病药物，进行了深入研究，结果发现式(I)所示化合物具有葡糖激酶活化作用，从而完成了本发明。

发明内容

即，本发明涉及

(1)式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

式中X¹表示N、S或O或者表示碳原子数为1-6的2价饱和烃基(当该2价饱和烃基的碳原子数为2以上时，该2价饱和烃基中的任何一个碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置换)，R¹表示6-10元的芳基、5-10元的杂芳基、碳原子数为3-7的环烷基或低级烷基(该R¹可以在R¹上具有1或2个选自下列的基团：氨基、低级烷基(低级烷基的氢原子可以被羟基、低级烷氧基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二-烷基氨基取代)、低级烷氧基(构成该低级烷氧基的亚甲基或甲基的氢原子可以被羟基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二低级烷基氨基取代)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、卤素原子、羟基、甲酰基、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷硫基、N-C1-C6烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、N-C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、N-C1-C6烷基氨基、N，N-二-C1-C6烷基氨基、6-10元芳基和5-10元杂芳基)，D表示O或S，R²和R³相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，式(II)

可以在该环内具有1或2个下列基团：低级烷基、低级烷氧基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可以进一步被低级烷基取代)和卤素原子，表示5-7元杂芳基或者6-10元芳基，式(III)

表示与式(I)中的酰胺基的氮原子相结合的该环中的碳原子与该环中的氮原子一起形成C＝N的单环或双环的杂芳基(该杂芳基可以在B环内具有1或2个选自下列基团的取代基：低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代)、氨基烷基(该基团中的氨基可进一步被相同或不同的低级烷基取代)、烷酰基、羧基、烷氧基羰基和氰基)；

(2)前述(1)的化合物，其中D为S；

(3)前述(1)或(2)中任一项的化合物，其中R²和R³都为氢原子；

(4)前述(1)-(3)中任一项的化合物，其中A环可以在该环内具有1或2个选自下列的基团：低级烷基、低级烷氧基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代)和卤素原子，为苯基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基；

(5)前述(1)-(4)中任一项的化合物，其中X¹为选自氮原子、硫原子、氧原子、-CH₂-、-N-CH₂-、-S-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-N-、-CH₂-O-和-CH₂-S-的基团；

(6)前述(1)-(5)中任一项的化合物，其中B环为5或6元杂芳基，该杂芳基具有至少1个构成该环的C＝N键的氮原子作为该环的杂原子，或者为该杂芳基与苯基或吡啶基稠合而成的9或10元杂芳基；

(7)前述(1)-(6)中任一项的化合物，其中R¹为6-10元的芳基、5-10元的杂芳基或碳原子数为3-7的环烷基；

(8)前述(1)-(6)中任一项的化合物，其中R¹为6-10元的芳基或5-10元的杂芳基；

(9)前述(1)-(6)中任一项的化合物，其中R¹为6-10元的芳基；

(10)前述(1)-(6)中任一项的化合物，其中R¹为5-10元的杂芳基；

(11)前述(9)或(10)的化合物，其中A环的取代基为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或羟基低级烷基(羟基低级烷基的羟基中的氢原子可进一步被低级烷基取代)；

(12)前述(9)-(11)中任一项的化合物，其中B环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡啶并噻唑基或苯并噻唑基；

(13)前述(1)-(10)中任一项的化合物，其中B环的取代基为氢原子、低级烷基、卤素原子、羟基烷基、氨基烷基或烷酰基；

(14)前述(9)-(12)中任一项的化合物，其中R¹所具有的取代基为氢原子、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素原子、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基或氨基烷基；

(15)上述式(I)所示化合物，式中各记号表示与前述相同的含意，

所述化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐：

1)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

3)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

4)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

5)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

6)3-(环己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

7)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

8)3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

9)3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

12)3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

11)3-(4-氟-苯氧基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

12)3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

13)3-(3-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

14)3-(2，4-二氟-苯基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

15)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

16)3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

17)3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

18)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

19)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

20)3-(4-乙酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

21)3-(噻吩-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

22)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

23)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

24)3-(4-甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

25)3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

26)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

27)3-(4-甲基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

28)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

29)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

30)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

31)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

32)3-(4-三氟甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

33)3-(4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

34)3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

35)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

36)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

37)3-(4-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

38)3-(4-甲基氨磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

39)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

40)3-(4-羟基-环己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

41)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-哒嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

42)3-(吡嗪-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

43)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

44)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

45)3-[4-(1-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

46)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、

47)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、

48)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

49)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

50)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

51)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

52)3-(4-氟-苯基硫基)-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

53)3-(2-氯-苯基甲基-氨基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

54)3，6-二-(吡啶-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

55)3，6-二-(4-氟-苯基硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

56)3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

57)3，6-二-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

58)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

59)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

60)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

61)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

62)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

63)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(嘧啶-4-基)-2-吡啶甲酰胺、

64)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

65)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

66)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

67)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

68)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

69)3-苯氧基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

70)3-苯基硫基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

71)3-苯基甲基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

72)3-(4-氟-苯基甲基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

73)3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

74)3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

75)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺、

76)3-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

77)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羟基乙基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

78)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羟基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

79)3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

80)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

81)3-(嘧啶-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

82)3-(6-羟基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

83)3-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

84)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

85)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

86)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

87)3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

88)3-(4-吡咯烷乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

89)3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

90)3-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

91)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

92)3-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

93)3-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

94)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

95)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

96)3-(吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

97)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

98)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

99)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

100)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

101)3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

102)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

103)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-环丙基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

104)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

105)3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

106)3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基硫基)-6-(2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

107)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

108)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

109)3-(4-二乙基氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

110)3-(6-环丙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

111)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

112)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基]-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

113)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

114)3-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

115)3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

116)3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

117)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

118)3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

119)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

120)3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

121)3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

122)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

123)3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

124)3-(4，4-二氟甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

125)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

126)3-(6-羟基乙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

127)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

128)3-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

129)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-羟基甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

130)3-[4-(2-羟基乙基)-苯基硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

131)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羟基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

132)3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

133)3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

134)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

135)3-(6-羟基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

136)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

137)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

138)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

139)3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

140)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

141)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

142)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

143)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

144)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

145)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

146)3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

147)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

148)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

149)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

150)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

151)3-[4-(1，1-二甲基-1-羟基甲基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

152)3-(3，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

153)3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

154)3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

155)3-(6-甲基-吡啶-3-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

156)3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

157)3-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

158)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

159)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺；

(17)为3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(18)为3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(19)为3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(20)为3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(21)为3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(22)为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(23)为3-(4-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(24)为3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(25)为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(26)为3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(27)为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(28)为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(29)为3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(30)为3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(31)为3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(32)为3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(33)为3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(34)为3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐；

(35)用于II型糖尿病的治疗、预防和/或延迟发病的含有下述(1)-(3)的药物组合物：

(1)(I)所示化合物，

(2)选自下列(a)-(g)的1或2种以上的化合物，

(a)其它的葡糖激酶活化剂、

(b)双胍(bis-guanide)、

(c)PPAR激动剂、

(d)胰岛素、

(e)促生长素抑制素、

(f)α-葡糖苷酶抑制剂、和

(g)胰岛素的分泌促进剂，

(3)药学上可接受的载体；

(36)葡糖激酶活化剂，该活化剂以前述(1)-(34)中任一项的化合物为有效成分；

(37)糖尿病的治疗和/或预防剂，该治疗和/或预防剂以前述(1)-(34)中任一项的化合物为有效成分；

(38)肥胖的治疗和/或预防剂，该治疗和/或预防剂以前述(1)-(34)中任一项的化合物为有效成分。

实施发明的最佳方式

下面对本说明书中所用用语的含意进行说明，并进一步对本发明所涉及的化合物进行详细说明。

“芳基”例如有苯基、萘基、联苯基、蒽基等碳原子数为6-14的烃环芳基等。

“低级烷基”是指优选碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。

“环烷基”是指碳原子数为3-7的单环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代后的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。

“烷基氨磺酰基”是指氨磺酰基的NH₂的氢原子被上述烷基一取代后的基团，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基等。

“二烷基氨磺酰基”是指上述烷基氨磺酰基的NH₂的氢原子被相同或不同的上述烷基二取代后的基团，例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、甲基乙基氨磺酰基等。

“杂芳基”是指杂芳基内具有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的4-7元单环，或者是指该单环的杂芳基与苯环或吡啶环稠合而成的双环杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、异噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等。

“卤素原子”是指例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

“低级烷基氨基甲酰基”是指被上述低级烷基一取代后的氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。

“二低级烷基氨基甲酰基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代后的氨基甲酰基，“二低级烷基氨基甲酰基”的例子有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。

“低级烷基氨基”是指被上述低级烷基一取代的氨基，例如有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基，或叔丁基氨基等。

“二低级烷基氨基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基或二异丙基氨基等。

“烷酰基”是指上述烷基与羰基连接而成的基团，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。

“烷酰基氨基”是指前述烷酰基与氨基连接而成的基团，例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、异丙基羰基氨基等。

“烷硫基”是指上述烷基与硫原子连接而成的基团，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等。

“烷基亚硫酰基”是指上述烷基与亚硫酰基连接而成的基团，例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基等。

“烷基磺酰基”是指上述烷基与磺酰基连接而成的基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。

“烷基磺酰基氨基”是指氨基的氢原子被上述烷基磺酰基一取代的基团，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基或异丙基磺酰基氨基等。

“烷氧基羰基”是指羧基的氢原子被上述烷基取代的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。

“碳原子数为1-6的2价饱和烃基”是指直链或支链碳原子数为1-6的2价饱和烃基，具体有例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基等。

为了更具体地公开本发明的上述式(I)所涉及的化合物，对式(I)中所用的各种记号进行具体举例说明。

式(II)所示A环表示该A环中可具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代)和卤素原子的基团的5-7元杂芳基或6-10元芳基，

[式中各记号表示与上述相同的含意]。

作为A环所示“5-7元杂芳基或6-10元芳基”，优选该环内具有至少一个氮原子的5或6元杂芳基。

A环的具体例子有苯基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基等，其中优选三唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基，更优选三唑基。

下面对A环上所具有的取代基进行说明。

上述式(I)中的A环可以在该环上具有取代基。

A环上的取代基的例子有低级烷基、烷氧基、卤素原子、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被烷基取代)。其中优选低级烷基、低级烷氧基、羟基、羟基烷基，更优选低级烷基。

A环上的取代基的更具体例子有甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、氟原子、氯原子等，其中优选甲基、乙基，更优选甲基。

因此，更具体地说，优选A环整体为例如下述式(VIII)

所示基团，更优选为下述式(IX)

所示基团。

D表示氧原子或硫原子，不过优选为硫原子。

下面对B环进行说明。

上述式(III)

所示B环表示单环或双环的杂芳基，该杂芳基中与上式(I)所具有的酰氨基的氮原子结合，该环中的C＝N与酰氨基具有下式(X)

所示相对位置关系。

B环所示“单环或双环的杂芳基”与上述定义的“杂芳基”具有相同含意。

B环的具体例子有噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡啶并噻唑基或苯并噻唑基等。其中优选噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡啶并噻唑基或吡啶基，更优选噻唑基、噻二唑基、吡啶并噻唑基或异噁唑基。

B环可以在该环内具有1或2个，优选1个选自下列的取代基：低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可以被低级烷基取代)、氨基烷基、烷酰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。

优选B环上的取代基为所述基团中的低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可以被低级烷基取代)、氨基烷基或烷酰基，更优选为低级烷基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可以被低级烷基取代)、烷酰基。

B环上的取代基具体可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氯原子、氟原子、溴原子、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等，其中优选甲基、乙基、氯原子、氟原子、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲基、氨基乙基、甲基羰基、乙基羰基等，更优选甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲基羰基。

因此，优选B环整体为例如噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-羟基甲基-噻唑-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-甲氧基甲基-噻唑-2-基、4-氨基甲基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氟-噻唑-2-基、咪唑-2-基、4-甲基-咪唑-2-基、4-甲氧基羰基-咪唑-2-基、异噻唑-3-基、4-羟基甲基-异噻唑-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、5-甲基羰基-[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噻二唑-5-基、3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基、[1，2，4]三唑-2-基、5-羟基甲基-[1，2，4]三唑-3-基、吡嗪-2-基，吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基甲基-咪唑-2-基、4-甲基羰基-咪唑-2-基、5-羟基甲基-咪唑-2-基、5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基、5-氟-[1，3，4]噻二唑-2-基、5-甲基-[1，2，4]三唑-2-基、5-甲基羰基-[1，2，4]三唑-3-基、异噁唑-3-基、4-甲氧基甲基-异噁唑-2-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-羟基甲基-异噁唑-3-基、5-甲氧基甲基-异噁唑-3-基、5-甲基羰基-异噁唑-3-基、5-氯-异噁唑-3-基、5-氨基甲基-异噁唑-3-基、4-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、6-甲基-哒嗪-3-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、异噁唑-3-基、吡啶并噻唑基等。

X¹表示氮原子、硫原子或氧原子，或者表示碳原子数为1-6的2价饱和烃基。

这里，“碳原子数为1-6的2价饱和烃基”是指上述定义中的碳原子数为1-6的亚烷基，例如亚甲基、异丙基、异亚丙基、亚丁基等。该2价饱和烃基的碳原子数为2-6时，该2价饱和烃基中的任意1个碳原子可以被氮原子、硫原子或氧原子置换。

X1的更具体例子有氮原子、氧原子、硫原子、-CH₂-、-N-CH₂-、-S-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-N-、-CH₂-S-或-CH₂-O-等，其中优选X¹为氮原子、硫原子、氧原子、-N-CH₂-或-CH₂-，更优选为硫原子。

R²和R³相同或不同，表示氢原子、低级烷基、烷氧基、卤素原子。

优选R²和R³所示“低级烷基”相同或不同，为甲基或乙基，更优选R²和R³都为甲基。

优选R²和R³所示“低级烷氧基”相同或不同，为甲氧基或乙氧基，更优选R²和R³都为甲氧基。

优选R²和R³所示“卤素原子”为氟原子、氯原子或溴原子，更优选氟原子或氯原子。

优选R²和R³都为氢原子。

R¹表示6-10元的芳基、5-10元的杂芳基、碳原子数为3-7的环烷基或低级烷基。

R¹所示“6-10元的芳基”表示碳原子数为6-10的烃环芳基，或者环内具有1或2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元脂族杂环(该脂族杂环可被氧基取代)与苯环稠合而成的9-10元的双环基团。

该6-10元烃环芳基的更具体例子有苯基、萘基、联苯基等，其中优选苯基。

该9-10元双环芳基的更具体例子有亚乙二氧基苯基、亚甲二氧基苯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、氧基吲哚基或异吲哚基等，其中优选亚乙二氧基苯基或四氢异喹啉基。

R¹所示“5-10元的杂芳基”是指该环内具有1-3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5-7元的单环杂芳基或9-10元的双环杂芳基。

该5-7元单环杂芳基的更具体例子有异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基等。

该9-10元双环杂芳基的更具体例子有异喹啉基、异吲哚基、吲哚基、喹啉基、吡啶并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基等。

该5-10元杂芳基中，优选5-7元的单环杂芳基，更优选吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基。

R¹所示“碳原子数为3-7的环烷基”例如有与上述定义相同的基团，其中优选环戊基或环己基。

R¹所示“低级烷基”例如有与上述定义相同的基团，其中优选丙基、丁基。

R¹优选为6-10元的芳基、5-10元的杂芳基、3-7元的环烷基，更优选为6-10元的芳基、5-10元的杂芳基。

具体例子有苯基、萘基、联苯基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、异喹啉基、异吲哚基、吲哚基、亚乙二氧基苯基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、吡啶并噻唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基等，其中优选苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、环戊基、环己基等，更优选苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基，进一步优选苯基或吡啶基。

下面对R¹所具有的取代基进行说明。

R¹所具有的取代基的例子有氢原子、氨基、羟基、羟基烷基(该羟基的氢原子可被低级烷基取代)、低级烷基(该低级烷基中的氢原子可被羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基或烷酰基取代)、低级烷氧基(构成该低级烷氧基的亚甲基或甲基中的氢原子可被羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基或烷酰基取代)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氨基甲酰基氨基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、卤素原子、甲酰基、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷硫基、N-C1-C6烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、N-C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基或N，N-C1-C6-二-烷基氨基。

R¹可以具有羟基烷基作为取代基。该羟基烷基优选为例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基戊基等，更优选为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基。

该羟基所具有的氢原子可被碳原子数为1-6的低级烷基取代，所述被取代的羟基烷基的例子有甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、丙氧基甲基等，其中优选甲氧基甲基、甲氧基乙基，更优选甲氧基甲基。

R¹可以具有低级烷基作为取代基。该低级烷基的例子与上述定义的低级烷基一样，其中优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等，更优选甲基、乙基等。

R¹具有低级烷基作为取代基时，该低级烷基中的氢原子可被羟基、低级烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基取代。所述低级烷基的例子有羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基-甲基氨基甲基、氨基甲基、2-氨基-乙基、1-氨基-乙基、3-氨基-丙基、2-氨基-1-甲基-乙基、2-氨基-丙基、4-氨基-丁基、2-氨基-1-甲基-丙基、2-氨基-丁基、5-氨基-戊基、3-氨基-1，2-二甲基-丙基、6-氨基-己基等，其中优选氨基甲基、2-氨基-乙基、1-氨基-乙基、3-氨基-丙基、3-氨基-1-甲基-乙基、2-氨基-丙基，更优选2-氨基-乙基或3-氨基丙基。

R¹可以具有低级烷氧基(该低级烷氧基中的氢原子可以被1个羟基或氨基取代)作为取代基。

该烷氧基的例子与上述定义的烷氧基的基团一样，其中优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，更优选甲氧基或乙氧基。该烷氧基中的氢原子被羟基取代时，其例子有2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、2-羟基-1-甲基-乙氧基、2-羟基-丙氧基、3-羟基-2-甲基-丙氧基、3-羟基-丁氧基等，其中优选例如2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-1-甲基-乙氧基等，更优选2-羟基-乙氧基。

该烷氧基中的氢原子被氨基取代时，该氨基可进一步被1或2个低级烷基取代。该氨基被2个低级烷基取代时，所述低级烷基可以相同或不同，优选为烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基，更优选为二烷基氨基乙氧基。

更具体的例子有氨基乙氧基、甲基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基等，其中优选甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基，更优选二甲基氨基乙氧基。

R¹可以具有低级烷基氨基甲酰基作为取代基。所述低级烷基氨基甲酰基的例子与上述定义的低级烷基氨基甲酰基的基团一样，优选碳原子数为1-5的低级烷基氨基甲酰基，更优选碳原子数为1-3的低级烷基氨基甲酰基。该低级烷基氨基甲酰基的更具体例子为甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基等，更优选甲基氨基甲酰基。

R¹可以具有二低级烷基氨基甲酰基作为取代基。所述二低级烷基氨基甲酰基的例子与上述定义的二低级烷基氨基甲酰基的基团一样，例如优选二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等，更优选二甲基氨基甲酰基。

R¹可以具有卤素原子作为取代基。所述卤素原子与上述定义的卤素原子的例子一样，例如为氟原子、氯原子、溴原子等，其中更优选氟原子或氯原子。

R¹可以具有C2-C6烷酰基作为取代基。所述C2-C6烷酰基的例子与上述定义的C2-C6烷酰基的基团一样，更具体地说，优选例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或异丙基羰基，更优选例如甲基羰基或乙基羰基。

R¹可以具有N-C2-C6烷酰基氨基作为取代基。该N-C2-C6烷酰基的更具体例子有乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基等，更优选甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。

R¹可以具有C1-C6烷硫基作为取代基。该烷硫基的例子与上述定义的烷硫基的例子一样。更具体地说，优选所述烷硫基为例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等，更优选为甲硫基、乙硫基。

R¹可以具有烷基氨磺酰基作为取代基。该烷基氨磺酰基的例子与上述定义的基团一样。所述烷基氨磺酰基例如优选为甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基等，更优选为甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基。

R¹可以具有二烷基氨磺酰基作为取代基。该二烷基氨磺酰基的例子与上述定义的基团一样。更具体地说，所述二烷基氨磺酰基优选为例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基等，更优选为二甲基氨磺酰基。

R¹可以具有烷基亚硫酰基作为取代基。该烷基亚硫酰基的例子与上述定义的基团一样。更具体地说，所述烷基亚硫酰基优选例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基等，更优选甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基。

R¹可以具有烷基磺酰基作为取代基。该烷基磺酰基的例子与上述定义的基团一样。更具体地说，所述烷基磺酰基优选例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等，更优选甲基磺酰基、乙基磺酰基。

R¹可以具有烷基磺酰基氨基作为取代基。该烷基磺酰基氨基的例子与上述定义的基团一样。更具体地说，所述烷基磺酰基氨基优选例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基等，更优选甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基。

R¹可以具有烷氧基羰基作为取代基。该烷氧基羰基的例子与上述定义的基团一样。更具体地说，所述烷氧基羰基优选为例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丙氧基羰基等，更优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基。

R¹可以具有烷基氨基作为取代基。该烷基氨基的例子与上述定义的基团一样。更具体地说，所述烷基氨基优选为例如甲基氨基、乙基氨基等，更优选为甲基氨基。

R¹可以具有N，N-二-C1-C6烷基氨基作为取代基。N，N-二-C1-C6烷基氨基优选为例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基-甲基-氨基，更优选为二甲基氨基。

R¹可以具有5或6元环状氨基作为取代基。该5或6元环状氨基的例子与上述定义的“环状氨基”的例子一样。“R¹所具有的取代基”优选例如吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基等，更优选哌啶基或吗啉基。

作为R¹所具有的取代基，优选上述取代基中的氢原子、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素原子、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C₁-C₆烷基氨基或氨基烷基，更优选低级烷基、低级烷氧基、烷基氨基甲酰基、卤素原子、C1-C6烷基磺酰基或氨基烷基。

因此，更具体地说，-X¹-R¹例如可以为苯基硫基、4-羟基乙基-苯基硫基、3-羟基甲基-苯基硫基、2-羟基甲基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、3-甲基-苯基硫基、2-甲基-苯基硫基、4-异丙基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、4-甲氧基甲基-苯基硫基、3-甲氧基-苯基硫基、2-乙氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-羟基甲基-苯基硫基、4-羟基乙氧基-苯基硫基、4-氨基甲酰基-苯基硫基、4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-异丙基氨基甲酰基-苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、3-氯-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-乙基羰基-苯基硫基、3-甲基羰基-苯基硫基、3-乙基羰基-苯基硫基、4-甲基羰基氨基-苯基硫基、4-乙基羰基-苯基硫基、4-异丙基羰基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、3-乙基磺酰基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、4-异丙基磺酰基-苯基硫基、4-甲基氨基-苯基硫基、3-乙基氨基-苯基硫基、2-甲基氨基-苯基硫基、4-氨基甲基-苯基硫基、3-氨基甲基-苯基硫基、4-氨基乙基-苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、噻唑-2-基-硫基、4-羟基甲基-噻唑-2-基、5-羟基甲基-噻唑-2-基-硫基、4-羟基乙基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基-噻唑-2-基-硫基、5-甲基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基-噻唑-2-基-硫基、4-甲氧基-噻唑-2-基-硫基、4-乙氧基-噻唑-2-基-硫基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基-硫基、5-氨基甲酰基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基氨基甲酰基-噻唑-2-基-硫基、4-异丙基-噻唑-2-基-硫基、4-氰基-噻唑-2-基-硫基、4-氯-噻唑-2-基-硫基、4-氟-噻唑-2-基-硫基、4-甲基羰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基羰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基磺酰基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基磺酰基-噻唑-2-基-硫基、3-甲基磺酰基-噻唑-2-基-硫基、4-异丙基磺酰基-噻唑-2-基-硫基、4-甲基氨基-噻唑-2-基-硫基、3-甲基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基氨基-噻唑-2-基-硫基、4-氨基甲基-噻唑-2-基-硫基、4-氨基乙基-噻唑-2-基-硫基、吡啶-2-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、吡啶-4-基-硫基、6-羟基甲基-吡啶-3-基-硫基、4-羟基甲基-吡啶-5-基-硫基、4-羟基甲基-吡啶-6-基-硫基、3-羟基甲基-吡啶-6-基-硫基、4-甲基-吡啶-5-基-硫基、4-甲基-吡啶-6-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-乙氧基-吡啶-3-基硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、2-氨基甲酰基-吡啶-4-基-硫基、6-氨基甲酰基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基-硫基、2-氰基-吡啶-4-基-硫基、6-氰基-吡啶-3-基-硫基、2-三氟甲基-吡啶-4-基-硫基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基、2-氯-吡啶-4-基-硫基、6-氯-吡啶-3-基-硫基、2-氟-吡啶-4-基-硫基、6-氟-吡啶-3-基-硫基、2-甲基羰基-吡啶-4-基-硫基、6-甲基羰基-吡啶-3-基-硫基、2-乙基羰基-吡啶-4-基-硫基、6-乙基羰基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基磺酰基-吡啶-4-基-硫基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基-硫基、2-乙基磺酰基-吡啶-4-基-硫基、6-异丙基磺酰基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基硫基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基-硫基、2-甲基氨基-吡啶-4-基-硫基、6-甲基氨基-吡啶-3-基-硫基、2-乙基氨基-吡啶-4-基-硫基、6-乙基氨基-吡啶-3-基-硫基、2-氨基甲基-吡啶-4-基-硫基、6-氨基甲基-吡啶-3-基-硫基、4-羟基乙基-苯基氨基、3-羟基甲基-苯基氨基、2-羟基甲基-苯基氨基、4-甲基-苯基氨基、3-甲基-苯基氨基、2-甲基-苯基氨基、4-乙基-苯基氨基、4-异丙基-苯基氨基、4-甲氧基-苯基氨基、3-甲氧基-苯基氨基、2-乙氧基-苯基氨基、4-乙氧基-苯基氨基、4-羟基甲基-苯基氨基、4-氨基甲酰基-苯基氨基、4-甲基氨基甲酰基-苯基氨基、4-异丙基氨基甲酰基-苯基氨基、4-氰基-苯基氨基、4-三氟甲基-苯基氨基、4-氟-苯基氨基、3-氯-苯基氨基、2-氟-苯基氨基、4-甲基羰基-苯基氨基、4-乙基羰基-苯基氨基、3-甲基羰基-苯基氨基、3-乙基羰基-苯基氨基、4-甲基羰基氨基-苯基氨基、4-乙基羰基氨基-苯基氨基、4-异丙基羰基氨基-苯基氨基、4-甲基磺酰基-苯基氨基、3-乙基磺酰基-苯基氨基、4-异丙基磺酰基-苯基氨基、4-甲基氨基-苯基氨基、3-乙基氨基-苯基氨基、4-氨基甲基-苯基氨基、3-氨基甲基-苯基氨基、4-氨基乙基-苯基氨基、3-氨基乙基-苯基氨基、4-甲基-噻唑-2-基氨基、5-甲基-噻唑-2-基氨基、4-乙基-噻唑-2-基氨基、5-乙基-噻唑-2-基氨基、4-乙氧基噻唑-2-基氨基、5-甲氧基-噻唑-2-基氨基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、5-氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、4-甲基-噻唑-2-基氨基、4-乙基-噻唑-2-基氨基、4-氰基-噻唑-2-基氨基、4-氯-噻唑-2-基氨基、4-氟-噻唑-2-基氨基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基氨基甲酰基-噻唑-2-基氨基、4-异丙基-噻唑-2-基氨基、4-氰基-噻唑-2-基氨基、4-氯-噻唑-2-基氨基、4-氟-噻唑-2-基氨基、4-甲基羰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基羰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基氨基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基氨基、4-甲基磺酰基-噻唑-2-基氨基、4-乙基磺酰基-噻唑-2-基氨基、3-甲基磺酰基-噻唑-2-基氨基、4-异丙基-磺酰基-噻唑-2-基氨基、4-甲基氨基-噻唑-2-基氨基、3-甲基氨基-噻唑-2-基氨基、4-乙基氨基-噻唑-2-基氨基、4-氨基甲基-噻唑-2-基氨基、4-氨基乙基-噻唑-2-基氨基、3-氨基甲基-噻唑-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、6-羟基甲基-吡啶-3-基氨基、3-羟基甲基-吡啶-4-基氨基、4-羟基甲基-吡啶-2-基氨基、5-羟基甲基-吡啶-2-基氨基、3-甲基-吡啶-4-基-硫基、4-甲基-吡啶-2-基氨基、6-甲基-吡啶-3-基氨基、6-甲氧基-吡啶-3-基氨基、6-甲基-吡啶-3-基氨基、2-氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲酰基-吡啶-3-基氨基、6-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基氨基、2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基、2-氰基-吡啶-4-基氨基、6-氰基-吡啶-3-基氨基、2-三氟甲基-4-基氨基、6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基、2-氯-吡啶-4-基氨基、6-氯-吡啶-3-基氨基、2-氟-吡啶-4-基氨基、6-氟-吡啶-3-基氨基、2-甲基羰基-吡啶-4-基氨基、6-甲基羰基-吡啶-3-基氨基、2-乙基羰基-吡啶-4-基氨基、6-乙基羰基-吡啶-3-基氨基、2-甲基磺酰基-吡啶-4-基氨基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基氨基、2-乙基磺酰基-吡啶-4-基氨基、6-异丙基磺酰基-吡啶-3-基氨基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基氨基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基氨基、2-甲基氨基-吡啶-4-基氨基、6-甲基氨基-吡啶-3-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基、6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基、2-氨基甲基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲基-吡啶-3-基氨基、4-羟基甲基-苯氧基、4-羟基乙基-苯氧基、3-羟基甲基-苯氧基、3-羟基乙基-苯氧基、4-甲基-苯氧基、3-乙基-苯氧基、4-甲氧基-苯氧基、3-甲氧基-苯氧基、4-乙氧基-苯氧基、4-氨基甲酰基-苯氧基、3-氨基甲酰基-苯氧基、4-甲基氨基甲酰基-苯氧基、3-异丙基氨基甲酰基-苯氧基、4-氰基-苯氧基、3-氰基-苯氧基、4-三氟甲基-苯氧基、3-三氟甲基-苯氧基、4-氯-苯氧基、3-氯-苯氧基、4-氟-苯氧基、3-氟-苯氧基、4-甲基羰基-苯氧基、3-甲基羰基-苯氧基、4-乙基羰基-苯氧基、4-甲基羰基氨基-苯氧基、3-甲基羰基氨基-苯氧基、4-甲基磺酰基-苯氧基、3-甲基磺酰基-苯氧基、4-乙基磺酰基-苯氧基、3-乙基磺酰基-苯氧基、4-甲基氨基-苯氧基、3-甲基氨基-苯氧基、4-乙基氨基-苯氧基、3-乙基氨基-苯氧基、4-氨基甲基-苯氧基、3-氨基甲基-苯氧基、4-氨基乙基-苯氧基、3-氨基乙基-苯氧基、4-羟基乙基-苯基甲基氨基、3-羟基甲基-苯基甲基氨基、2-羟基甲基-苯基甲基氨基、4-甲基-苯基甲基氨基、3-甲基-苯基甲基氨基、2-甲基-苯基甲基氨基、4-乙基-苯基甲基氨基、4-异丙基-苯基甲基氨基、4-甲氧基-苯基甲基氨基、3-甲氧基-苯基甲基氨基、2-乙氧基-苯基甲基氨基、4-乙氧基-苯基甲基氨基、4-羟基甲基-苯基甲基氨基、4-氨基甲酰基-苯基甲基氨基、4-甲基氨基甲酰基-苯基甲基氨基、4-异丙基氨基甲酰基-苯基甲基氨基、4-氰基-苯基甲基氨基、4-三氟甲基-苯基甲基氨基、4-氟-苯基甲基氨基、3-氯-苯基甲基氨基、2-氯-苯基氨基甲基、2-氟-苯基甲基氨基、4-甲基羰基-苯基甲基氨基、4-乙基羰基-苯基甲基氨基、3-甲基羰基-苯基甲基氨基、3-乙基羰基-苯基甲基氨基、4-甲基羰基氨基-苯基甲基氨基、4-乙基羰基氨基-苯基甲基氨基、4-异丙基羰基氨基-苯基甲基氨基、4-甲基磺酰基-苯基甲基氨基、3-乙基磺酰基-苯基甲基氨基、4-异丙基磺酰基-苯基甲基氨基、4-甲基氨基-苯基甲基氨基、3-乙基氨基-苯基甲基氨基、4-氨基甲基-苯基甲基氨基、3-氨基甲基-苯基甲基氨基、4-氨基乙基-苯基甲基氨基、3-氨基乙基-苯基甲基氨基、4-甲基-噻唑-基甲基氨基、5-甲基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基-噻唑-2-基甲基氨基、5-乙基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙氧基-噻唑-2-基甲基氨基、5-甲氧基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、5-氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氯-噻唑-2-基甲基氨基、4-氟-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-异丙基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氯-噻唑-2-基甲基氨基、4-氟-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基羰基噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基羰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基磺酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基磺酰基-噻唑-2-基甲基氨基、3-甲基磺酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-异丙基-磺酰基-噻唑-2-基甲基氨基、4-甲基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、3-甲基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-乙基氨基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氨基甲基-噻唑-2-基甲基氨基、4-氨基乙基-噻唑-2-基甲基氨基、3-氨基甲基-噻唑-2-基甲基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、6-羟基甲基-吡啶-3-基甲基氨基、3-羟基甲基-吡啶-4-基甲基氨基、4-羟基甲基-吡啶-2-基甲基氨基、5-羟基甲基-吡啶-2-基甲基氨基、3-甲基-吡啶-4-基-硫基、4-甲基-吡啶-2-基甲基氨基、6-甲基-吡啶-3-基甲基氨基、6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基、6-甲基-吡啶-3-基甲基氨基、2-氨基甲酰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基氨基、6-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基甲基氨基、2-氰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-氰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-三氟甲基-4-基甲基氨基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基氨基、2-氯-吡啶-4-基甲基氨基、6-氯-吡啶-3-基甲基氨基、2-氟-吡啶-4-基甲基氨基、6-氟-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基羰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基羰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-乙基羰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-乙基羰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基磺酰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-乙基磺酰基-吡啶-4-基甲基氨基、6-异丙基磺酰基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基甲基氨基、2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基氨基、6-甲基氨基-吡啶-3-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基、6-乙基氨基-吡啶-3-基氨基、2-氨基甲基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲基-吡啶-3-基甲基氨基、3-羟基甲基-苯基甲基、2-羟基甲基-苯基甲基、4-甲基-苯基甲基、3-甲基-苯基甲基、2-甲基-苯基甲基、4-甲基-苯基甲基、4-异丙基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、2-乙氧基-苯基甲基、4-乙氧基-苯基甲基、4-羟基甲基-苯基甲基、4-氨基甲酰基-苯基甲基、4-甲基氨基甲酰基-苯基甲基、4-异丙基氨基甲酰基-苯基甲基、4-氰基-苯基甲基、4-三氟甲基-苯基甲基、4-氟-苯基甲基、3-氯-苯基甲基、2-氟-苯基甲基、4-甲基羰基-苯基甲基、4-乙基羰基-苯基甲基、3-甲基羰基-苯基甲基、3-乙基羰基-苯基甲基、4-甲基羰基氨基-苯基甲基、4-乙基羰基-苯基甲基、4-异丙基羰基-苯基甲基、4-甲基磺酰基-苯基甲基、3-乙基磺酰基-苯基甲基、4-甲基磺酰基-苯基甲基、4-异丙基磺酰基-苯基甲基、4-甲基氨基-苯基甲基、3-乙基氨基-苯基甲基、2-甲基氨基-苯基甲基、4-氨基甲基-苯基甲基、3-氨基甲基-苯基甲基、4-氨基乙基-苯基甲基、噻唑-2-基甲基、4-羟基甲基-噻唑-2-基、5-羟基甲基-噻唑-2-基甲基、4-羟基乙基-噻唑-2-基甲基、4-甲基-噻唑-2-基甲基、5-甲基-噻唑-2-基甲基、4-乙基-噻唑-2-基甲基、4-甲氧基-噻唑-2-基甲基、4-乙氧基-噻唑-2-基甲基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基、5-氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基、4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基、4-异丙基-噻唑-2-基甲基、4-氰基-噻唑-2-基甲基、4-氯-噻唑-2-基甲基、4-氟-噻唑-2-基甲基、4-甲基羰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基羰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基羰基氨基-噻唑-2-基甲基、4-甲基羰基氨基-噻唑-2-基甲基、4-甲基磺酰基-噻唑-2-基甲基、4-乙基磺酰基-噻唑-2-基甲基、3-甲基磺酰基-噻唑-2-基甲基、4-异丙基-磺酰基-噻唑-2-基甲基、4-甲基氨基-噻唑-2-基甲基、3-甲基氨基-噻唑-2-基甲基、4-乙基氨基-噻唑-2-基甲基、4-氨基甲基-噻唑-2-基甲基、4-氨基乙基-噻唑-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、6-羟基甲基-吡啶-3-基甲基、3-羟基甲基-吡啶-4-基甲基、4-羟基甲基-吡啶-2-基甲基、6-羟基甲基-吡啶-3-基甲基、3-甲基-吡啶-4-基硫基、4-甲基-吡啶-2-基甲基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、6-甲氧基-吡啶-3-基甲基、6-甲基-吡啶-3-基甲基、2-氨基甲酰基-吡啶-4-基甲基、6-氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基、6-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基、2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基甲基、2-氰基-吡啶-4-基甲基、6-氰基-吡啶-3-基甲基、2-三氟甲基-4-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、2-氯-吡啶-4-基甲基、6-氯-吡啶-3-基甲基、2-氟-吡啶-4-基甲基、6-氟-吡啶-3-基甲基、2-甲基羰基-吡啶-4-基甲基、6-甲基羰基-吡啶-3-基甲基、2-乙基羰基-吡啶-4-基甲基、6-乙基羰基-吡啶-3-基甲基、2-甲基磺酰基-吡啶-4-基甲基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基甲基、2-乙基磺酰基-吡啶-4-基甲基、6-异丙基磺酰基-吡啶-3-基甲基、2-甲基羰基氨基-吡啶-4-基甲基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基甲基、2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基、6-甲基氨基-吡啶-3-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基、2-乙基氨基-吡啶-5-基氨基、2-氨基甲基-吡啶-4-基氨基、6-氨基甲基-吡啶-3-基甲基等，其中优选苯基硫基、4-羟基乙基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、3-甲基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、3-甲氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-羟基甲基-苯基硫基、羟基乙氧基-苯基硫基、4-氨基甲酰基-苯基硫基、4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、3-氯-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-乙基羰基-苯基硫基、4-甲基羰基氨基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、4-甲基氨基-苯基硫基、4-氨基甲基-苯基硫基、4-氨基乙基-苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、噻唑-2-基-硫基、4-甲基-噻唑-2-基-硫基、5-甲基-噻唑-2-基-硫基、吡啶-4-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、吡啶-2-基-硫基、6-羟基甲基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-氨基甲酰基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基氨基甲酰基-吡啶-3-基-硫基、2-氰基-吡啶-4-基-硫基、6-氰基-吡啶-3-基-硫基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基、2-氯-吡啶-4-基-硫基、6-氯-吡啶-3-基-硫基、2-氟-吡啶-4-基-硫基、6-氟-吡啶-3-基-硫基、6-甲基羰基-吡啶-3-基-硫基、6-乙基羰基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基磺酰基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基羰基氨基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基氨基-吡啶-3-基-硫基、6-乙基氨基-吡啶-3-基-硫基、6-氨基甲基-吡啶-3-基-硫基、4-甲基-苯基氨基、4-甲氧基-苯基氨基、4-氟-苯基氨基、4-甲基-噻唑-2-基氨基、5-甲基-噻唑-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、2-甲基-吡啶-5-基氨基、4-甲基-苯氧基、4-甲氧基-苯氧基、4-氟-苯氧基、4-甲基-苯基氨基甲基、3-甲基-苯基氨基甲基、2-甲基-苯基氨基甲基、4-氟-苯基氨基甲基、2-氯-苯基甲基氨基、2-氟-苯基氨基甲基、4-甲基-噻唑-2-基氨基甲基、5-甲基-噻唑-2-基氨基甲基、吡啶-4-基氨基甲基、6-甲基-吡啶-3-基氨基甲基、2-甲基-吡啶-5-基氨基甲基、4-甲基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、4-氟-苯基甲基，更优选苯基硫基、4-羟基乙基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、3-甲基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、3-甲氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-羟基甲基-苯基硫基、羟基乙氧基-苯基硫基、4-氨基甲酰基-苯基硫基、4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、3-氯-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、吡啶-4-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基，进一步优选苯基硫基、4-羟基乙基-苯基硫基、4-甲基-苯基硫基、4-甲氧基-苯基硫基、4-乙氧基-苯基硫基、4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基、4-氰基-苯基硫基、4-三氟甲基-苯基硫基、4-氟-苯基硫基、2-氟-苯基硫基、4-甲基羰基-苯基硫基、4-甲基磺酰基-苯基硫基、4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基、吡啶-4-基-硫基、吡啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-甲基-吡啶-3-基-硫基。

根据上述内容，更具体地说，本发明所涉及的式(I)

[式中各记号表示与上述相同的含意]所示化合物优选为例如下述化合物：

2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

9)3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-吡啶甲酰胺、

10)3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

14)3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

16)3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、

21)3-(噻吩-2-基-硫基)-6-(4H[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

45)3-[4-(1-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

56)3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

73)3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

86)3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

87)3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

89)3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

94)3-[4-(2-羟基乙基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

95)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

96)3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

100)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

102)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

103)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-环丙基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

105)3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

112)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

115)3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

116)3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

118)3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

120)3-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

121)3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

128)3-(2-甲基-咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

130)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

133)3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

138)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

144)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

145)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

146)3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

147)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

148)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

150)3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

153)3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

154)3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

155)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

156)3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

159)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺等；

更优选为下述化合物：

1)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

2)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

3)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

4)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、

5)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、

6)3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、

7)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

8)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

9)3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

10)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

11)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

12)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

13)3-(4-甲基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

14)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

15)3-(4-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

16)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

17)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

18)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

19)3-(4-N，N-二甲基氨基-乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

20)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

21)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

22)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

23)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

24)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

25)3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

26)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

27)3-(4-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

28)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

29)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

30)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

31)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

32)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

33)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

34)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

35)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

36)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

37)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺或

38)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺等；

进一步优选为下述化合物：

1)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

2)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)2-吡啶甲酰胺、

3)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

4)3-(4-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

5)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

6)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

7)3-(4-N，N-二甲基氨基-乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

8)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

9)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

10)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

11)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

12)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

13)3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

14)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

15)3-(4-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

16)3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

17)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

18)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

19)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

20)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

21)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

22)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

23)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

24)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

25)3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺或

26)3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺等。

本发明所涉及的吡啶-2-甲酰胺衍生物可以以药学上可接受的盐的形式存在。该盐可以是酸加成盐或碱加成盐。

本发明所涉及的化合物根据其取代基的形式，有时存在旋光异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体。不用说，这些异构体全都包括在本发明所涉及的化合物范围内。而且，这些异构体的任意混合物当然也包括在本发明所涉及的化合物范围内。

本发明的化合物具有葡糖激酶活化作用，因此可用作糖尿病的治疗药物和/或预防药物，还可用作糖尿病并发症的治疗药物和/或预防药物。

这里，糖尿病并发症是因糖尿病发病而并发的疾病，所述糖尿病并发症例如有糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经机能病、糖尿病性动脉硬化等。

本发明所涉及的化合物对胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)两种糖尿病都可适用。

一般认为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是由于遗传性胰岛素分泌降低和骨骼肌的胰岛素抗性等因素，再加上肥胖引起的胰岛素抗性而导致发病，主要见于成人发病。有人提出将所述胰岛素依赖性糖尿病根据其性质不同而分成I型和II型。

本发明所涉及的化合物不仅对I型胰岛素依赖性糖尿病有效，而且还可认为其对II型糖尿病也有效，而现有的糖尿病药物对于II型糖尿病是无法充分降低血糖值的。

II型糖尿病在进食后高血糖的程度明显长时间持续高于健康人，而本发明的化合物对该II型糖尿病也是有效的。

下面对本发明化合物的制备方法进行说明。

本发明的化合物(I)可以采用公知的反应方法或者根据其本身已知的方法容易地制备。本发明的化合物(I)不仅可以通过通常的液相合成法制备，还可以通过近年发展迅速的例如组合合成法或平行合成法等采用固相的方法制备。优选通过例如下述方法进行制备。

或

[式中，各记号与上述定义相同]

(步骤1)

本步骤是使二氯吡啶甲酸衍生物或其反应性衍生物与胺化合物(2)反应，制备化合物(3)的方法。

本反应可通过文献记载的方法(例如，肽合成的基础与实验，泉屋信夫等，丸善，1983年，Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，Pergamon Press社，1991年，等)、以其为基础的方法或将这些方法与常规方法结合，进行通常的成酰胺反应即可，也就是说，可以使用本领域技术人员周知的缩合剂进行，或者通过本领域技术人员能利用的酯活化法、混合酸酐法、酰氯法、碳二亚胺法等进行。这样的成酰胺试剂例如有亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺、碘化1-甲基-2-溴吡啶鎓、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯氧基磷酰叠氮、碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯、草酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻等。其中优选例如亚硫酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二环己基碳二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻等。成酰胺反应中，可以与上述成酰胺试剂一起使用碱、缩合助剂。

可用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂族叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳胺等，其中优选例如脂族叔胺等，特别优选例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等。

可用的缩合助剂例如有N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中优选例如N-羟基苯并三唑等。

所用化合物(2)的量随所用化合物和溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，相对于1当量羧酸(1)或其反应性衍生物，通常为0.1-10当量，优选为0.5-3当量。

所用成酰胺试剂的量随所用化合物和溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，相对于1当量羧酸化合物(1)或其反应性衍生物，通常为1-10当量，优选为1-3当量。

所用缩合助剂的量随所用化合物和溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，相对于1当量羧酸化合物(1)或其反应性衍生物，通常为1-10当量，优选为1-3当量。

所用碱的量随所用化合物和溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，通常为1-10当量，优选为1-5当量。

本步骤中所用的反应溶剂可以是例如惰性溶剂，只要不阻碍反应，则对其没有特别限定，具体地说，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，从确保优选的反应温度出发，优选例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等。

本步骤的反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，优选为0-30℃。

本步骤的反应时间通常为0.5-96小时，优选为3-24小时。

本步骤中所用的碱、成酰胺试剂、缩合助剂可以使用1种，或组合使用。

当本步骤制备的化合物(3)的B环上取代基具有保护基时，可以根据需要除去该保护基。该保护基的除去可以通过文献记载的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green等，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或将这些方法与常规方法组合来进行。

由此制得的化合物(3)可通过公知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤2)

本步骤是在碱存在下，使上述步骤1中制得的化合物(3)与R¹X¹H(X¹表示氧原子、氮原子或硫原子，R¹表示与上述定义相同的含意)所示化合物(4)或式(II)

[式中各记号表示与上述定义相同的含意]

所示化合物反应，制备式(5)或(6)或式(I-1)所示化合物的方法。

本发明中所用化合物(4)可以是酚衍生物、硫醇衍生物或胺衍生物。这里，酚衍生物不仅包括芳基上连接羟基的情况，还包括在5-7元杂芳基上连接羟基的情况。

本步骤中，使用化合物(4)时，可以制备化合物(5)。

式(II-1)是上述化合物(II)的A环上连接-DH(D表示氧原子或硫原子)的酚衍生物或硫醇衍生物。

(这里，酚衍生物表示与上述相同的含意。)

本步骤中，使用化合物(II)时，可以制备化合物(6)或(I-1)。

化合物(I-1)是包括在本发明化合物(I)中的化合物。

本步骤中，所用化合物(4)或(II)的量相对于1当量化合物(3)，通常为0.2-10当量，优选为1-3当量。

本步骤中可用的碱例如有三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂族叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳胺等；例如金属钾、金属钠、金属锂等碱金属；例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；例如丁基锂等碱金属烷基化物；例如叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐；例如氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐等，其中优选例如脂族叔胺、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐或碱金属醇盐，特别优选例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氢化钠或碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐。

本步骤中，所用碱的随所用化合物和溶剂的种类不同而不同，相对于1当量化合物(3)，通常为0.2-10当量，优选为1-5当量。

所用反应溶剂只要不阻碍反应，则对其没有特别限定，例如优选惰性有机溶剂。更具体地说，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、异丙醇等。

反应时间通常为0.2-100小时，优选为1-40小时。

反应温度通常为-20℃至溶剂沸点温度，优选为0℃至溶剂的沸点温度。

本步骤中，可以根据需要，通过文献记载的方法(Organic Letters、2002年，第4卷，第20号，第3517-3520页)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法组合，向反应体系中添加催化剂和添加剂。

本步骤所用催化剂只要是能促进本步骤中的反应的物质，则可以是任何物质，例如可以是氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜、乙酸铜等，其中，更优选碘化铜。

所用添加剂只要能促进本步骤的反应的物质，则可以是任何物质，例如可以是乙二醇、二甲氧基乙烷等，其中，更优选乙二醇。

由此制得的化合物(5)或(6)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

本发明的化合物(I-1)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶、层析等进行分离纯化。

[式中各记号与上述定义相同]

(步骤3-1)

本步骤是在碱存在下，使上述步骤2中所得化合物(5)与具有上述式(II)

[式中各记号表示与上述相同的含意]所示A环的酚衍生物或硫醇衍生物反应，制备本发明化合物(I-2)的方法。

本步骤中所用化合物的当量数、反应溶剂、反应时间、反应温度等反应条件可以通过与上述步骤2一样的方法进行。

由此制得的化合物(I-1)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤3-2)

本步骤是使上述步骤2中所得化合物(6)与R¹X¹H[式中各记号表示与上述定义相同的含意]所示化合物(4)反应，制备化合物(I-3)的方法。

本步骤中所用化合物、碱的当量数、反应溶剂、反应时间、反应温度等反应条件与上述步骤2的条件一样，可通过与上述步骤2一样的方法进行本步骤的反应。

由此制得的化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

本发明的化合物(I-4)也可通过下述方法制备。

[式中，W表示羧基的保护基，其它记号与上述定义相同]

(步骤4)

本步骤是通过向二氯吡啶-2-羧酸衍生物(1)的羧基上导入保护基，制备化合物(11)的方法。化合物(11)可通过公知的方法或以其为基础的方法进行制备。化合物(11)的羧基的保护基W只要能是在步骤5和步骤6中作为羧基的保护基起作用，并且在步骤7中容易脱保护的基团即可，对其没有特别限定，可以使用任何基团，例如甲基、乙基、叔丁基等直链或支链低级烷基；2-碘化乙基、2，2，2-三氯乙基等卤代低级烷基；烯丙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等低级烯基；苄基、PMB基等芳烷基等。

这样的羧基保护基W的导入和除去方法，可通过文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

由此制得的化合物(11)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、再沉淀、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤5)

本步骤是使上述步骤4中所得化合物(11)与R¹X¹H[式中各记号表示与上述定义相同的含意]所示化合物(12)反应，制备化合物(13)的方法。

本步骤中所用化合物、碱的当量数、反应温度、反应时间、反应溶剂等条件与上述步骤2的条件一样。

由此制得的化合物(13)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤6)

本步骤是使上述步骤5中所得化合物(13)与下述式(II)

[式中各记号表示与上述定义相同的含意]所示酚衍生物或硫醇衍生物反应，制备化合物(15)的方法。这里，酚衍生物表示与上述定义相同的含意。

本步骤中化合物的当量数、所用碱的量、反应时间、反应温度、反应溶剂等条件与上述步骤2的条件一样。

由此制得的化合物(15)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤7)

本步骤是通过除去上述步骤6中所得化合物(15)的羧基保护基W，制备化合物(16)的方法。

本步骤中的羧基保护基W的除去反应可通过文献记载的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

由此制得的化合物(16)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤8)

本步骤是使上述步骤7中所得羧酸衍生物(16)与上述化合物(2)反应，制备本发明化合物(I-4)的方法。

本步骤所采用的反应是所谓的成酰胺键反应，所用化合物的当量数、反应温度、反应时间、缩合剂和反应助剂等反应条件与上述步骤1一样。

由此制得的化合物(I-4)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

本发明的化合物(I-5)可通过下述方法制备。

[式中，W1表示硫羟基的保护基，X²表示离去基团，其它记号表示与上述定义相同的含意]

(步骤9)

本步骤是通过除去化合物(19)的硫羟基的保护基，制备化合物(20)的方法。

本步骤中的硫羟基的保护基的除去可通过文献记载的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，JohnWiley&Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

硫羟基的保护基W1可以是在本步骤中容易脱保护、生成SH基的任何基团。该硫羟基的保护基W1可以是例如乙酰基或苯甲酰基等酰基，或者是三苯甲基或4-甲氧基苄基等取代芳烷基。

由此制得的化合物(20)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤10)

本步骤是在碱存在下，使上述步骤9中所得化合物(20)与化合物(21)反应，制备化合物(22)的方法。

本步骤中所用化合物(21)的X²只要是能在步骤21中起离去基团作用来制备化合物(22)的基团，则可以是任何基团，例如氟原子、氯原子溴原子、碘原子等卤素原子、磺酸酯基、膦酸酯基等，其中优选氟原子、氯原子、碘原子、三氟甲磺酸酯基，更优选氟原子、溴原子或碘原子等。

本步骤中所用化合物和碱的量、反应时间、反应温度、反应溶剂等反应条件可以通过与上述步骤2等一样的方法进行。

由此制得的化合物(22)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤11)

本步骤是在碱存在下，使上述步骤10中所得化合物(22)与上述记载的化合物(8)反应，制备化合物(I-5)的方法。

由此制得的化合物(I-5)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、层析等进行分离纯化。

本发明的化合物中，上述式(I)中的X¹-R¹为CH₂-O-R¹或-CH₂-S-^R1时，可通过下述方法制备本发明的化合物(I-6)。

[式中，各记号表示与上述相同的含意]

(步骤12)

本步骤是使氰基吡啶衍生物(25)与mCPBA反应，制备化合物(26)的方法。本步骤中所采用的氧化反应可通过文献记载的方法(例如Tetrahedron，第42卷，第5期，1475-1485页)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。所用mCPBA的量相对于1当量化合物(25)，通常为0.5-1当量，优选为1-3当量。

反应时间为10分钟至24小时，优选为30分钟至12小时。

反应温度通常为-20℃至溶剂的沸点温度，优选为0℃至溶剂的沸点温度。

所用反应溶剂只要不阻碍反应，可以使用任何溶剂，例如优选氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。

由此制得的化合物(26)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤13)

本步骤是使上述步骤(12)中所得化合物(26)与POCl₃反应，制备化合物(27)的方法。

所用POCl₃的量相对于1当量化合物(26)，通常为0.5-100当量，优选为1-20当量。

反应温度通常为-20℃至溶剂沸点，优选为20℃至溶剂沸点。

反应时间通常为0.5-50小时，优选为1-24小时。

所用溶剂只要不阻碍反应，则可以使用任何溶剂，优选例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。

由此制得的化合物(27)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、再沉淀、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤14)

本步骤是在碱存在下，使上述步骤13中所得化合物(27)与上述步骤(5)中所用化合物(12)反应，制备化合物(28)的方法。本步骤所采用的反应可以按照与上述记载的步骤5一样的反应进行，所用化合物(12)的量随所用碱的量、反应温度、反应时间、反应温度等反应条件不同而不同，可以按照与上述步骤2等一样的方法进行。

由此制得的化合物(28)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤15)

本步骤是使上述步骤14所得化合物(28)与上述化合物(14)反应，制备化合物(29)的方法。

本步骤所用化合物的量随碱的量、反应温度、反应时间、反应溶剂等反应条件不同而不同，可以按照与上述步骤2等一样的方法进行。

由此制得的化合物(29)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤16)

本步骤是通过将上述步骤15中所得化合物(29)水解，制备羧酸化合物(30)的方法。本步骤中用碱进行水解。

所用碱只要是能将上述化合物(29)的氰基变换成羧基的碱，则可以是任何碱，其中，优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等，更优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。

所用碱的量随所用化合物和溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，相对于1当量化合物(29)，通常为1-100当量，优选为1-30当量。

反应温度通常为0℃至溶剂沸点，优选为50-100℃。

反应时间通常为0.5-50小时，优选为1-24小时。

所用反应溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙二醇等，更优选乙醇、异丙醇、二噁烷等。

由此制得的化合物(30)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤17)

本步骤是使上述步骤16中所得羧酸化合物(30)与化合物(2)反应，制备化合物(31)的方法。本步骤可以采用与上述步骤1、8等一样的成酰胺键反应进行，可通过文献记载的方法(例如肽合成的基础与实验，泉屋信夫等，丸善，1983年，Comprehensive OrganicSynthesis，第6卷，Pergamon Press社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

所用化合物(2)的量、反应溶剂、反应温度等反应条件与上述记载的步骤1、8等中的成酰胺键反应一样。由此制得的化合物(30)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化。

本发明的化合物(I)中-X¹-R¹为-CH₂-Cm-R¹的化合物(I-7)可通过下述方法制备。(这里，Cm是碳原子数为2-5的2价饱和烃基，该2价饱和烃基中的1个碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置换，R¹与上述定义相同)

[式中各记号与上述定义相同]

步骤(18)

本步骤是通过向化合物(32)的羧基上导入保护基，制备化合物(33)的方法。羧基保护基的导入方法可通过例如与上述步骤4同样的方法进行，也可以按照文献记载的方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

由此制得的化合物(33)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤19)

本步骤是使上述步骤1中所得化合物(33)与mCPBA反应，制备化合物(34)的方法。本步骤中所用mCPBA的量、反应温度、反应溶剂、其它反应条件按照与上述步骤12一样的条件进行即可。由此制得的化合物(34)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、再沉淀、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤20)

本步骤是使上述步骤19中所得化合物(34)与POCl₃反应，制备化合物(35)的方法。

相对于1当量本步骤中的化合物(34)，POCl₃的量、反应温度、反应时间等其他反应条件与上述步骤13一样。

由此制得的化合物(35)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、再沉淀、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤21)

本步骤是通过除去上述步骤20中所得化合物(35)的羧基的保护基，制备化合物(36)的方法。

本步骤中所用羧基的保护基W的除去反应可在与上述步骤7一样的反应条件下进行，可以按照文献记载的方法(例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wiley & Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。由此制得的化合物(36)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤22)

本步骤是使上述步骤21中所得化合物(36)与上述记载的化合物(2)反应，制备化合物(37)的方法。

本步骤中所采用的反应可以与上述步骤1或8等的成酰胺键反应一样进行。由此制得的化合物(37)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤23)

本步骤是在碱存在下，使上述步骤22中所得化合物(37)与上述化合物(14)反应，制备化合物(38)的方法。本步骤中所采用的反应可通过与上述步骤2等一样的方法进行。由此制得的化合物(38)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、再沉淀、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤24)

本步骤是使上述步骤23中所得化合物(38)与NaBH₄反应，制备化合物(39)的方法。本步骤中的反应可以通过文献记载的方法(例如Comprehensive Organic Synthesis)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。所用NaBH₄的量随所用化合物(38)、溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，相对于1当量化合物(38)，通常为0.2-30当量，优选为1-10当量。

反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点，优选为-10℃至40℃。

反应时间通常为0.1-24小时，优选为0.2-5小时。

所用反应溶剂只要不阻碍反应，则可以用任何溶剂，例如优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等，更优选甲醇、乙醇等。由此制得的化合物(39)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、再沉淀、结晶、层析等进行分离纯化或者不经分离纯化而用于随后的步骤。

(步骤25)

本步骤是使上述步骤24中所得化合物(39)与HSiEt₃反应，制备化合物(I-7)的方法。本步骤中所用还原反应可以通过文献记载的方法(例如J.O.C.第53卷，第22期，第5301-5304页(1988年))、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

所用HSiEt₃的量随化合物(39)的种类和溶剂的种类、其它反应条件不同而不同，相对于1当量化合物(39)，通常为0.5-100当量，优选为1-10当量。

反应时间通常为0.2-30小时，优选为0.5-10小时。

反应温度通常为-10℃至溶剂沸点，优选为0℃至溶剂沸点。

所用反应溶剂只要不阻碍本步骤的反应，则可以是任何溶剂，例如优选三氟乙酸。由此制得的本发明的化合物(I-7)可通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等进行分离纯化。

当R²或R³为低级烷氧基时，构成烷氧基的烷基的氢原子可被羟基或氨基取代，当被该羟基或氨基取代时，在上述步骤1-25的任何步骤中，根据需要进行该羟基或氨基的保护基的导入或除去。

导入或除去该保护基时，可以通过文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis等记载的方法)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

另外，当A环、R¹或B环上具有取代基时，可以根据取代基的形式，根据需要在各取代基上导入或除去保护基，由此使各步骤的反应顺利进行。

所述保护基的导入和除去反应可以通过文献记载的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，JohnWiley & Sons社，1991年，等)、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合进行。

通过本发明提供的吡啶-2-甲酰胺衍生物可以以药学上可接受的盐的形式存在，可以使用本发明化合物(I)所包含的上式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)和(I-7)，按照常规方法制备。

具体地说，上述(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)和(I-7)的化合物当其分子内具有例如源自氨基、吡啶基等的碱性基团时，可以用酸处理这些化合物，使其变换成对应的药学上可接受的盐。

所示酸加成盐例如有盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸等有机酸的酸加成盐。当本发明化合物在其基团内具有酸性基时，例如具有羧基等时，可以通过用碱对这些化合物进行处理，使其变换成对应的药学上可接受的盐。所述碱加成盐的例子有钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐、胍、三乙胺、二环己胺等由有机碱形成的盐。而且，本发明的化合物还可以以游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物的形式存在。

制造用于预防或治疗II型糖尿病或与其相关的疾病或症状的药物时，本发明的式(I)化合物可以将式(I)化合物与载体物质组合使用。

本发明的式(I)化合物用于预防或治疗时的给药量当然随所治疗症状的性质、所选择的特定化合物和给药途径而变化。

也随年龄、体重和各患者的感受性而变化。通常每天的给药量为每1kg体重约0.001mg-约100mg，优选每1kg体重约0.01mg-约50mg，更优选约0.1mg-10mg，这是一次给药或分多次给药的量。有时也需要以超出该限制范围的给药量进行使用。

作为适当的经口给药量的例子，一次给药或者1天分2-4次给药的给药量为至少约0.01mg至最多2.0g。优选给药量的范围为1天1次或分2次给予约1.0mg-约200mg。更优选给药量的范围为1天1次给予约10mg-100mg。

采用静脉给药或者经口给药时，具有代表性的给药范围是每1天、每1kg体重给予约0.001mg-约100mg(优选0.01mg-约10mg)的式(I)化合物，更优选每1天、每1kg体重给予约0.1mg-10mg的式(I)化合物。

如上所述，药物组合物含有式(I)化合物和药学上可接受的载体。“组合物”这一术语不仅包括直接或间接地将两种或多种任意成分组合、复合或凝聚而成的物质，将一种或多种成分解离而成的物质，或者在成分之间通过其它类型的作用或相互作用而形成的物质，还包括构成载体的活性和惰性成分(药学上可接受的赋形剂)。

优选与药学上可接受的载体组合，含有治疗、预防或延迟II型糖尿病发病的有效量的式(I)化合物的组合物。

可以采用任何适当的给药途径，将有效量的本发明化合物给予哺乳动物，特别是人。例如，可以采用经口给药、直肠给药、局部给药、静脉给药、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等方式。剂型可以是例如片剂、含锭剂、散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、气雾剂等，优选经口使用的片剂。

制备经口用组合物时，只要是通常的药用介质，则都可以采用，其例子有水、二醇、油、醇、香料添加剂、防腐剂、着色剂等，配制经口用的液体组合物时，例如有混悬剂、酏剂和溶液剂等，载体例如有淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，配制经口用的固体组合物时，例如有粉末、胶囊剂、片剂等，其中优选经口用的固体组合物。

从给药容易程度考虑，片剂和胶囊剂是最为有利的经口剂型。如果需要，可通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。

除上述通常的剂型外，还可以通过例如美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中记载的控释设备和/或给药装置给予式(I)化合物。

适于经口给药的本发明的药物组合物作为粉末或颗粒，或者作为水溶性液体、非水溶性液体、水包油型乳剂或油包水型乳剂，分别有含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。这样的组合物可以采用药剂学上的任何方法进行配制，所有方法都包括将活性成分与由一种或多种必要成分组成的载体结合在一起的方法。

通常，将活性成分与液体载体或良好分离后的固体载体或两者均匀且充分地混合，然后如果需要，将产物制成适当的形状，由此制成组合物。例如，片剂可以通过压缩和成型，并根据需要与一种或多种副成分一起制备而成。可用适当的机械，根据需要，与粘结剂、润滑剂、惰性赋形剂、表面活性剂或分散剂混合，将活性成分自由压缩成粉末或颗粒形状，从而制成压缩片剂。

成型片剂可通过粉末状的湿化合物与惰性的液体稀释剂的混合物用适当的机械成型而制备。

优选各片剂含有约1mg至1g的活性成分，各扁囊剂或胶囊剂含有约1mg至500mg的活性成分。

式(I)化合物的医药方面的剂型例如下所述。

(表1)

注射用混悬液(I.M.)

	mg/ml
	mg/ml	式(I)化合物	10
甲基纤维素	5.0	式(I)化合物	10
甲基纤维素	5.0	Tween 80	0.5
苄醇	9.0	Tween 80	0.5
苄醇	9.0	苯扎氯铵	1.0

加入注射用水，使其达到1.0ml。

(表2)

片剂

	mg/片
	mg/片	式(I)化合物	25
甲基纤维素	415	式(I)化合物	25
甲基纤维素	415	Tween 80	14.0
苄醇	43.5	Tween 80	14.0
苄醇	43.5	硬脂酸镁	2.5

合计500mg

(表3)

胶囊剂

	mg/个胶囊
	mg/个胶囊	式(I)化合物	25
乳糖粉末	573.5	式(I)化合物	25
乳糖粉末	573.5	硬脂酸镁	1.5

合计600mg

(表4)

气雾剂

	每1个容器
	每1个容器	式(I)化合物	24mg
卵磷脂、NF浓缩液	1.2mg	式(I)化合物	24mg
卵磷脂、NF浓缩液	1.2mg	三氯氟甲烷、NF	4.025g
二氯二氟甲烷、NF	12.15g	三氯氟甲烷、NF	4.025g

式(I)的化合物不仅可用于与II型糖尿病相关的疾病或症状，而且可与用于II型糖尿病发病的治疗/预防/延迟的其它药物组合使用。所述其它的药物可通过通常所用的给药途径或给药量，与式(I)化合物同时或分别给药。

式(I)的化合物与一种或多种药物同时使用时，优选为含有式(I)化合物和这些其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物除式(I)化合物外，还含有一种或多种其它活性成分。作为可与式(I)化合物组合使用的活性成分的例子，可以分别给药，或者同样以药物组合物形式给药，这些例子不限于下述物质。

(a)双胍(例如丁二胍、二甲双胍、苯乙双胍)、

(b)PPAR激动剂(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)、

(c)胰岛素、

(d)促生长素抑制素、

(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、和

(f)胰岛素分泌促进剂(例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮(gliquidine)、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列环脲、甲磺环己脲、那格列奈、瑞格列奈)。

式(I)化合物与第二种活性成分的重量比可在很宽的范围内变动，并且取决于各活性成分的有效量。因此，例如将式(I)化合物与PPAR激动剂组合使用时，式(I)化合物与PPAR激动剂的重量比通常为约1000∶1至1∶1000，优选约200∶1至1∶200。式(I)化合物与其它活性成分的组合虽然在上述范围内，但不管什么情况，都应当是使用各活性成分的有效量。

下面对本发明化合物(I)所显示的葡糖激酶活化能及其试验方法进行说明。

上述式(I)化合物所具有的优异的葡糖激酶活化作用的测定，可通过文献记载的方法(例如Diabetes，第45卷，第1671页-1677页，1996年等)或以其为基础的方法进行。

葡糖激酶活性不是直接测定葡糖-6-磷酸，而是在作为报道酶的葡糖-6-磷酸脱氢酶由葡糖-6-磷酸生成磷酸葡糖酸内酯时，通过测定所生成的Thio-NADH的量来研究葡糖激酶的活化程度。

该试验中所用的重组人肝脏GK作为FLAG融合蛋白在大肠杆菌中表达，通过ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)纯化。

试验使用平底96孔板在30℃进行。分注69μl试验缓冲液(25mMHepes Buffer：pH＝7.2、2mM MgCl₂、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM二硫苏糖醇)，加入1μl化合物的DMSO溶液或作为对照的DMSO。随后分注20μl在冰中冷却好的酶混合物(FLAG-GK、20U/mlG6PDH)，然后加入作为底物的10μl 25mM葡萄糖，开始反应(最终葡萄糖浓度＝2.5mM)。

反应开始后，测定405nm下吸光度的增加，每隔30秒测定一次，测定10分钟，使用最初5分钟的增加量，对化合物进行评价。加入FLAG-GK，使1％DMSO存在下、5分钟后的吸光度增加量达到0.05-0.1。

以DMSO对照的OD值为100％，测定待评价化合物在各浓度下的OD值。由各浓度的OD值，算出Emax(％)和EC50(μM)，用作化合物的GK活化能的指标。通过本方法测定本发明化合物的GK活化能。其结果如下表5所示。

(表5)

化合物编号	Emax(％)	EC50(μM)
化合物编号	Emax(％)	EC50(μM)	制备例1	997	0.05
制备例7	1067	0.06	制备例1	997	0.05
制备例7	1067	0.06	制备例30	818	0.12

如上表1所示，以Emax和EC50的值作为指标，本发明化合物具有足够的GK活化能。

下面，通过制剂例和制备例，对本发明进一步进行具体说明，但本发明并不限于这些例子。

制剂例1

将10份制备例1的化合物、15份重质氧化镁和75份乳糖均匀混合，制成350μm以下的粉末状或细粒状散剂。将该散剂装入胶囊中，制成胶囊剂。

制剂例2

将45份制备例1的化合物、15份淀粉、16份乳糖、21份结晶性纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合，然后粉碎造粒，干燥，随后过筛，制成直径1410-177μm大小的颗粒剂。

制剂例3

通过与制剂例2一样的方法制作颗粒剂后，向96份该颗粒剂中加入3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径10mm的片剂。

制剂例4

向90份通过制剂例2的方法制得的颗粒剂中加入10份结晶性纤维素和3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径8mm的片剂，然后向其中加入糖浆明胶、沉淀性碳酸钙混合悬浮液，制成糖衣片。

实施例的薄层色谱采用Silicagel 60 F₂₄₅(Merck)作为极板，检测法中使用UV检测器。用Wakogel^TM C-300(和光纯药)作为柱用硅胶，用LC-SORB^TM SP-B-ODS(Chemco)或YMC-GEL^TM ODS-AQ120-S50(山村化学研究所)作为反相柱用硅胶。

下述实施例中的省略号的含意如下所示。

i-Bu：异丁基

n-Bu：正丁基

t-Bu：叔丁基

Me：甲基

Et：乙基

Ph：苯基

i-Pr：异丙基

n-Pr：正丙基

CDCl₃：重氯仿

CD₃OD：重甲醇

DMSO-d₆：重二甲基亚砜

核磁共振谱中的省略号的含意如下所示。

s：单峰

d：双峰

dd：双双峰

t：三重峰

m：多重峰

br：宽

q：四重峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

制备例1

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

向14.1g(73.0mmol)3，6-二氯-2-吡啶甲酸的氯仿溶液(400ml)中依次加入9.00g(89.9mmol)氨基噻唑、12.1g(89.7mmol)N-羟基苯并三唑水合物和19.0g(99.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后在室温下搅拌24小时。浓缩反应液，之后向残余物中加入乙酸乙酯，用0.2N-盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤。干燥、浓缩，然后将所得残余物用己烷/乙酸乙酯的混合溶剂(5∶1)结晶，得到12.8g(收率：64％)为白色固体的3，6-二氯-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。

向1.27g(4.64mmol)所得二氯体的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入1.25g(9.04mmol)碳酸钾和605μl(4.87mmol)4-甲氧基苯硫酚，然后在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水溶液洗涤。干燥和浓缩后，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)纯化，得到1.70g(收率：97％)为白色固体的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。

向705mg(1.87mmol)所得6-氯衍生物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中加入350mg(2.53mmol)碳酸钾和285mg(2.82mmol)3-巯基-1，2，4-三唑，然后加热回流35小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取3次，然后干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)，并用己烷/乙酸乙酯的混合溶剂(1∶1)结晶，对所得残余物进行纯化，得到410mg(收率：50％)为白色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.87(3H，s)，6.07-7.07(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：443[M+H]⁺

通过与上述制备例1一样的方法，制得制备例2-51的化合物。下面给出这些化合物的分析数据。

制备例2

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例2的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.42(3H，s)，3.74(3H，s)，6.62(1H，s)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，m)，7.53(2H，m)，8.40(1H，s)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]⁺

制备例3

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)- 2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例3的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，6.61(1H，s)，7.01(1H，d，J＝9.3Hz)，7.17-7.25(3H，m)，7.58(2H，m)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：445[M+H]⁺

制备例4

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-咪唑-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟苯硫酚和3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例4的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.41(3H，s)，3.73(3H，s)，6.60(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.52(2H，m)

ESI-MS(m/e)：458[M+H]⁺

制备例5

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-氟苯硫酚和5-巯基-1-甲基三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例5的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.43(3H，s)，4.12(3H，s)，6.65(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，m)

ESI-MS(m/e)：460[M+H]⁺

制备例6

3-(环己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、环己硫醇和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例6的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.20-1.75(6H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.36(3H，s)，3.25(1H，m)，6.56(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：433[M+H]⁺

制备例7

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例7的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，7.50(2H，m)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：431[M+H]⁺

制备例8

3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、2-巯基-噻唑和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例8的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，6.60(1H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.59(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，d，J＝3.6Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：434[M+H]⁺

制备例9

3-(2-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2-氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例9的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.01-7.04(2H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.51-7.64(2H，m)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：431[M+H]⁺

制备例10

3-苯基硫基-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例10的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.02-7.09(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47-7.53(4H，m)，7.57-7.63(2H，m)，8.38(1H，s)

ESI-MS(m/e)：413[M+H]⁺

制备例11

3-(4-氟-苯氧基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氟苯酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例11的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05-7.13(4H，m)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.51(2H，m)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：415[M+H]⁺

制备例12

3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N- (噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-甲氧基苄基硫醇和3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例12的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)

ESI-MS(m/e)：471[M+H]⁺

制备例13

3-(3-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、3-氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例13的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，td，J＝8.4Hz，3.2Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，ddd，J＝8.4Hz，2.8Hz，2.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.48(2H，m)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：431[M+H]⁺

制备例14

3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2，4-二氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例14的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.98-7.05(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.58-7.64(1H，m)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：449[M+H]⁺

制备例15

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氟苯硫酚和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例15的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.58(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.15-7.23(3H，m)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.54-7.58(2H，m)

ESI-MS(m/e)：445[M+H]⁺

制备例16

3-(4-氰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-氰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例16的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)

ESI-MS(m/e)：438[M+H]⁺

制备例17

3-(吡啶-4-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例17的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.43(2H，d，J＝6.0Hz)，7.51(1H，d，J＝3.6Hz)，8.39(1H，s)，8.62(2H，d，J＝6.0Hz)

ESI-MS(m/e)：414[M+H]⁺

制备例18

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶、4-氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例18的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.55-7.58(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.42(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.4Hz)

ESI-MS(m/e)：482[M+H]⁺

制备例19

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-甲氧基甲基- 噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例19的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.43(3H，s)，3.86(3H，s)，4.51(2H，s)，6.92(1H，s)，6.96-7.02(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：487[M+H]⁺

制备例20

3-(4-乙酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-乙酰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例20的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.65(3H，s)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.6H z)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：455[M+H]⁺

制备例21

3-(噻吩-2-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2-巯基-噻吩和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例21的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，7.43(1H，d，J＝3.2Hz)，7.60(1H，d d，J＝1.2，5.2Hz)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：419[M+H]⁺

制备例22

3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)- 2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-甲氧基甲基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例22的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.46(3H，s)，4.50(2H，s)，7.00(1H，d，J＝3.2H z)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：457[M+H]⁺

制备例23

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑并 [5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶、4-氟苯硫酚和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例23的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.54(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.50-7.54(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)

ESI-MS(m/e)：496[M+H]⁺

制备例24

3-(4-甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基- 噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-甲基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例24的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.42(3H，s)，3.43(3H，s)，4.51(2H，s)，6.91(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：471[M+H]⁺

制备例25

3-(4-氯-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-氯苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例25的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.43(3H，s)，4.50(2H，s)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：491[M+H]⁺

制备例26

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(3H-[1，2，3]三唑-4-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-氟苯硫酚和4-巯基-1，2，3-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例26的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝4.0Hz)，6.89-6.94(2H，m)，7.25(1H，d，J＝4.0Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.72(1H，s)，

ESI-MS(m/e)：431[M+H]⁺

制备例27

3-(4-甲基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-甲基磺酰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例27的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.12(3H，s)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz)8.39(1H，s)

ESI-MS(m/e)：491[M+H]⁺

制备例28

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-羟基甲基- 噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-羟基甲基-噻唑、4-甲氧基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例28的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.86(3H，s)，4.78(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，s)

ESI-MS(m/e)：473[M+H]⁺

制备例29

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-氟苯硫酚和3-巯基-5-甲氧基甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例29的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.50(3H，s)，4.76(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝3.2Hz)，7.14-7.22(3H，m)，7.48(1H，d，J＝3.2Hz)，7.54-7.57(2H，m)

ESI-MS(m/e)：475[M+H]⁺

制备例30

3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例30的化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.51(3H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝3.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝3.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(1H，s)，

ESI-MS(m/e)：428[M+H]

制备例31

3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-二甲基氨基甲酰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例31的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.02(3H，s)3.15(3H，s)，7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，s)

ESI-MS(m/e)：484[M+H]⁺

制备例32

3-(4-三氟甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)- 2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-三氟甲基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例32的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.04(1H，d，J＝3.6Hz)7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66-7.74(4H，m)，8.38(1H，s)，

ESI-MS(m/e)：481[M+H]⁺

制备例33

3-(4-甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑 -2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-甲基氨基甲酰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例33的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)，

ESI-MS(m/e)：470[M+H]⁺

制备例34

3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)- 2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-羟基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例34的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.97(2H，m)，4.13(2H，m)，7.00-7.11(4H，m)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.46-7.54(3H，m)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：473[M+H]⁺

制备例35

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-5-二甲基氨基甲基噻唑、4-甲氧基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例35的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.32(6H，s)，3.70(2H，s)，3.85(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)

ESI-MS(m/e)：500[M+H]⁺

制备例36

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二甲基氨基乙基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例36的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.40(6H，s)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.13(2H，t，J＝5.6Hz)，6.95-7.05(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.50(3H，m)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：500[M+H]⁺

制备例37

3-(4-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)- 2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-羟基乙基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例37的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.93(2H，m)，3.90(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.56(3H，m)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：457[M+H]⁺

制备例38

3-(4-甲基氨磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-甲基氨磺酰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例38的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.97(3H，s)，6.98(1H，d，J＝3.6Hz)，7.21-7.25(3H，m)，7.30-7.50(4H，m)，8.28(1H，s)

ESI-MS(m/e)：505[M]⁺

制备例39

3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-噁唑、4-二甲基氨基甲酰基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例39的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.01(3H，s)，3.15(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝1.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝1.6Hz)，8.41(1H，s)

ESI-MS(m/e)：468[M+H]⁺

制备例40

3-(4-羟基-环己基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-巯基-环己醇和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例40的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.30-1.60(4H，m)，1.90-2.15(4H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，6.99(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：435[M+H]⁺

制备例41

3-(4-氟-苯基硫基)-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(哒嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-哒嗪、4-氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例41的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50-7.55(3H，m)，8.41(1H，s)，8.65(1H，d，J＝9.2Hz)，8.85(1H，d，J＝4.8Hz)

ESI-MS(m/e)：426[M+H]⁺

制备例42

3-(吡嗪-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、2-巯基-吡嗪和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例42的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.44-8.46(2H，m)，8.70(1H，d，J＝1.6Hz)

ESI-MS(m/e)：415[M+H]⁺

制备例43

3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡嗪-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-吡嗪、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例43的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.64(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.35(1H，d，J＝2.6Hz)，8.41(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，9.68(1H，d，J＝1.5Hz)

ESI-MS(m/e)：423[M+H]⁺

制备例44

3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基-噻唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例44的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.39(3H，s)，2.63(3H，s)，6.58(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.62(1H，s)

ESI-MS(m/e)：442[M+H]⁺

制备例45

3-[4-(1-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-(1-羟基乙基)苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例45的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.52(3H，d，J＝6.4Hz)，4.97(1H，q，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：457[M+H]

制备例46

3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例46的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，2.72(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.26(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz)

ESI-MS(m/e)：442[M+H]⁺

制备例47

3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(2- 甲基-噻唑-4-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲基噻唑、4-二甲基氨基甲酰基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例47的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.69(3H，s)，3.00(3H，s)，3.14(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，s)，8.29(1H，s)

ESI-MS(m/e)：498[M+H]⁺

制备例48

3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例48的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.62(3H，s)，3.44(3H，s)，4.51(2H，s)，6.91(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，8.35(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)

ESI-MS(m/e)：472[M+H]

制备例49

3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、5-巯基-1-甲基-1，2，4-三唑和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例49的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.11(3H，s)，7.11(1H，d，J＝3.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝3.2Hz)，8.42(1H，s)

ESI-MS(m/e)：419[M+H]

制备例50

3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑- 3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基噁唑、4-羟基乙基苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例50的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.91(2H，t，J＝4.6Hz)，4.05(2H，t，J＝4.6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝1.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝1.5Hz)，8.29(1H，s)

ESI-MS(m/e)：457[M+H]⁺

制备例51

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-噁唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例51的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.43(6H，s)，2.85(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，s)，8.38(1H，s)

ESI-MS(m/e)：484[M+H]⁺

制备例52

3-(4-氟-苯基硫基)-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

向84mg(0.292mmol)通过与制备例1一样的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入135mg(1.43mmol)苯酚和540mg(1.66mmol)碳酸铯，然后在120℃搅拌24小时。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水溶液洗涤有机层，干燥，减压浓缩。将所得残余物通过薄层硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行提纯，得到61mg(收率：61％)为白色固体的3-氯-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。

向23mg(0.0799mmol)所得3-氯代衍生物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入80mg(0.579mmol)碳酸钾和20μl(0.188mmol)4-氟代苯硫酚，然后在100℃搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后用饱和食盐水溶液洗涤。干燥和和浓缩后，将所得残余物通过薄层硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到11mg(收率：32％)为白色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.37(3H，s)，6.58(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.23(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.62(2H，m)

ESI-MS(m/e)：438[M+H]⁺

通过与上述制备例52一样的方法，得到制备例53的化合物。

化合物的分析数据如下所示。

制备例53

3-(2-氯-苯基甲基-氨基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2-氯-苄胺和3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例52一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例53的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.41(3H，s)，3.73(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.58(1H，s)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.45(5H，m)，8.32(1H，s)，8.72(1H，m)

ESI-MS(m/e)：472，474[M+H]⁺

制备例54

3，6-二-(吡啶-2-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

向43mg(0.149mmol)通过与制备例1一样的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入24mg(0.205mmol)2-巯基吡啶和68mg(0.492mmol)碳酸钾，然后在100℃搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后用饱和食盐水溶液洗涤。干燥和浓缩后，将所得残余物通过薄层硅胶层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)进行纯化，得到15mg(收率：23％)为黄色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.39(3H，s)，6.58(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，br.d，J＝8.1Hz)，7.52-7.75(4H，m)，8.55-8.65(2H，m)

ESI-MS(m/e)：438[M+H]⁺

通过与上述制备例54一样的方法，得到制备例55-57的化合物。这些化合物的分析数据如下所示。

制备例55

3，6-二-(4-氟-苯基硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺和4-氟苯硫酚，通过与制备例54一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例55的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.41(3H，s)，6.59(1H，s)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.20(4H，m)，7.49-7.60(4H，m)

ESI-MS(m/e)：472[M+H]⁺

制备例56

3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺和2-巯基-噻唑，通过与制备例54一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例56的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝3.6Hz)，7.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.61(1H，d，J＝3.6Hz)，7.98(1H，d，J＝3.6Hz)，8.02(1H，d，J＝3.6Hz)

ESI-MS(m/e)：436[M+H]⁺

制备例57

36-二-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的3，6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺和2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻唑，通过与制备例54一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例57的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.86(3H，s)，2.91(3H，s)，7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝3.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)

ESI-MS(m/e)：466[M+H]⁺

制备例58

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-甲基-噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

在室温下，向3.86g(32.2mmol)硫酸镁的二氯甲烷悬浮液(35ml)中滴加0.441ml(8.27mmol)浓硫酸，滴加结束后，在室温下搅拌20分钟。在室温下，向该反应液中加入750mg(3.91mmol)3，6-二氯-2-吡啶甲酸和3.84ml(40.2mmol)叔丁醇的二氯甲烷(10ml)溶液，然后在室温下剧烈搅拌15小时。在冰冷却下，向反应液中滴加3.0g碳酸钠的水溶液(40ml)，搅拌至反应液成为均匀的溶液。用氯仿萃取反应液，用饱和食盐水溶液洗涤有机层，然后干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3)进行纯化，得到644mg(收率：66％)为白色固体的3，6-二氯-2-吡啶甲酸叔丁酯。

在室温下，向所得1.70g(6.86mmol)酯化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70ml)中加入0.927ml(7.55mmol)4-甲氧基苯硫酚和1.14g(8.26mmol)碳酸钾，搅拌1小时。向反应液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水溶液洗涤后，干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到743mg(收率：31％)为无色油状物的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基硫基)-2-吡啶甲酸叔丁酯。

在室温下，向451mg(1.28mmol)所得氯代化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中加入258mg(2.55mmol)3-巯基-1，2，4-三唑和353mg(2.56mmol)碳酸钾，将反应液在130℃搅拌10小时。向反应液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，然后干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到264mg(收率：49％)为无色油状物的3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-2-吡啶甲酸叔丁酯。

在室温下，向所得264mg(0.633mmol)酯化合物的二氯甲烷溶液(5.0ml)中加入2.0ml三氟乙酸，将反应液在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，得到228mg为淡黄色固体的3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-2-吡啶甲酸。

在室温下，向5.9mg(16μmol)所得羧酸化合物的二氯甲烷溶液(1.0ml)中依次加入3.2mg(29μmol)5-甲基氨基噻唑、3.8mg(27μmol)N-羟基苯并三唑水合物、5.4mg(28μmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应液在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，然后干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化，得到2.0mg(收率：15％)为淡黄色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.43(3H，s)，3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：457[M+H]⁺

通过与上述制备例58一样的方法，得到制备例59-65的化合物。这些化合物的分析数据如下所示。

制备例59

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)- 2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和3-氨基-异噁唑，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例59的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，s)，8.41(1H，s)

ESI-MS(m/e)：427[M+H]⁺

制备例60

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，3，4]噻二唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和2-氨基-1，3，4-噻二唑，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例60的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.86(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，s)，8.85(1H，s)

ESI-MS(m/e)：444[M+H]⁺

制备例61

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑 -5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和5-氨基-1，2，4-噻二唑，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例61的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.87(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，s)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：444[M+H]⁺

制备例62

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基羰基- 噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和4-乙酰基-2-氨基-噻唑，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例62的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，3.86(3H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：485[M+H]⁺

制备例63

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(嘧啶-4-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和4-氨基-嘧啶，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例63的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，dd，J＝5.9，0.8Hz)，8.41(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.9Hz)，8.93(1H，d，J＝0.8Hz)

ESI-MS(m/e)：438[M+H]⁺

制备例64

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(吡啶-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和2-氨基-吡啶，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例64的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.85(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，ddd，J＝8.5，8.5，1.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.31(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.5Hz)

ESI-MS(m/e)：437[M+H]⁺

制备例65

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-乙氧基羰基 -噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-甲氧基苯硫酚、3-巯基-1，2，4-三唑和2-氨基-5-乙氧基羰基-噻唑，通过与制备例58一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例65的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.86(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：515[M+H]⁺

制备例66

3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

向152mg(0.390mmol)通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺中加入0.40ml(0.390mmol)茴香醚和5ml三氟乙酸，将反应液在60℃搅拌5小时，之后在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，得到为橙色油状物的3-硫醇衍生物。

向先前所得3-硫醇衍生物的2-丙醇溶液(3ml)中加入62μl(1.10mmol)乙二醇、141mg(1.02mmol)碳酸钾、114mg(0.560mmol)3-碘吡啶和5.3mg(0.030mmol)碘化铜，将反应液在80℃搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，使滤液在氯仿和水之间分配。用水洗涤有机层，干燥，然后减压浓缩。将所得残余物通过薄层硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到28mg(收率：21％)为淡黄色固体的6-氯代衍生物。

向25mg(0.22mmol)叔丁醇钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)中加入22mg(0.22mol)3-巯基-1，2，4-三唑，然后滴加先前制得的28mg(0.080mmol)6-氯代衍生物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)，滴加结束后，将反应液在120℃搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取。用水洗涤有机层，干燥并浓缩。将所得残余物通过薄层硅胶层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化，得到12mg(收率：37％)为淡黄色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.87-7.90(1H，m)，8.32(1H，s)，8.64-8.66(1H，m)，8.70-8.71(1H，m)

ESI-MS(m/e)：414[M+H]⁺

通过与上述制备例66一样的方法，得到制备例67-68的化合物。

这些化合物的分析数据如下所示。

制备例67

3-(6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、6-甲氧基-3-碘吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例67的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.00(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00-7.11(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝3.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，8.38(1H，s)

ESI-MS(m/e)：444[M+H]⁺

制备例68

3-(吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、3-碘吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例68的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.49(3H，s)，4.56(2H，s)，6.94(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6Hz，3.3Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.38(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.77(1H，s)

ESI-MS(m/e)：458[M+H]⁺

制备例69

3-苯氧基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

向3.50g(14.0mmol)2-氰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶的氯仿溶液(50ml)中加入6.30g(21.0mmol)3-氯过氧苯甲酸，加热回流一夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.50g(收率：41％)为白色固体的N-氧化物。

将所得1.50g(5.70mmol)N-氧化物的磷酰氯溶液(10ml)在80℃搅拌1小时。减压浓缩反应液后，向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到625mg(收率：58％)为白色固体的2-氯-5-氯甲基-6-氰基吡啶。

向50mg(0.27mmol)2-氯-5-氯甲基-6-氰基吡啶的乙腈溶液(5ml)中加入30mg(0.32mmol)苯酚和44mg(0.32mmol)碳酸钾，然后在室温下搅拌8小时30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物通过薄层柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到61mg(收率：93％)为白色固体的2-氯-6-氰基-5-苯氧基甲基吡啶。

向所得61mg(0.249mmol)2-氯-6-氰基-5-苯氧基甲基吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中加入44mg(0.380mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和52mg(0.380mmol)碳酸钾，然后在100℃搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物通过薄层柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到4.4mg(收率：5％)为白色固体的硫代三唑衍生物。

向所得4.4mg(0.014mmol)硫代三唑衍生物的乙醇溶液(5ml)中加入0.5ml 1N-氢氧化钠水溶液，加热回流一夜。向反应液中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，向所得残余物的二氯甲烷溶液(3ml)中依次加入3mg(0.028mmol)2-氨基噻唑、4mg(0.030mmol)N-羟基苯并三唑水合物和6mg(0.030mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物通过薄层硅胶层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到2.8mg(收率：47％)为白色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.79(3H，s)，5.71(2H，s)，6.97-7.02(3H，m)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.30(2H，t，J＝7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，d，J＝3.6Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，8.50(1H，s)

ESI-MS(m/e)：425[M+H]

通过与上述制备例69一样的方法，得到制备例70的化合物。该化合物的分析数据如下所示。

制备例70

3-苯基硫基甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用2-氰基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基吡啶、苯硫酚、3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和2-氨基噻唑，通过与制备例69一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例70的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.77(3H，s)，4.74(2H，s)，7.04(1H，d，J＝3.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.28(5H，m)，7.53(1H，d，J＝3.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，s)

ESI-MS(m/e)：441[M+H]

制备例71

3-苯基甲基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

将2.0g(8.8mmol)3-苯甲酰基-2-吡啶甲酸溶解于甲醇(10ml)中，在室温下，向其中滴加10滴浓硫酸，加热回流一昼夜。冷却后，馏去甲醇，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到2.0g 3-苯甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的粗产物。

将2.0g酯化合物溶解于氯仿(10ml)中，加入3.57g(20.7mmol)mCPBA，加热回流一昼夜。冷却后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其成碱性，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥，减压馏去，得到N-氧化物的粗产物。向该粗产物中加入磷酰氯(10ml)，在80℃搅拌2小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，减压馏去，然后通过硅胶柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1∶2)纯化，得到600mg(三个步骤的收率为26％)3-苯甲酰基-6-氯-2-吡啶甲酸甲酯。

将300mg(1.10mmol)氯代化合物溶于甲醇(15ml)中，加入1N氢氧化钠(5ml)，在室温下搅拌2小时。馏去甲醇后，用1N盐酸中和，然后用氯仿萃取。用硫酸钠干燥，然后减压馏去，得到285mg(收率100％)3-苯甲酰基-6-氯-2-吡啶甲酸的粗产物。

将285mg(1.1mmol)如上所得的羧酸溶于氯仿(10ml)中，加入109mg(1.1mmol)2-氨基噻唑、221mg(1.64mmol)N-羟基苯并三唑水合物、229mg(1.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌一昼夜。加入蒸馏水，然后用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到25mg(两个步骤的收率为60％)3-苯甲酰基-6-氯-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。

将170mg(0.495mmol)上述制得的氯代化合物溶于DMF(3ml)中，加入55mg(0.544mmol)3-巯基-1，2，4-三唑、171mg(1.24mmol)碳酸钾，在100℃搅拌一昼夜。将反应液冷却后，减压馏去DMF，加入蒸馏水，用1N盐酸中和后，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥，然后减压馏去，将所得残余物通过硅胶柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶10)纯化，得到101mg(收率50％)3-苯甲酰基-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺。

将70mg(0.172mmol)上述制得的酮化合物悬浮于甲醇(5ml)中，加入12.7mg(0.343mmol)硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟，馏去溶剂。向所得残余物中加入99mg(0.853mmol)三乙基硅烷、三氟乙酸(5ml)，在60℃搅拌1小时。浓缩后，用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，用硫酸钠干燥氯仿层。浓缩溶剂后，将所得残余物通过两次薄层硅胶层析(甲醇∶氯仿＝1∶8，乙酸乙酯∶丙酮＝2∶1)进行纯化，得到13.5mg(收率20％)标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.63(2H，s)，6.99(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18-7.29(5H，m)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝3.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：395[M+H]⁺

制备例72

3-(4-氟-苯基甲基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.60(2H，s)，6.94-6.98(2H，m)，7.01(1H，d，J＝3.6Hz)，7.14-7.17(2H，m)，7.40-7.46(3H，m)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：413[M+H]⁺

使用3-(4-氟苯甲酰基)-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例71一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例72的化合物。

制备例73

3-(4-二甲基氨基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二甲基氨基乙基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例73的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.39(6H，s)，2.68(2H，m)，2.84(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.58(3H，m)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：484[M+H]⁺

制备例74

3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-二甲基氨基甲基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例74的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.23(6H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，s)

ESI-MS(m/e)：470[M+H]⁺

制备例75

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-4-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、4-氨基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例75的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.85(3H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，s)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)，

ESI-MS(m/e)：443[M+H]⁺

制备例76

3-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例76的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.99(3H，s)，3.09(3H，s)，4.73(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝3.6Hz)，8.30(1H，s)

ESI-MS(m/e)：514[M+H]⁺

制备例77

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4-羟基乙基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-羟基乙基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例77的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.90(2H，t，J＝4.8Hz)，3.83(3H，s)，3.90(2H，t，J＝4.8Hz)，6.65(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：487[M+H]⁺

制备例78

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羟基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑 -2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-羟基-苯硫酚和5-羟基-3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例78的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.65(3H，s)，6.98-7.50(5H，m)，7.82(1H，m)，8.64(1H；brs)，

ESI-MS(m/e)：444[M+H]⁺

制备例79

3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑 -2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-3-甲氧基羰基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例79的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.01(3H，s)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，8.00(1H，m)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，s)，8.79(1H，m)

ESI-MS(m/e)：472[M+H]⁺

制备例80

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N- ([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例80的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.42(6H，s)，2.84(2H，t，J＝5.1Hz)，4.13(2H，t，J＝5.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d、J＝8.4Hz)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：501[M+H]⁺

制备例81

3-(嘧啶-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-嘧啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例81的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，8.33(1H，s)，8.82(2H，s)，9.20(1H，s)

ESI-MS(m/e)：415[M+H]⁺

制备例82

3-(6-羟基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-羟基甲基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例82的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.86(2H，s)，7.01(1H，d，J＝9.2Hz)，7.07(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝3.2Hz)，7.90(1H，m)，8.42(1H，s)，8.74(1H，m)

ESI-MS(m/e)：444[M+H]⁺

制备例83

3-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例83的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.90-1.98(1H，m)，2.35(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.80-2.83(2H，m)，4.78-4.85(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，s)

ESI-MS(m/e)：512[M+H]⁺

制备例84

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例84的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.65(3H，s)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，8.35(1H，s)，8.42(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.2Hz)

ESI-MS(m/e)：429[M+H]⁺

制备例85

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例85的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.40(6H，s)，2.62(6H，s)，2.81(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12(2H，t，J＝5.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d、J＝8.5Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：515[M+H]⁺

制备例86

3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巯基-6-甲基-1-氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例86的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，7.06(1H，d，J＝3.2Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.39(2H，m)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，8.44(1H，s)，8.51(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：446[M+H]

制备例87

3-(4-二乙基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二乙基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例87的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.14(6H，t，J＝7.6Hz)，2.73(4H，q，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.14(2H，t，J＝6.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝4.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝4.0Hz)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：528[M+H]⁺

制备例88

3-(4-吡咯烷乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-吡咯烷乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例88的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.80-1.90(4H，m)，2.70-2.80(4H，m)，3.02(2H，t，J＝5.2Hz)，4.18(2H，t，J＝5.2Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝3.6Hz)，8.29(1H，s)

ESI-MS(m/e)：526[M+H]⁺

制备例89

3-(6-二甲基氨基乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)- N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、3-巯基-6-二甲基氨基乙氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例89的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.41(6H，s)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：501[M+H]⁺

制备例90

3-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、4-碘吡唑和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例90的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.07(1H，d，J＝3.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.70(2H，s)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：403[M+H]⁺

制备例91

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3- 甲其-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3-6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例91的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.37(6H，s)，2.61(3H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，4.12(2H，t，J＝5.6Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d、J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：515[M+H]⁺

制备例92

3-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-氨基甲酰基甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例92的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.48(2H，s)，6.95(1H，d.J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：486[M+H]⁺

制备例93

3-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、5-溴-3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例93的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.72(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.48(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.0Hz)

ESI-MS(m/e)：505，507[M+H]⁺

制备例94

3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-(2-羟基乙基)-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例94的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.61(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，3.84(2H，t，J＝6.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：472[M+H]⁺

制备例95

3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N- (3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-(2-羟基乙基)-苯硫酚和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例95的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.59(3H，s)，2.59(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)ESI-MS(m/e)：486[M+H]⁺

制备例96

3-(吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[[1，2，4]-噻二唑-5-基]-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例96的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.61(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.44(1H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.41(1H，s)，8.71-8.73(1H，m)，8.76-8.77(1H，m)

ESI-MS(m/e)：429[M+H]⁺

制备例97

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例97的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.62(3H，s)，2.64(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0H)，7.78(1H，dd，J＝1.6Hz，8.0Hz)，8.35(1H，s)，8.60(1H，d，J＝1.6Hz)

ESI-MS(m/e)：443[M+H]⁺

制备例98

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑并[5，4-b]吡啶、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例98的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.43(6H，s)，2.70-2.88(2H，m)，4.08-4.14(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.37(1H，s)，8.44(1H，d，J＝4.0Hz)

ESI-MS(m/e)：551[M+H]⁺

制备例99

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例99的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，2.61(3H，s)，3.64(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.36(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)

ESI-MS(m/e)：457[M+H]⁺

制备例100

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，5]噻二唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1，2，5-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例100的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.37(1H，s)，8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，9.38(1H，s)

ESI-MS(m/e)：429[M+H]⁺

制备例101

3-(23-二氢苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-2，3-二氢苯并呋喃和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例101的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.26(2H，t，J＝8.8Hz)，4.66(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，brs)，7.45(1H，d，J＝3.2Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：455[M+H]⁺

制备例102

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲氧基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以基为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例102的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.65(3H，s)，4.08(3H，s)，6.90-7.05(1H，m)，7.10-7.30(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.39(1H，s)，8.63(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]⁺

制备例103

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-环丙基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-环丙基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例103的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：0.90-1.20(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.64(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.38(1H，s)，8.62(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：469[M+H]⁺

制备例104

3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-二甲基氨基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例104的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.41(6H，s)，2.58(3H，s)，2.59(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d、J＝8.8Hz)

ESI-MS(m/e)：529[M+H]⁺

制备例105

3-(2-氟-吡啶-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2- 吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、2-氟-4-碘-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例105的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.95-7.10(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.42(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，8.10-8.26(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)

ESI-MS(m/e)：432[M+H]⁺

制备例106

3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基硫基)-6-(2H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-2-甲氧基-嘧啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例106的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.10(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝3.6Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，8.39(1H，s)，8.65(2H，s)

ESI-MS(m/e)：445[M+H]⁺

制备例107

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N- ([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例107的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.62(3H，s)，2.64(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.35(1H，s)，8.63(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：443[M+H]⁺

制备例108

3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻三唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-羟基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例108的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，3.99(2H，m)，4.13(2H，m)，7.00-7.08(3H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，8.36(1H，s)

ESI-MS(m/e)：488[M+H]⁺

制备例109

3-(4-二乙基氨基甲酰基甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二乙基氨基甲酰基甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例109的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.72(6H，s)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.31(1H，s)

ESI-MS(m/e)：542[M+H]⁺

制备例110

3-(6-环丙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、6-环丙基-3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例110的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：0.70-1.38(4H，m)，1.98-2.18(1H，m)，6.96-7.08(2H，m)，7.46(1H，d，J＝3.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.36(1H，s)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)

ESI-MS(m/e)：453[M+H]⁺

制备例111

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑 -2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例111的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.57(3H，s)，2.64(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.46(1H，d，J＝3.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，8.63(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：442[M+H]⁺

制备例112

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(吡唑-4-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和4-巯基-吡唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例112的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.62(3H，s)，6.88(1H，m)，7.05(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.68(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.1，8.9H z)，7.76-7.82(1H，m)，8.60(1H，d，J＝1.1Hz)

ESI-MS(m/e)：427[M+H]⁺

制备例113

3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-羟基-1，2，4-噻二唑、6-乙氧基-3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例113的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，2.06(3H，s)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.1Hz)，8.37(1H，s)

ESI-MS(m/e)：473[M+H]⁺

制备例114

3-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-二甲基氨基磺酰基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例114的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.72(6H，s)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：520[M+H]⁺

制备例115

3-(5-氟-吡啶-3-基硫基)-6-(4H，[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]- 噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、5-氟-3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例115的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.59(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.75(1H，m)，8.41(1H，s)，8.50-8.65(2H，m)

ESI-MS(m/e)：447[M+H]⁺

制备例116

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4])三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、5-碘-2，3-二氢苯并呋喃和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例116的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.61(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8.4Hz)，4.65(2H，t，J＝8.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06-7.33(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，8.31(1H，s)

ESI-MS(m/e)：470[M+H]⁺

制备例117

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]-三嗪-3- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1，24-三嗪、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例117的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.84(3H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.96(1H，d，J＝2.4Hz)

ESI-MS(m/e)：439[M+H]⁺

制备例118

3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-羧基-苯硫酚和3-巯基-5-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例118的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.46(3H，s)，2.52(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝7.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.0Hz)

ESI-MS(m/e)：486[M+H]⁺

制备例119

3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-吡嗪、6-乙氧基-3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例119的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，4.41(2H，q，J＝6.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，m)，8.29-8.35(2H，m)，8.40(1H，m)，8.42(1H，s)，9.75(1H，m)

ESI-MS(m/e)：453[M+H]⁺

制备例120

3-(咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用通过与制备例1一样的方法制得的6-氯-3-(4-甲氧基-苯基甲基硫基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、6-碘-咪唑并-[1，2，-a]-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例66一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例120的化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：3.30(3H，s)，7.10-7.40(3H，m)，7.60-7.80(2H，m)，7.97(1H，s)，8.60-8.80(1H，m)，8.93(1H，s)

ESI-MS(m/e)：468[M+H]⁺

制备例121

3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-2-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例121的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.59(3H，s)，2.62(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.80-7.92(1H，m)，8.43(1H，s)，8.60-8.68(1H，m)

ESI-MS(m/e)：443[M+H]⁺

制备例122

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑并[4，5-b] 吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑并[4，5-b]吡啶、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例122的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.88(3H，s)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02-7.26(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，8.52(1H，s)，8.59(1H，s)

ESI-MS(m/e)：494[M+H]⁺

制备例123

3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-5-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例123的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，2.60(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.71(1H，s)，8.40(1H，s)，8.55(2H，m)

ESI-MS(m/e)：443[M+H]⁺

制备例124

3-(4，4-二氟甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-吡嗪、4，4-二氟甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例124的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.62(1H，t，J＝73Hz)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.30-8.43(2H，m)，8.41(1H，brs)，9.78(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：474[M+H]⁺

制备例125

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H- [1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例125的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.64(3H，s)，3.89(3H，s)，6.91(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.36(3H，m)，7.79(1H，m)，8.31(1H，s)，8.63(1H，m)

ESI-MS(m/e)：425[M+H]⁺

制备例126

3-(6-羟基乙基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、6-羟基乙基-3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例126的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.57(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d d，J＝2.4，8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)

ESI-MS(m/e)：473[M+H]⁺

制备例127

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-巯基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-氟-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例127的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.85(3H，s)，6.89(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.21(3H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，m)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：428[M+H]⁺

制备例128

3-(2-甲基-咪唑并-[1，2-a]-吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)- N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、6-巯基-2-甲基-咪唑并-[1，2，-a]吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例128的化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.34(3H，s)，2.50(3H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，s)，8.70(1H，brs)，8.83(1H，s)

ESI-MS(m/e)：482[M+H]⁺

制备例129

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-羟基甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例129的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.59(3H，s)，4.65(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0、7.6Hz)，8.34(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]⁺

制备例130

3-[4-(2-羟基乙基)-苯基硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N- (3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-羟基乙基-苯硫酚和3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例130的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.61(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，7.0.6(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，8.38(1H，s)

ESI-MS(m/e)：486[M+H]⁺

制备例131

3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-羟基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、3-巯基-6-甲基-吡啶和5-羟基-3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例131的化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.53(3H，s)，2.65(3H，s)，7.13-7.71(3H，m)，7.84-7.98(1H，m)，8.43-8.63(1H，m)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]⁺

制备例132

3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-巯基-1，2，4-噻二唑、5-巯基-1-甲基-1H-吲唑和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例132的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.53(3H，s)，4.03(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.45(2H，m)，7.94(2H，m)，8.27(1H，s)

ESI-MS(m/e)：482[M+H]⁺

制备例133

3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3- 基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-巯基-1，2，4-噻二唑、7-巯基-3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例133的化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.49(3H，s)，2.67(3H，s)，6.82-6.87(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.2Hz)，8.70-8.90(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：483[M+H]⁺

制备例134

3-(1-氧基-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、3-巯基-6-甲基-1-氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例134的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.58(3H，s)，2.61(3H，s)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.45(2H，m)，8.38(1H，s)，8.43(1H，brs)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]⁺

制备例135

3-(6-羟基甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、6-羟基甲基-3-巯基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例135的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.62(3H，s)，4.80(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.0Hz；1.2Hz)，8.36(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.2Hz)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]

制备例136

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H- [1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例136的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：440[M+H]⁺

制备例137

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑-3- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1H-[1，2]吡唑、4-氟苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例137的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.87(1H，bs)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.45-7.53(3H，m)，8.30(1H，s)

ESI-MS(m/e)：414[M+H]⁺

制备例138

3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基- [1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-噻二唑、3-巯基-6-甲氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例138的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.63(3H，s)，4.00(3H，s)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.31-8.40(2H，m)

ESI-MS(m/e)：459[M+H]⁺

制备例139

3-[4-(1H-咪唑-1-基)]-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑、4-(1H-咪唑-1-基)苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例139的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.57(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，brs)，7.31(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：494[M+H]⁺

制备例140

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]-吡唑- 3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1H-[1，2]-吡唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例140的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：6.86(1H，d，J＝2.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.6Hz)，8.34(1H，s)

ESI-MS(m/e)：426[M+H]⁺

制备例141

3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑、3-巯基-6-甲氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例141的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.81(3H，s)，3.95(3H，s)，6.76(1H，d，J＝2.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，s)，10.11(1H，s)

ESI-MS(m/e)：441[M+H]

制备例142

3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑、3-巯基-6-乙氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例142的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.25-8.39(2H，m)

ESI-MS(m/e)：455[M+H]⁺

制备例143

3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑、4-甲氧基甲基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例143的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.45(3H，s)，3.82(3H，s)，4.49(2H，s)，6.83(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(2H，d，J＝7.6Hz)，7.51(2H，d，J＝7.6Hz)，8.31(1H，s)，10.14(1H，s)

ESI-MS(m/e)：440[M+H]⁺

制备例144

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4，5-二甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例144的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.29(3H，s)，2.33(3H，s)，3.87(3H，s)，6.98-7.03(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，8.29(1H，s)

ESI-MS(m/e)：471[M+H]⁺

制备例145

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-甲氧基甲基-噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巯基-4，5-二甲基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例145的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.60(3H，s)，3.47(3H，s)，3.62(3H，s)，4.50(2H，s)，6.93(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.8、8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.2、8.8Hz)

ESI-MS(m/e)：503[M+H]⁺

制备例146

3-(4-(1-甲氧基乙基)-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-(1-甲氧基乙基)-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例146的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.27(3H，d，J＝6.4Hz)，3.30(3H，s)，4.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝3.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：471[M+H]⁺

制备例147

3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-羟基甲基-噻唑- 2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-羟基甲基-噻唑、4-氟-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例147的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.60(2H，s)，6.84(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.16(3H，m)，7.40-7.60(2H，m)，8.31(1H，s)

ESI-MS(m/e)：461[M+H]⁺

制备例148

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-5-三氟甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例148的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.86(3H，s)，6.97-7.05(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，8.39(1H，s)

ESI-MS(m/e)：509[M-H]^-

制备例149

3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-4-三氟甲基-噻唑、4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例149的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.85(3H，s)，6.96-7.00(3H，m)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44-7.47(3H，m)，8.37(1H，s)

ESI-MS(m/e)：511[M+H]⁺

制备例150

3-(3-氟-4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2- 基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基噻唑、3-氟-4-甲氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例150的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.95(3H，s)，7.01-7.06(3H，m)，7.23-7.32(3H，m)，7.47(1H，d，J＝4.0Hz)，8.32(1H，s)

ESI-MS(m/e)：461[M+H]

制备例151

3-[4-(1，1-二甲基-1-羟基甲基)-苯基硫基]-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)- N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-噻唑、4-(1，1-二甲基-1-羟基甲基)-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例151的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：].63(6H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝3.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，s)

ESI-MS(m/e)：471[M+H]⁺

制备例152

3-(3，4-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2] 吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3，4-二氟-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例152的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.84(3H，s)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.41(4H，m)，8.33(1H，s)

ESI-MS(m/e)：446[M+H]⁺

制备例153

3-(3，5-二氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H- [1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3，5-二氟-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例153的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.81(3H，s)，6.81(1H，d，J＝2.8Hz)，6.83-6.90(1H，m)，7.04-7.06(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，8.27(1H，s)

ESI-MS(m/e)：446[M+H]⁺

制备例154

3-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、5-巯基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例154的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.15(3H，s)，3.48(2H，s)，3.76(3H，s)，6.75(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.22(1H，s)

ESI-MS(m/e)：479[M+H]⁺

制备例155

3-(6-甲基-吡啶-3-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]三唑并吡啶-2-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、2-氨基-[1，2，4]三唑并吡啶、3-巯基-6-甲基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例155的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.58(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，t，J＝6.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.60(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，8.32(1H，s)，8.53(1H，s)，8.60(1H，d，J＝6.4Hz)

ESI-MS(m/e)：462[M+H]⁺

制备例156

3-(4-乙氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基- 1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-乙氧基甲基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例156的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，3.60(2H，q，J＝6.8Hz)，3.83(3H，s)，4.54(2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，8.31(1H，s)

ESI-MS(m/e)：468[M+H]⁺

制备例157

3-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1- 甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3-巯基-6-甲氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例157的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.86(3H，s)，6.63(1H，d，J＝9.3Hz)，6.85(1H，d，J＝2.1Hz)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，m)，7.45(1H，brd，J＝9.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.1Hz)，8.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：427[M+H]⁺

制备例158

3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1H-[1，2]- 吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、3-巯基-6-甲氧基-吡啶和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例158的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：4.00(3H，s)，6.84-6.94(2H，m)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝9.0Hz)，7.52(1H，m)，7.70(1H，m)，8.31-8.40(2H，m)

ESI-MS(m/e)：427[M+H]⁺

制备例159

3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1- 甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的制备

使用3，6-二氯-2-吡啶甲酸、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-羟基乙氧基-苯硫酚和3-巯基-1，2，4-三唑，通过与制备例1一样的方法、以其为基础的方法或者将这些方法与常规方法结合，可以制得制备例159的化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.73(3H，s)，3.85(3H，s)，4.00(2H，m)，4.13(2H，m)，6.87(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.06(3H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，8.41(1H，s)

ESI-MS(m/e)：484[M+H]⁺

下面，对用于制备本发明化合物的化合物的制备方法以参考例1-6进行说明。

参考例1

5-甲氧基甲基-3-巯基-1，2，4-三唑的制备

向2.09g(0.0230mol)氨基硫脲的吡啶溶液(15ml)中加入2.82g(0.023mol)甲氧基乙酰氯，在室温下搅拌一昼夜。浓缩反应溶液，加入甲醇(10ml)、25％重量的甲醇钠的甲醇溶液(8ml)，加热回流一昼夜。冷却至室温后，馏去溶剂，加入浓盐酸使其成酸性。过滤析出的固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得到1.0g(收率33％)标题化合物。

¹HNMR(DMSO)δ：3.24(3H，s)，4.29(2H，s)

ESI-MS(m/e)：146[M+H]⁺

参考例2

2-氨基-4-甲氧基甲基噻唑的制备

向13.4g(106mmol)二氯丙酮的二甲氧基乙烷溶液(120ml)中加入中加入8.06g(106mmol)硫脲，在55℃搅拌3小时。浓缩反应液，向所得白色固体中加入甲醇(200ml)和15.1g(125mmol)硫酸镁，加热回流3天。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，然后用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。干燥、浓缩有机层，然后将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)和用己烷/乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)进行的结晶进行纯化，得到6.59g(收率：43％)为黄色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.44(3H，s)，4.34(2H，s)，6.45(1H，s)

ESI-MS(m/e)：145[M+H]⁺

参考例3

4-乙酰基-2-氨基噻唑的制备

向1.30g(5.14mmol)2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羧基噻唑的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中，依次加入660mg(6.77mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐、1.40ml(9.96mmol)三乙胺、1.10g(8.14mmol)N-羟基苯并三唑水合物和1.60g(8.35mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后在室温下搅拌5天。浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯，用1N-盐酸水溶液、水、饱和食盐水溶液进行洗涤，干燥，减压浓缩，得到1.35g(收率：91％)为油状物的酰胺化合物。

将920mg(3.20mmol)先前所得酰胺化合物的四氢呋喃溶液(40ml)冷却至-78℃，加入18.0ml(18.0mmol)甲基锂/二乙醚溶液，搅拌7小时。向反应液中加入氯化铵饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后干燥、浓缩，得到666mg(收率：86％)为油状物的乙酰基化合物。

向先前所得乙酰基化合物的氯仿溶液(10ml)中加入5ml三氟乙酸，在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，过滤，得到149mg(收率：59％)为白色固体的标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.48(3H，s)，7.35(1H，s)

ESI-MS(m/e)：143[M+H]⁺

参考例4

4-甲基磺酰基苯硫醇的制备

在冰冷却下，向5.0g(36mmol)4-甲基苯硫酚的氯仿溶液(150ml)中加入18ml 35％过氧化氢水溶液和180mg(0.72mmol)methyltrioxolenium，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应液中加入二氧化锰，在室温下搅拌4小时，然后加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用饱和食盐水溶液洗涤有机层，之后干燥并浓缩，得到5.0g(收率：81％)为白色固体的4-甲基磺酰基苯酚。

向5.0g(29mmol)所得4-甲基磺酰基苯酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100ml)中加入6.5g(58mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和5.4g(44mmol)二甲基硫代氨基甲酰氯，然后在75℃搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物用己烷/氯仿的混合溶剂重结晶，得到4.8g(收率：63％)为白色固体的O-4-甲基磺酰基苯基二甲基硫代氨基甲酸酯。

将所得4.8g(18mmol)O-4-甲基磺酰基苯基二甲基硫代氨基甲酸酯在180℃搅拌10小时，回复至室温，加入10ml甲醇。向该反应溶液中加入2N-氢氧化钠水溶液(10ml)，加热回流8小时30分钟。向反应溶液中加入1N-盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水溶液洗涤有机层。干燥并浓缩后，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到3.6g(收率：100％)标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.04(3H，s)，3.69(1H，s)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝7.6Hz)

参考例5

4-二甲基氨基甲酰基苯硫醇的制备

向1.30g(5.14mmol)4-甲硫基苯甲酸的四氢呋喃溶液(50ml)中依次加入1.50g(6.77mmol)羰基二咪唑和4.70ml(8.35mmol)二甲胺的四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌2小时30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯，用1N盐酸水溶液、水、饱和食盐水溶液进行洗涤。干燥、浓缩有机层，得到960mg为油状物的粗产物的酰胺化合物。

在室温下，向先前所得酰胺化合物的氯仿溶液(50ml)中缓慢加入980mg(4.90mmol)3-氯过氧苯甲酸，搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。干燥，浓缩，得到910mg为油状物的粗产物的亚砜化合物。

向先前所得亚砜化合物的氯仿溶液(20ml)中依次加入1.56ml(13.4mmol)2，6-二甲基吡啶和1.80ml(12.9mmol)三氟乙酸酐，在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液，加入5ml三乙胺和5ml甲醇，搅拌30分钟。浓缩反应溶液，向所得残余物中加入二乙醚，用1N-盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。干燥、浓缩有机层，得到487mg(收率：62％)为橙色油状化合物的标题化合物。将这样得到的粗产物不经纯化而用于随后的反应。

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.03(3H，s)，3.14(3H，s)，7.22-7.38(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)

ESI-MS(m/e)：182[M+H]⁺

参考例6

4-二甲基氨基乙氧基-苯硫醇的制备

向3.00g(13.6mmol)4-碘苯酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70ml)中依次加入2.40g(17.1mmol)二甲基氨基乙基氯盐酸盐和5.83g(42.2mmol)碳酸钾，在70℃搅拌15小时。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后干燥、浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到840mg(收率：21％)为油状物的碘衍生物。

向317mg(1.08mmol)先前所得碘衍生物的2-丙醇溶液(8ml)中加入120μl(2.15mmol)乙二醇、305mg(2.21mmol)碳酸钾、150μl(1.08mmol)4-甲氧基-α-苯甲硫醇和20mg(0.105mmol)碘化铜，将反应液加热回流40小时。用硅藻土过滤反应液，然后将滤液在氯仿和饱和食盐水之间分配。干燥有机层，减压浓缩，向所得298mg油状物中依次加入茴香醚(180μl)和三氟乙酸(1.5ml)，然后在70℃搅拌2小时。浓缩反应液，将所得粗产物不经纯化而用于随后的反应。

ESI-MS(m/e)：198[M+H]⁺

产业实用性

式(I)所示本发明的新型2-吡啶甲酰胺衍生物显示出优异的葡糖激酶活性，可在医药领域用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病并发症或肥胖。

Claims

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

式中X¹表示N、S或O或者表示碳原子数为1-6的2价饱和烃基，当所述2价饱和烃基的碳原子数为2以上时，该2价饱和烃基中的一个碳原子可以被氮原子、氧原子或硫原子置换；

R¹表示6-10元的芳基、5-10元的杂芳基、碳原子数为3-7的环烷基或低级烷基，该R¹可以在R¹上具有1或2个选自下列的基团：氨基、低级烷基(低级烷基的氢原子可以被羟基、低级烷氧基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二-低级烷基氨基取代)、低级烷氧基(构成该低级烷氧基的亚甲基或甲基的氢原子可以被羟基、卤素原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基或者一或二低级烷基氨基取代)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、氨基甲酰氧基、羧基、氰基、氨磺酰基、三氟甲基、卤素原子、羟基、甲酰基、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷硫基、N-C1-C6烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、N-C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、N-C1-C6烷基氨基和N，N-二-C1-C6烷基氨基；

D表示O或S；

R²和R³相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子；

式(II)

可以在该环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可以进一步被低级烷基取代)和卤素原子的基团，表示5-7元杂芳基或者6-10元芳基；

式(III)

表示与式(I)中的酰胺基的氮原子相结合的该环中的碳原子与该环中的氮原子一起形成C＝N的单环或双环的杂芳基，该杂芳基可以在B环内具有1或2个选自下列基团的取代基：低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代)、氨基烷基(该氨基可被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。

2.权利要求1的化合物，其中D为S。

3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中R²和R³都为氢原子。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中A环可以在该环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代)和卤素原子的基团，为苯基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X¹为选自氮原子、硫原子、氧原子、-CH₂-、-N-CH₂-、-S-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-N-、-CH₂-O-和-CH₂-S-的基团。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中B环为5或6元杂芳基，该杂芳基具有至少1个构成该环的C＝N键的氮原子作为该环的杂原子，或者为该杂芳基与苯基或吡啶基稠合而成的9或10元杂芳基。

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R¹为6-10元的芳基、5-10元的杂芳基或碳原子数为3-7的环烷基。

8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R¹为6-10元的芳基或5-10元的杂芳基。

9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R¹为6-10元的芳基。

10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R¹为5-10元的杂芳基。

11.权利要求9或10的化合物，其中A环的取代基为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或羟基低级烷基，所述羟基低级烷基中羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代。

12.权利要求9-11中任一项的化合物，其中B环为噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、吡啶并噻唑基或苯并噻唑基。

13.权利要求1-10中任一项的化合物，其中B环的取代基为氢原子、低级烷基、卤素原子、羟基烷基、氨基烷基或烷酰基。

14.权利要求9-12中任一项的化合物，其中R¹所具有的取代基为氢原子、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素原子、C2-C6烷酰基、N-C2-C6烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基或氨基烷基。

15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)所示化合物为下列化合物，式(I)中各记号表示与前述相同的含意，

8)3-(噻唑-2-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

39)3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(异噁唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

41)3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基-硫基)-N-(哒嗪-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

56)3，6-二-(噻唑-2-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

61)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

74)3-(4-二甲基氨基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

79)3-(6-甲氧基羰基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

80)3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

90)-(吡唑-4-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

93)-(5-溴-6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

94)3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

97)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

99)3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

118)3-(4-羧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

120)3-(咪唑并-[1，2-a]吡啶-6-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

121)3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

133)3-(3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]-吡啶-7-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺、

142)3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺、

144)3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺、

159)3-(4-羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-[1，2]-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺。

16.为3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

17.为3-(4-氟-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

18.为3-(4-甲氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

19.为3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

20.为3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

21.为3-(羟基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

22.为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

23.为3-(4-羟基乙基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

24.为3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

25.为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

26.为3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

27.为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-([1，2，4]噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

28.为3-(4-二甲基氨基乙氧基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

29.为3-[4-(2-羟基乙基-苯基硫基)]-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

30.为3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

31.为3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

32.为3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(吡嗪-2-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

33.为3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

34.为3-(4-甲氧基甲基-苯基硫基)-6-(4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

35.用于II型糖尿病的治疗、预防和/或延迟发病的含有下述(1)-(3)的药物组合物：

(1)(I)所示化合物，

(2)选自下列(a)-(g)的一种或多种化合物，

(a)其它的葡糖激酶活化剂、

(b)双胍、

(c)PPAR激动剂、

(d)胰岛素、

(e)促生长素抑制素、

(f)α-葡糖苷酶抑制剂、和

(g)胰岛素的分泌促进剂，

(3)药学上可接受的载体。

36.葡糖激酶活化剂，该活化剂以权利要求1-34中任一项的化合物为有效成分。

37.糖尿病的治疗和/或预防剂，该治疗和/或预防剂以权利要求1-34中任一项的化合物为有效成分。

38.肥胖的治疗和/或预防剂，该治疗和/或预防剂以权利要求1-34中任一项的化合物为有效成分。