CN1709241A - 含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液 - Google Patents
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Abstract
一种含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，它包括利福霉素类的活性化合物、溶媒，每毫升含有活性物质利福霉素0.025克～0.25克，所述的溶媒为非水的药用溶媒，所述的溶媒的用量应足以使所述的活性物质溶解并保持稳定。本发明涉及的溶液，经加速试验和稳定性考察并与含有水分的配方相比，其有关杂质大大的低于含有水分的配方。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液。
背景技术
利福霉素(英文名称：Rifamycin Sodium)是一种广谱抗菌素，对金黄色葡萄球菌，结核分枝杆菌均有较强的杀菌作用，是目前临床常用的抗结核的首选药物；也常用于重症葡萄球菌感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)感染；军团菌感染等。临床使用有效率高达80％-90％。高浓度时对衣原体与某些病毒也有作用。其特点是杀菌性强(可进入细胞内)，血药浓度高，从胆道排泄，毒性低。体内分布以肝脏和胆汁内最高，在肾、肺、心及脾中也可达治疗浓度。与其它类抗菌药物之间未发现交叉耐药性。因此在临床上得到广泛使用。
本发明所指的利福霉素类活性化合物是一种在水中能溶解的(12Z，14E，24E)-(2S，16S，17S，18R，19R，20R，21S，22R，23S)-21-乙酰氧基-1，2-二氢-6，9，17，19-四羟基-23-甲氧基-2，4，12，16，18，20，22-七甲-1，11-二氧-2，7-(十五碳环氧[1，11，13]-三烯亚胺)苯骈-[2，1-b]呋喃-5-酚或其碱金属盐固体物质，例如是(12Z，14E，24E)-(2S，16S，17S，18R，19R，20R，21S，22R，23S)-21-乙酰氧基-1，2-二氢-6，9，17，19-四羟基-23-甲氧基-2，4，12，16，18，20，22-七甲-1，11-二氧-2，7-(十五碳环氧[1，11，13]-三烯亚胺)苯骈-[2，1-b]呋喃-5-酚-钠盐。
其分子结构式如下：
A.R＝-O-CH2-CO2H，R′＝-OH：rifamycin B，
B.R＝O，R′＝O：rifamycin S，
C.C.R＝-O-CO-CH2-O-，R′＝O：rifamycin O.
现有的中国国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0137)-2002和WS-10001-(HD-0138)-2002所列的标准和处方中使用了含有水、丙二醇、抗氧剂、PH调节剂组成的利福霉素注射剂。但在我们对其稳定性考察中发现极不稳定，其分解产物大大超过标准。对人的安全使用带来隐患。
专利号为97101266.0介绍了一种治疗畜禽痢疾和腹泻的注射剂的生产方法，即将主药利福霉素类系列药先溶于二甲基甲酰胺中再加无水乙醇助溶，后加入含有抗氧化剂、金属离子络合剂、PH缓冲剂等的水中，它也是一种含有水的供畜禽用的注射剂。
上述的现有技术的共同特点是所配的溶液都含有水份，所以很容易分解成利福霉素S(要求小于2.0％)、利福霉素B(要求小于0.5％)和其他总杂质(要求小于2.0％)，不仅影响了它的疗效，还可能对人产生毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其贮存时稳定、分解产物少。
本发明的技术方案是：一种含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，它包括利福霉素类活性化合物、溶媒，每毫升含有活性物质利福霉素0.025克～0.25克，所述的溶媒为非水的药用溶媒，所述的溶媒的用量应足以使所述的活性物质溶解并保持稳定。
所述的非水药用溶媒是无水乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺之一或至少两种以上的混合物。
所述的溶液的制剂形式是分装在安瓿或其它小容量玻璃或塑料瓶内，其容量单位为1～10ml。
所述的非水药用溶媒至少包括有丙二醇。
所述的丙二醇与无水乙醇的混合重量比为1∶0.1～2。
所述的丙二醇与聚乙二醇的混合重量比为1∶0.1～0.5。
所述的丙二醇与二甲基甲酰胺的混合重量比为1∶0.1～0.5。
所述的丙二醇与丙三醇的混合重量比为1∶0.1～2。
本发明与现有技术相比具有下列优点：
使用能溶解活性物质利福霉素的可药用的非水溶媒，使利福霉素与水隔离，失去了可以产生水解的条件，从而保持其稳定状态，在其二年贮藏期内其活性物质的分解产物利福霉素B小于0.5％，利福霉素S小于2.0％，其它总杂质小于2.0％。又可在二次稀释中溶于葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，以便供安全使用。
本发明涉及的含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，经加速试验和稳定性考察并与含有水分的配方相比，其有关杂质大大的低于含有水分的配方，具体数据列表如下：
1.加速试验
考察方法：取本品无水配方和含水配方各200支，按上市包装(0.125g/2ml/支)分别置于40℃条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月取样，考察本品的有关物质。考察结果见表1-1。
表1-1加速试验数据
| 加速试验 | 杂质峰 | 无水配方 含水配方 标准规定 | ||
| 有关物质(％) 有关物质(％) 有关物质(％) | ||||
| 0天 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.231.05 | 0.050.311.13 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 1个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.351.14 | 0.060.452.54 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 2个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.391.25 | 0.050.514.76 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 3个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.040.371.21 | 0.040.575.28 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 6个月 | 利福霉素B | 0.03 | 0.07 | ≤0.5 |
| 利福霉素S其余峰 | 0.361.30 | 0.6710.21 | ≤2.0≤2.0 | |
| 结论 | 合格 | 不合格 | ||
2.长期试验
考察方法：取本品无水配方和含水配方各200支，按上市包装(0.125g/2ml/支)在室温下贮存12个月，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12、18、24个月考察本品的有关物质。将结果与0个月比较，考察结果见表2-1。
表2-1长期试验数据
| 长期试验 | 杂质峰 | 无水配方 含水配方 标准规定 | ||
| 有关物质(％) 有关物质(％) 有关物质(％) | ||||
| 0个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.231.05 | 0.050.311.13 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 3个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.191.12 | 0.030.414.60 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 6个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.211.17 | 0.050.566.84 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 9个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.291.26 | 0.050.7513.72 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 12个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.261.39 | 0.040.8714.98 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 18个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.040.271.23 | 0.050.9316.25 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 24个月 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.050.311.44 | 0.061.0618.37 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 结论 | 合格 | 不合格 |
3.影响因素试验
3.1高温试验
将样品置于60℃恒温箱中放置10天，分别于5、10天取样，考察本品的有关物质，将结果与0天比较，结果见表3-1。
3.2强光试验
将样品置药物稳定性考察检查仪中，调节光照度4500±500LX左右，放置10天，分别于5、10天取样，考察本品的有关物质，将结果与0天比较。结果见表3-1。
表3-1影响因素试验数据
| 影响因素试验 | 杂质峰 | 无水配方 含水配方 标准规定 | |||
| 有关物质(％) 有关物质(％) 有关物质(％) | |||||
| 0天 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.231.05 | 0.050.311.13 | ≤0.5≤2.0≤2.0 | |
| 高温 | 5天 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.331.15 | 0.040.752.54 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 10天 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.411.24 | 0.060.473.62 | ≤0.5≤2.0≤2.0 | |
| 光照 | 5天 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.020.261.09 | 0.051.174.76 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 10天 | 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.391.26 | 0.051.879.65 | ≤0.5≤2.0≤2.0 | |
| 结论 | 合格 | 不合格 | |||
4.和上市产品比较试验
本品无水配方放置于室温下12个月后，与市购的利福霉素钠注射液比较，用本专利申请研究的处方与工艺制得的产品，其有关杂质明显低于市购的利福霉素钠注射液，具体数据如表4-1：
| 杂质峰 | 无水配方 | 市购的利福霉素钠注射液 | 标准规定 |
| 有关物质(％) | 有关物质(％) | 有关物质(％) | |
| 利福霉素B利福霉素S其余峰 | 0.030.261.39 | 0.050.863.35 | ≤0.5≤2.0≤2.0 |
| 结论 | 合格 | 不合格 |
附图说明
附图1为利福霉素杂质归属HPLC图；
该图中，HPLC色谱图组分表如下：
| 序号 | 名称 | 保留时间(分钟) | 面积(微伏*秒) | ％面积 | 高度(微伏) |
| 123456789101112131415 | 溶剂峰其余峰其余峰其余峰其余峰其余峰其余峰利福霉素B其余峰其余峰其余峰其余峰利福霉素利福霉素S其余峰 | 1.68617.45117.80218.16418.54618.91619.26019.99021.41522.29723.54423.98028.32229.22032.505 | 123212908861341001296701059921004118200718637822313477231179717965073176763348040073085 | 1.250.921.361.321.081.020.8318.942.350.730.810.9832.2835.370.74 | 36879647493538962667858245200233667219705337258541452395472784503650 |
具体实施方式：
下面列举本发明涉及的活性化合物稳定的澄明溶液的处方实例以进一步解释本发明，但不受这些实例的限制。
(1) 利福霉素 25.0g
丙二醇 500.0ml
二甲基甲酰胺 加至 500.0ml
总量 1000.0ml
(2) 利福霉素 250.0g
丙二醇加至 1000.0ml
总量 1000.0ml
(3) 利福霉素 150.0g
丙二醇 800.0ml
聚乙二醇 加至 200.0ml
总量 1000.0ml
(4) 利福霉素 120.0g
无水乙醇 500.0ml
丙二醇 300.0ml
聚乙二醇 加至成总量为 1000.0ml
(5) 利福霉素 120.0g
无水乙醇 400.0ml
丙二醇 200.0ml
二甲基甲酰胺 100.0ml
聚乙二醇 加至成总量为 1000.0ml
(6) 利福霉素 120.0g
丙二醇 加至成总量为 1000.0m
Claims (8)
1、一种含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，它包括利福霉素类的活性化合物、溶媒，其特征在于：每毫升含有活性物质利福霉素0.025克～0.25克，所述的溶媒为非水的药用溶媒，所述的溶媒的用量应足以使所述的活性物质溶解并保持稳定。
2、根据权利要求1所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的非水药用溶媒是无水乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺之一或至少两种以上的混合物。
3、根据权利要求1所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的溶液的制剂形式是分装在安瓿或其它小容量玻璃或塑料瓶内，其容量单位为1～10ml。
4、根据权利要求2所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的非水药用溶媒至少包括有丙二醇。
5、根据权利要求4所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的丙二醇与无水乙醇的混合重量比为1∶0.1～2。
6、根据权利要求4所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的丙二醇与聚乙二醇的混合重量比为1∶0.1～0.5。
7、根据权利要求4所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的丙二醇与二甲基甲酰胺的混合重量比为1∶0.1～0.5。
8、根据权利要求4所述含有利福霉素类药物经稀释后可供静脉注射用的稳定的浓缩澄明溶液，其特征在于：所述的丙二醇与丙三醇的混合重量比为1∶0.1～2。
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