CN1717405A - 苯并吡喃酮化合物,其组合物,以及治疗或预防癌症的方法 - Google Patents

苯并吡喃酮化合物,其组合物,以及治疗或预防癌症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1717405A
CN1717405A CNA2003801043358A CN200380104335A CN1717405A CN 1717405 A CN1717405 A CN 1717405A CN A2003801043358 A CNA2003801043358 A CN A2003801043358A CN 200380104335 A CN200380104335 A CN 200380104335A CN 1717405 A CN1717405 A CN 1717405A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
cancer
cell
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2003801043358A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100457751C (zh
Inventor
G·弗里德曼
J·麦基
J·赖特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Signal Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Signal Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signal Pharmaceuticals LLC filed Critical Signal Pharmaceuticals LLC
Publication of CN1717405A publication Critical patent/CN1717405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100457751C publication Critical patent/CN100457751C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及苯并吡喃酮化合物，含有苯并吡喃酮化合物的组合物和用于治疗或预防癌症或抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括服用有效数量的苯并吡喃酮化合物。该苯并吡喃酮化合物具有化学式(I)，或是其可药用的盐，其中R1是卤素、三氟甲基或C1－6烷基。

Description

苯并吡喃酮化合物，其组合物，以及 治疗或预防癌症的方法
本申请要求2002年10月15日提交的美国临时申请No.60/418,469的利益，该申请的内容全部并入作为参考。
1.技术领域
本发明涉及苯并吡喃酮化合物，含有苯并吡喃酮化合物的组合物，以及使用苯并吡喃酮化合物治疗或预防癌症的方法。
2.背景技术
2.1.癌症
癌症的主要特征是由特定的正常组织中衍生的异常细胞数目增加，相邻组织被这些异常细胞侵入，或者恶性细胞向局部淋巴结或远部位的淋巴源或血源性播散(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多阶段过程，开始时是微小的癌变前变化，它在一定条件下可以发展成瘤。该成瘤损伤可以克隆进化并产生不断增加的侵入、生长、转移和异质性的能力，尤其是在成瘤细胞逃脱宿主的免疫监控的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
下面只提供对几种癌症的描述。
其它类型的癌症的特点是医务工作者所熟知的，在医学文献中均有说明。
2.2.脑癌和脑转移
每年约发生10000例脑瘤和约4000例脊髓瘤(Kornblith等(1985)，Cancer：Principles and Practice of Oncology，第二版，DeVita，V.，Hellman，S.，Rosenberg，S.，编，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，第41章：Neoplasms of the Central Nervous System(中枢神经系统肿瘤))。中枢神经系统(CNS)肿瘤构成年青患者中最常见的一类实体肿瘤(同上文献)。神经胶质瘤占所有原发性CNS肿瘤的约60％，最常见的原发脑肿瘤是星形细胞瘤、脑膜瘤、少突神经胶瘤和组织细胞淋巴瘤(同上文献)。神经胶质瘤通常发生在脑的大脑半球，但也可以在其它区域，例如视神经、脑干或小脑(Brain TumorSociety；www/tbts.org/primary.htm)。
神经胶质瘤根据它起源自的胶质细胞的类型分类(同上文献)。最常见的神经胶质瘤是星形细胞瘤。这些瘤从称作星形细胞的星形胶质细胞中产生。星形细胞瘤根据其恶性程度定级。低等级的星形细胞瘤也称作I级和II级星形细胞瘤，其恶性最小，生长相对较慢，常常可以用手术完全去除。中等级的星形细胞瘤也称作III级星形细胞瘤，生长较快且恶性较强。III级星形细胞瘤的治疗是手术后进行放疗和某些化疗。高等级的星形细胞瘤也称作IV级星形细胞瘤，它生长迅速，侵入邻近组织，并高度恶性。IV级星形细胞瘤通常在手术后采用放疗和化疗联合治疗。多形性胶质母细胞瘤是IV级星形细胞瘤，它们属于最恶性和致命的原发性脑瘤(同上文献)。
传统上，星形细胞瘤的治疗包括手术除瘤，随后进行放疗。也可以在放疗之前或之后进行化疗(Kornblith等(1985)，Cancer：Principlesand Practice of Oncology，第二版，DeVita，V.，Hellman，S.，Rosenberg，S.，编，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，第41章：Neoplasmsof the Central Nervous System(中枢神经系统肿瘤))。虽然同样的外科技术和原理已经用于治疗多形性胶质母细胞瘤及恶性较小的脑瘤但是完全去除多形成胶质细胞瘤更难实现(同上文献)。
被诊断患有IV级星形细胞瘤脑瘤的患者的预后通常很差。治疗过的I级星形细胞瘤的患者通常可以生存10年或更长而没有复发，但IV级星形细胞瘤肿瘤的患者在手术治疗后的平均存活期为15周。因为IV级星形细胞瘤的高度恶性的生长能力，在只进行手术治疗后仅有5％的患者生存1年，两年后的存活率接近0％。放疗与手术治疗相结合将治疗后2年的存活率提高到约10％；然而，基本上没有患者活到5年以上(同上文献)。
2.3.当前的癌症治疗
目前，癌症治疗包括手术、化疗和/或放疗以根除患者的肿瘤细胞(例如见，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，in Scientific American：Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章第IV节)。所有这些手段都对患者有明显的弊端。例如，手术可能因为患者的健康而受到限制或者患者可能无法接受。另外，手术可能无法根除肿瘤组织。放射治疗只在受辐射的肿瘤组织对辐射的敏感性高于正常组织时才有效，而且放疗也常常会引起严重的副反应(同上文献)。至于化疗，有许多种可用于治疗肿瘤病的化疗药物。然而，尽管有许多化疗药物可供利用，化疗有许多缺点(例如见，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，in Scientific American：Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编著，第12章10节)。几乎所有的化疗药物均有毒性，而且化疗产生显著的，而且常常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓减少、免疫抑制等。另外，很多肿瘤细胞对于化疗药物有耐药性或通过多药耐药性产生耐药性。
亚硝基脲化疗药物通常用于治疗脑瘤。这些化合物的关键性质是其穿过血脑屏障的能力。1，3-双-2-氯乙基-1-亚硝基脲(BCNU，也称作卡莫司汀)是它们中临床使用的第一个。虽然BCNU与手术和/或放疗联合已显示出会有好处，但它未曾治愈过多形性胶质母细胞瘤脑瘤。另外，已报道长期使用亚硝基脲会引起并发症(Cohen等，CancerTreat.Rep. 60，1257-1261(1976))。这些并发症包括肺纤维化、肝中毒、肾衰竭和与亚硝基脲治疗有关的继发肿瘤病例。
雌激素受体调节剂他莫昔芬和雷洛昔芬也曾被研究用于癌症治疗。他莫昔芬曾用于涉及治疗复发的恶性胶质肿瘤的人类临床试验(Couldwell等，Clin.Cancer Res. 2，619-622(1996))。雷洛昔芬则在大鼠模型中显示出能抑制尾部肿瘤向肺的转移(Neubauer等，Prostate  27，220-229(1995))。
虽然外科手术、放疗和化疗的治疗方案提供了适当延长IV级星形细胞瘤脑瘤患者寿命的机会，但每种治疗方法都有很多危险。治疗的好处甚微，而且治疗会显著降低患者短暂的余生的质量。
因此，本领域显然仍需要克服上述传统方法的缺点的抗癌化合物和治疗方法。
本申请第2节中对任何参考文献的引用或认证并不是承认该参考文献是本申请的先有技术。
3. 发明概要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐：
其中R1是卤素、三氟甲基或C1-6烷基。
式(I)化合物或其药用盐(均为“苯并吡喃酮化合物”)可用于治疗或预防患者的癌症。
本发明还涉及含有有效数量的苯并吡喃酮化合物及可药用的载体或赋形剂的组合物。该组合物可用于治疗或预防患者中的癌症。
本发明还涉及治疗或预防癌症的方法，包括对需要的患者施用有效数量的苯并吡喃酮化合物。
本发明还涉及抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，包括使该细胞与有效数量的苯并吡喃酮化合物接触。
4. 发明详述
4.1 定义
这里使用的术语“C1-6烷基”是指有1至6个碳原子的直链或支链无环烃链。代表性的直链C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支链C1-6烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
这里使用的“C1-4烷基”一词是指有1-4个碳原子的直链或支链的无环烃链。代表性的直链C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。代表性的支链C1-4烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
这里使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
这里使用的“预防”一词包括防止患者中癌症的复发、播散或发作。
这里使用的“治疗”一词包括消灭、根除、减缓或控制原发性、局域性或转移性癌症组织及减小或延缓癌症的播散。
这里使用的术语“患者”是指动物，包括但不限于例如人、猴、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、鼠、大鼠、兔或豚鼠等动物，在一项实施方案中为哺乳动物，在另一实施方案中为人。在某些实施方案中，患者可以是婴儿、青少年或成人。
在与苯并吡喃酮化合物相联系使用术语“有效数量”时，是指能有效治疗或预防癌症的苯并吡喃酮化合物数量。
这里使用的短语“可药用的盐”包括但不限于式(1)化合物的酸性或碱性基团的盐。本发明方法及组合物中包括的本质上碱性的化合物能与各种无机酸和有机酸形成各式各样的盐。可以用来制备这些碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐)的那些酸，包括但不限于硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基双(2-羟基-3-萘酸盐))。本发明方法及组合物中包含的含有氨基部分的盐，除了上述的酸之外，还可以与各种氨基酸形成可药用或化妆用的盐。本发明方法及组合物中包含的本质为酸性的那些化合物能与各种药学或化妆品可接受的阳离子形成碱式盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
缩写“DMAP”是指4-甲基氨基吡啶。
缩写“DMF”是指二甲基甲酰胺。
缩写“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
缩写“AIBN”是指2，2′-偶氮二异丁腈。
缩写“DME”是指二甲醚。
缩写“DIAD”指偶氮二羧酸二异丙酯。
缩写“CDI”是指1，1′-羰基二咪唑。
缩写“MTBE”是指甲基叔丁基醚。
参考本发明的详述和用来示例说明本发明非限制性实施方案的实施例，可以更全面地理解本发明。
4.2 苯并吡喃酮化合物
如上所述，本发明涉及式(I)的苯并吡喃酮及其可药用的盐：
Figure A20038010433500101
其中R1是卤素、三氟甲基或C1-C6烷基。
在一项实施方案中，R1是卤素。
在另一实施方案中，R1是三氟甲基。
在另一实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1是C1-C4烷基。
作为例证的苯并吡喃酮化合物列在下面表1中：
表1
  化合物   R1
  A   氟
  B   氯
  C   溴
  D   碘
  E   甲基
  F   乙基
  G   正丙基
  H   异丙基
  I   仲丁基
  J   正丁基
  K   异丁基
  L   叔丁基
  M   正戊基
  N   正己基
  O   三氟甲基
4.3 得到苯并吡喃酮化合物的方法
苯并吡喃酮化合物可以由本领域技术人员利用已知技术和本文中公开的合成途径来制备。例如，苯并吡喃酮化合物可以通过以下的通用反应方案1或反应方案2合成：
反应方案1
反应方案1产生其中R1是氟的式(I)苯并吡喃酮化合物。
反应方案2
Figure A20038010433500131
反应方案2描述了得到其中R1不是氟的式(I)苯并吡喃酮化合物的方法。
一些苯并吡喃酮化合物可以与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物同样被包括在本发明的范围内。
4.4 苯并吡喃酮的治疗和预防用途
苯并吡喃化合物因其活性，可以有利地用在兽用和人用医药中。特别是，苯并吡喃化合物可用于治疗或预防癌症。
在一项实施方案中，该癌症是头、颈、眼、口、喉、食道、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它相应器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑或中枢神经系统的癌。
在另一实施方案中，该癌症已经转移。在一些实施方案中，转移的癌来源于肺(小细胞或非小细胞)、乳腺、一种未知的原发肿瘤黑素瘤或结肠。
在另一实施方案中，该癌症是原发性脑癌。
在一些实施方案中，本发明中要治疗或预防的癌症包括但不限于原发性颅内中枢神经系统肿瘤。原发性颅内中枢神经系统肿瘤包括多形性胶质母细胞瘤，恶性星形细胞瘤，少突神经胶瘤，室管膜细胞瘤，低等级星形细胞瘤，脑膜瘤，间质瘤，垂体瘤，神经鞘肿瘤如神经鞘瘤，中枢神经系统淋巴瘤，成神经管细胞瘤，原始神经外胚层肿瘤，神经元和神经元/神经胶质瘤，颅咽管瘤，生殖细胞瘤和脉络丛肿瘤。
在其它实施方案中，本发明中要治疗或预防的癌症包括但不限于原发性脊髓瘤，例如神经鞘瘤，脑膜瘤，室管膜细胞瘤，肉瘤，星形细胞瘤，神经胶质瘤，血管瘤，脊索瘤和表皮样瘤。
在另一些实施方案中，本发明中要治疗或预防的癌症包括但不限于与脑转移有关的原发性肿瘤，例如肺(小细胞和非小细胞)、乳腺、未知的原发肿瘤、黑素瘤和结肠部位的肿瘤。
当对于患者(例如兽医应用中的动物或临床应用中的人)给药时，苯并吡喃酮可以是分离的形式。“分离的”是指在给药之前，先将苯并吡喃酮化合物与有机合成化学反应混合物或天然产物源(例如植物、组织培养物、细菌液体培养基等)中的其它组分分开。在一项实施方案中，苯并吡喃酮化合物用常规技术分离，例如，萃取后色谱分离、重结晶或其它常规技术。分离形式的苯并吡喃酮化合物含有占分离物重量至少90％、优选至少95％的单一的苯并吡喃酮化合物。“单一的苯并吡喃酮化合物”是指苯并吡喃酮化合物的对映体或外消旋物。
苯并吡喃酮化合物适宜以组合物形式服用，在一项实施方案中是一种药物组合物。这些组合物可以以任何方便的途径给药，例如，输注或快速浓注，经由上皮或粘膜皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜)吸收，或经由增强对流的释药系统给药，并且可以与其它活性药物一起施用。可以全身给药或局部给药。各种释药系统是已知的，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中，并且可用于本发明苯并吡喃酮的给药。在一些实施方案中，向患者施用一种以上的苯并吡喃酮化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、经直肠、吸入或者局部施用于耳、鼻、眼或皮肤。具体的给药方式可留待责任医师决定，并且部分地取决于癌症的具体部位。
在一项实施方案中，苯并吡喃酮化合物与其它的治疗或预防药物联合给药。在一些实施方案中，该治疗药物或预防药物是一种化疗剂。
在另一实施方案中，可能最好是向需要治疗的部位局部地施用一种或多种苯并吡喃化合物。这可以用例如但不限于以下方式来实现：在外科手术期间局部输注，手术后与伤口绷带一起局部施用，注射，利用导管，利用栓剂，或利用植入物，该植入物是多孔、无孔或凝胶态物质，包括膜(例如Sialastic膜)或纤维。在一项实施方案中，可以在原发脑癌或脑转移的部位(或先前部位)直接注射来给药。
在一些实施方案中，可能最好是用任何合适的途径，包括心室内和鞘内注射，将一种或多种苯并吡喃酮化合物引入中枢神经系统。利用心室内导管，例如与储器(如Ommaya储液管)连结的导管，可使心室内注射更容易。
也可以采用肺部给药，例如使用吸入器或喷雾器，含有气雾化剂的制剂，或通过灌注一种氟碳表面活性剂或合成的肺表面活性剂，进行肺部给药。在一些实施方案中，苯并吡喃酮化合物可以用传统的粘合剂和载体如甘油三酯配制成栓剂。
在一项实施方案中，苯并吡喃酮化合物经由一种增强对流的释药系统给药。在另一实施方案中，苯并吡喃酮化合物经由例如美国专利5,720,720中描述的一种增强对流的释药系统给药，该专利在本发明中引用作为参考。增强对流的释药系统包括将一只输液管的尖部定位在组织(例如脑组织)内，并经由该管供应药物(例如苯并吡喃酮)，同时保持输注期间由管尖起的正压力梯度。该导管与一只泵相连，该泵输运药物并在药物输运期间一直保持所要求的压力梯度。药物释放速率一般为约0.5-4.0ml/分，输液距离为约1cm或更远。此方法特别适用于向脑部和其它组织，特别是固体神经组织，输送药物。在一些实施方案中，增强对流的药物释放适用于向脑或其它组织输送与其它高分子量极性分子如生长因子、酶、抗体、缀合蛋白质和遗传载体联合给药的苯并吡喃酮化合物。在这些实施方案中，流速可高达约15.0ml/分钟。
在另一实施方案中，本发明的苯并吡喃酮化合物可以在囊泡中，特别是在脂质体中输送(见Langer，Science  249：1527-1533(1990)；Treat等，在Liposomes in the Therapy of Infections Disease andCancey，Lopez-Berestein and Fidler(编者)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，317-327；一般内容见同上文献)。
在又一实施方案中，苯并吡喃酮化合物可以在受控释放体系中输送。在一项实施方案中，可以使用泵(见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. 14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery  88：507(1980)；Saudek et al.，N.Engl.J.Med. 321：574(1989))。在另一实施方案中，可以使用聚合物材料(见Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem. 23：61(1983)；也见Levyet al.，Science  228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol. 25：351(1989)；Howard et al.，J.Neurosurg. 71：105(1989))。在又一实施方案中，可以将一种受控释放体系放在苯并吡喃酮化合物的目标例如脑的邻近，因此只需要全身剂量的一部分(例如见，Goodson，在Medical Applications of ControlledRelease，补编，第2卷，pp.115-138(1984))。在Langer的评述文章(Science  249：1527-1533(1990))中讨论的其它受控释放体系也可以使用。
本发明组合物中含有有效数量的苯并吡喃酮化合物，在一项实施方案中是其纯化形式，以及合适数量的可药用载体，以便提供适合向患者给药的形式。
在一项实施方案中，术语“可药用的”意味着被联邦或州政府的管理机构批准或者列在美国药典或其它普遍承认的药典中可用于动物，特别是人。“载体”一词是指苯并吡喃酮与其一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物。这些药用载体可以是液体，例如水和油类，包括矿物、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当施用于患者时，苯并吡喃酮化合物和可药用的载体可以进行灭菌。当苯并吡喃酮化合物静脉内给药时，水是适用的载体。盐水溶液和葡萄糖及甘油水溶液也可以作为液体载体，特别是用于可注射的溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂，或PH缓冲剂。
本发明组合物可以采取溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、粒剂、胶囊剂、含液体的胶囊、粉剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂或适合使用的其它任何形式。在一项实施方案中，可药用的载体是一种胶囊(例如见美国专利5,698,155)。在E.W.Martin的“Remington’sPharma-ceutical Sciences”中描述了合适的药物载体的其它实例。
在一项实施方案中，苯并吡喃酮化合物按照常规步骤配制成适合向人类静脉内给药的药物组合物。通常，用于静脉内给药的苯并吡喃酮化合物是在灭菌的等渗缓冲水溶液中的溶液。必要时，该组合物中还可包含一种增溶剂。用于静脉内给药的组合物可任选地包含一种局部麻醉药，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，各成分分别供应或者一起混合成单位剂型，例如，在密封容器如标明活性物数量的安瓿瓶或小药囊中的冷冻干粉或无水浓缩物。在苯并吡喃酮化合物要输注给药的情形，可将其用含有灭菌的药用级的水或盐水的输液瓶分送。在苯并吡喃酮化合物以注射方式给药时，可以提供用于注射的灭菌水安瓿或盐水以便能在给药前将各组分混合。用于口服给药的组合物可以是例如片剂、锭剂、水基或油基混悬剂、粒剂、粉剂、乳剂、胶囊剂、浆剂或酏剂等形式。口服给药的组合物可以含一种或多种任选加入的试剂，例如，甜味剂如果糖、天冬甜素、或糖精；风味剂如欧薄荷、冬青油或樱桃汁；着色剂；以及防腐剂，以形成可口的药物制剂。另外，在片剂中丸剂的情形，可以将组合物包膜以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在延长时间内的持久作用。包在渗透活性驱动化合物外围的选择性可透膜也适合口服给药的苯并吡喃酮化合物。在后面这一形式中，胶囊周围环境中的流体被驱动化合物吸收，该化合物溶胀并且经由小孔排代出试剂或试剂组合物。这些释药形式可以形成与立即释放制剂的尖峰型式不同的基本上零级的释放型式。也可以使用延时物质例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包含标准的载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素或碳酸镁。这些载体可以是药用级。
对于治疗或预防癌症有效的苯并吡喃酮的数量可以用标准方法确定。此外，可以任选地使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。有效剂量也会与给药途径、疾病或症状的严重程度有关，应根据责任医师的判断及各患者的情况决定。然而，苯并吡喃酮化合物的有效口服剂量的一般范围是每天约0.5-5000mg，在一项实施方案中为每天约500-3500mg，在另一实施方案中为每天约1000-3000mg，在又一实施方案中为每天约1500-2500mg，在另一实施方案中为每天约2000mg。在另一实施方案中，静脉内给药的有效数量为口服剂量的约10％，增强对流式给药的有效数量为口服剂量的约1％。当然，常见的作法是将化合物的日剂量在一天的不同时刻分批给药。但在给定的任何情形，服用的苯并吡喃酮的数量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂及给药途径等因素。栓剂中通常含范围在约0.5-10％重量的有效数量的苯并吡喃酮化合物。口服组合物可以含约10-95％的苯并吡喃酮化合物。在本发明的一些实施方案中，合适的口服组合物有效剂量一般为每千克体重约10-500mg苯并吡喃酮化合物。在其它实施方案中，口服有效剂量是每千克体重约10-100、100-300、300-900或900-1500mg。在另一些实施方案中，有效的口服剂量是每千克体重约100-200、200-300、300-400或400-500mg。在本发明另外的实施方案中，口服给药的有效剂量一般为每千克体重1-7500微克苯并吡喃酮化合物。在另外的本发明实施方案中，口服有效剂量是每千克体重约1-10、10-30、30-90或90-150微克。在另外的实施方案中，口服有效剂量是每千克体重约150-250、250-325、325-450、450-1000或1000-7500微克。有效剂量可以由得自体外试验或动物模型试验体系的剂量响应曲线外推得到。这类动物模型和体系是本领域所熟知的。
本发明还提供包含一个或几个装有一种或几种苯并吡喃酮化合物的容器的药物包装或试剂盒。这些容器可以任选地附有管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的说明，该说明反映了该制造、使用或销售管理机构对用于人类给药的批准。在某些实施方案中，试验盒中还含有一种或多种其它化疗药物，它们可以在苯并吡喃酮化合物之前、之后或同时给药。
苯并吡喃酮化合物可以在用于人类前先在体外、然后在体内试验所希望的治疗或预防活性。例如，可以利用体外试验确定是否优选服用某种特定的苯并吡喃化合物或几种苯并吡喃化合物的组合。
在一项实施方案中，令患者的组织样品在培养基中生长、接触或施用苯并吡喃酮化合物，观察该苯并吡喃酮化合物对组织样品的作用并与未接触的组织比较。在另外的实施方案中，使用细胞培养模型，其中使细胞培养物中的细胞接触或施用苯并吡喃酮化合物，观察该苯并吡喃酮化合物对组织样品的作用并与未接触的细胞培养物比较。一般，与未接触的细胞相比，接触过的细胞的增殖或存活率降低表明该苯并吡喃酮化合物对于治疗癌症患者有效。这些苯并吡喃酮化合物也可以用动物模型体系显示其有效和安全。
本发明的苯并吡喃酮化合物可以是可药用盐的形式。如同有机化学中常用的作法一样，可药用盐可以方便地通过游离碱形式的苯并吡喃酮化合物与合适的酸(例如上面提到的酸)反应来形式。盐可以在温和的温度下以高产率形成，并且可以通过在合成的最后步骤中使苯并吡喃酮化合物的盐形式自合适的酸性洗涤中分离而得到。成盐的酸可以溶在无水的或含水的有机溶剂中，例如链烷醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；酮类，例如丙酮；或酯，例如乙酸乙酯。另一方面，如果希望得到游离碱形式的苯并吡喃酮，可以将其自最后的碱性洗涤步骤中分离。制备盐酸盐的典型方法是将游离碱溶在合适的溶剂中，将该溶液彻底干燥(例如用分子筛)，然后向其中鼓入氯化氢气体。
4.5 辅助治疗
包括服用有效数量的苯并吡喃酮化合物的治疗或预防癌症的方法还可以包括施用有疗数量的其它治疗方法。其它这些治疗方法包括但不限于化疗、放疗、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其它生物治疗和免疫疗法。
在一项实施方案中，本发明方法还包括施用血管生成抑制剂，例如但不限于：血管生长抑素(血纤蛋白溶酶原片段)，抗血管形成抗凝血酶III，Angiozyme，ABT-627，Bay 129566，Benefin，贝代单抗，BMS-275291，软骨衍生的抑制剂(CDI)CAI，CD 59补体片段，CEP-7055，Col 3，考布他汀A-4，内皮生长抑素(胶原XVIII片段)，纤维结合蛋白片段，Gro蛋白-β，卤夫酮，肝素酶，肝素多聚己糖片段，HMV 833，人绒促性素(hCG)，IM-862，干扰素α/β/γ，干扰素诱导蛋白(IP-10)，白介素-12，Kringle 5(血纤蛋白溶酶原片段)，马立马司他，抗炎甾体例如但不限于地塞米松，金属蛋白酶抑制剂(TIMP)，2-甲氧基雌二醇，MMI 270(CGS 27023A)，MoAb IMC-IC11，新伐司他，NM-3，Panzem；PI-88，胎盘核糖核酸酶抑制剂，血纤蛋白溶酶原活性剂抑制剂，血小板因子-4(PF4)，普啉司他，催乳素16KD片段，与增殖蛋白有关的蛋白(PRP)，PTK 787/ZK 222594，一种类视色素索利司他，角鲨胺，SS 3304，SU 5416，SU 6668，SU11248，四氢可的索-S，四硫代钼酸盐，沙利度胺，凝血酶致敏蛋白-1(TSP-1)，TNP-470，β-转化生长因子(TGF-b)，血管抑制素，血管生成抑制素(肌钙网蛋白片段)，ED 6126，ZD 6474，一种法尼基转移酶抑制剂(FTI)，以及二膦酸盐(如，阿仑膦酸，依替膦酸、帕米膦酸、利塞磷酸、伊班膦酸、唑来膦酸、奥帕膦酸、icandronate或奈立膦酸的盐)。
其它的治疗方法可以是服用抗癌药物。适用的抗癌药包括但不限于：阿西维辛，阿柔比星，盐酸阿考达唑，阿克罗宁，阿多来新，阿地白介素，六甲蜜胺，安波霉素，乙酸阿美蒽醌，氨鲁米特，安吖啶，阿那曲唑，安曲霉素，天冬酰胺酶，曲林霉素，阿扎胞苷，阿扎替派，阿估霉素，巴马司他，苯佐替派，比卡鲁胺，比生群盐酸盐，甲磺酸双奈法德，比折来新，硫酸博来霉素，布喹那钠，溴匹立明，白消安，放线菌素C，卡普睾酮，卡醋胺，卡贝替姆，卡铂，卡莫司汀，盐酸卡柔比星，卡折来新，西地芬戈，苯丁酸氮芥，西罗霉素，顺铂，克拉屈滨，甲磺酸克立那托，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，盐酸柔红霉素，地西他滨，右奥马铂，地扎呱宁，甲磺酸地扎呱宁，地吖醌，多西他赛，多柔比星，盐酸多柔比星，屈洛昔芬，柠檬酸屈洛昔芬，丙酸屈他雄酮，达佐霉素，依达曲沙，依氟鸟氨酸盐酸盐，依沙芦星，恩洛铂，恩普氨酯，依匹哌啶，盐酸表柔比星，厄布洛唑，艾比特思，盐酸依索比星，雌莫司汀，雌莫司汀磷酸酯钠，依他硝唑，依托泊苷，磷酸依托泊苷，氯苯乙嘧胺，盐酸法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，氟尿苷，磷酸氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟西他滨，磷喹酮，福司曲星钠，吉西他滨，盐酸吉西他滨，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，伊莫福斯，ImiDsTM，白介素II(包括重组白介素II，或rIL2)，干扰素-2a，干扰素α-2b，干扰素α-n1，干扰素α-n3，干扰素β-Ia，干扰素γ-Ib，异丙铂，盐酸伊立替康，醋酸兰瑞肽，来曲唑，醋酸亮丙瑞林，盐酸利阿唑，洛美曲索钠，洛莫司汀，盐酸洛索蒽醌，马索罗酚，美登素，盐酸氮芥，醋酸甲地孕酮，醋酸美仑孕酮，美法仑，美诺立尔，巯嘌呤，甲氨喋呤、甲氨喋呤钠，氯苯氨啶，美妥替哌，米丁度胺，米托卡星，丝裂红素，米托洁林，米托马星，丝裂霉素，米托司培，米托坦，盐酸米托蒽醌，麦考酚酸，诺考达唑，诺拉霉素，奥马铂，奥昔舒仑，紫杉醇，培汀冬酶，培利霉素，奈莫司汀，硫酸培洛霉素，培磷酰胺，哌泊溴烷，哌泊舒凡，盐酸吡罗蒽醌，普卡霉素，普洛美坦，卟吩姆钠，泊非霉素，泼尼莫司汀，盐酸丙卡巴肼，嘌罗霉素，盐酸嘌罗霉素，吡唑夫林，利波腺苷，罗谷亚胺，沙芬戈，盐酸沙芬戈，SelCidTM，司莫司汀，辛曲秦，磷乙酰天冬氨酸钠，司帕霉素，盐酸锗螺胺，螺莫司汀，螺铂，链黑霉素，链佐星，磺氯苯脲，他利霉素，替可加兰钠，替加氟，盐酸替洛蒽醌，替莫泊芬，替尼泊苷，替罗昔隆，睾内酯，硫咪嘌呤，硫鸟嘌呤，塞替派，噻唑呋林，替拉扎明，柠檬酸托瑞米芬，醋酸曲托龙，磷酸曲西立滨，三甲曲沙，葡糖醛酸三甲曲沙，曲普瑞林，盐酸妥布氯唑，乌拉莫司汀，乌瑞替派，伐普肽，维替泊芬，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，酒石酸长春瑞滨，硫酸长春罗定，硫酸长春利定，伏氯唑，折尼铂，净司他丁，盐酸佐柔比星。其它的抗癌药物包括但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3，5-乙炔基尿嘧啶，阿比特仑，阿柔比星，乙酰富烯，adecypenol，阿多来新，阿地白介素，ALL-TK拮抗剂，阿妥莫单抗，氨莫司汀，amidox，氨磷汀，5-氨基酮戊酸，氨柔比星，安吖啶，阿那格雷，阿那曲唑，穿心莲内酯，血管生成抑制剂，拮抗剂D，拮抗剂G，安雷利克斯，抗背侧发育形态发生蛋白-1，抗雄激素药(前列腺癌)，抗雌激素药，抗瘤酮，甘氨酸阿非迪霉素，细胞凋亡基因调节剂，细胞凋亡调节剂，脱嘌呤核酸，ara-CDP-DL-PTBA，精氨酸脱氨酶，asulacrine，阿他美坦，阿莫司汀，axinastatin 1，axinastatin 2，axinastatin 3，阿扎司琼，阿扎毒素，重氮酪氨酸，浆果赤霉素III衍生物，balanol，巴马司他，BCR/ABL拮抗剂，benzochlorins，苯甲酰星孢素，β-内酰胺衍生物，β-alethine，β-克拉霉素B，白桦脂酸，bFGF抑制剂，比卡鲁胺，比生群，双吖丙啶基精胺，双奈法德，海洋毒素A，比折来新，breflate，溴匹立明，布度钛，丁胱亚磺酰亚胺，卡泊三醇，抑激酶素C，喜树碱衍生物，金丝雀痘苗IL-2，卡培他滨，甲酰胺-氨基三唑，羧基酰氨三唑，CaRest M3，CARN 700，软骨衍生的抑制剂，卡折来新，酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)，粟精胺，杀菌肽B，西曲瑞克，Chlorlns，氯喹喔林磺酰胺，西卡前列素，顺-卟啉，克拉屈滨，氯米芬类似物，克霉唑，Collismycin A，Collismycin B，考布他汀A4，考布他汀类似物，conagenin，crambescidin 816，克立那托，cryptophycin 8，cryptophycin A衍生物，curacin A，环五蒽醌，cycloplatam，cypemycin，阿糖胞苷酯，溶细胞因子，磷酸己烷雌酚，达昔单抗，地西他滨，脱氢膜海鞘素B，地洛瑞林，地塞米松，右异环磷酰胺，右雷佐生，右维拉帕米，地吖醌，膜海鞘素B，didox，二乙基去甲精胺，二氢-5-氮杂胞，9-双氢紫杉醇，dioxamycin，二苯基螺莫司汀，多西他赛，二十二烷醇，多拉司琼，去氧氟尿苷，屈洛昔芬，屈大麻酚，duocarmycin SA，依布硒林，依考莫司汀，依地福斯，依决可单抗，依氟鸟氨酸，榄香烯，乙嘧替氟，表柔比星，依立雄胺，雌莫司汀类似物，雌激素激动剂，雌激素拮抗剂，依他硝唑，磷酸伊托泊苷，依西美坦，法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，非格司亭，非那雄胺，flavopiridol，氟斯汀，16α-氟-脱氢表雄酮，氟达拉滨，盐酸氟柔红霉素，福酚美克，福美坦，福司曲星，福莫司汀，钆替沙林，硝酸镓，加洛他滨，加尼瑞克，明胶酶抑制剂，吉西他滨，谷胱甘肽抑制剂，hepsulfam，调蛋白，六亚甲基二乙酰胺，金丝桃素，伊班膦酸，伊达比星，艾多昔芬，伊决孟酮，伊莫福新，伊洛马斯他，咪唑并吖啶酮，咪喹莫特，免疫刺激剂肽，胰岛素样生长因子-1受体抑制剂，干扰素激动剂，干扰素，内介素，碘苄胍，碘多柔比星，4-依波米醇，伊罗普拉，伊索拉定，isobengazole，isohomohalicondrin B，伊他司琼，jasplakinolide，kahalalide F，lamellarin-N triacetate，兰瑞肽，leinamycin，来格司亭，硫酸香菇多糖，leptolstatin，来曲唑，白血病抑制因子，白细胞α-干扰素，亮丙立德+雌激素+孕酮，亮丙瑞林，左旋咪唑，利阿唑，直链聚胺类似物，亲油性二糖肽，亲油性铂化合物，lissoclinamide 7，洛铂，蚯蚓磷酯，洛美曲索，氯尼达明，洛索蒽醌，洛伐他汀，洛索立宾，勒托替康，得克萨菲啉镥，lysofylline，溶解肽，美坦新，mannostatineA，马立马司他，马索罗酚，脉丝平，溶基质蛋白抑制剂，间质金属蛋白酶抑制剂，美诺立尔，美巴龙，美替瑞林，蛋氨酶，甲氧氯普胺，MIF抑制剂，米非司酮，米替福新，米立司亭，错配双链RNA，米托胍腙，二溴卫矛醇，丝裂霉素，类似物，米托萘胺，有丝分裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草毒蛋白，米托蒽醌，莫法罗汀，莫拉司亭，单克隆抗体，人绒毛膜促性腺素，单磷酰脂质A+肌细菌细胞壁SK，莫哌达醇，多药抗性基因抑制剂，基于多肿瘤抑制剂1的疗法，芥类抗癌药，mycaperoxide B，分枝菌细胞壁提取物，myriaporone，N-乙酰地那林，N-取代的苯甲酰胺，那法瑞林，nagrestip，纳洛酮+喷他佐辛，napavin，naphterpin，那托司亭，奈达铂，萘莫柔比星，萘立膦酸，中性肽链内切酶，尼鲁米特，nisamycin，一氧化氮调制剂，氧化氮抗氧化剂，nitrullyn，O6-苄基鸟嘌呤，奥曲肽，okicenone，低聚核苷酸，奥那司酮，昂丹司琼，oracin，口服细胞因子诱导物，奥马铂，奥沙特隆，奥沙利铂，oxaunomycin，紫杉醇，紫杉醇类似物，紫杉醇衍生物，palauamine，棕榈酰根霉素，帕米膦酸，人参炔三醇，帕诺米芬，三羟水杨胺，帕折普汀，培门冬酶，培得星，戊聚糖多聚硫酸钠，喷司他丁，pentrozole，全氟溴烷，培磷酰胺，紫苏子醇，吩嗪霉素，乙酸苯酯，磷酸酶抑制剂，溶血性链球菌制剂，盐酸毛果芸香碱，吡柔比星，吡曲克辛，placetin A，placetin B，纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂，铂络合物，铂化合物，铂-三胺络合物，卟吩姆钠，泊非霉素，泼尼松，丙基双吖啶酮，前列腺素J2，蛋白酶体抑制剂，基于A蛋白的免疫调节剂，蛋白激酶C抑制剂，蛋白激酶C抑制剂microalgal，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，红紫素，吡唑啉吖啶，吡哆酯化的血红蛋白聚氧乙烯缀合物，raf拮抗剂，雷替曲塞，雷莫司琼，ras法尼基蛋白转移酶抑制剂，ras抑制剂，ras-GAP抑制剂，去甲基瑞替普汀，依替膦酸铼Re 186，根霉素，核酶，RII维甲酰胺，罗谷酰胺，rohitukine，罗莫肽，罗喹美克，rubiginoneB1，ruboxyl，沙芬戈，saintopin，SarCNU，scacophytol A，沙格司亭，Sdi 1模拟物，司莫司汀，衰老衍生的抑制剂1，有义低聚核苷酸，信号转导抑制剂，信号转导调节剂，单链抗原结合蛋白，西佐喃，索布佐生，硼卡钠，苯乙酸钠，solverol，生长调节素结合蛋白，索纳明，膦门冬酸，spicamycin D，螺莫司汀，斯耐潘定，海绵素1，角鲨胺，干细胞抑制剂，干细胞分化抑制剂，stipiamide，溶基质素抑制剂，sulfinosine，超活性血管活性肠多肽拮抗剂，suradista，苏拉明，八氢吲嗪三醇，合成的糖胺聚糖，他莫司汀，甲基碘化他昔莫芬，牛磺莫司汀，他扎罗汀，替可加兰钠，替加氟，tellurapyrylium，端粒酶抑制剂，替莫泊芬，替莫唑胺，替尼泊苷，tetrachlorodecaoxide，tetrazomine，厚果唐松草碱，噻可拉林，血小板生成素，血小板生成素模拟物，胸腺法新，胸腺生成素受体激动剂，胸腺曲南，促甲状腺激素，乙基锡初紫红素，替拉扎明，二氯化二茂钛，topsentin，托瑞米芬，全能干细胞因子，转译抑制剂，维A酸，三乙酰尿嘧啶核苷，曲西立滨，三甲曲沙，曲普瑞林，托烷司琼，妥罗雄脲，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂，UBC抑制剂，乌苯美司，尿生殖窦衍生的生长抑制因子，尿激酶受体拮抗剂，伐普肽，variolin B，载体体系红血球基因疗法，维拉雷琐，藜芦胺，verdins，维替泊芬，长春瑞滨，vinxaltine，vitaxin，伏氯唑，扎诺特隆，折尼铂，亚苄维C，净司他丁斯酯。在一项实施方案中，抗癌药物是5-氟尿嘧啶或甲酰四氢叶酸，它们可以在服用有效数量的沙利度胺或拓扑异构酶抑制剂之前、之后或同时施用。
其它疗法可以是放疗，包括使用X-射线、γ-射线和其它辐射源来摧毁癌细胞。在一些实施方案中，放射治疗以外置光束辐射或远距放射疗法的方式施用，其中由远处的放射源操纵辐射。在另外的实施方案中，放疗以内置疗法或短距离放射治疗的方式进行，其中放射源放置在体内靠近癌症细胞或肿瘤体的位置。
4.6 癌和肿瘤细胞及疾病的抑制
可以用各式各样的本领域已知的或本文所描述的试验证实苯并吡喃酮化合物能在体外或体内抑制肿瘤细胞增殖、细胞转化和/或肿瘤发生。这种活性可以在体外试验中通过将本发明的苯并吡喃酮化合物与肿瘤细胞接触来证实。一般，使肿瘤细胞暴露于不同浓度的苯并吡喃酮化合物，随后细胞相对于对照样的存活率。这类试验可以使用癌细胞系的细胞，或得自患者的细胞。很多本领域熟知的试验可以用来测定存活和/或生长；例如，细胞增殖可以通过测定(3H)-胸苷掺入，直接细胞计数，检测已知基因如原癌基因(如，fos，myc)或细胞周期标志(Rb，cdc 2，周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的转录、转译或活性的变化来测定。这些蛋白质和mRNA的含量和活性可以利用本领域熟知的任何方法测定。例如，蛋白质可以用已知的免疫诊断学方法如Western印迹法或免疫沉淀法，使用市售的抗体(例如，很多细胞循环标志抗体是得自Santa Cruz Inc.)来定量测定。mRNA可以用本领域熟知的常规方法测定，例如使用Northern印迹法，核糖核酸酶保护或与逆转录相联系的聚合酶链式反应。细胞生存力可以用台盼蓝染色法或本领域已知的其它细胞死亡或生存力标志来测定。分化可以根据例如形貌的变化目测确定。
还可以用本领域已知的或本文中描述的各种试验证实苯并吡喃酮化合物在体外和体内对神经胶质瘤细胞增殖、细胞转化和肿瘤生成的抑制作用。这种活性可以在体外试验中通过将苯并吡喃酮化合物与神经胶质瘤细胞接触来证实(Haroun，R.I.等，J.Neurooncol. 58：115-23(2002)；Sharma A等，J.Mol.Neurosci. 17：331-9(2001)；IwadateY.等，Int.J.Mol.Med. 10：187-92(2002))。
本发明提供了利用各种本领域已知技术的细胞周期和细胞增殖分析，包括但不限于以下实例。
作为一个实例，溴脱氧尿苷(BRDU)掺入可以用来作为鉴定增殖细胞的一种试验。BRDU试验通过向新合成的DNA中掺入BRDU鉴别出进行DNA合成的细胞群。新合成的DNA随后可以用抗-BRDU抗体检测(见Hoshino等，Int.J.Cancer  38：369(1986)；Campana等，J.Immunol.Meth. 107：79(1988))。
细胞增殖也可以利用(3H)-胸苷掺入来检验(例如见，Chen，J.，Oncogene  13：1395-403(1996)；Jeoung，J.，J.Biol，Chem. 270：18367-73(1995))。此试验可以定量鉴定S期DNA合成。在该试验中，合成DNA的细胞将把(3H)-胸苷掺入到新合成的DNA中。然后可以用本领域的标准方法，例如利用在闪烁计数器内放射性同位素计数来测定掺入。
增殖细胞核抗原(PCNA)的检测也可以用来测定细胞增殖。PCNA是一种36干道尔顿的蛋白质，在增殖细胞内它的表达提高，尤其是在细胞周期中较早的G1和S期，因此可以作为增殖细胞的标志。阳性细胞用免疫染色法使用抗PCNA抗体鉴定(见Li等，Curr.Biol. 6：189-199(1996)；Vassilev等，J.Cell Sci. 108：1205-15(1995)。
细胞增殖可以通过计数细胞群样品随时间变化(例如每日计数细胞)来测定。细胞可以用血细胞计数器和光学显微镜计数(例如HyLite血细胞计数器，Hausser Scientific)。可以将细胞数目对于时间作图以得到所关心的细胞群的生长曲线。在一项优选的实施方案中，用此法计数的细胞先与染料台盼蓝(Sigma)混合，于是活细胞排斥染料，被计数成该群体的存活成员。
细胞的DNA含量和/功有丝分裂指数可以根据例如细胞的DNA染色体倍数值测定。例如，处在细胞周期的G1期中的细胞一般含2N个DNA染色体倍数值。其中的DNA已被复制但未经过有丝分裂的(即，S期的)细胞，其染色体倍数值将高于2N，最高达4N DNA含量。染色体倍数值和细胞周期动力学还可以利用碘化丙锭分析法测定(例如见，Turner.T等，Prostate 34：175-81(1998))。或者，DNA染色体倍数值可以在计算机化测微光度染色系统上通过定量测定DNA富尔根染色(它以计量方式与DNA结合)来确定(例如见，Bacus，S.，Am.J.pathol.135：783-92(1989))。在另一实施方案中，DNA含量可以通过制备染色体展开来分析(Zabalou，S.，Hereditas 120：127-40(1994)；Pardue，Meth.Cell Biol. 44：333-351(1994))。
细胞周期蛋白质(例如CycA，CycB，CycE，CycD，cdc2，Cdk4/6，Rb，p21，p27等)的表达提供了关于细胞或细胞群的增殖状态的关键信息。例如，在抗增殖的信号传导途径内的鉴定可以由p21cip1的诱发指示。细胞内p21表达水平增高引起进入细胞周期的G1期延迟(Harper等，Cell  75：805-816(1993)；Li等，Curr.Biol. 6：189-199(1996))。p21诱发可以利用市售(例如Santa Cruz)的特异性抗-p21抗体用免疫染色法确定。类似地，细胞周期蛋白质可以用Western印迹法使用市售的抗体检验。在另一实施方案中，在检测细胞周期蛋白质之前先将细胞群同步化。细胞周期蛋白质也可以使用有关蛋白质的抗体用FACS(荧光激活细胞分选仪)分析来检测。
检测细胞周期长度或速度的变化也可以用来测定苯并吡喃酮化合物对细胞增殖的抑制作用。在一项实施方案中，细胞周期的长度用细胞群的倍增时间确定(例如，使用接触或未接触一种或多种本发明苯并吡喃酮化合物的细胞)。在另一实施方案中，使用FACS分析来分析细胞周期进程中的相位，或纯化G1、S和G2/M级分(例如见Delia，D等，Oncogene  14：2137-47(1997))。
细胞周期关卡的差错和/或细胞周期关卡的诱发可以用本文所述的方法或本领域已知的方法检验。可以无约束性地认为，细胞周期关卡是确保某些细胞活动按一定的顺序发生的一种机制。关卡基因被允许后面的活动得以在先前活动完成之前就发生的突变所限定(Weinert，T.和Hartwell，L.，Genetics， 134：63-80(1993))。细胞周期关卡基因的诱发或抑制可以用例如Western印迹法或免疫染色法等来测定。细胞周期关卡的差错还可以通过细胞在特定的活动发生之前就演化通过关卡来确定(例如，在未完成复制基因组DNA情况下进入有丝分裂)。
除了特定的细胞周期蛋白质表达的影响之外，与细胞周期有关的蛋白质的活性和转录后修饰也会在细胞的调节和增殖状态中起着无不可少的作用。本发明提供了用本领域已知的任何方法检测转录后修饰(例如磷酸化)所涉及的试验方法。例如，检测磷酸化酪氨酸残基的抗体是可以买到的，并可用于Western印迹法以检测进行这种修饰的蛋白质。在另一实例中，诸如十四烷酰化等修饰可以在薄层色谱或反相HPLC上检测(例如见，Glover，G.，Biochem.J. 250：485-91(1988)；Paige，L.，Biochem J. 250：485-91(1988))。
信号蛋白和细胞周期蛋白和/或蛋白复合物的活性常常受激酶活性介导。本发明提供了利用例如组蛋白H1分析法(例如见Delia，D等，Oncogene  14：2137-47(1997))测定激酶活性的方法。
苯并吡喃酮化合物还可显示在用本领域熟知的方法进行的体外试验中能改变培养细胞内的细胞增殖。原发性脑癌和脑转移的细胞培养模型的具体实例包括但不限于在以下美国专利中的那些：US6,194,158、6,051,376和6,071,696。
苯并吡喃酮化合物也能显示出在体外试验中抑制细胞转化(或进化成恶性表型)。在此实施方案中，具有转化细胞表型的细胞与一种或多种苯并吡喃酮化合物接触，并检验与转化表型有关的特性(与体内致瘤能力有关的一组体外特性)的变化，例如但不限于，软琼脂中集落形成，细胞形貌更加圆化，基底膜粘着变松，接触抑制丢失，贴壁依赖性丢失，释放出蛋白酶如血纤蛋白溶酶原激活物，糖转运增高，血清需求减小，或胎儿抗原的表达等(见，Luria等，1978，General Virology，第三版，John Wiley & Sons，New York，pp.436-446)。
侵染力下降或粘着减少也可用来证实苯并吡喃酮化合物的抗癌效力。例如，转移癌形成的一个关键方面是癌前细胞或癌细胞由疾病的原发部位脱离和在继发部位建立新的生长集落的能力。细胞侵染周围部位的能力是癌症状态的潜力的反映。侵染力下降可以用本领域已知的各种技术测定，例如，E-钙粘着蛋白介导的细胞-细胞粘着的引入。这种E-钙粘着蛋白介导的粘着会引起表型逆转和侵染力下降(Hordijk等，Science  278：1464-66(1997))。
侵染力下降还可以通过细胞迁移的抑制来检验。许多种2-维和3-维的多孔基质是市场上可买到的(Calbiochem-Novabiochem Corp.San Diego，CA)。细胞穿过或进入基质的迁移可以利用显微镜、延时摄影或视像法检验，或者采用本领域中可以测定细胞迁移的任何方法检验。在一项有关的实施方案中，利用对肝细胞生长因子(HGF)的响应检验侵染力的下降。HGF-诱发的细胞分散与细胞(例如Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞)的侵染力有关。此试验鉴别出丧失了响应HGF的细胞分散活性的细胞群(Hordijk等，Science278：1464-66(1997))。
或者，侵染力下降可以通过细胞穿过趋化作用槽(Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc.Vancouver，BC)的迁移来测定。在这样的试验里，一种趋化剂在该槽的一侧培养(例如槽底部)，而细胞则放在分开相对一侧的滤膜上(例如槽顶)。为了细胞由槽顶到达槽底，细胞必须活跃地迁移穿过滤膜中的小孔。于是可以将已迁移过去的细胞数目的棋盘试验结果与侵染力相关联(例如见Ohnishi，T.，Biochem.Biophys.Res.Commun. 193：518-25(1993))。
苯并吡喃酮化合物也能在体内试验中显示出抑制肿瘤生成。很多增殖过强失调(包括肿瘤生成和癌转移)的动物模型是本领域已知的(见Isselbaeher等编著“Harrion’s Principals of InternalMedicine”第13版中第317章“Principals of Neoplasia”，表317-1，MeGraw-Hill，New York，p.1814；和Lovejoy等，1997，J.Pathol.181：130-135)。原发脑癌和脑转移的具体实例可以在美国专利5,894,018、6,028,174和6,203,787中找到，这些专利在本文中引用作为参考。另外，适用于很多类型癌症的通用的动物模型已有报道，包括但不限于，p53-缺损小鼠模型(Donehower，1996，Semin.CancerBiol.7：269-278)，Min小鼠(Shoemaker等，Biochem.Biophys.Acta，1332：F25-F48(1997))，以及大鼠对肿瘤的免疫响应(Frey，Methods，12：173-188(1997))。
例如，可以对试验动物，最好是易于产生肿瘤的试验动物，施用苯并吡喃酮化合物，随后与未施用苯并吡喃酮化合物的对照样比较，检验该试验动物肿瘤形成发病率的减小。或者是，可以向有肿瘤的试验动物(例如，已经通过引入恶性的、致瘤的或转化的细胞，或通过服用致癌剂，而诱发了肿瘤的动物)施用苯并吡喃酮化合物，随后与未施用苯并吡喃化合物的对照样比较，检验试验动物中肿瘤的消退。
陈述以下说明性实施例以便帮助理解本发明，但不是限制这里描述并提出权利要求的本发明。
以下实施例是本发明的非限制性状况。
5. 实施例
实施例1和2涉及示例性苯并吡喃酮化合物的合成。
实施例1
3-(4-氯苯基)-7-氟-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]
                 苯并吡喃-2-酮
将4-氯苯基乙酸(11.05g，64.8mmol)的DMF(100ml)溶液在约15分钟内用CDI(13.13g，81mmol)分批处理，将混合物搅拌，直至气体停止放出。加入4-氟-2-羟基乙酰苯(5.0g，32.4mmol)，随后加入碳酸钾(15.7g，113.6mmol)及4-DMAP(约1g)。将反应混合物在约80℃温热约10小时，然后冷却至室温。加水(200ml)，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层浓缩，粗产物用快速层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到约3.5g(38％)苯并吡喃酮中间体。
将该苯并吡喃酮中间体(1.85g，6.8mmol)在CCl4(20ml)中的溶液用NBS(1.33g，7.5mmol)和AlBN(0.09g，0.5mmol)处理，将混合物加热回流约15小时。将反应混合物浓缩，得到的粗产物用快速层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到约2.6g(92％)溴甲基苯并吡喃酮。
将溴甲基苯并吡喃酮(1.0g，2.72mmol)和4-羟基苯基硼酸(0.56g，4.1mmol)在THF(30ml)中的溶液用2M的碳酸钠(5ml)和(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.1g，0.14mmol)处理。将反应混合物加热回流约6小时，然后冷却至室温。粗产物用快速层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到约0.30g(30％)苯酚苯并吡喃酮。
将该苯酚苯并吡喃酮(0.28g，0.74mmol)、三苯膦(0.28g，1.1mmol)和1-(2-羟乙基)吡咯烷(0.13g，1.1mmol)在THF/CH2Cl2(1∶1，8ml)中的溶液用DIAD(0.22g，1.1mmol)处理，反应混合物在室温下搅拌约6小时。将反应混合物浓缩，粗产物用快速层析法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到约35mg(10％)13-(4-氯苯基)-7-氟-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苄基]苯并吡喃-2-酮。
实施例2
7-取代的3-(4-氯苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]
              苯并吡喃-2-酮类似物
在N2气氛下将以上定义的在3位被R1取代的苯酚和4-羟基苯乙酸(1.2当量)悬浮在氯苯中。在约20-25℃于约5分钟内加入三氟化硼乙醚化物(3当量)。将该悬浮液加热至约80℃，搅拌约4-5小时，然后放置冷却过夜。
利用N2气压力滤出沉淀的固体，将滤液直接倒入冷水(约0-5℃)中以猝灭反应(轻微放热)。生成的滤饼用CH2Cl2洗。在约10-15分钟内向滤液中加入碳酸钠饱和水溶液，观察到起泡。将形成的固体在约20℃搅拌过夜。过滤该悬浮液，用水和MTBE(3X)洗，在N2压力下干燥过夜。将形成的产物在约40℃真空干燥以达到恒重。
将4-氯苯乙酸(2当量)溶解在DMF中，于约18℃下搅拌。在约15分钟内向该绿/黄色透明溶液缓慢加入CDI(2当量)。在加入CDI期间观察到气体(CO2)放出。将该混合物热至约55℃，在该温度下搅拌约25分钟，冷却至约10℃。向该黄/棕色悬浮液中加入K2CO3(2当量)、DMAP(0.2当量)和前一段中的产物，并将悬浮液温热至约94-96℃，搅拌约1小时。
滤出K2CO3，用DMF洗。将滤液于激烈搅拌下倒入冷水中，将混合物再搅拌约1-2小时。该悬浮液冷却至约0-5℃，滤出固体。将滤饼分配在MTBE和1.5M HCl之间。水层用MTBE萃取。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液洗。将有机相浓缩成约1.5-1.7M溶液(0.6-0.65L/mol)，用乙酸乙酯稀释。将形成的悬浮液加热至约55℃，搅拌约15分钟，在约3-4小时内冷却至约0℃。滤出形成的产物，用冷MTBE/EtOAc(5∶1)，约-20至约-25℃)洗，在N2气流下干燥过夜。
将前一段的产物(1当量)、三苯膦(2当量)和1-(2-羟乙基)吡咯烷(3当量)在THF/CH2Cl2中的溶液用DIAD(1.8当量)处理，反应混合物在室温下搅拌约6小时。除去溶剂，粗产物用快速层析法纯化，得到7-取代的3-(4-氯苯基)-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苄基]苯并吡喃-2-酮化合物。
本发明的范围不受实施例中公开的具体实施方案的限制，这些实施方案是用来说明本发明的几个方面，任何功能上等效的实施方案均属于本发明的范围。实际上，除了这里说明和描述之外的本发明其它各种实施方案对于本领域的技术人员将会是显而易见的，并被归入所附的权利要求之内。
本文引用了一些文献，它们的全部内容均结合在本申请中作为参考。

Claims (39)

1.化学式如下的一种化合物或其可药用盐
其中R1是卤素、三氟甲基或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是卤素。
3.权利要求2的化合物，其中卤素是氟。
4.权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基。
5.权利要求4的化合物，其中C1-6烷基是甲基。
6.权利要求4的化合物，其中C1-6烷基是乙基。
7.权利要求4的化合物，其中C1-6烷基是正丙基。
8.权利要求4的化合物，其中C1-6烷基是异丙基。
9.权利要求4的化合物，其中C1-6烷基是叔丁基。
10.权利要求1的化合物，其中R1是三氟甲基。
11.一种药物组合物，其中含有一种权利要求1的化合物或其可药用的盐，以及一种可药用的载体或赋形剂。
12.一种治疗或预防患者中的癌症的方法，包括对有需要的患者施用有效数量的下式化合物或其可药用盐：
Figure A2003801043350002C2
其中R1是卤素、三氟甲基或C1-6烷基。
13.权利要求12的方法，其中R1是卤素。
14.权利要求13的方法，其中卤素是氟。
15.权利要求12的方法，其中R1是C1-6烷基。
16.权利要求15的方法，其中C1-6烷基是甲基。
17.权利要求15的方法，其中C1-6烷基是乙基。
18.权利要求15的方法，其中C1-6烷基是正丙基。
19.权利要求15的方法，其中C1-6烷基是异丙基。
20.权利要求15的方法，其中C1-6烷基是叔丁基。
21.权利要求12的方法，其中R1是三氟甲基。
22.权利要求12的方法，其中癌症是原发性脑癌。
23.权利要求12的方法，其中癌症是头、颈、眼、口腔、喉、食道、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑或中枢神经系统的癌。
24.权利要求12的方法，其中癌是原发性颅内中枢神经系统肿瘤。
25.权利要求24的方法，其中的原发性颅内中枢神经系统肿瘤是多形性胶质母细胞瘤、恶性星形细胞瘤、少突神经胶瘤、室管膜瘤、低等级星形细胞瘤、脑膜瘤、间质瘤、脑垂体瘤、神经鞘肿瘤例如神经鞘瘤、中枢神经系统淋巴瘤、成神经管细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤、神经元和神经元/神经胶质瘤，颅咽管瘤，生殖细胞瘤或脉络丛肿瘤。
26.权利要求12的方法，其中癌症是原发性脊髓瘤。
27.权利要求26的方法，其中原发性脑癌是神经鞘瘤、脑膜瘤、脑垂体瘤、肉瘤，星形细胞瘤，神经胶质瘤，血管瘤，脊索瘤或表皮样瘤。
28.权利要求12的方法，其中的癌已经转移。
29.权利要求28的方法，其中的转移癌是源自肺(小细胞或非小细胞)、乳腺、未知的原发性肿瘤、黑素瘤或结肠。
30.一种抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效数量的下式化合物或其可药用盐接触：
Figure A2003801043350004C1
其中R1是卤素、三氟甲基或C1-6烷基。
31.权利要求30的方法，其中R1是卤素。
32.权利要求31的方法，其中卤素是氟。
33.权利要求30的方法，其中R1是C1-6烷基。
34.权利要求33的方法，其中C1-6烷基是甲基。
35.权利要求33的方法，其中C1-6烷基是乙基。
36.权利要求33的方法，其中C1-6烷基是正丙基。
37.权利要求33的方法，其中C1-6烷基是异丙基。
38.权利要求33的方法，其中C1-6烷基是叔丁基。
39.权利要求30的方法，其中R1是三氟甲基。
CNB2003801043358A 2002-10-15 2003-10-15 苯并吡喃酮化合物,其组合物,以及治疗或预防癌症的方法 Expired - Fee Related CN100457751C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41846902P 2002-10-15 2002-10-15
US60/418,469 2002-10-15
US10/685,722 US7091235B2 (en) 2002-10-15 2003-10-14 Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods for treating or preventing cancer
US10/685,722 2003-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1717405A true CN1717405A (zh) 2006-01-04
CN100457751C CN100457751C (zh) 2009-02-04

Family

ID=32110155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003801043358A Expired - Fee Related CN100457751C (zh) 2002-10-15 2003-10-15 苯并吡喃酮化合物,其组合物,以及治疗或预防癌症的方法

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7091235B2 (zh)
EP (1) EP1556374A4 (zh)
JP (1) JP2006515275A (zh)
KR (1) KR20050072764A (zh)
CN (1) CN100457751C (zh)
AU (1) AU2003286441A1 (zh)
BR (1) BR0315400A (zh)
CA (1) CA2502064A1 (zh)
IL (1) IL168059A0 (zh)
MX (1) MXPA05003909A (zh)
NZ (1) NZ539675A (zh)
WO (1) WO2004035002A2 (zh)
ZA (1) ZA200503026B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091235B2 (en) * 2002-10-15 2006-08-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods for treating or preventing cancer
CA2534428A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Paul A. Tempest Melanin concentrating hormone receptor antagonists
JP2007502287A (ja) * 2003-08-13 2007-02-08 アムジェン インコーポレイテッド メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
AU2004274445A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Novartis Ag Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2008528495A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イオンチャンネル開口薬としての新規なクマリン誘導体
CA2612686A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Benzopyranone compounds for treating cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633155A (en) 1898-02-23 1899-09-19 William W Ramsay Fence-repairing tool.
US5633155A (en) * 1992-08-19 1997-05-27 Jinro Limited Expression vector for phytolacca antiviral protein and process for preparing transgenic plant transformed therewith
US6444688B1 (en) * 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
EP1140889B1 (en) 1998-12-30 2003-08-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
DK1246814T3 (da) 1999-12-30 2005-05-30 Signal Pharm Llc Forbindelser og fremgangsmåder til modulation af östrogenreceptorer
US7148252B2 (en) * 2001-10-03 2006-12-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Use of benzopyranones for treating or preventing a primary brain cancer or a brain metastasis
EP1497277A1 (en) * 2002-04-19 2005-01-19 Signal Pharmaceuticals, Inc. Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US6620838B1 (en) * 2002-04-19 2003-09-16 Signal Pharmaceuticals, Inc. Benzopyrazone compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7091235B2 (en) * 2002-10-15 2006-08-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods for treating or preventing cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US20060194866A1 (en) 2006-08-31
BR0315400A (pt) 2005-08-16
EP1556374A4 (en) 2007-12-19
AU2003286441A1 (en) 2004-05-04
WO2004035002A3 (en) 2004-08-26
CN100457751C (zh) 2009-02-04
MXPA05003909A (es) 2005-09-30
US7358274B2 (en) 2008-04-15
NZ539675A (en) 2006-10-27
US7091235B2 (en) 2006-08-15
KR20050072764A (ko) 2005-07-12
EP1556374A2 (en) 2005-07-27
ZA200503026B (en) 2006-11-29
US20040225005A1 (en) 2004-11-11
JP2006515275A (ja) 2006-05-25
IL168059A0 (en) 2009-02-11
US20080146648A1 (en) 2008-06-19
CA2502064A1 (en) 2004-04-29
US7589119B2 (en) 2009-09-15
WO2004035002A2 (en) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI542349B (zh) 利用３－（５－胺基－２－甲基－４－氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－六氫吡啶－２，６－二酮治療癌症之方法
TWI509247B (zh) 利用雷那度胺（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）治療非霍奇金氏淋巴瘤之方法及作為預測子之基因及蛋白質生物標記
TWI653977B (zh) 利用３－（４－（（４－（嗎啉基甲基）苄基）氧基）－１－氧異吲哚啉－２－基）六氫吡啶－２，６－二酮治療癌症之方法
US7067249B2 (en) Inhibition of hepatitis B virus (HBV) replication by RNA interference
US9757378B2 (en) Methods to modulate acute myeloid leukemia stem/progenitor cell expansion and/or differentiation
CN103142594A (zh) 使用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮治疗某些白血病的方法
US20210008206A1 (en) Adenosine pathway inhibitors for cancer treatment
US20200069677A1 (en) Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors
US7589119B2 (en) Methods for treating or preventing metastatic cancer using benzopyranone compounds
US20220370434A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
CN109069470A (zh) 特定苯并二氢呋喃类木脂素于抑制乳癌细胞转移之用途
US20040092572A1 (en) Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2005028472A1 (en) Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2004065572A2 (en) Proteic binding partners of tctp and methods of modulating tumor reversion or cell apoptosis
KR100898330B1 (ko) 항암성을 갖는 새로운 플라보노이드 유도체 7-ｏ-(3-벤질옥시프로필)-5,4' -ｏ-디메틸-아피제닌, 그 제법 및 그것을 포함하는 항암 조성물
US20070191343A1 (en) 4-((4-(2-Azaperhydroepinylethoxy)phenyl)methyl)-3-2(2,4-dichlorophenyl)-7-hydroxychromen-2-one, pharmaceutically acceptable salts thereof and methods of use therewith
US20200261462A1 (en) Combination therapy for cancer treatment
WO2008073304A9 (en) Cancer treatment methods
KR20100134966A (ko) 4'-ｏ-글루코스-루테올린의 항암제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1086840

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090204

Termination date: 20091116

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1086840

Country of ref document: HK