CN1739524A - 番茄红素脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是番茄红素的新剂型，即将番茄红素溶入含卵磷脂、胆固醇的有机溶液，溶剂为乙醚、或二氯甲烷、或三氯甲烷，以旋转薄膜—超声法制备而成，其原料质量比为：番茄红素∶胆固醇∶卵磷脂为1－5∶10－25∶100，本发明番茄红素质体由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合大单室囊泡，有效粒径为0.7±0.05um，最大包封率为52.6％。本发明番茄红素脂质体无毒性和无免疫原性，具有靶向性，临床使用可减少药物剂量，提高吸收效率，降低毒性，大大增加了番茄红素的溶解度和稳定性，提高了生物剂利用率。

Description

番茄红素脂质体及其制备方法
                           技术领域
本发明涉及一种药物的剂型，即番茄红素脂质体及其制备方法。
                           背景技术
番茄红素是一种强抗氧化剂，具有猝灭单线态氧和清除自由基的生理功能，可以预防多种疾病的发生，具备很好的应用开发前景。然而由于它是一种脂溶性的类胡罗卜素，在水中不溶解，在光、热氧的作用下很容易被氧化降解，这就大大限制其在食品、保健品、化妆品等领域中的应用，尤其是作为口服保健品，不利于人体的吸收和利用。脂质体是一种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡，大小从几十纳米到几十微米，在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。有天然膜成分组成的脂质体，其脂质体膜的双层结构原则上与天然细胞膜一样，分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，适合于生物体内降解。脂质体无毒性和无免疫性，作为药物载体，具有靶向性，临床使用，可减少药物剂量，提高吸收效率，降低毒性等。
                           发明内容
本发明就是针对番茄红素在实际应用中的局限性和脂质体作为药物载体的优点，提供的一种番茄红素的新剂型及其制备方法。
本发明番茄红素脂质体是将番茄红素溶入含卵磷脂、胆固醇的有机溶液，溶液的溶剂为乙醚或二氯甲烷、或三氯甲烷；以旋转薄膜—超声法制备而成。其原料质量比为：番茄红素∶胆固醇∶卵磷脂为1-5∶10-25∶100，番茄红素脂质体由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合大单室囊泡，有效粒径为0.7±0.05um，最大包封率为52.6％。其制备方法包括以下步骤：
a、将重量比0.1-0.25∶1的卵磷脂和胆固醇完全溶入有机溶剂乙醚、或二氯甲烷、或三氯甲烷；
b、再溶入番茄红素得到类脂质体，其中番茄红素∶胆固醇∶卵磷脂的质量比为1-5∶10-25∶100，在25-35℃恒温水浴条件下，以80-140r/min旋转，减压(0.02-0.06Mpa)挥发有机溶剂，在瓶壁上形成类脂薄膜；
c、充N25-10分钟，使溶剂完全除去，加入25-30℃水合介质含0.05％吐温80或0.5-1％的五聚甘油酸酯PBS溶液(PH值7.3-7.4)，同时加入直径为3-4mm的玻璃小珠，旋转洗膜，将形成的类脂薄膜水合变成牛奶状脂质体混悬液；
d、将脂质体混悬液先水浴超声10-20分钟，再用探针式超声分散10-15分钟，在冷水条件下得番茄红素脂质体，入棕色瓶，充N2密闭、4℃保存。
将上述脂质体混悬液，分别用普通生物显微镜、透射电镜进行观察；普通生物显微镜观察，脂质体轮廓清晰，呈圆球状囊形颗粒(见附图1和附图2)；透射电镜采用磷钨负染法进行，脂质体呈典型单室，其双分子膜规整、均一、连续，呈椭圆形球体(见附图3)。
取上述脂质体，经相应的水合介质稀释后，用JI-1155型激光散射粒度测定仪测定脂质体的粒径及分布，有效粒径为0.7±0.05um(见附图4)。
取0.5ml番茄红素质体于10ml的离心管中，再加入4.5ml相应的水合介质，混匀后离心。离心条件为25℃，3500g，20分钟，然后再用4000g，10分钟，弃上清，下部沉淀为脂质体沉积，再加入5ml乙酸乙酯溶剂，萃取脂质体中的番茄红素，然后进行液相色谱测定，得出脂质体中番茄红素的含量，进而计算出番茄红素脂质体的最大包封率为52.6％。
用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)即DSC曲线(也称为DSC热分析相图)考察本发明脂质体制备方法过程中结构的变化、药物与脂质体的相互作用、表面活性剂对脂质体柔性的影响。
单一组分磷脂形成的脂质体DSC曲线上可发现2个特征不同的吸热峰。前一吸热峰峰形平缓且峰面积较小，来源于磷脂分子中极性端的热运动，磷脂Lβ双层结构转变为双Pβ称为预相变。磷脂极性区结合其他分子特别极性物质会显著影响预相变。后出现的吸热峰称为主相变，峰面积较大，来源于磷脂分子中碳氢链的熔融，结构中含有不饱和键会降低主Tm，增加碳链长度会提高主Tm，同样，结合脂溶性物质主要影响主Tm。多组分磷脂形成的脂质体与单组分脂质体的热转变特征不相同。从热分析相图上可以反映出不同组分在脂质双层中的均一状态。如果两种组分的结构相关较大，则影响体系的均一性，将会扩大相变半峰宽(ΔT1/2)，而且使峰形不对称。如果主Tm消失，说明脂质体形成一种介于胶晶态与液晶态之间的一种状态。当脂质体膜由两种以上成分组成时，它们各自有特定的Tm，在一定的Tm环境下它们可以同时存在着不同的相(即液晶相及胶晶相)称之为相分离，脂质体中添加不同物质，可诱导脂膜表面产生区块结构，如药物、表面活性剂等有可能影响脂质体膜的Tm变化。
以上结果显示，本发明番茄红素脂质体呈均一大单室型，有效粒径0.7±0.05um，最大包封率52.6％。这就大大增加了番茄红素的水溶性和稳定性，提高了药物的生物利用率。
                           附图说明
1、图1和图2分别是番茄红素脂质体在生物光学显微镜下放大200倍和400倍的照片，可见脂质体轮廓清晰，呈圆球状囊形颗粒，且在悬液中分布比较均匀。
2、图3是番茄红素脂质体在透射电镜下放大20000倍的照片，可见脂质体双分子膜规整、均一、连续，呈椭圆形微球体。
3、图4是用激光散射粒度测定仪测试番茄红素脂质体的粒径分布结果，由图中可看出脂质体的平均粒径为1.22um，如果在脂质体的制备过程中延长超声时间会进一步减小脂质体的粒径，以符合应用需要。
4、图5至图7是番茄红素脂质体各组成物质经过差示扫描量热法(DSC)检测后的相变过程。从图中可看出卵磷脂的预相变温度是45.20℃；胆固醇，卵磷脂，番茄红素的主相变温度分别为148.65℃、210℃和174.31℃。
5、图8和图9分别是空白脂质体和番茄红素脂质体经过差示扫描量热法(DSC)检测后的相变过程。如图所示，在空白脂质体(只含有胆固醇、卵磷脂)的DSC曲线上，其主相变温度为98.96℃，而胆固醇、卵磷脂相变峰消失。提示，胆固醇和卵磷脂的结构发生了变化，二者的结合致使相变峰有了变化。而在番茄红素脂质体的DSC曲线上，其相变峰只有一个，主相变温度为99.62℃，说明脂质体中由于番茄红素的加入，磷脂双分子层结构的变化才导致其相变峰和主相变峰温度发生变化。以上证据充分说明：番茄红素作为脂溶性物质，与脂质体中的磷脂双分子层发生了结合。
                         具体实施方式
实施例1，制备番茄红素脂质体：称取适量胆固醇和卵磷脂(二者的质量比为0.1-0.25∶1)加入一定量的有机溶剂(乙醚或三氯甲烷或二氯甲烷，其中番茄红素在二氯甲烷中溶解度最大)中，优选二氯甲烷。待完全溶解后将0.01-0.05g番茄红素溶入其中，得类脂溶液；半该类脂溶液置于250ml磨口梨形烧瓶中，然后将梨形烧瓶置于25-35℃恒温水浴中，用旋转蒸发仪在转速80-140r/min及减压(压力保持在0.02-0.06Mpa)的条件下挥发有机溶剂，使卵磷脂等成膜材料在烧瓶上形成均匀类脂薄膜，再向烧瓶中充N25-10min，使溶剂完全除去；向烧瓶中加入适量温度为25-30℃水合介质含0.05％吐温80或0.5-1％五聚二硬脂酸的PBS(PH＝7.3-7.4)溶液，同时加入直径3-4mm的玻璃小珠，并在同温度条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，待形成的类脂薄膜水合变成牛奶状脂质体混悬液；再将该脂质体混悬液采用水浴超声(条件为25-30℃，工作10-20分钟)以分散和均匀脂质体大小，然后再用探针式超声波粉碎机(240HZ，即工作5s、间隙5s)超声分散10-15min，减小脂质体的粒径，同时在冷水浴条件下控制混悬液温度在30℃左右，即得番茄红素脂质体，置棕色瓶中，充N2，密闭，4℃贮存。
实施例2，制备番茄红素脂质体：称取适量胆固醇和卵磷脂(二者的质量比为0.1-0.25∶1)加入二氯甲烷。待完全溶解后将0.03g番茄红素溶入其中，得类脂溶液；半该类脂溶液置于250ml磨口梨形烧瓶中，同时加入直径为3-4mm的玻璃小珠，然后将梨形烧瓶置于25-35℃恒温水浴中，用旋转蒸发仪在转速80-140r/min及减压(压力保持在0.02-0.06Mpa)的条件下挥发有机溶剂，使卵磷脂等成膜材料在烧瓶壁及玻璃小珠上形成均匀类脂薄膜，再向烧瓶中充N25-10min，使溶剂完全除去；向烧瓶中加入适量温度为25-30℃水合介质含0.05％吐温80或0.5-1％五聚二硬脂酸的PBS(PH＝7.3-7.4)溶液，同时加入直径3-4mm的玻璃小珠，并在同温度条件下用旋转蒸发仪转动洗膜，待形成的类脂薄膜水合变成牛奶状脂质体混悬液；再将该脂质体混悬液采用水浴超声(条件为25-30℃，工作10-20分钟)以分散和均匀脂质体大小，然后再用探针式超声波粉碎机(240HZ，即工作5s、间隙5s)超声分散10-15min，减小脂质体的粒径，同时在冷水浴条件下控制混悬液温度在30℃左右，即得番茄红素脂质体，置棕色瓶中，充N2，密闭，4℃贮存。

Claims (3)

1、番茄红素脂质体，其特征在于将番茄红素溶入含卵磷脂、胆固醇的有机溶液，溶剂为乙醚、或二氯甲烷、或三氯甲烷，以旋转薄膜—超声法制备而成，其原料质量比为：番茄红素∶胆固醇∶卵磷脂为1-5∶10-25∶100，所说的番茄红素脂质体由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合大单室囊泡，有效粒径为0.7±0.05um，最大包封率为52.6％。
2、-种番茄红素脂质体的制备方法，包括以下步骤：
a、将质量比0.1-0.25∶1的卵磷脂和胆固醇完全溶入有机溶剂，溶剂为乙醚、或二氯甲烷、或三氯甲烷；
b、再溶入番茄红素得到类脂质体，其中番茄红素∶胆固醇∶磷脂的重量比为1-5∶10-25∶100，在25-35℃恒温水浴条件下，以80-140r/min旋转，减压(0.02-0.06Mpa)挥发有机溶剂，在瓶壁上形成类脂薄膜；
c、充N2 5-10分钟，使溶剂完全除去，加入25-30℃水合介质含0.05％吐温80或0.5-1％的五聚二硬脂酸PBS(PH＝7.3-7.4)溶液旋转洗膜，将形成的类脂薄膜水合变成牛奶状脂质体混悬液；
d、将脂质体混悬液用水浴式超声分散25-30℃，10-20分钟，再用探针式超声分散10-15分钟，在冷水条件下得番茄红素脂质体，入棕色瓶，充N2密闭、4℃保存。
3、根据权利要求2所述的番茄红素脂质体，其特征在于所说的有机溶剂为二氯甲烷，其番茄红素∶胆固醇∶磷脂的质量比为3∶15∶100。
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