CN1726146A - 冷冻、贮存、运输和解冻生物制药材料的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于冷冻、解冻、运输和贮存生物制药材料的系统，包括容器(10，1120，1310)、支撑结构(15，215，1005，1315，1430)、温度控制单元(20)和一辆运输车(290，999，1000，1100，1300，1400)。容器(10，1120，1310)适于接收生物制药材料，容器(10，1120，1310)也被接收在支撑结构(15，215，1005，1315，1430)内。温度控制单元(20)有用于接收支撑结构(15，215，1005，1315，1430)的腔室(25)，此时支撑结构(15，215，1005，1315，1430)支撑容器(10，1120，1310)，并且运输车(290，999，1000，1100，1300，1400)有用于接收支撑结构(15，215，1005，1315，1430)的槽(297，397，1317，1420，1450)，此时支撑结构(15，215，1005，1315，1430)支撑容器(10，1120，1310)。

Description

冷冻、贮存、运输和解冻生物制药材料的系统和方法

相关申请

本申请是2002年9月23日提交的第10/254,036号美国专利申请《冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法》的后续申请，后者被并入此处以作参考。另外，本申请还是2002年9月23日提交的第10/254,025号美国专利申请的《冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法》的后续申请，后者被并入此处以作参考。另外，2001年7月13日提交的第09/905,488号美国专利申请《具有受控的树枝状冷冻锋速度的低温贮藏系统》以及2001年5月22日提交的第09/863,126号美国专利申请《具有受控的树枝状冷冻锋速度的低温贮藏系统》的内容也被并入此处以作参考。本申请也涉及到2003年6月4日提交的第10/455,222号美国专利申请《冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法》，后者的内容被并入此处以作参考。

技术领域

总的来说，本发明涉及生物制药材料、保存方法和保存系统，尤其涉及用于运输、冷冻、贮存和解冻生物制药材料的系统和方法。

背景技术

在制造、使用、运输、贮存和销售生物制药材料时，其保存很重要。例如，在各处理步骤之间以及在贮存过程中，生物制药材料常常靠冷冻保存。与之相似，作为开发过程的一部分，生物制药材料常常被冷冻和解冻，以提高质量或简化开发过程。

在冷冻生物制药材料时，生物制药材料的综合质量、尤其是药物活性应得到理想地保存，使生物制药材料基本不会降级。

当前，生物制药材料的保存常常涉及到将盛有液体生物制药材料的容器放在柜式冷冻机、卧式冷冻机或小型冷冻间内，并允许生物制药材料冷冻。尤其是，容器常常被放在柜式冷冻机、卧式冷冻机或小型冷冻间内的架子上，并允许生物制药材料被冷冻。这些容器可以是不锈钢器皿、塑料瓶或烧瓶、或塑料袋。它们通常装有特定的体积，以允许冷冻和膨胀，然后将其转移到温度通常在-20℃到-70℃甚至更低的冷冻机内。

为了有效利用冷冻机内可以利用的空间，这些容器被并排放在一起，有时还被堆成各种排放规律的阵列。在这些条件下，生物制药溶液以不同的速率冷却，冷却速率取决于每个容器与周围冷空气的接触情况以及该容器被相邻容器遮挡的程度。例如，与远离冷却源和/或位于阵列内部的容器相比，靠近冷却源的容器或容器阵列外侧的容器会被更快速地冷却。

一般来说，冷冻机内相邻放置的多个容器之间会产生热梯度。那么冷冻速率和产品质量就取决于冷冻机的实际负荷、容器之间的空间、以及冷冻机内的空气流动。例如，根据各容器在冷冻机内的位置，各容器的内容物会有不同的受热过程。另外，如果一批生物制药材料的各个部分使用不同的容器，由于多个容器在冷冻机内冷冻时的受热过程不同，那么即使是对同一批生物制药材料，其各部分也会有不同的结果，如果贮存排列不规则而又随机，则更是如此。多次冷冻得到的另一个结果是某些容器可能冷却得很慢，以致于目标溶质无法在冰相内再次得到，而是仍保留在逐步变少的液相内。这种现象被称为“低温浓缩”。在某些情况下，这种低温浓缩可能会造成生物制药制品析出，从而导致产品流失。

一次性的容器例如塑料袋或其它挠性容器常常被损坏，这也导致生物制药材料流失。尤其是当生物制药材料在冷冻过程中体积膨胀时，会在装过量的袋子内或在与那袋材料相邻的一袋密闭液体内产生过高的压力，这可能会破坏或损坏袋子的完整性。此外在冷冻、解冻或运输这些容器的过程中，由于例如振动、磨损、冲击、或由于操作者的错误而造成的其它不当处理事故或袋子在使用中保护不当，此类一次性容器例如塑料袋的处理常常造成其损坏。

与之相似，解冻生物制药材料通常要涉及到将其从冷冻机中取出，并允许他们在室温下解冻。这种不受控制的解冻也可以导致产品流失。一般来说，与较慢的解冻相比，快速解冻生物制药材料会使产品流失较少。此外，在解冻过程中也希望可以控制生物制药材料的温度，这是由于一些生物制药材料与高温接触也会导致产品流失。例如，希望生物制药材料在解冻过程中保持在约0℃，此时它仍为液固并存的形式。

此外，也有必要或着说希望在各位置之间运输生物制药材料并完成上述的冷冻、贮存和解冻步骤。这种运输应该保护盛有材料的容器在运输中不被损坏，此外还可以将生物制药材料保持在特定的温度以进行保存。

因此，需要用于冷冻、贮存、运输和解冻生物制药材料的系统和方法，所述系统和方法可以被控制，且不会造成生物制药材料流失，相反会产生有助于以均匀、可重复的方式将生物制药材料保存在保护环境中的条件。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种用于运输和贮存生物制药材料的系统，它包括用于支撑生物制药材料容器的支撑结构。一个槽(channel)用于接收支撑结构和生物制药材料的容器。至少一根支撑杆用于可操作地支撑槽内的容器。

本发明的第二方面提供了一种用于冷冻、贮存、运输或解冻生物制药材料的系统，它包括生物制药材料的容器、温度控制单元、支架和活动车。支架用于支撑生物制药材料的容器。温度控制单元具有用于接收容器支撑支架的狭槽(slot)，而活动车具有用于接收容器支撑支架的槽。

本发明的第三方面提供了一种用于运输或贮存生物制药材料的方法。该方法包括将生物制药材料的容器连接到支撑容器的支撑结构上。还包括将支撑结构放到运输车的支撑杆上。

本发明的第四方面提供了一种用于运输或贮存生物制药材料的方法，它包括将支撑生物制药材料容器的支架从温度控制单元的腔室内和/或运输车的内部移动到多根支撑支架的静止支撑杆上，以支撑支架。

本发明的第五方面提供了一种用于贮存生物制药材料的系统，包括多根用于支撑支架的静止杆，支架用于支撑盛有生物制药材料的容器。多根支撑杆的高度与运输车的车支撑杆以及温度控制单元的支撑件至少之一的高度基本相同。

本发明第六方面提供一种用于运输和贮存生物制药材料的系统，包括具有格子的活动平台，格子用于接收支撑生物制药材料容器的支架。

本发明第七方面提供一种用于运输或贮存生物制药材料的方法。该方法包括提供具有格子的活动车，格子接收至少一个支架。还包括使支撑生物制药材料容器的支架与格子啮合，以将支架支撑在活动车上。

附图说明

在说明书后的权利要求书中特别指明了本发明的主题，并明确要求对其进行保护。下面将参照附图详细说明优选实施例，从中不难理解本发明上述的和其它的特点和优点。其中：

图1是根据本发明的用于运输一个或多个支架以及挠性容器的运输车的透视图；

图2是图1放大部分的透视图，特别显示了其对齐突起；

图3是邻近温度控制单元的图1中的车的透视图，用于运输两者之间的支架；

图4是图3的放大部分的透视图，特别显示了对齐的温度控制单元的支撑件和运输车的支撑杆；

图5是运输车的另一个实施例，它包括保持元件；

图6是用于接收生物制药材料的挠性容器的透视图；

图7是图3中的温度控制单元的狭槽的横剖侧视图；

图8是用于接收图6中的挠性容器的支架的透视图；

图9是被接收在图8中的支架内的图6中的挠性容器的透视图；

图10是图5中的运输车的透视图，运输车接收有两个图8所示的支架，所述支架容纳图6中的容器；

图11是根据本发明的运输车的另一个实施例的透视图；

图12是图11中的运输车的透视图，还包括多个容纳有多个用于接收生物制药材料的挠性容器的支架；

图13是图11中的运输车的透视图，还包括多个轮子和一根手柄；

图14是运输车的另一个实施例的透视图，其中运输车有一根手柄，手柄上保持着一个挠性容器；

图15是图14中的挠性容器和手柄的透视图；

图16是根据本发明的运输车的另一个实施例的透视图，其中运输车上接收有一个支架，支架支撑着多个挠性容器；

图17是根据本发明的运输车的又一个实施例的透视图，其中运输车上接收有多个支架，支架上支撑着多个挠性容器；

图18是图17的车的横剖顶视图；

图19是图17的车的横剖前视图；以及

图20是其上接收有支架的镑称的透视图，其中支架内保持有一个容器。

具体实施方式

根据本发明的原则，提供了多种用于冷冻、贮存、运输和解冻生物制药材料的系统和方法。

在图1-8所示的典型实施例中，显示了用于冷却、冷冻、保存、处理、运输、解冻和贮存生物制药材料的系统的各个部分。该系统可以包括运输车290，该车用于接收一个或多个消过毒的容器，例如适于容纳生物制药材料的挠性容器10。此外，运输车290可以包括一个或多个用于接收一个或多个支撑结构(例如一个或多个支架15)的车槽297，这些支撑结构用于支撑一个或多个容器10。

运输车290可以适于接收一个或多个支架15，每个支架都用于支撑一个用于容纳生物制药材料的容器10，从而允许运输车运输和/或贮存生物制药材料。例如，支架15的宽度230(图8)可以小于或等于车290的车槽297的尺寸或宽度295，从而允许支架15被接收在车槽内。另外，如图1和3所示，车槽297的底侧298的高度可以与温度控制单元20(例如冷冻-解冻模块)的控制单元狭槽25的底侧291(图3和7)的高度相同或相似，从而允许支架15可以容易地从车290滑到温度控制单元20的狭槽25内，反之亦然。

温度控制单元20用于控制其内部26的温度，如图3和4所示，它可以包括一个或多个狭槽25。例如，温度控制单元20可以包括用于接收支架15的支撑件22，支架15可以从支撑件22滑到车290的车槽297内。

另外，车槽297可以包括一个或多个用于将支架15支撑在车槽297内的槽支架或支撑杆292。车290可以包括多个车槽297(例如如图1所示为3个槽)和支撑杆292，从而允许分别保持有多个容器的多个支架被接收于其内，以运输和/或贮存。例如，车290可以包括3个车槽297，每个槽297用于接收两个16.6升且由支架15支持在杆292上的容器。在该方案中，车290可以接收6个16.6升的容器，因此总容量为100升。在另外一个方案中，每个槽297可以接收4个8.3升的容器，这就造成车290被设置成接收12个8.3升的容器，因此总容量也为100升。此外，这种支撑杆292和车槽297可以放在相互平行的位置，从而使车290可以接收的支架和容器的数目最大。在一个例子中，支撑件22顶部的高度可以与支撑杆292顶部的高度相同，从而便于支架15在两者之间移动。在另一个例子中，当支架15的底部由支撑件22支撑时，其高度可以与车槽297底部298的高度相同，从而便于支架15移动到车290内，反之亦然。这样，通过用手把支架15从车290滑动到活动的支撑件22上，就可以轻松地将支架15从温度控制单元20内部26的狭槽25移动到车槽297内。例如，车290的支撑杆292可以涂上一种材料、或者由这种材料形成，这种材料使用户轻松地滑动支架15，而支撑件22可以静止不动。

如图1和2所示，车290也可以包括一个或多个对齐突起293。对齐突起293可以被接收在一个或多个接收中空部或凹槽(未示出)内，从而使狭槽25和槽297对齐。这一对齐便于支架15从车290滑动到温度控制单元20内部26的狭槽25内，反之亦然。更具体地是，如图4所示，支撑件22可以与杆292对齐，因此支架15可以沿直线从温度控制单元20滑动到车290，反之亦然。另外，在一个未示出的例子中，温度控制单元20可以包括可接收在车290的凹槽(未示出)内的对齐突起(未示出)。在另外一个例子中，温度控制单元20可以包括一个或多个凹槽以及一个或多个对齐突起，而车290也可以包括一个或多个凹槽以及一个或多个对齐突起，各对齐突起被接收在各凹槽内，从而使温度控制单元和车对齐。

在图5所示的另一个例子中，除了包括两个狭槽和一根保持棒400外，运输车390包括运输车290的特征。支架15被接收在具有尺寸395和底部398的槽397内。保持棒400的第一端405可以通过枢轴或销重新连接到车390上。支架15插入槽397之后，可以合上保持棒400以将支架15保持于其内。另外，车290和/或车390可以包括多个车轮，从而允许它们移动，这些车轮可被锁定，以便在需要的时候防止车移动。

在一个未示出的例子中，与车290相似的车可以封闭一个内部(未示出)，并且可以有多个绝缘壁(未示出)和一个绝缘底(未示出)，绝缘壁和绝缘底用于减少一个或多个容纳有一个或多个挠性容器10的支架15在贮存或运输过程中的热量损失。车290也可以包括一个或多个门(未示出)，允许进入车的内部(未示出)，并且一个绝缘顶(未示出)可以被固定地或可拆除地连接到车290上。另外，为了使挠性容器10中盛放的生物制药产品长期保存在液态或冷冻状态下，小型冷冻间、卧式或柜式冷却器或冷冻机(未示出)可以装有多个适于接收支架15的杆或槽支架或支撑杆(未示出)。这些杆或支架也可以位于与杆292相同的高度，从而便于支架15在两者之间由用户移动。

此外，用于支撑支架(例如支架15)的这些杆或支架可以位于生物制药材料处理设备周围的各个位置。例如，可以将一对杆布置在一个用于接收支架的镑上。镑上的这种布置允许增加保持挠性容器的支架的重量，以显示生物制药材料的一定体积，这些生物制药材料被注入挠性容器内。用重量测定容器10内生物制药材料的体积便于可重复地和精确地充填由磅秤上的支架支撑支撑的挠性容器。另外，这些杆也可以位于其他位置，这些位置允许在由支架15支撑的容器10内长期或短期贮存生物制药材料。例如，杆和支架可以位于冷冻机内、处理未冷冻生物制药材料的工位、或其他位置上，在这些位置希望挠性容器10由支架15保持，但不希望将生物制药材料保持在温度控制单元(例如温度控制单元20)或运输车(例如车290)内。此外，这些杆可以与杆292相同，但如图27所示，他们可以是磅秤1500的一部分。更具体地是，磅秤1500可以包括磅秤支撑杆1510和接收支架15的槽1520。磅秤1500也可以包括用于显示挠性容器10内生物制药材料重量的显示屏1530。重量测定部分1540可以根据磅秤1500各部件的重量和因生物制药材料而增加的重量来测定生物制药材料的重量。在其他例子中，用在静止位置的杆包括安装在处理设备底板或其他表面上的杆。例如，这些杆可以包括与车290相同的结构，但将其轮子取下。此外，磅秤1500可以包括任何类型的测定和显示位于其上的物体重量的装置，例如弹簧、数字显示器、模拟显示器、或任何类型的重量传感器。

例如，挠性容器10(图6)可以由层叠薄膜构成，它包括多个层，并且其内部容积可以在0.01-100升之间。此外，挠性容器可以有多种尺寸以适应不同的用途，例如，可以使用8.3升和16.6升的挠性容器。另外，挠性容器10内部与生物制药产品接触层可以由例如低密度聚乙烯、甚低密度聚乙烯乙烯醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚亚乙烯氟、聚氨酯或氟代乙丙烯形成。气体或水蒸气阻挡层也可以由在聚酰胺中的乙烯/乙烯醇共聚物的混合物或乙烯醋酸乙烯共聚物形成。此外，挠性容器10可以包括一个具有高机械强度的层(例如聚酰胺)和一个对热焊接有绝缘效果的外层(例如聚酯)。这些层可以适应温暖或寒冷的条件，并且可以经受住为消毒而进行的电离辐射。另外，挠性容器10可以有大的表面积体积比和相对较薄的壁，因此当其放在温度控制单元20内时，可以促进通过它的热传递。组成挠性容器的材料的一个例子公开在Vallot的美国专利US5988422中，该专利的全部主题被并入此处以作参考。另外，挠性容器10可以是一次性的，这样不但使用方便，此外在重复使用其他类型的容器时，可防止因此而造成的挠性容器10内部的交叉污染。

容器10可以适于接收和容纳冷冻的和/或液态的生物制药材料。在一个实施例中，生物制药材料可以包括蛋白质溶液、蛋白质配方、氨基酸溶液、氨基酸配方、肽溶液、肽配方、DNA溶液、DNA配方、RNA溶液、RNA配方、核酸溶液、核酸配方、抗体及其片断、酶及其片断、疫苗、病毒及其片断、生物细胞悬浮液、生物细胞片断悬浮液(包括细胞器、细胞核、内含体、膜蛋白和/或细胞膜)、组织片断悬浮液、细胞集合体悬浮液、溶液中的生物组织、溶液中的器官、溶液中的胚胎、细胞培养基、血清、生物制剂、血液制品、保存液、发酵液、带有或没有细胞的细胞培养液、上述物质的混合物以及生物催化剂及其片断。

一次性的挠性容器10可以适于被接收在用于支撑挠性容器10的支架15内。例如，如图6、8、9所示，挠性容器10可以包括朝外伸且适于被接收在支架15的支架槽200内的凸缘100。例如，凸缘100可以是在尺寸上适于被接收在槽200内的塑料加强杆。这样，凸缘100和挠性容器10就可以向下垂直插入或垂直向上取出，但由于凸缘100与槽200啮合，因此不可以沿横向或除上、下方向以外的其他方向移动。这样，凸缘100通过使放于其上的载荷沿挠性容器10的三个不同侧面(即两个侧面和底面)分布，从而可以沿横向支撑挠性容器10、在充填过程中保持挠性容器10的形状、减少容器10的松弛并确保挠性容器10的尺寸稳定性。

此外，挠性容器10可以包括水平延伸且连接到挠性容器10的顶侧11上的凸缘或棒(未示出)。水平延伸的凸缘可以被构造成被接收在槽200内，并且可以基本垂直于凸缘100。水平延伸的凸缘也可以被构造成连接到支架15的顶部上，当挠性容器10被接收在支架15内时，这样可以减少挠性容器10的松弛。

挠性容器10也可以包括显示突起110或用于接收标签的其他部件，从而就挠性容器10的内容物向用户提供标识。这种标签可以包括书写的信息、植入的微型芯片、RF发射机和/或电子或磁性条形码，用于标识挠性容器10的内容物，从而便于识别、追踪、和/或表征其内容物。因此当支架15贮存在大型冷冻机(例如小型冷冻间、卧式或柜式冷却器或冷冻机(未示出))内而该冷冻机内还有看起来与之相似的其他支架和挠性容器时，使用标签可以简化贮存在挠性容器10的材料的管理，其中挠性容器10被放在支架15内。

如图6所示，挠性容器10可以包括一个或多个端口或导管120，从而允许向挠性容器10内充填或从其内部排出生物制药材料或其他固体、液体或气体。导管120也可以用于将测量探测器(未示出)插入到挠性容器10内(例如pH电极、电导率传感器、温度探测器、离子选择电极、光谱光度探测器、超声传感器、光纤)。导管120可以放在容器的顶部和/或挠性容器10的底部。导管的位置可便于容器的充填或排放。导管120可以与挠性容器10形成一体，或者可以连接到容器的接收部上。例如，可以用放在入口内的配件将导管120连接到接收部上。配件(例如美国专利US6186932公开的那些配件)可用来连接这些导管。另外，最好使用可以保持容器或挠性容器内的内容物无菌的配件。这些配件可以被构造成不同的形状，例如直线形配件和/或角形配件，如果需要，包括90°的弯头。在另一个例子中，导管120可以包括一个过滤器(未示出)，以从生物制药材料中过滤出任何杂质或其他不想要的材料。

例如，一根导管120可以是容器10底部上的排料管121。排料管121可以包括夹子122或阀门(未示出)，从而允许有选择地排放容器10。此外排料管121可以是任意长度，从而允许有效地排放容器10。在一个例子中，排料管121的长度可以使它被接收在支架15的导管接收槽255内。更具体地是，导管121的长度允许它从容器10的底部延伸到容器10的侧部再到支架15的顶部最后回到槽255内支架15的底部。槽255还可以包括沿其长度间隔开的保持件256，排料管121可以插入其下。保持件256可以跨过槽255延伸一段距离(图8)，因此排料管121可以插入到保持件256之下，但保持件256可以防止排料管121从槽255中移出。在另一个例子中，一根导管120可以包括从容器10的外部延伸到其内部的套管(未示出)，因此温度探测器和其他探测装置可以插入到该套管内，从而允许测量容器10内的生物制药材料。这种温度传感器的一个例子是电阻测温器。在另一个例子中，导管120的第一顶部导管124可以包括夹子123或阀门(未示出)，从而允许通过它以与排料管121和夹子122相似的方式选择性地充填和/或排放生物制药材料。

如图2和7所示，温度控制单元20用于控制内部26及控制单元狭槽25的温度。另外，温度控制单元20可以包括或者可以被连接到一个控制器(未示出)上，因此，当它被插入到温度控制单元20的内部26的狭槽25内时，用户就可以控制例如挠性容器10内生物制药材料的加热、冷却、冷冻或解冻。举例来说，通过吹送连续的冷或暖空气、或通过使容器与冷或暖表面直接接触、或通过喷洒冷却液体(例如液氮)可以控制放在温度控制单元20内的挠性容器10的内容物的加热、冷却、冷冻或解冻。

在一个优选的实施例中，温度控制单元20是具有一块或多块导热板的换热器，用于加热和/或冷却挠性容器10以及其内容纳的生物制药材料，该实施例如图7所示，该图显示了内部26的其中一个狭槽25的横截主视图。例如，温度控制单元20可以包括用于接触挠性容器10以冷却或加热其内容物的板28。另外，当挠性容器10被接收在支架15内且支架15被接收在温度控制单元20的狭槽25内时，一块或多块板28可以相向移动以压缩挠性容器10，其中容器10位于两块板之间。此外，板28可以是静止的，而温度控制单元20可以包括一个或多个不受温度控制的活动壁、表面或板(未示出)，当挠性容器10和支架15被接收在狭槽25内时，这些壁、表面或板被构造用来压缩挠性容器10。在另外一个例子中，板28可以和其他的这种活动壁、表面或板(未示出)一起移动。

如图8和9所示，支架15可以被构造成用于接收和支撑挠性容器10，从而为挠性容器10提供额外的刚性和支撑，这样便于它的处理、贮存、运输和/或温度控制。支架15可以包括第一开口210和第二开口211，开口211位于支架15的与开口210相对的侧面上。这些开口使挠性容器10的大量表面暴露给温度控制单元20的内部26。通过这些开口，挠性容器10可以接触各传热表面，例如板28(图7)、控制温度下的空气或温度控制单元20内喷洒的冷却液体。例如，挠性容器10的第一侧12(图7)可以通过开口210接触温度控制单元20(图3和7)的内部26的传热面(例如其中的一块板28)，以控制挠性容器10内生物制药材料的温度。在另外一个例子中，挠性容器10的侧面12可以暴露给温度控制单元20内的静止的或循环的空气。例如，当挠性容器10被接收在支架15且支架15被接收在温度控制单元20的狭槽25内时，生物制药材料可以在挠性容器10内被冷冻或解冻。

另外，当挠性容器10充填有大量的生物制药材料并且挠性容器10和支架15被接收在内部25内时，挠性容器10可以适于被温度控制单元20的板28(图7)压缩。此外，挠性容器10的内容物可以被冷冻或固化，同时在温度控制单元20内板28压缩挠性容器10，从而造成挠性容器10在支架15的第一开口210和第二开口211之间的方向上具有尺寸或宽度115，这一尺寸或宽度小于或等于支架15的内部240与尺寸115相同方向上的尺寸或宽度230，这一点如图6和8所示。这样，其内在冷冻生物制药材料的挠性容器10可以被限制在由支架15限定的壳或厚度内。通过将挠性容器10压缩在支架15内，其内有生物制药材料的挠性容器10可以得到一个基本为矩形的横截面。该横截面促进了挠性容器10和传热板28之间的接触。在挠性容器10的各角更是如此，这就允许以均匀的方式沿垂直于板28的方向进行冷冻。此外，压缩挠性容器10可以迫使挠性容器10内的生物制药材料占据板28和挠性容器10之间的任何空隙或空间。通过减少这些空隙或空间或使其最小化，板28与挠性容器10的接触可以更均匀，从而更均匀地冷却挠性容器10内的生物制药材料。在另外一个例子中，通过与板28的这种接触，生物制药材料可以在温度控制单元20加热或解冻。

支架15还可以包括向上延伸用于保护和支撑挠性容器10的侧面260、底部270和顶部280。另外，如图8-9清楚所示，顶部280可以包括一个或多个手柄285。支架15可以优选由保持稳定并保持其结构性质的材料形成。特别是，这些材料应该保持其承载能力，并表现出不高于-80℃的玻璃转化温度，此外对生物制药中常用的各种清洁剂和清洁方法有抵抗力。

例如，侧面260可以由氟聚合物树脂(例如特氟隆)形成，而顶部280和底部270可以由不锈钢形成。另外，侧面260、底面270和/或顶部280可以由包括铝、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜(例如)在内的任何数目的其它材料制成。还有一些材料可以包括合成材料，例如玻璃强化塑料、碳纤维强化树脂或已知可以提供高强度/重量比的其它工程塑料，这些材料可以在所关心的各种温度下使用。本领域熟练技术人员不难理解，侧面260、底面270和/或顶部280可以是单件的、或整体形成为一件，或适当连接在一起。此外，侧面260、底面270和/或顶部280可以由相同的材料(例如不锈钢)形成，或者由不同的材料形成然后连接在一起。支架15也可以包括一个或多个用于将支架15保持在垂直位置的底部元件14。本领域熟练技术人员不难理解，底部元件14可以整体形成到或连接到支架15的一个或多个侧面260上。

如图9所示，支架15可以将挠性容器10紧固在限定的位置。该方案便于处理和运输充填有液体的挠性容器10。尤其是当支架15由底部元件14支撑时，由支架15支撑的挠性容器10的自动保持直立的位置(self-standing position)方便了充填和排放操作。在另外一个例子中，如图10所示，当其内有挠性容器10的支架15位于运输车290的内部时，可以充填和/或排放挠性容器10。如上所述，支架215的侧面260可以包括用于将导管(例如排料管120)接收于其内的槽255。当这些导管不用时，这些槽允许紧凑贮存这些导管。保持件256支持将这些导管保持在槽255内，从而实现这种紧凑贮存。在一个例子中，当希望排放挠性容器10时，通过绕保持件256操作排料管121，就可以将排料管121从槽255中取出。然后可以打开夹子122或阀门(未示出)，从而允许靠重力或经过泵通过排料管121进行排放。

如图11-13所示，在本发明的另一个实施例中，运输车999包括具有格子的活动车或平台1000，格子用于接收多个支撑结构，例如支撑生物制药材料容器的支架15。格子包括多个从活动平台1000的接收表面1020伸出的突起1010。突起1010可以被布置成用来允许不同尺寸的支架容纳其上将要接收的不同尺寸的容器。支架15的底部元件14(图8)可以允许支架15在平台1000的接收表面上处于直立位置。例如，支架15可以装配在两个突起1011之间的开口1022内。此外，其中一个底部元件14可以被接收在开口1022内，且第二底部元件14可以被接收在第二开口1026内。在另外一个例子中，盛有较大容器的较大支架1005可以有接收在开口1023内的第一底部元件1015，同时第二底部元件1016被接收在第二开口1024内。此外，第一底部元件1015和第二底部元件1016在其各自的外侧部之间可以有开口或槽1006，从而允许支架1005横跨在一个突起1012上。支架1005也可以被接收在突起1013相对侧的接收表面1020上，同时又横跨在突起1012上。上述突起可以用于减少或防止支架15或支架1005在接收表面1020上移动，从而防止支架移动，并防止挠性容器因此而被损坏。此外，不同尺寸的支架和/或容器可以以各种不同的方式被构造在平台1000上，从而允许有效地贮存和运输车999上的支架和/或容器。

另外，平台1000可以包括用于接收叉车(未示出)叉子(未示出)的叉子狭槽1030，从而允许其上具有支架15的平台1000被运输和/或贮存。例如，可以借助叉车将各支架15单独地或共同地从一个或多个温度控制单元20运输到平台1000上的贮存冷冻机(例如小型冷冻间)中，并将其贮存在其内。在另外一个例子中，平台1000可以包括多个轮子1050和/或一根手柄1060，从而允许平台1000被用户推动，以便在一个或多个温度控制单元20与小型冷冻间之间运输支架15和容器10。此外，可以用平台1000来将支架15和容器10移动到充填工位，或从用于插入生物制药材料的充填工位移动到容器10内。例如，这种充填可以在支架15和容器10位于平台1000上时进行。此外，当支架和容器被接收在平台1000上时，可以提供用于盖住支架和容器的保护和/或绝缘盖(未示出)，从而隔离和/或保护支架和容器。

在图14-15所示的本发明的另外一个实施例中，活动的运输车1100包括多根支撑杆1110，以支撑一根或多根支撑一个或多个挠性容器1130的手柄1120，在生物制药材料的冷冻、解冻、运输和贮存过程中，挠性容器1130适于盛放生物制药材料。手柄1120的尺寸可以宽于两根支撑杆1110之间的开口，因此连接到容器1130上的手柄1120可以搁在支撑杆1110上，从而允许在车1100上运输容器1130。如图14所示，支撑杆1110可基本垂直于车1100的纵向，这样连接到一个或多个容器1130上的一根或多根手柄1120可以以相同的方式对齐。如图15所示，容器1130可以包括具有一个或多个孔1137的凸缘1135，孔1137用于接收手柄1120的一个或多个柱1125，从而使它们相互连接。回到图14，活动车1100也可以连接到一根车手柄1140上，从而允许用户运输被接收在活动车1100上的容器。另外，活动车1100可以包括多个轮子1150，这便于用户滚动活动车1100。除了多个轮子1150，或者说在另外一个例子中，活动车1100可以包括用于接收叉车(未示出)叉子的叉子狭槽(未示出)，从而允许叉车运输活动车1100。例如，可以用活动车1100将容器从一个或多个温度控制单元20运输到小型冷冻间、用于为容器充填生物制药材料的充填工位、或其他的各个位置。

如图16所示，在本发明的另外一个实施例中，活动的运输车1300可以接收保持有挠性容器1310的支架1315。车1300包括多根用于支撑支架1315的杆1320，这些杆限定了用于接收支架1315的槽1317。通过车1300的侧面1327或顶部1328插入支架1315，就可以将支架1315定位在杆1320上。车1300还包括承滴盘1325，用于收集可能会从挠性容器1310中漏出或在其他情况下可能出现在车1300中的生物制药材料或其他液体。盘1325可以取下，从而允许倒掉这些液体。在另外一个例子中，承滴盘1325可以包括一个出口，从而允许从中排出所收集的任何液体。这个出口可以包括一个在需要的时候用于有选择性地去除液体的阀门(未示出)或其他部件。与如上所述车290一样，车1300可用于长期或短期贮存或运输生物制药材料。

图17-19还显示了根据本发明的活动的运输车1400的另一个实施例，该车也优选用于贮存内有冷冻生物制药材料的挠性容器和支架1430。车1400包括具有多个槽1420的内部1410。每个槽1420的尺寸可以接收一个或多个支撑容器(未示出)的支架1430，容器用于接收生物制药材料。此外，当容器内的生物制药材料处于冷冻状态时，每个槽1420的尺寸可以接收一个支撑这种容器(未示出)的支架1430。特别是，生物制药材料可以被冷冻成基本均匀的厚度，从而允许均匀而紧凑地贮存保持有容器(未示出)的支架1430。这样，槽1420的尺寸可以允许这种厚度基本均匀的冷冻生物制药材料在容器内。特别的是，以均匀方式冷冻的生物制药材料可以比未冷冻的生物制药材料占据较小的空间，这是由于接收在挠性容器内的未冷冻生物制药材料的形状不均匀。例如，保持有未冷冻生物制药材料的挠性容器的形状可以是圆形，这是由于支撑这种挠性容器的支架15的开口部分(例如开口210和第二开口211)上缺乏支撑。另一方面，当压力作用到支架15的各个侧面(例如在第一开口210和第二开口211处)上时，冷冻的生物制药材料可以有均匀的形状，这是由于在生物制药材料的冷冻过程中板28位于各开口上。这样，当如此冷冻时，冷冻生物制药材料可能具有的形状均匀的性质允许槽1420比未冷冻的生物制药材料可能用到的槽更窄。在另一个例子中，槽1420的尺寸可以接收支架和/或保持这种未冷冻生物制药材料的容器。特别的是，当槽1420用于保持这种未冷冻的生物制药材料时，其尺寸可以比用于保持相等体积的冷冻生物制药材料的这种槽的尺寸更宽。

每个槽1420的每个限定侧上也可以包括一根支撑杆1425。每个支架1430可以被接收在两根支撑杆1425上，并由这两根支撑杆1425支撑。支架1430可以通过可取下的顶部1440和/或可取下的侧面1450插入和取出。车1400可以借助辊1460在可连接到车1400的活动平台1465上移动。此外，车1400可以包括用于接收叉车(未示出)叉子(未示出)的狭槽1470。另外，车1400可以由允许多辆车堆叠在一起的材料制成。例如，顶部1440和侧面1480在形成时可以相互连接，从而允许车1400的顶部1440上支撑一辆或多辆车1400。使用叉车(未示出)可以预先形成这种堆叠。如车1350所述，车1400可用于长期或短期地贮存或运输生物制药材料。另外，在未图示的一个例子中，也可以将加热器或鼓风机(未示出)连接到车1400的内部1410，并且可以与其流体连通。使用这种鼓风机或加热器可以方便地解冻盛放在容器(未示出)内的生物制药材料。

尽管这里所述容器为挠性容器，但是容器可以由聚乙烯之类的半刚性材料制成。在空的时候或在充填有生物制药材料的时候，这种半刚性材料靠其自身即可保持其形状和/或直立。这种容器的一个例子可以包括与标准塑料牛奶壶相似的容器。例如，将由这种类似的半刚性材料制成的容器连接到支架上可得到额外的刚性。此外，无论是由挠性材料还是由半刚性材料形成的容器都包含与温度控制单元20的内表面(例如传热板)接触的外表面，因此温度控制单元20的冷却(例如冷却到0度以下)或加热内表面与容纳生物制药材料的容器的外表面之间直接接触。在另外一个例子中，用于保持生物制药材料的容器的外表面可以与温度控制单元20的内部26内的空气流接触，从而冷却和/或加热内有生物制药材料的容器，从而使生物制药材料的温度得以控制。

这样，上述挠性容器内的生物制药材料在温度控制单元20可以得到冷却或者其他形式的温度调节(例如冷却到0度以下)。当这种操作完成时，将挠性容器和支架或例如其他支撑结构一起取出就可以将挠性容器从温度控制单元20内取出来，其中，挠性容器被接收在或连接到支架或其他支撑结构上。保持有挠性容器的支架或其他支撑结构可以贮存在大的冷却器或冷冻机内，其内部的空气温度例如约为-20℃。

下面说明处理和/或保存生物制药材料的典型工艺。如图9-10所示，挠性容器10被插入到支架15内。另外，支架15可以放在运输车290(图1)上，并被运输到充填工位(未示出)，生物制药材料(例如液体的生物制药材料)在该工位通过导管120被注入到挠性容器10内。在一个例子中，支架15可以从运输车290滑到磅秤1500的磅秤支撑杆1510(图27)上。然后挠性容器10可以被充填到某一重量，该重量由磅秤测定。如图3所示，在以任意一种方式充填之后，保持在支架15内的挠性容器10被插入到温度控制单元20内。如美国专利申请No.09/905,488所述，生物制药材料在温度控制单元20内以受控的方式被冷却到例如-20℃甚至更低，因此冷冻速率(包括从容器侧面到中心的树枝状冷冻前锋速度)被控制在上、下限之内。这样就可以防止或抑制生物制药材料的低温浓缩，从而防止生物制药材料出现不希望的降级。

挠性容器10内的生物制药材料被冷冻之后，用户可以用手从温度控制单元20中取出挠性容器10，并将其放在车290上。此外，支架15可以被移动到车290的车内部299，更具体地是，支架15可以被接收在车槽297内，并且可以搁在支撑杆292上。在另外一个例子中，支架15可以被提升以搁在支撑杆292之间的车290的底面298上。这样，当温度控制单元20和车290彼此相邻时，通过滑动支架15就可以轻松地将支架15从温度控制单元20的内部26的狭槽25移动到车290。然后，车290和其内的支架15可以被运输到大型冷冻机(例如内部气温约为-20℃或更低的小型冷冻间)内，大型医疗机构(例如医院)通常有这些大型冷冻机。

根据上述说明，本领域熟练技术人员不难理解，其他挠性容器也可以以与挠性容器10相同的方式冷冻其内容物，或对其温度做其他调节并贮存。此外，显然各种支架都可以用来支撑各种容器，或者被接收在温度控制单元20内，并由上述运输车内的支撑结构支撑。这些支架和容器的例子可见2002年9月23日提交的第10/254,025号美国专利申请《冷冻和贮存生物制药材料的系统和方法》。另外，各种温度控制单元都可用于冷却、加热和/或压缩保持在挠性容器和/或支架内的生物制药材料，其中支架接收在这些温度控制单元内。这些温度控制单元的例子可见随后提交的第10/455,222号美国专利申请《冷冻、混合和解冻生物制药材料的系统和方法》(代理人文档号2035.017)。此外，显然各种运输车(例如车1400、车1325或车1300)或设备可用于执行针对容器10所述方法。此外，根据本说明书，本领域熟练技术人员也不难理解可对这里所述特别例子和执行生物制药材料保存、冷冻和或处理方法的步骤作出各种改进。

此外，上述的挠性容器可以从冷冻机或用于将挠性容器及其内容物贮存在受控温度下的其他系统中取出。内有生物制药材料的这些挠性容器然后可以被接收在用于加热、融化和/或解冻容纳在挠性容器内的生物制药材料的温度控制单元内。

根据上述说明书，本领域熟练技术人员不难理解，这里所述挠性容器适于用在各种形状或尺寸的容器、支架、贮存单元、支撑结构、运输车、温度控制单元、换热器和/或处理器内。此外，支架、容器、支撑结构、换热器、温度控制单元和/或处理器适于接收各种形状或尺寸的挠性容器。这些支架或支撑结构适于长期或短期贮存容纳有液态或冷冻态生物制药材料的挠性容器，或者适于运输容纳有液态或冷冻态生物制药材料的挠性容器。例如，贮存单元或运输车可以被绝热，从而允许材料在长时间内保持给定的温度。此外，这些运输车、挠性容器、支架、容器、支撑结构、温度控制单元、换热器和/或处理器可以适于与除生物制药材料以外的材料一起使用。另外，运输车可以安装有各种运输机构，例如轮子、滑道、滑块、干冰贮存室、温度监测器、泵及附件、或便于运输或组织的其他设备。运输车也可以包括任何数目的狭槽，这些狭槽用于接收多个保持有多个容器的支架，运输车用于运输和/或贮存支架及容器。此外，运输车可以适于被接收在其他运输系统内，例如飞机运输容器。

尽管已在这里对本发明作了详细的解释和说明，但相关领域熟练技术人员不难理解，只要不违背本发明的原则就可以作出各种改进、增加、替换等，并且认为这些改进、增加、替换都在下面的权利要求所限定的本发明的保护范围之内。

Claims (40)

1、一种用于运输和贮存生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于支撑生物制药材料容器的支撑结构；

用于接收所述支撑结构和所述生物制药材料容器的槽；以及

用于将所述容器可操作地支撑在所述槽内的至少一根支撑杆。

2、如权利要求1所述系统，其特征在于，所述支撑结构包括用于支撑所述容器的支架，并且所述至少一根支撑杆被配置用来支撑所述支架。

3、如权利要求1所述系统，其特征在于，所述至少一根支撑杆与所述槽的纵向大体上平行地排列。

4、如权利要求1所述系统，其特征在于，所述槽可以与温度控制单元啮合，从而允许所述支架从温度控制单元移动到所述至少一根支撑杆上，并允许所述支架从所述至少一根支撑杆移动到温度控制单元内。

5、如权利要求4所述系统，其特征在于，所述槽包括底侧，并且所述底侧和温度控制单元的腔室的底侧处于基本相同的高度。

6、如权利要求4所述系统，其特征在于，温度控制单元包括用于支撑支架的支撑件，并且所述至少一根支撑杆和所述支撑件具有基本相同的高度。

7、如权利要求4所述系统，其特征在于，还包括至少一个可以与温度控制单元啮合的对齐突起，从而使所述槽与温度控制单元的狭槽对齐。

8、如权利要求7所述系统，其特征在于，至少一个对齐突起可以与温度控制单元的凹槽啮合，从而使所述至少一根支撑杆与温度控制单元的狭槽的支撑件对齐。

9、如权利要求1所述系统，其特征在于，还包括用于接收叉车叉子的叉车狭槽，从而允许叉车移动容器。

10、如权利要求1所述系统，其特征在于，还包括用于收集液体的承滴盘。

11、如权利要求10所述系统，其特征在于，所述承滴盘包括可以有选择性地打开的出口。

12、如权利要求1所述系统，其特征在于，还包括被连接到所述至少一根支撑杆上的有轮子的结构，从而允许运输生物制药材料。

13、一种用于冷冻、贮存、运输或解冻生物制药材料的系统，所述系统包括：

用于支撑生物制药材料容器的支架；

具有狭槽的温度控制单元，所述狭槽用于接收支撑所述容器的所述支架；以及

具有槽的活动车，所述槽用于接收支撑所述容器的所述支架。

14、如权利要求13所述系统，其特征在于，所述狭槽包括第一底侧，所述槽包括第二底侧，且所述第一底侧和所述第二底侧处于基本相同的高度。

15、如权利要求13所述系统，其特征在于，所述槽包括至少一根用于支撑所述支架的支撑杆，所述狭槽包括用于支撑所述支架的支撑件，且所述支撑杆和所述支撑件处于基本相同的高度。

16、一种用于冷冻、运输或贮存生物制药材料的方法，该方法包括：

将生物制药材料的容器连接到用于支撑该容器的支撑结构上；并且

将该支撑结构定位在一辆运输车的一根支撑杆上，该支撑杆用于接收该支撑结构。

17、如权利要求16所述方法，其特征在于，该支撑结构包括支架，并且定位步骤包括将支架从温度控制单元的腔室移动到运输车的槽内。

18、如权利要求17所述方法，其特征在于，该腔室的底面与该槽的底面处于大致相同的高度。

19、如权利要求17所述方法，其特征在于，还包括将支架从支撑杆移动到温度控制单元的支撑件上，支撑杆和支撑件大致处于基本相同的高度。

20、如权利要求16所述方法，其特征在于，还包括将运输车的对齐突起定位在温度控制单元的凹槽内，从而使支撑杆和温度控制单元的支撑件对齐。

21、如权利要求16所述方法，其特征在于，还包括使叉车叉子与运输车的叉车狭槽啮合，并用叉车运输所述车。

22、如权利要求16所述方法，其特征在于，还包括通过移动运输车来移动生物制药材料。

23、如权利要求28所述方法，其特征在于，还包括从运输车的承滴盘内清除液体。

24、一种用于运输或贮存生物制药材料的方法，所述方法包括：将支撑保持生物制药材料的容器的支架从温度控制单元的腔室和运输车的槽的至少一个中移动到多根静止的支撑杆上，从而支撑所述支架。

25、如权利要求24所述方法，其特征在于，将支架移动到多根静止的支撑杆上包括将支架滑动到多根静止的支撑杆上。

26、如权利要求25所述方法，其特征在于，滑动支架包括将支架从温度控制单元的支撑件上滑动到多根静止的支撑杆上。

27、如权利要求26所述方法，其特征在于，支撑件和多根静止的支撑杆处于基本相同的高度。

28、如权利要求25所述方法，其特征在于，滑动支架包括将支架从多根车支撑杆滑动到静止的支撑杆上。

29、如权利要求28所述方法，其特征在于，车支撑杆和静止的支撑杆处于基本相同的高度。

30、如权利要求24所述方法，其特征在于，还包括将所述多根支撑杆结合到一台磅秤上，并用磅秤测定生物制药材料的重量。

31、一种用于贮存生物制药材料的系统，所述系统包括：

多根静止的支撑杆，用于支撑生物制药材料容器的支撑支架；并且

所述多根支撑杆与运输车的车支撑杆和温度控制单元的支撑件中的至少一个处于基本相同的高度。

32、如权利要求31所述系统，其特征在于，所述多根静止的支撑杆包括多根第一支撑杆和与多根第一支撑杆相距一定距离的多根第二支撑杆。

33、如权利要求31所述系统，其特征在于，所述多根支撑杆被连接到一台用于可操作地确定容器内生物制药材料重量的磅秤上。

34、一种用于运输和贮存生物制药材料的系统，所述系统包括：

平台，所述平台包括用于接收支架的格子，支架用于支撑生物制药材料的容器；

其中，所述格子用于限制支架在所述平台上的移动。

35、如权利要求34所述系统，其特征在于，所述平台包括接收表面，且所述格子包括至少一个从所述接收表面伸出的突起，用于限制支架相对所述接收表面移动。

36、如权利要求34所述系统，其特征在于，还包括用于接收叉车叉子的叉子狭槽，从而允许叉车移动容器。

37、如权利要求34所述系统，其特征在于，所述平台还包括多个轮子，因此当支架由所述格子接收时，容器可以移动。

38、一种用于运输或贮存生物制药材料的方法，该方法包括：

提供具有格子的车，所述格子用于接收支撑生物制药材料容器的至少一个支架；和

使至少一个支架与格子啮合，从而将至少一个支架支撑在车上，并限制至少一个支架相对车的移动。

39、如权利要求38所示的方法，其特征在于，车包括接收表面，且所述格子包括至少一个从所述接收表面伸出的突起，用于限制至少一个支架相对接收表面移动，并且啮合至少一个支架的步骤包括将至少一个支架接收到接收表面上。

40、如权利要求38所示的方法，还包括使叉车叉子子与车的叉子狭槽啮合，并且用叉车运输所述车。

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