CN1709286B - 用于治疗缺血性心脑血管疾病的冻干粉针剂及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的冻干粉针剂及其制备方法，它主要由银杏叶提取物制备而成。与现有技术相比，本药的疗效性和安全性更高，具有扩张血管，改善微循环的功能，产品在治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等方面疗效显著，没有毒副作用，且生产工艺简便，产品质量便于控制。

Description

用于治疗缺血性心脑血管疾病的冻干粉针剂及其制法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的冻干粉针剂及其制备方法，属于中医药品的制备技术领域。

背景技术

冠状动脉硬化性心脏病、心绞痛、大脑机能衰退是老年人常见的多发病。据北京安贞医院的统计，北京市民中患心脑血管病者达200万人，平均每5个北京人就有一个，由于发病患者急性期过后常留下许多后遗症，如行为功能障碍、认知障碍等，给患者本人及其家属都带来很大的痛苦。随着老龄化进程的加快，开发抗衰防老和预防治疗老年人疾病的新药已成为医药界的一项重要课题。迄今为止，本领域科学家已先后研制出多种具有不同机制的用于缺血性心脑血管疾病的治疗药物，如钙拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂以及自由基抑制剂等，虽然取得了一些进展，但由于这些药物在效能、选择性及治疗窗上仍有许多难以克服的不足，故目前临床上仍无较理想的治疗缺血性心脑血管疾病的药物。近年来，许多科学家把目标定位于对中药或中药药用有效部位的开发和研究上，其中对银杏叶成分的研究较受重视并已取得了肯定疗效的证据。我国是银杏叶资源最丰富的国家，占世界总量的70％以上，虽也有较多的银杏叶提取物制剂品种，但迄今在各类公开文献中，尚未见到以银杏叶提取物为主要药物原料治疗缺血性心脑血管疾病的制剂上市的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种能够治疗缺血性心脑血管疾病的冻干粉针剂及其制备方法。

本发明所述的药物为一种以银杏叶提取物为原料制备而成的冻干粉针剂，其制备方案是设计者根据多年临床实践并在现代药理学实验基础上通过悉心总结研制而获得的。缺血性心脑血管疾病，即冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等适应症属中医的中风病和胸痹。发生缺血性心脑血管病(冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛)的病因主要是由于血瘀致血脉运行不畅，脑血管、冠脉血流量不足致脑组织和心肌的供血不足所致。冠状动脉粥样硬化引起冠状动脉管腔狭窄和闭塞，导致血脉运行不畅，血流量减少而造成心肌缺血。心绞痛是因心肌需氧和供氧间暂时失去平衡而发生心肌缺血的临床综合征，心绞痛的发生是在一定条件下冠状动脉供血和供氧不足所致。脑动脉粥样硬化使动脉内膜粗糙，管腔狭窄，导致血液有形成分如红细胞、血小板等聚集于粗糙的动脉内膜，这种聚集的血小板能释放花生四烯酸、5-羟色胺、ADP等物质，共同促使血管收缩和加快血小板聚集的作用，最后形成动脉血栓。脑血管痉挛是由于颈动脉系统或椎-基底动脉系统有动脉硬化斑，动脉管腔狭窄，使狭窄处产生机械刺激而引起动脉痉挛而出现的短暂性脑缺血发作的症状。对于以上疾病的治疗主要针对病因病机采用扩张血管，改善微循环，抗血小板聚集，降低血液粘度，改善心肌缺血和脑缺血等方面进行治疗。

现代研究表明，银杏叶中的主要有效成分为黄酮甙类和萜内酯类，其中银杏黄酮有清除氧自由基、保护脂质抗过氧化、降低微血管通透性、舒张小动脉、改善微循环等作用；银杏内酯类除含内酯A外还含有内酯B、C，其内酯B较内酯A的活性更强，均有抗血小板活化因子(Plateletactivating factor，PAF)的作用，有重要的药理效应，白果内酯为对大脑和神经系统更有其独特的药理活性，对因年老的呆傻症有奇异的疗效，它能抗神经末稍的衰老，故为真正的抗衰老物质。

由于银杏叶和银杏叶提取物含有黄酮和内酯，具有扩张血管、增加冠脉流量和颈动脉流量、降低血液粘度和红细胞聚集度降低、拮抗血小板活化因子以及清除氧自由基等作用，故能有效地治疗以上疾病。粉针剂质量稳定，便于运输和贮存，故制成冻干粉针剂。

构成本发明所述冻干粉针剂的原料组分的配比量值为：按重量组分计算，在每0.2g(1瓶)冻干粉针剂内含有银杏叶提取物20～55mg，其余为辅料(如甘露醇等)。冻干粉针剂内所含的银杏叶提取物为根据以下制备步骤提取的产物：取银杏叶粗粉，用乙醇回流提取，过滤，滤液回收乙醇，加蛋氨酸搅拌溶解后，用枸橼酸调节pH值至4～5，浓缩成流浸膏，冷藏，过滤，滤液浓缩，用正己烷萃取，萃取后的水相乙酸乙酯萃取，然后用水饱和的仲丁醇-乙酸乙酯萃取，合并所有萃取液，分别回收乙酸乙酯和仲丁醇，聚酰胺层析，用乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，干燥，得银杏叶提取物(GBE)中间体。本发明所述的冻干粉针可以这样制备：取注射用水至浓配容器中，加入甘露醇，加热溶解后，用枸橼酸溶液调节pH值至4～5，加活性炭吸附，过滤澄明，滤液中加入银杏叶提取物，搅拌溶解，用复合微膜滤器过滤澄明，加注射用水，用不锈钢微膜终端滤器精滤澄明，无菌分装，预冻，冷冻干燥，，封口，即得。

与现有技术相比，本发明所述冻干粉针剂的疗效性和安全性更高，具有扩张血管，改善微循环的功能。该制剂在用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等病症方面的疗效显著，没有毒副作用，且生产工艺简便，产品质量便于控制。

临床观察及疗效

疗效观察采用随机、平行对照，多中心临床试验。

一、病例选择标准

(一)诊断标准

1、中医诊断标准

1-1)参照《中药新药治疗中风病人的临床研究指导原则》制定。

具有主症2个以上，急性起病，结合舌、脉、诱因、先兆、年龄等方面的特点即可确定诊断。

1-2)参照《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》制定。

2、中医辩证

1)参照1-1)制定

半身不遂，口舌歪斜，言语蹇湿或不语，偏身麻木，面色白，气短乏力，口流涎，自汗出，心悸便溏，手足肿胀，舌质暗淡，舌苔薄白或白腻，脉沉细、细缓或细弦。

2)参照1-2)制定

胸部刺痛、绞痛、固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌质紫暗，脉沉弦。

3、西医诊断标准

参照1989年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订的《各类脑血管疾病诊断要点》

暂性脑缺血发作

脑血栓形成

脑栓塞

脑血管痉挛

参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》

4、分期(分级)标准

①中风病分期标准

急性期

恢复期

后遗症期

②胸痹轻重分级标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)

轻度

中度

较重度

重度

二、纳入病例标准

(一)中风病纳入病例标准

符合中风病诊断标准的急性期患者，可纳入试验病例。

(二)胸痹纳入病例标准

具有胸痹主症，症断明确，符合中医辩证，每周发作两次以上的冠心病心绞痛患者可纳入试验病例。

三、实验方法

将200例住院病人随机分成治疗和对照两组。治疗组用本药物，静脉滴注，一次1瓶～2瓶(0.2～0.4g)，每瓶内含银杏叶提取物35mg，一日1次，或遵医嘱，临用前，用适量5％葡萄糖注射液充分溶解并稀释至100ml～200ml。疗程14天。

四、观测指标

1、安全性观测

a、一般体检项目；

b、血、尿、便常规的化验；

c、心、肝、肾功能检查

2、疗效性观测

①中风病疗效性观测

a、患者的神志、语言及运动功能；

b、神经系统体征；

c、脑脊液检查；

d、头部CT扫描；

e、血液流变学检查；

f、脑超声波检查；

g、核磁共振检查。

②胸痹疗效性观测

a、中医症状，舌、脉的变化观察；

b、心绞痛发作时间、次数、程度、持续时间、诱发原因，硝酸甘油服用量；

c、心电图检查；

d、心脏特异性同功酶、血脂检测；

e、血液流变学检查；

f、心功能检查；

g、运动试验心电图检查；

h、心电向量图检查；

I、动态心电图检查；

J、标测心电图检查。

五、疗效判定标准

(一)中风病疗效判定标准

1、中风病计分方法

a、神志状态

b、语言表达

c、上肢肩关节

d、上肢指关节

e、下肢髋关节

f、下肢趾关节

g、综合功能

2、中风病疗效评定标准

采用尼莫地平方法

a.基本痊愈：≥85％。

b.显效：≥50％。

c.有效：≥20％。

无效：＜20％。

(二)胸痹疗效判定标准

1、胸痹症状疗效标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)

轻度

显效：症状消失或基本消失。

有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

无效：症状基本与治疗前相同。

加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“中度”、“较重度”的标准)。

中度

显效：症状消失或基本消失。

有效：症状减轻到“轻度”的标准。

无效：症状基本与治疗前相同。

加重：疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重(或达到“较重度”的标准)。

较重度

显效：症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。

有效：症状减轻到“中度”的标准。

无效：症状与治疗前相同。

加重：疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重(或达到“重度”的标准)。

重度

显效：症状基本消失或减轻到“中度”的标准。

有效：症状减轻到“较重度”的标准以下。

无效：症状与治疗前相同。

(三)、心电图疗效评定标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)

显效：心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图”。

有效：S-T段的降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)；或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。

无效：心电图基本与治疗前相同。

加重：S-T段较治疗前降低0.05mV以上，在主要导联倒置T波加深(达25％以上)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

六、不良事件记录

①肯定有关：反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型；停药后改善，重复给药再出现该反应。

②可能有关：反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型；病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。

③可能无关：反应出现不太符合用药后合理的时间顺序，反应不太符合所疑药物已知的反应型；病人的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。

④无关：反应出现不符合用药后合理的时间顺序，反应有符合所疑药物已知的反应类型；病人的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。

⑤无法评定：反应出现与用药后的时间顺序无明确关系，与该药品已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。

七、安全性评价

1级：安全，无任何毒副作用；

2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续给药；

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；

4级：有明显不良反应

八、观察结果

本次试验，治疗组共观察100例，其中显效33例，有效47例，无效20例，总有效率80％，观察期间未发现毒、副作用及不良反应，试验结果证实本药治疗中风病气虚血瘀症疗效显著，是安全可靠的中药新药。

具体实施方式

银杏叶提取物的制备：取干燥绿色银杏叶粗粉1kg，用8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇，加蛋氨酸搅拌溶解后，用枸橼酸调节pH值4～5，浓缩至流浸膏(1∶1.5)，过滤，滤液浓缩至(1∶5.5)，用正己烷萃取3次，萃取后的水相用乙酸乙酯萃取4次，然后用水饱和的仲丁醇-乙酸乙酯萃取6次，合并所有萃取液，分别在约50℃和80℃下减压回收乙酸乙酯和仲丁醇，蒸发除去残酯和残醇，聚酰胺层析，60％乙醇1000ml洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，浓缩近干，70℃下真空干燥，得银杏叶提取物(GBE)中间体。

产品制备的实施例1：取约1600ml注射用水置浓配容器中，加入约165g甘露醇，加热搅拌溶解后，用10％枸橼酸溶液调节pH4～5，加0.2％活性炭吸附15分钟，过滤澄明，滤液中加入35g银杏叶提取物，搅拌溶解，复合微膜滤器过滤澄明，加注射用水至1800ml，不锈钢微膜终端滤器精滤澄明，无菌分装，预冻，冷冻干燥，，封口，即得冻干粉针1000瓶。

产品制备的实施例2：取约1600ml注射用水置浓配容器中，加入约165g甘露醇，加热搅拌溶解后，用10％枸橼酸溶液调节pH4～5，加0.2％活性炭吸附15分钟，过滤澄明，滤液中加入20g银杏叶提取物，搅拌溶解，复合微膜滤器过滤澄明，加注射用水至1800ml，不锈钢微膜终端滤器精滤澄明，无菌分装，预冻，冷冻干燥，，封口，即得冻干粉针1000瓶。

产品制备的实施例3：取约1600ml注射用水置浓配容器中，加入约165g甘露醇，加热搅拌溶解后，用10％枸橼酸溶液调节pH4～5，加0.2％活性炭吸附15分钟，过滤澄明，滤液中加入55g银杏叶提取物，搅拌溶解，复合微膜滤器过滤澄明，加注射用水至1800ml，不锈钢微膜终端滤器精滤澄明，无菌分装，预冻，冷冻干燥，，封口，即得冻干粉针1000瓶。

Claims (2)

1.一种用于制备治疗缺血性心脑血管疾病的冻干粉针剂的方法，其特征在于：取银杏叶粗粉，用乙醇回流提取，过滤，滤液回收乙醇，加蛋氨酸搅拌溶解后，用枸橼酸调节pH值至4～5，浓缩成流浸膏，冷藏，过滤，滤液浓缩，用正己烷萃取，萃取后的水相用乙酸乙酯萃取，然后用水饱和的仲丁醇-乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯及仲丁醇-乙酸乙酯萃取液，分别回收乙酸乙酯和仲丁醇，聚酰胺层析，60％乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏叶提取物；取注射用水至浓配容器中，加入甘露醇，加热溶解后，用枸橼酸溶液调节pH值至4～5，加活性炭吸附，过滤澄明，滤液中加入银杏叶提取物，搅拌溶解，用复合微膜滤器过滤澄明，加注射用水，用不锈钢微膜终端滤器精滤澄明，无菌分装，预冻，冷冻干燥，，封口，即得按重量组分计算每0.2g内含有银杏叶提取物20-55mg、其余为辅料的冻干粉针剂。

2.按照权利要求1所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于按重量组分计算，每0.2g冻干粉针剂内含银杏叶提取物35mg，其余为辅料。