CN1709870A - 光学纯n′,n′－二取代脯氨酰肼化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

光学纯n′,n′－二取代脯氨酰肼化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学纯N′，N′－二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐及其制备方法和应用，结构式如下：（Ⅰ）或（Ⅱ）其中：R1和R2分别为烃基、取代的烃基、含杂原子的烃基、取代基含杂原子的烃基、酰基和氢(R1和R2不同时为氢)，R1与R2成3－10元环，构型为L或D。本发明的化合物单独或者与酸共同作用，立体选择性催化羟醛反应、迈克尔加成反应、曼尼希反应、α－胺基化反应、α－胺氧化反应、α－烷基化反应、α－氯代反应、α－硫代反应或拜里斯－赫尔曼反应。

Description

光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种手性有机小分子化合物及其在不对称催化中的应用，特别的是涉及一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐及其制备方法和应用。
背景技术
自2000年光学纯的脯氨酸被发现能够立体选择性催化分子间的Aldol反应以来(J.Am.Chem.Soc.2000，122，2395；J.Am.Chem.Soc.2001，123，5260；J.Am.Chem.Soc.2000，122，7386)，这种催化体系及不对称有机小分子催化的概念受到了极大的关注(Tetrahedron，2002，58，5573；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3727；Tetrahedron 2002，58，2481；Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，858；Acc.Chem.Res.2004，37，548；Acc.Chem.Res.2004，37，580；Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，2186)。
脯氨酸的羧基官能团对于催化活性及立体选择是非常重要的，近年来人们一直在试图通过改造脯氨酸的羧基官能团，以期能够得到更好的立体控制性能，同时改善催化剂的亲脂性从而改善其催化活性。目前，文献已经报道了一些性能优良的脯氨酰胺类催化剂(J.Am.Chem.Soc.2003，125，5262；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5755；Org.Lett.2004，6，2285；Adv.Synth.Catal.2004，346，1141；J.Am.Chem.Soc.2004，126，4790；Tetrahedron Lett.2004，45，8035；Org.Lett.2005，7，1101)。
脯氨酸的羧基部位若被酰肼基取代后，肼基上的另一个氮原子可为该催化剂提供一个优良的可用于改良催化剂性能的位点。我们以此为出发点设计了和合成一系列性能优良的光学纯脯氨酰肼类有机小分子催化剂。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐。
本发明的目的之二是提供一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐在不对称有机催化反应中的应用。
本发明的这些以及其他目的将通过下列详细描述和说明来进一步体现和阐述。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的：
本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐，其结构式如下：
或
Figure A20051008433000052
其中：R1和R2分别为烃基、取代的烃基、含杂原子的烃基、取代基含杂原子的烃基、酰基和氢(R1和R2不同时为氢)，R1与R2成3-10元环，构型为L或D。
进一步的，本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐，其结构式如下：
或
Figure A20051008433000054
其中：R1为芳基亚甲基，R2为酰基。
可以选择的是，本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐，其结构式如下：
或
其中：R1为取代苯基亚甲基，R2为含氮原子的烷基酰基。
在本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐中，所述的烃基可以是烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基或芳烷基。所述的酰基可以是烃基酰基、取代的烃基酰基、含杂原子的烃基酰基、取代基含杂原子的烃基酰基、烃氧基酰基、取代的烃氧基酰基、含杂原子的烃氧基酰基或取代基含杂原子的烃氧基酰基。所述的烷基为含1到24个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、异戊基、叔丁基及环烷基如环戊烷、环己烷；可以是被一个或多个基团取代的烷基、含杂原子的烷基或烷基上至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的烷基。所述的烯基为含1到24个碳原子的至少含一个双键的直链或支链的烯基、可以是被一个或多个基团取代的烯基、含杂原子的烯基或至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的烯基，如乙烯基、烯丙基、正丁烯基、异丁烯基。所述的炔基为含1到24个碳原子的至少含一个三键的直链或支链的炔基，如乙炔基、正丁炔基、可以是被一个或多个基团取代的炔基、含杂原子的炔基或至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的炔基。所述的芳基为一个或多个芳环稠合在一起的芳基；相互连在一起的芳香基；或通过亚甲基、乙烯基连接的芳香基；或通过羰基连在一起的如二苯甲酮、氧连接的二苯乙醚、氮连接的二苯胺。尤其是含一个或两个芳环稠合的或连在一起的芳香环如苯基、萘基、二苯基、二苯乙醚、二苯胺或者类似的芳基。芳基含1-200个碳原子，有代表性的是1-50个碳原子，更好的是1-20个碳原子。取代的芳基指被一个或多个基团取代的芳基；含杂原子及杂原子取代的芳基指至少一个碳原子被杂原子取代的芳基。芳烷基指含一个或多个芳基取代的烷基；芳烯基指含一个或多个芳基取代的烯基；芳炔基指含一个或多个芳基取代的炔基；烷芳基指一个或多个烷基取代的芳基。
在本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐中，R1和R2中一个为氢，另一个为烃基、取代的烃基、含杂原子的烃基、取代基含杂原子的烃基、烃基酰基、取代的烃基酰基、含杂原子的烃基酰基、取代基含杂原子的烃基酰基、烃氧基酰基、取代的烃氧基酰基、含杂原子的烃氧基酰基或取代基含杂原子的烃氧基酰基。较好的是，烃基中的芳基为苯及取代的苯，酰基为烷基酰基及其取代的烷基酰基、芳酰基、烷氧酰基或芳亚甲氧基酰基。芳基为吸电子取代基取代的苯，烷基酰基为直链的及支链的烷基酰基或杂原子取代的烷基酰基，芳酰基为苯甲酰基或2-吡啶甲酰基，芳亚甲氧基羰基为苄氧羰基。杂原子取代的烷基酰基为含杂原子的烷基及杂环或带取代的杂环烷基酰基，为光学纯的或非光学纯的。杂原子取代的烷基为吡咯环及N原子上带取代的吡咯环或4位N原子带取代的哌嗪环烷基。
可以选择的是，在本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐中，R1和R2都不为氢，两个同时为烃基或一个为烃基，另一个为酰基。较好的是，两个相同的取代基为苄基；或烃基为苄基或取代的苄基、烷基或烯基，酰基为(S)-2-吡咯环酰基，苄基上取代基为吸电子或给电子的取代基，其中吸电子基为硝基、羧基、三氟甲烷基、卤、氰基、磺酸基或磷酸基。
在本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物的布朗斯特酸盐中，HX可以是任何取代的芳香酸、有机酸、无机酸或其组合，其pKa不一定小于5，可以是盐酸、高氯酸、醋酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对硝基苯甲酸、三氟甲磺酸、2，4-二硝基苯甲酸、三氟醋酸、四氟硼酸、双(三氟甲磺酸)胺或四氟硼酸。
本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其结构式如下：
其中：Bn代表苄基或取代的苄基，在苄基上的取代基可以是烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基或芳烷基等，也可以是它们的取代基，可以选择如上所述的取代基团。
在本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐中，脯氨酰肼盐可以通过肼上的氮原子或其他基团共价固载。
本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐的合成方法大致可以分为以下三种：(一)以保护的光学纯脯氨酸为起始原料，与取代的肼缩合，最后脱保护得最终产物；(二)以保护的光学纯脯氨酸为起始原料，与保护的肼缩合，再脱去肼上的保护基，进而与其他原料反应安装上取代基，脱保护得最终产物；(三)以Boc保护的光学纯脯氨酸为起始原料，与盐酸肼缩合，在N′-上引入取代基，脱保护得最终产物。
具体合成路线如下：
Figure A20051008433000071
本发明的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐单独或者与酸共同作用，立体选择性催化羟醛反应(Aldol反应)、曼尼希反应(Michael反应)、曼尼希反应(Mannich反应)、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应或拜里斯-赫尔曼反应(Baylis-Hillman反应)。
用该类催化剂催化Aldol反应，反应路线如下所示：
Figure A20051008433000072
催化剂为1p，所用氨基酸为L构型。反应在0℃下进行，浓度为0.1M，丙酮与甲苯的体积比为1比4，所得产物分别为2a、2b、2c。
用该类催化剂催化Michael反应，反应路线如下所示：
Figure A20051008433000073
催化剂为1p，所用氨基酸为L构型。反应在室温下进行，浓度为0.2M，环己酮与甲苯的体积比为1比4，所得产物为3。
用该类催化剂催化α-胺氧化反应，反应路线如下所示：
催化剂为1p，所用氨基酸为L构型。反应在0℃下进行，浓度为0.2M，环己酮与甲苯的体积比为1比4，所得产物为4。
用该类催化剂催化α-硫代反应，反应路线如下所示：
催化剂为1p，所用氨基酸为L构型。反应在室温下进行，浓度为0.2M，环己酮与甲苯的体积比为1比4，所得产物为5。
本发明与现有技术相比的优点在于：脯氨酸的羧基部位被酰肼基取代后，酰肼基上的另一个氮原子为该催化剂提供一个优良的可用于改良催化剂性能的位点。用该催化体系催化反应时，操作简单，条件温和。大多数沸点低、极性小的溶剂对该催化体系都比较友好，能同时得到高的收率及对映选择性。
在本发明中使用的所有原材料等均是常规使用的，可以从市场购得。在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为重量单位。
下面结合实施例对本发明进行具体的描述。由技术常识可知，本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，下列实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。
具体实施方式
实施例1：化合物1a的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，对硝基苯肼(3.75g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(DIEA，7.0mL，40.0mmol)，EDCI(4.60g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。用100mL饱和碳酸氢钠稀释，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到黄色固体，收率：60％，m.p.153.0-154.0℃.[α]D 25＝-79.9(c＝0.244，MeOH).1HNMR(600MHz，CD3OD)：δ(ppm)1.80-1.91(m，3H)，2.20-2.23(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，3.06-3.10(m，1H)，3.76(dd，J＝2.82Hz，5.70Hz，1H)，6.80(d，J＝9.12Hz，2H)，8.10(d，J＝9.18Hz，2H)；13CNMR(150MHz，CD3OD，)δ(ppm)25.6，30.1，46.6，59.2，110.6，125.4，139.5，154.3，175.0.ESI HRMS exact masscalcd for(C11H14N4O3+H)+requires m/z 251.1139，found m/z 251.1122。化合物1a可以用来催化Aldol反应、Michael反应。
实施例2：化合物1b的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苯肼(2.44mL，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(DIEA，7.0mL)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。用100mL饱和碳酸氢钠稀释，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到黄色固体，收率：78％，m.p.198.0-200.0℃.[α]D 25＝-39.5(c＝0.238，MeOH).The 1H and 13C NMR spectra show a double set of peaks due to different conformers.1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.99-2.18(m，3H)，1.94(brs，1H)，2.43(m，1H)，3.34-3.38(m，2H)，4.40-4.63(m，1H)，6.83(m，5H)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)23.6，23.7，28.9，29.6，45.9，46.0，58.5，58.8，112.6，112.8，120.1，120.7，m128.7，129.0，147.5，148.1，168.6，173.0.ESI HRMS exact mass calcd for(C11H15N3O1+H)+requires m/z 206.1288，found m/z 206.1279.化合物1b可以用来催化Aldol反应、Michael反应。
实施例3：化合物1c的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000101
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，N-乙酰-4-氟-L-苯丙氨酸(2.30g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：53.0％。化合物1c可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应或Baylis-Hillman反应。
实施例4：化合物1d的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000111
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.2g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06g，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。用干燥的四氢呋喃200mL溶解上述白色固体(8.31g，20.0mmol)，加入碘甲烷(1.40mL，22.0mmol)。冷至0℃，分批加入氢化钠(2.50g，40.0mmol)。反应液室温反应24小时，用水淬灭。用300mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：51.0％。化合物1d可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应。
实施例5：化合物1e的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000112
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(DIEA，7.0mL)，EDCI(4.60g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。用100mL饱和碳酸氢钠稀释，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到类白色固体，收率：63％，[α]D 25＝-33.3(c＝0.766，EtOAc).1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.66-1.75(brs，1H)，1.94(brs，1H)，2.09(m，1H)，2.95(m，2H)，3.80(m，1H)，5.10-5.16(m，2H)，7.31-7.34(m，5H)，3H)，4.78(m，1H)，7.03-7.23(m，5H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ(ppm)26.0，30.5，38.1，47.2，59.8，67.6，，128.2，128.3，128.5，135.7，156.1，174.6.ESI HRMSexact mass calcd for(C13H17N3O3+Na)+requires m/z 286.1162，found m/z 286.1148。化合物1e可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应。
实施例6：化合物1f的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000121
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，(2-Benzimidazolylthoio)acetic acid(2.55g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：60.0％。化合物1f可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例7：化合物1g的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000131
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Z-脯氨酸(5.0g，20.0mmol)，苯甲酰肼(3.37g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40.0mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到白色固体，收率：65％，[α]D 25＝-53.3(c＝0.90，MeOH).1HNMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)1.77-1.90(m，2H)，1.94.-2.00(m，1H)，2.17-2.223(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，3.82(dd，J＝6.12Hz，8.64Hz，1H)7.46-7.52(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.87-7.90(m，2H)；δ(ppm)25.3，30.5，46.6，59.4 127.2，128.3，131.8，132.4，167.2，173.7.ESI HRMS exact mass calcd for(C12H15N3O2+H)+requires m/z 234.1237，found m/z 234.1228。化合物1g可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应。
实施例8：化合物1h的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，2-哌啶酸(1.51g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：65.0％。化合物1h可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例9：化合物1i的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和三乙胺(7.0mL，50.0mmol)。降温至0℃，缓慢滴加三氟醋酸酐(6.0mL，40.0mmol)。滴加完后，保持0℃反应半个小时，用甲醇淬灭，减压下浓缩。用300mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩后柱层析(二氯甲烷(饱和氨)∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：56％，[α]D 25＝-8.6(c＝0.51，MeOH)；mp 208-210℃；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)2.08-2.18(m，3H)，2.46-2.52(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，4.38(dd，J＝6.60Hz，8.28Hz，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.73-3.96(m，1H)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)23.5，29.4，46.0，58.6，114.9，116.8，156.4，156.7，167.6.ESI HRMS exact masscalcd for(C7H10F3N3O3+H)+requires m/z 226.0798，found m/z 226.0789。化合物1i可以用来催化Aldol反应、Michael反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例10：化合物1j的制备，结构式如下：
用200mL干燥的二氯甲烷溶解Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)，冷至0℃，加入Z-L-Boc-脯氨酸(6.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：66％，[α]D 25＝-73.0.(c＝0.104，MeOH)；mp 153.7-156.0℃；1HNMR(600MHz，CD30DOD)δ(ppm)1.47(d，J＝11.34，9H)，1.82-1.88(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，2.97-3.00(m，1H)，3.41-3.45(m，1H)，3.52-3.54(brs，1H)，3.80(dd，J＝6.06Hz，8.46Hz，1H)，4.24-4.26(m，1H)；13CNMR(150MHz，CD3ODOD)δ(ppm)23.2，23.9，25.2，27.2，30.0，30.4，31.1，46.4，46.8，48.2，59.1，80.1，154.7，172.4，172.7.ESI HRMS exact mass calcd for(C15H26N4O4-H)-requires m/z 325.1870，found m/z 325.1887。化合物1j可以用来催化Aldol反应、Michael反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例11：化合物1k的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，4-Z-1-Boc-哌嗪酸(4.46g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：55.0％。化合物1k可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例12：化合物1l的制备，结构式如下：
用200mL干燥的二氯甲烷溶解Boc-L-Pro-NHNH2(6.31g，24.0mmol)，冷至0℃，加入1-Z-4-Boc-L-哌嗪酸(7.3g，20.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到类白色固体，收率：50％。[α]D 25＝+46.6(c＝0.336，MeOH)；mp 64.7-67.7℃；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.46(s，9H)，1.77-1.85(m，2H)，1.89-1.94(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.67-2.71(m，1H)，2.93-3.10(m，5H)，3.37(dd，J＝3.36Hz，9.54Hz，1H)，3.75-3.78(m，2H)，4.06(brs，1H)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)25.2，27.2，30.4，43.5，46.4，56.9，59.3，80.1，94.3，154.9，169.9，172.9.ESI HRMS exact mass calcd for(C15H27N5O4+Na)+requires m/z 364.1955，found m/z 364.1939.化合物1l可以用来催化Aldol反应、Michael反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应。
实施例13：化合物1m的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，1j(6.52g，20.0mmol)，苯甲醛(2.45mL，24.0mmol)。反应液室温下搅拌半个小时，然后分披加入三醋酸硼氢化钠(2.65g，40.0mmol)。室温下再搅拌1小时。用水淬灭，减压下浓缩。用300mL乙酸乙酯稀释，依次用氢氧化钠(1.0M，100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：50％，[α]D 25＝-20.8(c＝0.048，MeOH)；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.78-1.86(m，1H)，1.87-1.97(m，4H)，2.00-2.04(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.98-3.01(m，1H)，3.07-3.11(m，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.49(d，J＝12.8Hz，1H)，3.95-3.99(m，2H)，7.28(t，J＝7.26Hz，1H)，7.29(t，J＝7.26Hz，2H)，7.37(d，J＝7.08Hz，2H)，13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)23.2，24.7，30.0，46.3，53.0，58.9，59.3，66.1，126.9，127.9，128.9，138.2，170.2，173.5.ESI HRMS exactmass calcd for(C17H24N4O2+H)+requires m/z 317.1972，found m/z 317.1982。化合物1m可以用来催化Aldol反应、Michael反应反应。
实施例14：化合物1n的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000181
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，环己基甲酸(1.29g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：45.0％。化合物1n可以用来催化Aldol反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应。
实施例15：化合物1o的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000191
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.20g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06g，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：71％，[α]D 25＝-56.0.(c＝0.48，MeOH)；mp 155.3-158.3℃；1HNMR(600MHz，CD3ODOD)δ(ppm)1.75-1.85(m，2H)，1.88-1.93(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.93-297(m，1H)，3.04-3.08(m，1H)，3.75(dd，J＝5.94Hz，8.64Hz，1H)；13CNMR(150MHz，CD3ODOD)δ(ppm)25.3，30.4，46.5，59.3，172.5.ESI HRMS exact mass calcd for(C10H18N4O2+Na)+requiresm/z 249.1322，found m/z 249.1310.化合物1o可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例16：化合物1p的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000192
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.2g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06g，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。用干燥的四氢呋喃200mL溶解上述白色固体(8.31g，20.0mmol)，加入苄溴(2.60mL，22.0mmol)。冷至0℃，分批加入氢化钠(2.50g，40.0mmol)。反应液室温反应24小时，用水淬灭。用300mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：62％，[α]D 25＝-56.0(c＝0.116，MeOH)；mp 101.3-103.7℃；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.59-1.64(m，1H)，1.67-1.82(m，5H)，1.99-2.07(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.55(dd，J＝6.18Hz，8.46Hz，1H)，3.78(dd，J＝6.36Hz，8.82Hz，1H)，4.65-4.93(brs，2H)，7.27-7.36(m，5H)；13CNMR(150MHz，CD30D)δ(ppm)25.5，25.6，30.1，30.5，46.6，50.5，57.5，58.9，127.6，128.3，128.7，135.5，174.2，175.7.ESI HRMS exact mass calcdfor(C17H24N4O2+Na)+requires m/z 339.1791，found m/z 339.1779。化合物1p可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例17：化合物1q的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，噻吩-2-羧酸(155g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：55.0％。化合物1q可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应。
实施例18：化合物1r的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000211
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.20g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06mg，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.60g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。用干燥的四氢呋喃200mL溶解上述白色固体(8.31g，20.0mmol)，加入烯丙基溴(1.90mL，22.0mmol)。冷至0℃，分批加入氢化钠(2.50g，40.0mmol)。反应液室温反应24小时，用水淬灭。用300mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到白色固体，收率：65％，[α]D 25＝-36.9(c＝0.13，MeOH)；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.93-2.00(m，4H)，2.00-2.08(m，2H)，2.34-2.40(m，2H)，3.18-3.25(m，2H)，3.26-3.29(m，1H)，3.37-3.41(m，1H)，4.13-4.17(m，2H)，.4.28(dd，J＝5.82Hz，15.06Hz，1H)，4.39(t，J＝7.98Hz，1H)，5.27(m，2H)，5.78(m，1H)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)23.8，24.4，28.7，29.7，46.0，46.2，50.3，58.6，59.0，59.1，119.5，131.0，170.1，171.5.ESI HRMS exact mass calcd for(C17H24N4O2+Na)+requires m/z289.1635，found m/z 289.1622。化合物1r可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例19：化合物1s的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向100mL圆底烧瓶中加入50.0mL干燥的丙酮，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)，室温搅拌30分钟。分批加入氰基硼氢化钠(1.98g，30.0mmol)，搅拌过夜。用水淬灭，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥。过滤，浓缩后柱层析得N′-异丙基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-异丙基脯氨肼(1.73g，10.0mmol)，2-萘酸(2.09g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：45.0％。化合物1s可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应。
实施例20：化合物1t的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000222
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.20g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06mg，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。用干燥的丙酮200mL溶解上述白色固体(8.31g，20.0mmol)，加入对硝基苄溴(4.84g，22.0mmol)。加入碳酸铯(13.0g，40.0mmol)。反应液室温反应24小时，减压浓缩。加入100mL水，用300mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到黄色固体，收率：45％，[α]D 25＝-35.1(c＝0.114，MeOH)；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.69-1.73(m，1H)，1.75-1.78(m，2H)，1.83-1.91(m，4H)，2.09-2.11(m，1H)，2.18(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，2.98-3.02(m，2H)，.3.23(m，1H)，3.69(dd，J＝6.36Hz，8.88Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.36Hz，9.24Hz，1H)，4.77(d，J＝15.18Hz，1H)，4.94(d，J＝15.06Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)24.8，25.4，29.4，30.3，46.3，46.6，50.8，58.0，59.1，123.2，129.6，143.2，147.7，173.6，174.1.ESI HRMS exact masscalcd for(C17H23N5O4+H)+requires m/z 362.1823，found m/z 362.1827。化合物1t可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应或Baylis-Hillman反应。
实施例21：化合物1u的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，1-萘酸(2.09g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：55.0％。化合物1u可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-硫代反应或Baylis-Hillman反应。
实施例22：化合物1v的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000241
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.2g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06g，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.60g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。用干燥的丙酮200mL溶解上述白色固体(8.31g，20.0mmol)，加入对苯甲酸叔丁酯苄溴(6.0g，22.0mmol)和碳酸钾(5.60g，40.0mmol)。反应液室温反应24小时，减压浓缩。加入100mL水，用300mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(反相C18硅胶，水∶甲醇＝40∶1)。得到白色固体，收率：50％，[α]D 25＝-14.1(c＝0.64，DMSO)；1HNMR(600MHz，d6-DMSO+D2O)δ(ppm)1.49-1.53(m，1H)，1.64-1.73(m，3H)，1.78-1.84(m，2H)，1.96-2.00(m，1H)，2.10-2.14(m，1H)，2.88-2.98(m，2H)，3.02-3.07(m，1H)，.3.16-3.20(m，1H)，3.74(t，J＝7.98Hz，1H)，4.17(t，J＝8.34Hz，1H)，447(1H)，4.74(d，J＝14.76Hz，1H)；13CNMR(150MHz，d6-DMSO+D2O)δ(ppm)24.2，24.6，28.8，29.9，46.3，48.9，51.1，58.3(d)，59.0，128.4，129.4，137.2，137.3，170.7，172.5，172.9.ESI HRMS exact mass calcd for(C18H24N4O4+H)+requiresm/z 361.1870，found m/z 361.1862.化合物1v可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应或Baylis-Hillman反应。
实施例23：化合物1w的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000251
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，N-乙酰甘氨酸(1.45g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：65.0％。化合物1w可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、Baylis-Hillman反应。
实施例24：化合物1x的制备，结构式如下：
Figure A20051008433000261
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(5.2g，24.0mmol)，盐酸肼(1.06g，10.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.50g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14.0mL，80.0mmol)，EDCI(4.60g，24.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。用干燥的四氢呋喃200mL溶解上述白色固体(8.31g，20.0mmol)，加入对甲基苄溴(4.2g，22.0mmol)。冷至0℃，分批加入氢化钠(2.50g，40.0mmol)。反应液室温反应24小时，减压浓缩。加入100mL水，用300mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体溶于200mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入100mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(反相C18硅胶，水∶甲醇＝40∶1)。得到白色固体，收率：70％，1HNMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)1.61-1.66(m，1H)，1.70-1.76(m，2H)，1.77-1.90(m，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，2.32(S，3H)，2.87-2.91(m，1H)，.2.93-2.988(m，2H)，3.20-3.24(m，1H)，3.64(dd，J＝6.42Hz，8.52Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.78Hz，8.94Hz，1H)，4.61(d，J＝14.16Hz，1H)，4.77(d，J＝14.16Hz，1H)，7.16(m，4H)；13CNMR(150MHz，CD3OD)δ(ppm)19.8，25.0，25.4，29.6，30.3，46.4，46.6，50.4，58.0，59.0，128.8，128.9，132.0，137.7，173.7，174.1.ESI HRMS exact mass calcd for(C18H26N4O2+H)+requires m/z 331.2129，found m/z 331.2126.化合物1x可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应或Baylis-Hillman反应。
实施例25：化合物1y的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，正辛酸(1.77g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：60.0％。化合物1y可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应。
实施例26：化合物1z的制备，结构式如下：
向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入L-Boc-脯氨酸(4.3g，20.0mmol)，苄氧羰基肼(4.0g，24.0mmol)，N-羟基苯并三唑(3.5g，24.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(7.0mL，40mmol)，EDCI(4.6g，24.0mmol)。室温搅拌12小时，减压浓缩。用400mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到的白色固体置于1000mL的两颈瓶中，加入400mL甲醇和5％Pd/C(1.0g)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，减压浓缩得Boc-L-Pro-NHNH2。向500mL圆底烧瓶中加入200mL干燥的甲醇和5％Pd/C(1.0g)，Boc-L-Pro-NHNH2(4.6g，20.0mmol)和苯甲醛(3.3mL，20.0mmol)，氢气置换三次，然后在1个大气压的氢气氛围中搅拌。待TLC检测反应完全后，过滤，浓缩得N′-苄基脯氨肼。向250mL圆底烧瓶中加入100mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃，加入N′-苄基脯氨肼(2.22g，10.0mmol)，邻乙酰氨基苯甲酸(2.20g，12.0mmol)，N-羟基苯并三唑(1.75g，12.0mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(3.50mL，20.0mmol)，EDCI(2.3g，12.0mmol)。室温搅拌24小时，减压浓缩。用200mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，1N盐酸(100mL)，饱和氯化钠(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体。得到的白色固体溶于100mL三氟醋酸与二氯甲烷(V/V，1∶2)的溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入50mL甲苯，减压下浓缩。通过阳离子交换树脂(3.0M的氨水)，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得最终产品，收率：63.0％。化合物1z可以用来催化Aldol反应、Michael反应、Mannich反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、Baylis-Hillman反应。
实施例27：手性催化剂催化的不对称Aldol反应
在5mL的具塞试管中装入催化剂1p(12.6mg，0.04mmol)，加入无水丙酮0.40mL，甲苯1.60mL，三氟醋酸(3.1μl，0.04mmol)，冷至0℃搅拌10分钟，然后加入对硝基苯甲醛(30.2mg，0.2mmol)。反应混合物在0℃下搅拌直到原料基本反应完全(TLC检测)。用1mL饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到2a，收率97％。
实施例28：手性催化剂催化的不对称Aldol反应
在5mL的具塞试管中装入催化剂1p(12.6mg，0.04mmol)，加入无水丙酮0.40mL，甲苯1.60mL，三氟醋酸(3.1μl，0.04mmol)，冷至0℃搅拌10分钟，然后加入邻氯苯甲醛(28.5mg，0.2mmol)。反应混合物在0℃下搅拌直到原料基本反应完全(TLC检测)。用1mL饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到2b，收率75％。
实施例29：手性催化剂催化的不对称Aldol反应
在5mL的具塞试管中装入催化剂1p(12.6mg，0.04mmol)，加入无水丙酮0.40mL，甲苯1.60mL，三氟醋酸(3.1μl，0.04mmol)，冷至0℃搅拌10分钟，然后加入对氰基苯甲醛(26.5mg，0.2mmol)，。反应混合物在0℃下搅拌直到原料基本反应完全(TLC检测)。用1mL饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到2c，收率97％。
实施例30：手性催化剂催化的不对称Michael反应
在5mL的具塞试管中装入催化剂1p(12.6mg，0.04mmol)，环己酮0.20mL，甲苯0.8mL，三氟醋酸(3.1μl，0.04mmol)，室温搅拌10分钟，然后加入(E)-β-硝基苯乙烯(29.8mg，0.20mmol)。反应混合物在室温下搅拌直到原料基本反应完全(TLC检测)。用1mL饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到3，收率97％。
实施例31：手性催化剂催化的不对称α-胺氧化反应
在5mL的具塞试管中装入催化剂1p(12.6mg，0.04mmol)，环己酮0.20mL，甲苯0.4mL，三氟醋酸(3.1μl，0.04mmol)，冷至0℃搅拌10分钟，然后用注射泵加入亚硝基苯(29.8mg，0.20mmol)的甲苯溶液0.4mL(约半小时加完)。反应混合物在0℃下搅拌直到原料基本反应完全(TLC检测)。用1mL饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到4。
实施例32：手性催化剂催化的不对称α-硫代反应
在5mL的具塞试管中装入催化剂1p(12.6mg，0.04mmol)，环己酮0.20mL，甲苯0.8mL，三氟醋酸(3.1μl，0.04mmol)，室温搅拌30分钟，然后加入N-(苯硫基)邻苯二酰亚胺(51.6mg，0.20mmol)。反应混合物在室温下搅拌直到原料基本反应完全(TLC检测)。用1mL饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到5。

Claims (16)

1、一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐，其结构式如下：
Figure A2005100843300002C1
或
其中：R1和R2分别为烃基、取代的烃基、含杂原子的烃基、取代基含杂原子的烃基、酰基和氢，R1与R2成3-10元环，构型为L或D。
2、一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐，其结构式如下：
Figure A2005100843300002C3
或
Figure A2005100843300002C4
其中：R1为芳基亚甲基，R2为酰基。
3、一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物或其布朗斯特酸盐，其结构式如下：
Figure A2005100843300002C5
或
其中：R1为取代苯基亚甲基，R2为含氮原子的烷基酰基。
4、根据权利要求1所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于所述的烃基可以是烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基或芳烷基。
5、根据权利要求1-3之一所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于所述的酰基可以是烃基酰基、取代的烃基酰基、含杂原子的烃基酰基、取代基含杂原子的烃基酰基、烃氧基酰基、取代的烃氧基酰基、含杂原子的烃氧基酰基或取代基含杂原子的烃氧基酰基、烃胺基酰基、取代的烃胺基酰基、含杂原子的烃胺基酰基或取代基含杂原子的烃胺基酰基。
6、根据权利要求4或5所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于所述的烷基为含1到24个碳原子的直链、支链或环状烷基、可以是被一个或多个基团取代的烷基、含杂原子的烷基或烷基上至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的烷基。
8、根据权利要求4或5所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于所述的烯基为含1到24个碳原子的至少含一个双键的直链或支链的烯基、可以是被一个或多个基团取代的烯基、含杂原子的烯基或至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的烯基。
9、根据权利要求4或5所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于所述的炔基为含1到24个碳原子的至少含一个三键的直链或支链的炔基、可以是被一个或多个基团取代的炔基、含杂原子的炔基或至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的炔基。
10、根据权利要求4或5所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于所述的芳基为含一个或多个芳环稠合在一起的取代基、相互连在一起的芳香基、通过亚甲基、乙烯基连接的芳香基或通过羰基连在一起的芳香基，芳基含1-20个碳原子，可以是被一个或多个基团取代的芳基、含杂原子的芳基或至少一个碳原子被杂原子取代的含杂原子取代的芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或烷芳基。
11、根据权利要求3所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于苯基上的取代基为1-5个吸电子或给电子的取代基，其中吸电子基为硝基、羧基、三氟甲基、卤、氰基、磺酸基或磷酸基，烷基为3-8元环。
12、一种光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其结构式如下：
其中：Bn代表苄基或取代的苄基。
13、根据权利要求1-12之一所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于HX可以是任何取代的手性或非手性芳香酸、有机酸、无机酸或其组合，可以是盐酸、高氯酸、醋酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对硝基苯甲酸、三氟甲磺酸、2，4-二硝基苯甲酸、三氟醋酸、四氟硼酸、双(三氟甲磺酸)胺或四氟硼酸，
14、根据权利要求1-12所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物，其特征在于可以通过肼上的N原子或其他基团共价固载化。
15、根据权利要求1-14之一所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物的制备方法，其特征在于以保护的光学纯脯氨酸为起始原料，与取代的肼缩合，最后脱保护得最终产物。
16、根据权利要求1-15之一所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物的制备方法，其特征在于以保护的光学纯脯氨酸为起始原料，与保护的肼缩合，再脱去肼上的保护基，进而与其他原料反应安装上取代基，脱保护得最终产物。
17、根据权利要求1-16之一所述的光学纯N′，N′-二取代脯氨酰肼化合物的应用，其单独或者与酸共同作用，立体选择性催化羟醛反应、迈克尔加成反应、曼尼希反应、α-胺基化反应、α-胺氧化反应、α-烷基化反应、α-氯代反应、α-硫代反应或拜里斯-赫尔曼反应。
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Cited By (3)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102321006A (zh) * 2011-06-01 2012-01-18 华东理工大学 含有手性二氢茚骨架的双脯氨酸酰胺类化合物及其用途
CN102892750A (zh) * 2010-05-19 2013-01-23 桑多斯股份公司 制备手性酰肼的方法
EP2947067A1 (en) * 2006-06-28 2015-11-25 Amgen, Inc Glycine transporter-1 inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD4062C1 (ro) * 2010-01-16 2011-03-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Compoziţie catalitică pentru reacţia Morita-Baylis-Hillman

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065265A (en) * 1957-07-04 1962-11-20 Hoffmann La Roche Amino acid hydrazides
US4985461A (en) * 1985-10-21 1991-01-15 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
US6350882B1 (en) * 1999-05-21 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of substituted prolines

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2947067A1 (en) * 2006-06-28 2015-11-25 Amgen, Inc Glycine transporter-1 inhibitors
CN102892750A (zh) * 2010-05-19 2013-01-23 桑多斯股份公司 制备手性酰肼的方法
CN102892750B (zh) * 2010-05-19 2016-03-02 桑多斯股份公司 制备手性酰肼的方法
CN102321006A (zh) * 2011-06-01 2012-01-18 华东理工大学 含有手性二氢茚骨架的双脯氨酸酰胺类化合物及其用途

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