CN1703704A - 三维结构活性相关法 - Google Patents

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Abstract

三维结构活性相关法的组解析包含以下的工序：寻求在虚拟空间内已叠合的多个分子所包含的各原子坐标的工序B1；计算各原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的工序B2；所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子的坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的工序B3；在工序B3之后，返回到工序B2的工序B4；所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束工序B的第5工序B5。该方法能够大幅度减少3D QSAR解析所需的计算量和存储空间。

Description

三维结构活性相关法
技术领域
本发明涉及用统计学方法来定量地解析化合物的立体结构及生理活性的相关性的三维结构活性相关(3 Dimensional Quantitative structure-activityrelationship：3D QSAR)法及其程序。
背景技术
作为设计具有以生理活性为目的的药物分子的方法，现在应用的是使用了三维结构活性相关(3D QSAR)解析及ファ-マコフォアマフピング的逻辑分子设计方法。在该类方法中，按照适当的规则在虚拟空间内使现有的药物互相叠合，然后用PLS(partial least square of latent valuables)法、神经网络(NN)法或遗传记数法(GA)等进行统计处理，再提取生物活性、疏水性、静电相互作用等各种参数间的特征。所得结果可以图解表示，由此视觉地认识分子结构中贡献活性的部分(官能团、立体结构)，这样就有可能成为分子设计的线索，也能应用于预测新设计的分子的活性。
在实行3D QSAR解析时，在最初进行的分子叠合中，目前采用的方法是在进行比较的多个分子之间，将预想的相对应的原子-原子或官能团-官能团叠合的方法；以及用评价函数(分子类似性)来寻求最佳叠合顺序的方法。但是，在将原子-原子或官能团-官能团叠合的方法中，虽然叠合可以在短时间内进行，但是另一方面存在着无法避免研究者带有主观愿望的缺陷。例如，研究者主观地将不同的分子进行叠合时，有时实际的分子和与适体蛋白质相互作用的构象进行叠合后的分子大相径庭。此外，在由计算机自动提取官能团的方法中，选择叠合的官能团种类及数量的方法还存在着依靠软件的任意性及研究者带有主观性的问题。另一方面，采用评价函数的方法虽然作为分子叠合方法而言是理想的，但是存在着计算花时间的问题。因此，本申请的发明者研究并设计出一种更加快速、不带任意性的分子叠合方法，它是能用一般的PC实行、且计算速度以往快100～1000倍的方法(Kotani，T.；Higashiura，K.Rapid evaluationof molecular shape similarity index using pairwise calculation of the nearest atomicdistances.J.Chem.Inf.Comput.Sci.2002，42，58-63.)。
分子叠合的另一必要因素是3D QSAR解析的程序。但是，能用一般的个人电脑PC计算的3D QSAR方法只有极少数的分子设计综合一揽子计划的报告，这些3D QSAR解析是作为专门的分子设计综合一揽子计划的模式提供的，因此不能单独取得。并且几乎所有的3D QSAR解析大多使用高价的通用机及工位，因此合成研究者在实验的同时简便地进行3D QSAR、应用于目标化合物的最优化有困难。以下，对目前提出的几种3D QSAR解析加以具体的说明。
(1)传统的QSAR方法：
以Fujita-Hansch法为代表的传统的QSAR方法是在其解析中，使用由官能团分配的疏水性参数π、静电参数σ、立体参数Es等参数，用多重回归计算(Multiple Regression Analysis、MRA)等统计方法提取有助于活性的物理化学性质，并应用于开发新药的方法。因此，存在着对具有不能提供参数的官能团的化合物群只能用骨架比较接近的化合物群进行解析而不能进行QSAR解析的缺点。并且，其最大的缺点是不能应用于三维的QSAR解析。
(2)Comparative Molecular Field Analysis(CoMFA，比较分子场分析)法：
由Cramer等开发的CoMFA(Cramer III，R.D.；Patterson，D.E.；Bunce，J.D.Comparative Molecular Field Analysis(CoMFA).1.Effect of Shape on Bindingof Steroids to Carrier Proteins.J.Am..Chem.Soc.1988，110，5959-5967)是着眼于药物分子周围的“场”而进行QSAR解析的。在CoMFA解析中，假定各分子结构的差异构成了分子周围的“场”的差异，它左右着生物活性值。因此，与CoMFA以外的3D QSAR方法相同，为了在数据上恰当地反映出结构的差异，因此必须适当地将分子结构进行叠合。叠合处理结束的话，接着考虑将重叠闭合的分子圈成箱体状，在箱体的内部制作以1或2为间隔的数千个晶格结点。然后，在各晶格结点的位置上模拟配置具有电荷+1的sp3碳原子，再计算各药物分子在配置后的所有的sp3碳原子之间的立体及静电电位，作为各药物分子的三维结构描述符使用(CoMFA场)。
计算CoMFA场时，立体相互作用通过Lennard-Jones式，静电相互作用通过Coulomb电位计算。分别计算叠合分子的CoMFA场，作为各分子的三维结构描述符使用，再统计解析其与活性值的关系。统计解析采用PLS(Partial LeastSquare)法，算出的活性预测式表示对于药物分子所要求的性质，因此能三维立体地图示。为得到更高活性的化合物，用计算机图解能图示且容易判断有关这些的药物设计的方针，是在分子的什么部位引入何种性质的立体的、静电的取代基为好还是反过来怎样减少为好。
由于CoMFA没有表示疏水性相互作用的参数，因此Kellogg等设计了称为HINT的参数并用于CoMFA解析(Kellogg，G.E.；Semus，S.F.；Abraham，D.J.HINT：a new method of empirical hydrophobic field calculation for CoMFA.J.Comput.Aided Mol.Des.1991，5，545-552、Kellogg，G.E.：Abraham，D.J.Hydrophobicity：is LogP(o/w)more than the sum of its parts？Eur.J.Med.Chem.2000，35，651-661.)。
(3)Comparative Molecular Similarity Analysis(CoMSIA，比较分子相似分析)法：
作为扩充CoMFA的3D QSAR计算方法，Klebe等设计了CoMSIA(Klebe，G.；Abraham，U.；Mietzner，T.Molecular similarity indices in a comparativeanalysis(CoMSIA)of drug molecules to correlate and predict their biologicalactivity.J.Med.Chem.1994，37，4130-4146.、Klebe，G.Comparative MolecularSimilarity Indices Analysis：CoMSIA.Perspect.Drug Discov.Design 1998，12/13/14，87-104、Klebe，G.；Abraham，U.Comparative molecular similarity indexanalysis(CoMSIA)to study hydrogen-bonding properties and to scorecombinatorial libraries.J.Comput.Aided MOL.Des.1999，13，1-10)。
相对于CoMFA计算采用立体电位与静电电位若干个追加的场来进行计算，CoMSIA计算采用Similarity Index(相似指数)与CoMFA同样进行“场”的计算。
CoMSIA是针对CoMFA具有的若干个缺点进行改进的方法。具体地说，CoMFA所用的Lennard-Jones电位由于在van der Waals表面近旁成为大锥角，因此接近分子表面的晶格结点的电位能产生剧烈变化。因此，有时会由于分子微小的构造变化而使结果大不相同。另外，Lennard-Jones电位及Coulomb电位由于存在于原子上的晶格结点变成了特异点，成为不具有类似无限大或无限小的意义的值，所以必须要截止(cut off)电位能。并且，由于Lennard-Jones电位与Coulomb电位中的电位倾向不同，因此具有离开被截止分子的距离不同的缺点。也就是说，必须以各种电位、离分子不同的距离进行截止，因此可以想象它不能正确地反映贡献度。由此，CoMSIA中采用作为分子叠合法使用的SEAL的函数来计算立体场·静电场(关于“SEAL的函数”，参照Klebe，G.；Mietzner，T.；Weber，F.Different approaches to ward an automatic structural alignment ofdrug molecules：applications to sterol mimics，thrombin and thermolysin inhibitors.J.Comput.Aided Mol.Des.1994，8，751-778.)。关于SEAL的函数，有氢键Donor(供体)场·氢键Accepto(受体)场、疏水性场的应用例的报告。而且，由于SEAL中采用Gaussian型的评价式，因此CoMSIA中就不会出现成为问题的特异点，所以就没必要截止。
相反，人们知道在CoMFA、CoMSIA中制作晶格结点时会产生任意性，有时要影响QSAR解析的结果。为解决该缺点，虽然MFA法对晶格结点的制作方法进行了改进，但是不论采用这些方法中的任一方法，为了提高计算的精确度，都必须使晶格结点的间隔变窄，有时需要数千以上的晶格结点。这样，为了得到正确的3D QSAR的解析结果，就需要更多的晶格结点，而计算量也随之增大，这就显示出3D QSAR的可靠性受计算机的能力影响较大。
(4)Hypothetical Active Site Lattice(HASL，假想活性点阵)法：
由Doweyko开发的HASL法与CoMFA及CoMSIA不同，它是在分子的van der Waals半径以内的区域以2左右的间隔产生晶格结点，在各晶格结点上分配分子的物理化学性质，然后独自进行配合的方法(参照Doweyko，A.M.Three-dimensional pharmacophores from binding data.J.Med.Chem.1994，37，1769-1778、Guccione，S.；Doweyko，A.M.；Chen，H.；Barretta，G.U.；Balzano，F.3D QSAR using multiconformer’alignment：the use of HASL in the analysis of5-HTIA thienopyrimidinone ligands.J.Comput.Aided Mol.Des.2000，14，647-657.)。HASL与CoMFA及CoMSIA、MFA(由Accelrys Inc.提供)比较，所需的晶格结点数在很大程度上显著地变少，因此能用通常的PC计算，但是在制作晶格结点时，与CoMFA及CoMSIA同样地存在着任意性的问题。此外，HASL只有1种HASL原子类型，它们只能通过其物理化学性质得到+1、0、-1的值。对于未被定义的HASL原子类型的衍生物不能进行QSAR解析。
(5)实行药效基团的叠合的方法：
该方法是通过评价模型中显现哪一种活性所必需的氢键、静电相互作用、疏水性处(pocket)等物理化学特征而进行的3D QSAR方法。具体地有DISCO和Catalyst、Apex-3D等。不过这些计算方法虽然由于简便而被用于衍生物的叠合，但是存在着定义不同的物理化学性质而结果不同的缺点。关于DISCO，参照Martin，Y.C.；Bures，M.G.；Danaher，E.A.；DeLazzer，J.；Lico，I.；Pavlik，P.A.A fast new approachto pharmacophore mapping and its application to dopaminergic and benzodiazepineagonists.J.Comput.Aided Mol.Des.1993，7，83-102.。关于Catalyst，参照Greene，J.；Kahn，S.；Savoj，H.；Sprague，P.；Teig，S.Chemical Function Queries for 3DDatabase Search.J.Chem.Inf.Comput.Sci.，1994，34，1297-1308.。
归纳起来，以往的3D QSAR方法有以下缺点：
(a)由于产生数千个晶格结点，使得计算量增大，同时需要较多的存储空间，因此不能用通常的PC进行3D QSAR解析。
(b)对于晶格结点，对成为模型的化合物进行不同的配置，使结果有时也不相同。
(c)必须对特异点进行取消或截止的处理。
(d)原子类型的归属困难，无法分配。
发明的揭示
本发明的三维结构活性相关法具备以下工序：
在虚拟空间内使多个分子叠合的工序A；
对在虚拟空间内已叠合的多个分子的原子坐标进行组解析，制作代表点的工序B；
计算已叠合的多个分子的各原子与代表点的相互作用(例如，立体相互作用、静电相互作用、疏水相互作用)的工序C；
统计解析相互作用的工序D。
特别是组解析的工序B还具备以下的工序：
寻求在虚拟空间内已叠合的多个分子所包含的各原子坐标的第1工序B1；
计算各原子与其它原子的原子间距离，对算得的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2工序B2；
当算得的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3工序B3；
在第3工序B3之后，返回到第2工序B2，含有在第3工序制作的原子，再进行第2工序的第4工序B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束工序B的第5工序B5。
在本发明的另一三维结构活性相关法中，工序B特别还包含以下的工序：
在虚拟空间内已叠合的分子具备环结构或官能团时，在代表该环结构或官能团的位置虚拟原子(模拟原子)的工序B1；
计算含有虚拟的原子的虚拟空间内的所有原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的工序B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的工序B3；
在第3工序B3之后，返回到第2工序B2的工序B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束工序B的工序B5。
这样，作为代表官能团的点虚拟模拟原子时，由于计算中所用的“原子”数减少，因而能减少3D QSAR解析时的必要的工作量，有可能进行更加快速简便地解析。是否设置代表官能团的点以及设置在怎样的位置上等等，可根据官能团的种类及使用的参数来适当决定。也就是说，代表官能团的点可以设置在使用了已考虑官能团的中心及原子量的加权平均或简单平均的位置等，即使有多个也没关系。在分子具备环结构时，也可以在代表该环结构的位置上追加并设置模拟原子。这时，与官能团的模拟原子的设置不同，构成该环结构的原子保留着，因此要追加并设置模拟原子。这样就能加入分子的环部分的特征，可以显现更加理想的结构活性相关性。设置该模拟原子的位置，可以与代表上述官能团的模拟原子的设置同样进行。
本发明还涉及以虚拟空间内叠合的多个分子的原子坐标为基础，用计算机提取该化合物的特征，并以视觉表示的三维结构活性相关法所采用的程序，在计算机上进行如下的处理：
在虚拟空间内使多个分子叠合的处理A；
对在虚拟空间内已叠合的多个分子的原子坐标进行组解析，并制作代表点的处理B；
计算代表点与叠合的多个分子的各原子的相互作用的处理C；
统计解析相互作用的处理D。
特别是组解析的处理B还包含以下的分处理：
寻求在虚拟空间内已叠合的多个分子所包含的各原子坐标的第1处理B1；
计算各原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2处理B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子的坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3处理B3；
在第3处理B3之后，返回到第2处理B2，含有在第3处理B3制作的原子，再进行第2处理B2的第4处理B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束处理B的第5处理B5。
在本发明的另一程序中，组解析的处理B还包括以下的分处理：
在虚拟空间内已叠合的分子具备环结构或官能团时，根据需要在代表该环结构或官能团的位置上虚拟原子的第1处理B1；
计算含有虚拟原子的虚拟空间内的所有原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2处理B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3处理B3；
在第3处理B3之后，返回到第2处理B2，含有在第3处理B3制作的原子，再进行第2处理B2的第4处理B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束处理B的第5处理B5。
上述构成的三维结构活性相关法及其程序与CoMFA或CoMSIA、MFA不同，未在分子的周围产生晶格结点，而是使分子内产生用于计算相互作用的代表点，因此需要计算的点数大幅度地减少。由此可以大幅度地削减3D QSAR解析时必需的工作量与存储空间。
此外，计算相互作用的点不使用晶格结点，以具有分子的原子坐标的阈值作为指标来进行并决定组解析。即抽出用于计算的分子的原子坐标及根据需要设定的模拟原子坐标，使用对某阈值以内的原子及模拟原子坐标的xyz坐标进行加权平均得到的xyz坐标。这样，不论在xyz轴上怎样配置分子，得到的结果都是相同的。并且，由于在结构变化大的部分产生许多坐标点，因此可以期待在预计有助于活性的区域中使坐标点的间隔变窄，而在预计对活性影响不大的区域中使坐标点的间隔变宽。
另外，由于在相互作用的计算中使用快速的分子叠合法的评价式或高斯型评价式或模拟系数，所以能避开特异点及截止。
并且，由于立体参数及静电参数分别直接使用van der Waals半径及电子的部分电荷，或使用从这些数值衍生的模拟系数，因此能适应所有的原子种类。另外，对于疏水性参数及氢键参数，可使用已知参数。
附图的简单说明
图1：简略表示本发明的三维结构活性相关法的流程图。
图2：详细表示图1的组解析(步骤2)的示意图。
图3：CoMFA法的计算过程的示意图。
图4：用于叠合的类固醇衍生物的化合物组的示意图。
图5：CoMSIA的解析结果(立体相互作用)的视觉示意图。
图6：CoMSIA的解析结果(静电相互作用)的视觉示意图。
图7：以叠合分子的原子坐标为基础制作代表点的示意图。
图8：在环中心部分增加新的点(模拟原子)制作代表点的示意图。
图9：表示使用快速叠合法的PLS解析的结果的曲线图。
图10：使用快速叠合法的PLS解析的结果的视觉示意图。
图11：表示使用SEAL评价式的PLS解析的结果的曲线图。
图12：使用SEAL评价式的PLS解析结果对立体项的贡献视觉示意图。
图13：使用SEAL评价式的PLS解析结果对静电项的贡献视觉示意图。
图14：表示使用Good等的分子类似性评价式的PLS解析结果的曲线图。
图15：使用Good等的分子类似性评价式的PLS解析结果对立体项的贡献视觉示意图。
图16：使用Good等的分子类似性评价式的PLS解析结果对静电项的贡献视觉示意图。
图17：表示使用了模拟变量的PLS解析结果的曲线图。
图18：使用了模拟变量的PLS解析结果对立体项的贡献视觉示意图。
图19：使用了模拟变量的PLS解析结果对静电项的贡献视觉示意图。
图20：表示在环的中央设置原子、并使用SEAL评价式进行PLS解析的结果的曲线图。
图21：表示在环的中央设置原子、并使用SEAL评价式进行PLS解析的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图22：表示在环的中央设置原子、并使用SEAL评价式进行PLS解析的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图23：在环的中央设置原子，使用Good等的分子类似性评价式，表示PLS解析结果的曲线图。
图24：表示在环的中央设置原子、并使用Good等的分子类似性评价式的PLS解析结果对立体项的贡献视觉示意图。
图25：表示在环的中央设置原子、并使用Good等的分子类似性评价式的PLS解析结果对静电项的贡献视觉示意图。
图26：根据SEAL法中所用的疏水性参数、采用高斯型评价式进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图27：根据SEAL法中所用的疏水性参数、使用模拟变量进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图28：根据FLEXS法中所用的疏水性参数、使用高斯型评价式进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图29：根据FLEXS法中所用的疏水性参数、使用模拟变量进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图30：根据HASL中所用的参数、使用高斯型评价式进行PLS解析的结果对HSAL参数的贡献视觉示意图。
图31：对以HASL中所用的参数使用模拟变量进行PLS解析的结果，HSAL参数项的贡献视觉示意图。
图32：以Audry式作为衰减函数进行PLS解析的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图33：以Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图34：以修正Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图35：使用SEAL的高斯函数进行PLS解析的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图36：使用模拟变量进行PLS解析的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图37：以Audry式作为衰减函数进行PLS解析的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图38：以Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图39：以修正Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图40：使用SEAL的高斯函数进行PLS解析的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图41：使用模拟变量进行PLS解析的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图42：使用FLEXS的参数、以Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图43：使用FLEXS的参数、以修正Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图44：使用FLEXS的参数、以SEAL的高斯函数作为衰减函数进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图45：使用AlogP的参数、以Audry式作为衰减函数进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图46：使用AlogP的参数、以Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图47：使用AlogP的参数、以修正Fauchère式作为衰减函数进行PLS解析的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
图48：进行了COX-2的3D QSAR的结果对静电项的贡献视觉示意图。
图49：进行了COX-2的3D QSAR的结果对立体项的贡献视觉示意图。
图50：进行了COX-2的3D QSAR的结果对疏水项的贡献视觉示意图。
实施发明的最佳方式
下面，参照附图对采用本发明计算方法的三维结构活性相关法加以说明。另外，虽然未在附图中表示，但由于本发明的结构活性相关法是使用计算机进行的，因此可以实现通过适当的程序语言对被记述的程序用计算机进行操作。程序被记录在CD-ROM等各种现有的记录媒介中，或者通过互连网及电话线路等通迅线路来提供程序。
图1表示的是本发明的结构活性相关法的概略流程。如图所示，该结构活性相关法将作为解析对象的各种分子在虚拟空间(x、y、z坐标空间)内叠合(步骤1)。例如，对硝基苯与甲基吡咯进行解析时，如图2(A)所示，得到硝基苯1与甲基吡咯2的两分子的三维结构数据(含有各分子所包含的多个原子的三维坐标的数据)，用其结构数据在虚拟的三维空间内叠合两分子，制成叠合模型3。为了便于说明，在附图上仅表示使2个分子叠合的状态，其实分子数是任意的。
回到图1，对已叠合的分子进行组解析(步骤2)。首先在该组解析中抽出虚拟空间内叠合的2个分子的原子坐标。如图2(B)所示，只抽出叠合的2个分子(硝基苯与甲基吡咯)所含的原子坐标，制成原子坐标模型4。然后，计算各原子与其它原子间的距离(空间距离)，确定具有最短原子间距离的一对原子(最相邻的原子对5)。接着，比较最相邻原子对5的最短原始间距离和预先规定的阈值。阈值的设定是任意的，如采用0.75。比较结果如图2(C)所示，最短原子间距离在阈值以下(或未满阈值)时，将构成最相邻原子对5的2个原子从虚拟空间删除，同时计算该2个原子坐标的加权平均坐标(2个原子中间的坐标)，在该加权平均坐标制作代表原子6(步骤3)。为了在以后的计算中区别代表原子与代表原子以外的原子，最好是付加与构成代表原子的原子数相适应的分量。
应该注意的是，在虚拟空间内叠合的分子具备官能团时，根据需要可以在代表该官能团的位置上虚拟模拟原子，而这时计算中所使用的“原子”数减少，因而可以减少3D QSAR解析所需的计算量，能进行更加快速简便的解析。是否设置代表官能团的点以及设置在什么位置上等等，可根据官能团的种类及使用的参数来适当地决定。也就是说，代表官能团的点可以设置在官能团的中心及已考虑了原子量的加权平均或使用了简单平均的位置上面，即使有多个也没关系。此外，在分子具备环结构时，也可以在代表该环结构的位置上追加并设置模拟原子。这时与官能团的模拟原子的设置不同，保留着构成该环结构的原子，同时追加设置模拟原子。这样就能加入分子的环部分的特征，可以发现更加理想的结构活性相关性。设置该模拟原子的位置可以与代表上述官能团的模拟原子的设置情况相同地进行适当地设置。
然后，将新制作的代表原子6看作1个原子，与上述相同，计算各原子与其它原子的原子间距离，最短原子间距离在阈值以下(或未满)时，将构成这些最短原子间距离的2个原子从虚拟空间删除，同时制作新的代表原子6。
代表原子6的制作在最短原子间距离达到阈值以上为止反复进行，如图2(D)所示，制作原子模型7。将按以上的方法作成的代表原子6的坐标称为“代表点”。
回到图1，组解析后，采用适当的评价函数计算代表点与分子的相互作用(步骤4)。如图3所示，这里的计算是计算叠合的多个分子的各原子与代表点的立体相互作用、静电相互作用、疏水性相互作用。如立体相互作用、静电相互作用采用高斯式计算。立体相互作用可以适当利用本发明者在Kotani，T.；Higashiura，K.Rapid evaluation of molecular shape similarity index using pairwisecalculation of the nearest atomic distances.J.Chem.Inf.Comput.Sci.2002，42，58-63.)中提出的分子类似性评价方法。疏水性相互作用可以适当利用FLEXS法(Lemmen，C.；Lengauer，T.；Klebe，G.FLEXS：a method for fast flexible ligandsuperposition.J.Med.Chem.1998，41，4502-4520)的参数。
接着，与CoMFA及CoMSIA相同，将所得的相互作用的结果进行PLS解析(步骤5)，把数据视觉化(步骤6)。作为现有的3D GSAR方法的CoMFA等中，必须将对(依据分子的大小)成百上千的大量的晶格结点计算所得的电位值作为各分子的结构描述符(说明变量)使用，为实现这一可能，采用回归分析方法的一种—PLS法。PLS法是从大量的描述符中抽出与目的变量(药理活性值等)相关的称为某“成分”的值，组成回归式。该“成分”具有与在主成分分析中被计算的主成分十分相似的性质，并具有在多次取出的情况下各自进行正交的性质。因此，可以从含有非常多变量的CoMFA等的数据制作活性预测式。该PLS成分数由称为Leave-one-out法的可靠性评价法决定，为制作可靠性极高的活性预测式，则要用必要的成分数进行活性预测式的构筑。
实施例
I.计算中使用的模型
为研究本发明的3D QSAR法的有用性，Cramer等在CoMFA的报告中发表、并将成为以后多个3D QSAR解析软件的基准程序的类固醇衍生物的结构活性相关用于模型，进行3D QSAR解析。用于叠合的类固醇衍生物示于图4，相对于各种化合物的人类皮质类固醇键合球蛋白的键合活性用表1表示。
表1：相对于人类皮质类固醇键合球蛋白的键合活性
  化合物   相对于人类皮质类固醇键合球蛋白的键合活性(CBG)
  醛固酮   -6.279
  雄烷二醇   -5.000
  雄烯二醇   -5.000
  雄烯二酮   -5.763
  雄酮   -5.613
  皮质酮   -7.881
  皮质醇   -7.881
  可的松   -6.892
  脱氢表雄酮   -5.000
  脱氧皮质酮   -7.653
  脱氧皮质醇   -7.881
  二氢睾酮   -5.919
  雌二醇   -5.000
  雌三醇   -5.000
  雌酮   -5.000
  本胆烷醇酮   -5.255
  孕烯醇酮   -5.255
  羟基孕烯醇酮   -5.000
  孕酮   -7.380
  羟基孕酮   -7.740
  睾酮   -6.724
类固醇分子的xyz坐标、部分电荷等被用于CoMFA的报告，并直接使用チュ-トリアル所包含的外存储器。COX-2抑制剂的xyz坐标、部分电荷等直接使用Liu等的数据。计算全部采用Windows NT4.0上的Cygwin 1.3.2进行，程序用Fortran与C、Tcl/tk制作。PLS计算采用SAMPLS(QCPE#650)(Bush，B.L.；Nachbar，R.B.，Jr.Sample-distance partial least squares：PLS optimized for many variables，withapplication to CoMFA.J.Comput.Aided Mol.Des.1993，7，587-619.)，计算结果的视觉化采用WebLab ViewerLite 4.0(Accerlys公司)。
作为确认本方法的有效性的方法，使用Liu等研制的环(加)氧酶(COX-2)抑制剂进行3D QSAR解析。(Liu，H.；Huang，X.；Shen，J.；Luo，X.；Li，M.；Xiong，B.；Chen，G.；Yang，Y.；Jiang，H.；Chen，K.Inhibitory Mode of 1，5-DiarylpyrazoleDerivatives Against Cyclooxygenase-2 and Cyclooxygenase-1：Molecular Docking and3D QSAR Analyses.J. Med.Chem.2002，45，4816-4827)。本解析使用Liu等用AutoDock算出的1，5-二芳基吡唑衍生物与COX-2的键构象。
II.用以往的解析方法的结果(比较例)
作为对比，在由SYBYL，Tripos Inc.St.Louis提供的CoMFA解析例中，只对波及影响活性的取代基的立体因子进行3D QSAR解析，结果在从17位开始的侧链部分出现立体地使活性增加的区域及使活性降低的区域，在A环3位附近出现使活性降低的区域。另一方面，通过CoMSIA采用立体项、静电项、疏水项这3个参数进行QSAR解析的结果报告如图5所示，关于立体项的贡献，在从17位开始的侧链部分只出现立体地使活性增加的区域(绿色：G)，得到大致与CoMFA相同的结果。如图6所示，静电的贡献在A环3位及17位侧链部分出现，特别在17位侧链部分，提示氧原子的负电化参与了活性的增强。
III.本发明的计算
本发明的3D QSAR计算结果表示如下。
III-1.立体相互作用及静电相互作用的计算
作为代表点的取法，可以试用下面两种情况：只根据原子坐标叠合制作的情况(例1)；作为代表环的位置，在环的中央放置模拟原子，与原子坐标一起叠合制作的情况(例2)。
(1)评价函数
评价函数采用下面4个式子等。
A)快速分子叠合法的评价式
(Kotani，T.；Higashiura，K.Rapid evaluation of molecular shape similarityindex using pairwise calculation of the nearest atomic distances.J.Chem.Inf.Comput.Sci.2002，42，58-63.)。
B)SEAL的评价式
(Kearsley，S.K.；Smith，G.M.An alternative method for the alignment ofmolecular structures：maximizing electrostatic and steric overlap.Tetrahedron Comput.Method.1990，3，615-633.、Klebe，G..；Mietzner，T.；Weber，F.Different approachestoward an automatic structural alignment of drug molecules：applications to sterolmimics，thrombin and thermolysin inhibitors.J.Comput.Aided Mol.Des.1994，8，751-778.)。
C)Good等的分子类似性评价式
(Good，A.C.；Hodgkin，E.E.；Richatds，W.G.Utilization of Gaussian functionsfor the rapid evaluation of molecular similarity.J.Chem.Inf.Comput.Sci.1992，32，188-191.)
D)用模拟变量时
(作为表示立体贡献的模拟变量，设距代表点最近的原子的位置在阈值以内时为1，在阈值的2倍以内时为0.5，非此类时为0。作为表示静电贡献的模拟变量，设距代表点最近的原子的位置在阈值以内时为最近的原子的电荷，在阈值的2倍以内时为最近的原子的电荷的1/2，非此类时为0。)
这4个评价函数中，A)～C)法为用于计算分子类似性的评价函数。A)法用作评价函数时，可以只用于立体项的3D QSAR解析，也可以快速地计算各代表点与分子的相互作用。B)法、C)法的评价函数，对于被提供的参数不仅是立体的贡献，还使静电的贡献及疏水性相互作用考虑在内的3D QSAR成为可能。D)法是A)法的改进法，可以进行把静电作用考虑在内的3D QSAR。由于追加疏水性相互作用、氢给予体、氢接受体等的参数，所以也能计算它们的相互作用。
(2)代表点的制作
关于代表点的制作，只以原子坐标为基础制作代表点时(例1)，取经组解析的代表点制作的阈值为0.75，这时得到92个点作为代表点(参照图7)。
在代表环的位置上放置模拟原子时，具有环结构的分子也可以在环的中心部分等添加新的原子(模拟原子＝点)，制作代表点。这时代表点增加到97个(参照图8)。这样，由于加入了分子的环部分的特征的代表点的数目也增多，因此也提高了计算精度。
此外，由组解析得到的代表点与成千的CoMFA及CoMSIA的晶格结点相比较，就变得格外得小。这样，不但可以缩短以后计算所需的时间，还可以减少PC内存区域的使用量。
CoMFA经计算得到的晶格结点进行的相互作用全部为电位能(kcal/mol)，因此不必计数。不过，CoMSIA及本发明中，由于使用LogP等非电位能单位的不同的描述符，为了综合疏水项、静电项等各个项目的影响力，因此必须进行计数。为此，在本方法中进行区间计数。
(3)3D QSAR解析
例1以叠合的各分子的原子坐标为基础制作代表点的情况
1-A)使用快速分子叠合法的评价式
使用在Kotani，T.；Higashiura，K.Rapid evaluation of molecular shapesimilarity index using pairwise calculation of the nearest atomic distances.J.Chem.Inf.Comput.Sci.2002，42，58-63.中提出的快速分子叠合法进行叠合后，进行3D QSAR解析。PLS解析的结果用图9表示。这里，以r2表示多重相关系数、以q2表示cross-validated r2、以1-(n-1)(1-q2)/(n-c)表示由Tropsha等提出的最合适的单位数(component)的评价函数。此时，单位数为2时q2的值最高，表示可以信赖的模型。
将计算得到的结果进行视觉化后用图10表示。图中，绿色部分使活性立体地增加，即表示由于体态高大的取代基的存在而增强活性的区域，而黄色部分则相反，表示由于体态高大的取代基的存在而活性被减弱的区域。该结果显示出与CoMFA及CoMSIA几乎一致的倾向。但在D环15位的附近，产生了在CoMFA及CoMSIA中未见过的区域。
1-B)使用SEAL的评价式时
下面使用SEAL的评价式进行3D QSAR解析。r2、q2、1-(n-1)(1-q2)/(n-c)的曲线图用图11表示。此时，q2的值成为单位数为4时的最大值，因此可以认为是在本条件下解析的可靠性最高的值。这时，不仅对立体项、对静电项也能进行评价。各自的图用图12及图13表示。如图中所示的那样，关于立体及静电的贡献，能得到与CoMSIA十分相似的结果。
1-C)使用Good等的分子类似性的评价式时
使用Good等的分子类似性的评价式时的r2、q2、1-(n-1)(1-q2)/(n-c)的曲线图用图14表示。此时，单位数为4时的q2＝0.822显示出非常高的值。这就表示该模型具有极高的可靠性。但是可以看出，表示其立体项、静电项的贡献的图(图15及图16)与以前的3者大不相同。
1-D)使用模拟变量时
作为模拟变量的立体因子、静电因子共同设为0.5时的r2、q2、1-(n-1)(1-q2)/(n-c)的曲线图用图17表示。单位数4时的q2成为最大值。该条件下的3D QSAR解析结果如图18及图19所示。此时，表示立体项贡献的示意图与CoMFA及CoMSIA的结果、表示静电项的贡献的图与CoMSIA的结果十分相似。关于立体项贡献的结果，给出了与1-A)使用快速分子叠合法的评价式得到结果的十分相似的结果。
例2在代表环的位置上添加新的点制作代表点时
在环的中心部分添加新的点(模拟原子)作为代表环的位置，进行同样的计算。由于添加模拟原子，使得叠合精度提高，因此可以期待能得到更加正确的3D QSAR的结果。
2-A)使用快速分子叠合法的评价式时
此时得到与1-A相同的结果。这就意味着我们研制的快速分子叠合法不必放置模拟原子也能高精度地进行分子之间的叠合。
2-B)使用SEAL的评价式时
在环中央放置模拟原子进行叠合后，使用SEAL的评价式进行3D QSAR解析。r2、q2、1-(n-1)(1-q2)/(n-c)的曲线图用图20表示。此时，q2成为单位数为4时的最大值，因此可以认为是在本条件下解析的可靠性最高的值。立体项、静电项各自评价的图用图21及图22表示。若与在代表环的位置上不放置模拟原子时(例1-B)进行比较，则静电项给出了完全相同的结果，立体项也给出了几乎相同的结果。
2-C)使用Good等的分子类似性的评价式时
使用Good等的分子类似性评价式时的r2、q2、1-(n-1)(1-q2)/(n-c)的曲线图用图23表示。此时，单位数为4时q2＝0.741，显现出较高值。这虽然表示该模型具有极高的可靠性，但是与例1-C的情况相同，也可以看出表示其立体项、静电项贡献的图(图24及图25)与先前的CoMSIA等的结果大不相同。
2-D)使用模拟变量时
得到与1-D相同的结果。
若仅着眼于使用的评价式进行解析，则在使用Good等的分子类似性的评价式时(1-C、2-C)，3D QSAR解析中的r2、q2与其它的评价函数比较，均能得到较高的值，然而，影响活性的区域与用CoMFA及CoMSIA得到的结果相当不同，因此本发明的方法作为3D QSAR的评价函数必须进一步进行讨论。不拘泥于相同的Gaussian-type的评价式，使用SEAL评价式的方法(1-B、2-B)能与在CoMFA(立体的贡献)及CoMSIA中提出的等高线图得到几乎同样的结果，但是若着眼于r2、q2与其它的评价函数相比较，则成为稍微低的值。另一方面，使用快速分子叠合法的评价式时(1-A)及使用模拟变量时(1-D)，r2、q2均能得到比CoMFA及CoMSIA高的值。影响活性的区域与使用SEAL的评价函数时相比较，显示稍微不同性质的区域是复杂的，但也能得到几乎相同的结果。在由组解析来决定代表点时，作为代表环的位置，在环中心部分添加新的点时与不添加时，未发现对3D QSAR的结果有大的差异。
III-2.疏水性相互作用的计算
计算疏水性的贡献有各种方法，但是一般使用CoMSIA法中所用的评价函数SEAL法作为计算疏水性相互作用的方法。Viswanadhan等的AlogP(Viswanadhan，V.N.；Ghose，A.K.；Singh，U.C.；Wendoloski，J.J.Predictionof Solvation Free Energies of Small Organic Molecules：Additive-ConstitutiveModels Based on Molecular Fingerprints and Atomic Constants.J.chem..Inf.Comput.Sci.1999，39，405-412)，以及Klebe等的考虑了自由度的快速叠合法即在FLEXS法(Lemmen，C.；Lengauer，T.；Klebe，G.FLEXS：a method for fastflexible ligand superposition.J.Med.Chem.1998，41，4502-4520)使用的用疏水性相互作用参数作为本发明的疏水性相互作用评价函数。另外，并不仅是表示疏水性相互作用的参数，也作为HSAL法所用的参数试用于本发明。
使用与SEAL同样的高斯型函数及模拟变量这2种函数，对各种参数进行了讨论。代表点的制作以及3D QSAR解析用与III-1同样的方法进行。代表点的制作不在环的中央添加模拟原子而进行。图26为图示计算所得的结果。图中，橙色部分表示疏水性相互作用使活性增强的区域，浅蓝色部分表示疏水性相互作用使活性减弱的区域，即表示亲水性相互作用使活性增强的区域。
使用以下的参数作为疏水性参数。
3)SEAL法使用的疏水性参数(Viswanadhan等的AlogP)。
4)FLEXS法使用的疏水性参数。
5)HASL法使用的参数。
使用以下所示的E、F的2种方法作为评价函数。
E)使用高斯型的评价式时
已有各种表示疏水性相互作用的衰减曲线的报告，而这次采用下式表示的式子作为CoMSIA法所用的高斯型的评价函数。
AF、K表示分子j与代表点q间的相互作用。这里wik为原子i被各物理化学性质分配的值，wprobe.k为被探针原子的各物理化学性质分配的值。使用疏水性参数时套用SEAL法、FLEXS法或HASL法的参数值。探针原子设为电荷1、原子半径1、疏水性1。α为指数的系数，riq为代表点上的探针原子与计算相互作用的分子上的点i间的距离。本发明中用0.3作为α。
F)使用模拟变量时
作为表示疏水贡献的模拟变量，距代表点最近的原子的位置在阈值以内时，取依赖于原子种的参数值；在阈值的2倍以内时，取参数乘以0.5的值；非此类时为0。
对于上述的疏水性参数与评价函数的组合共计6种方法，评价本发明的疏水性贡献。
3-E)以SEAL法所用的疏水性参数使用了高斯型评价式时
以SEAL法所用的疏水性参数使用高斯型评价式进行3D QSAR解析。(图26)
3-F)以SEAL法所用的疏水性参数使用了模拟变量时
以SEAL法所用的疏水性参数使用模拟变量进行3D QSAR解析。(图27)
4-E)以FLEXS法所用的疏水性参数使用了高斯型评价式时
以FLEXS法所用的疏水性参数使用高斯型评价式进行3D QSAR解析。(图28)
4-F)以FLEXS法所用的疏水性参数使用了模拟变量时
以FLEXS法所用的疏水性参数使用模拟变量进行3D QSAR解析。(图29)
5-E)以HASL法所用的参数使用了高斯型评价式时
以HASL所用的参数使用高斯型评价式进行3D QSAR解析。(图30)
5-F)以HASL法所用的参数使用了模拟变量时
以HASL所用的参数使用模拟变量进行3D QSAR解析。(图31)
III-3.用于计算的衰减函数对相互作用的影响
本发明使用2种高斯型衰减函数与模拟变量对3D QSAR中的精度进行了研究。该结果给人的启发是：将Good等的分子类似性应用于本发明时，r2、q2与其它方法比较，尽管均能得到较高的值，但是影响活性的区域与用CoMFA法及CoMSIA法得到的结果相当不同，不适合应用于3D QSAR。可以明确的是，不拘泥于在物理化学性质的相互作用计算中使用相同的高斯型的函数，使用SEAL评价式的方法与在CoMFA法(立体的贡献)及CoMSIA法中提出的等高线图，得到几乎同样的结果。
在上述方法中，讨论了适合MLP中提出的3种衰减函数(式1～3)时对本方法的精度所给予的影响。以计算CoMFA解析中疏水性相互作用的贡献为目的，导入的分子疏水性电位(Molecular Lipophilic Potential；MLP)除了在CoMSIA法及CoMFA法中使用的衰减函数之外，还提出了如下的衰减函数：Audry的式(式1)(Furet，P.；Cohen，N.C.3D molecular lipophilicity potential profiles：a new toolin molecular modeling.J.Mol.Graph.1988，6，182-189)、Fauchère的式(式2)(Fauchère，J.L.；Quarendon，P.；Kaetterer，L.Estimation and representinghydrophobicity potential.J.Mol.Grapn.1988，6，202-206)、以及修正Fauchère的式(式3)(Kearsley，S.K.；Smith，G.M.An alternative method for the alignmentof molecular structures：maximizing electrostatic and steric overlap.TetrahedronComput Method.1990，3，615-633)。
(式1)
MLP = Σ i f i e - η (式2)
MLP = Σ i f i e - η 2 但、4＜d1时MLP＝0(式3)
其中，fi为第i个原子(片断)的疏水常数。这些衰减函数的原子(片断)上的值为1，距离则设计为在无限远的极限处接近于0。
讨论以下所示的(6)、(7)、(8)及(9)等4项作为物理化学性质。
(6)立体相互作用
(7)静电相互作用
(8)使用FLEXS的参数的疏水的相互作用
(9)使用AlogP参数的疏水的相互作用
使用式1～3及SEAL的高斯函数与模拟变量作为衰减函数。
(G)将Audry式(式1)用作衰减函数
(H)将Fauchère式(式2)用作衰减函数
(I)将修正Fauchère式(式3)用作衰减函数
作为衰减函数的比较，使用
(J)SEAL的高斯函数
(K)在本发明的F中使用的模拟变量
计算各种衰减函数对立体相互作用(6)、静电相互作用(7)、疏水性相互作用(8)及(9)的影响。探针原子取电荷为1、原子半径为1。
代表点的制作及3D QSAR解析用与III-1、III-2同样的方法进行。代表点的制作采用在环的中央不添加模拟原子的方法进行。
用图32后的附图来图示计算所得的结果。图中表示各个区域的颜色与III-1、III-2相同。
对上述物理化学的参数(6)～(9)与衰减函数(G)～(K)组合中的、如下所示的17种组合方式进行3D QSAR解析。用多重相关系数(r2)及cross-validated r2(q2)评价QSAR解析结果。
(6)立体相互作用的讨论
用5种衰减函数来讨论对立体相互作用的影响。
6-G)将Audry式(式1)用作衰减函数的立体相互作用的讨论
对将Audry式(式1)用作衰减函数的立体相互作用进行了讨论，其结果如图32所示。
6-H)将Fauchère式(式2)用作衰减函数的立体相互作用的讨论
对将Fauchère式(式2)用作衰减函数的立体相互作用进行了讨论，其结果如图33所示。
6-I)将修正Fauchère式(式3)用作衰减函数的立体相互作用的讨论
对将修正Faucère式(式3)用作衰减函数的立体相互作用进行了讨论，其结果如图34所示。
6-J)使用SEAL的高斯函数的立体相互作用的讨论
对使用了SEAL的高斯函数的立体相互作用进行了讨论，结果如图35所示。
6-K)使用本发明F所用的模拟变量的立体相互作用的讨论
对使用了本发明中的F所用的模拟变量的立体相互作用进行了讨论，结果如图36所示。
(7)静电相互作用的讨论
用5种衰减函数讨论对静电相互作用的影响。
7-G)将Audry式用作衰减函数的立体相互作用的讨论
对将Audry式用作衰减函数的立体相互作用进行了讨论，其结果如图37所示。
7-H)将Fauchère式用作衰减函数的立体相互作用的讨论
对将Fauchère式用作衰减函数的立体相互作用进行了讨论，其结果如图38所示。
7-I)将修正Fauchère式用作衰减函数的静电相互作用的讨论
对将修正Fauchère式用作衰减函数的静电相互作用进行了讨论，其结果如图39所示。
7-J)使用了SEAL的高斯函数的静电相互作用的讨论
对使用了SEAL的高斯函数的静电相互作用进行了讨论，结果如图40所示。
7-K)使用了本发明的F所用的模拟变量的静电相互作用的讨论
对使用了本发明的F所用的模拟变量的静电相互作用进行了讨论，结果如图41所示。
(8)使用了FLEXS参数的疏水相互作用的讨论
由于使用模拟变量(K)时不能得到良好的结果，因此这次讨论使用除此以外的4种衰减函数(G～J)对3D QSAR的影响。
8-G)将Audry式用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将Audry式用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，但未能得到最合适的单位数。
8-H)将Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，其结果如图42所示。
8-I)将修正Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将修正Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，其结果如图43所示。
8-J)将SEAL的高斯函数用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将SEAL高斯函数用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，结果如图44所示。
(9)使用AlogP参数的疏水相互作用的讨论
由于以AlogP参数使用SEAL的高斯函数或模拟变量时不能得到良好的结果，因此这次讨论使用除此以外的3种衰减函数(G～I)对3D QSAR的影响。
9-G)将Audry式用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将Audry式用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，其结果如图45所示。
9-H)将Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，其结果如图46所示。
9-I)将修正Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用的讨论
对将修正Fauchère式用作衰减函数的疏水性相互作用进行了讨论，其结果如图47所示。
III-4使用环(加)氧酶(COX-2)抑制剂的3D QSAR解析
使用由Liu等提出的40个环(加)氧酶(COX-2)抑制剂进行3D QSAR解析，作为确认本发明有效性的方法。(Liu，H.；Huang，X.；Shen，J.；Luo，X.；Li，M.；Xiong，B.；Chen，G.；Yang，Y.；Jiang，H.；Chen，K.Inhibitory Modeof 1，5-Diarylpyrazole Derivatives Against Cyclooxygenase-2 andCyclooxygenase-l：Molecular Docking and 3D QSAR Analyses.J.Med.Chem.2002，45，4816-4827)。在本解析中使用了Liu等用AutoDock算出的1，5-二芳基吡唑衍生物与COX-2的键构象。
关于代表点的制作，在代表环的位置上不添加模拟原子而进行组解析。制作代表点的阈值取0.75。此时，能得到97个点作为代表点。
代表点与用于解析的各种原子的相互作用是以迄今为止进行的方法中，获得良好结果的方法组合起来进行的。即，以使用SEAL的衰减函数的方法(10；在立体的、静电的及疏水的相互作用计算中用1-B及4-E组合起来的方法)与使用模拟变量的方法(11；在立体的、静电的及疏水的相互作用计算中用6-J、7-K及4-F组合起来的方法)这2种方法进行3D QSAR解析。
(10)使用SEAL衰减函数的方法
使用SEAL中所用的高斯型衰减函数，立体及静电相互作用用SEAL参数；疏水的相互作用用FLEXS参数。本方法没能得到良好的结果。
(11)使用模拟变量的方法
使用模拟变量，疏水的相互作用用FLEXS参数。即，在立体的、静电的及疏水的相互作用计算中用6-J、7-K及4-F组合的方法。计算得到的结果用图48～50表示。图中各个区域显示的颜色用与III-1、111-2、III-3相同的颜色。
IV.结果与考察
IV-1.立体相互作用及静电相互作用的计算
表2表示本发明的结果、CoMFA与CoMSIA的结果。此时，在CoMFA中仅立体的贡献用于QSAR解析。另一方面，由于CoMSIA中使用立体项、静电项、疏水项这3个参数进行QSAR解析，因此不能进行精密的比较，但q2在CoMFA、CoMSIA中均能得到相同的值，r2在某些CoMSIA中能得到良好的结果。
                                      表2
  CoMFA   CoMSIA   1-A   1-B   1-C   1-D   2-B   2-C
  单位数   2   4   2   4   4   4   4   2
  r2   0.879   0.941   0.899   0.915   0.984   0.982   0.915   0.976
  q2   0.662   0.662   0.760   0.528   0.822   0.798   0.521   0.741
  静电的贡献率   -   0.086   -   0.757   0.458   0.500   0.783   0.480
  立体的贡献率   1.000   0.535   1.000   0.243   0.542   0.500   0.217   0.520
  疏水的贡献率   -   0.378   -   -   -   -   -   -
  对应图   图5，6   图10   图12，13   图15，16   图18，19   图21，22   图24，25
IV-2.疏水性相互作用的计算
对本发明的疏水性相互作用进行讨论后发现，与由疏水性参数和评价函数的组合得到的结果大不相同。即，作为疏水性参数使用Viswanadhan等的AlogP时(3-E、3-F)，在SEAL法所用的评价函数中能得到只表示疏水性相互作用使活性减弱的区域的示意图(图26、3-E)。这时r2、q2与其它方法相比较，均得到不好的结果。(表3；图27，3-F)
                                      表3
  CoMSIA   3-E   3-F   4-E   4-F   5-E   5-F
  单位数   2   1   2   2   2   1   2
  r2   0.795   0.568   0.879   0.666   0.772   0.881   0.810
  q2   0.455   0.381   0.707   0.408   0.442   0.747   0.534
  对应图   -   图26   图27   图28   图29   图30   图31
另一方面，以模拟变量作为评价函数时，结果是疏水性相互作用使活性增强的区域与使活性减弱的区域变得混在一起。得到了与本方法以AlogP用作疏水性参数不相符的结果。在使用FLEXS法所用的疏水性参数时(4-E、4-F)，作为评价函数，在使用SEAL法所用的衰减函数时与使用模拟变量时的两种方法中，能得到与CoMSIA中的结果相类似的结果。(图28、29、4-E、4-F)
由于本方法在结构变化大的部分产生较多的坐标点，因此在预料的有助于活性的区域内坐标点的间隔变得狭窄，而在预料的对活性影响不大的区域内坐标点的间隔变宽。若与CoMSIA比较，则可以推测在17位附近出现较多的疏水性贡献使活性减弱的区域，而在A环附近不一定出现使活性减弱的区域。这时，使用模拟变量时能得到若干好的结果(表3、4-E对4-F)，但是不管用哪种方法作为模型都能得到可靠的q2值。使用模拟变量时r2、q2均能得到与CoMSIA法几乎相同程度的结果。(表3、4-F)。
HSAL法的参数不仅是疏水性参数还是包含电子密度的参数，因此，与CoMSIA法相比较，r2、q2均变成更高，但是却得到不同的图(图30)。即，使用SEAL法所用的衰减函数时(5-E)，在3位与17位的侧链附近发现正的HASL参数增强活性的区域，在C环侧链发现使活性减弱的部分。不管怎么说，可以认为正的HASL参数表示带有负电荷的具有疏水性相互作用的原子多，负的参数表示带有负电荷的疏水性相互作用的原子多。因此，可以认为在3位及17位侧链附近，若有表示带有负电荷的疏水性相互作用的原子，则使活性增加。但该结果与上述内容及CoMSIA法的倾向相反。这可以推测HASL参数并不是单纯地表示疏水的或静电相互作用的参数。因此，通过讨论HASL法的参数在本方法中是否很好地反映物理化学的参数，就有希望扩大本方法的应用范围。
另外，HASL法的参数以模拟变量作为评价函数时得不到良好的结果。(图31)
IV-3.用于计算的衰减函数对相互作用的影响
讨论各种衰减函数在本方法的应用结果，未发现因衰减函数的不同而使立体相互作用及静电相互作用有大的不同。使用SEAL的高斯函数(J)时r2、q2均达到最佳值，其次，使用Fauchère的式(H)时，也能得到良好的结果。将贡献活性的区域进行比较，相对于CoMSIA及(G)、(H)、(I)，在17位甲基附近立体地使活性增强的区域，SEAL的高斯函数(J)则未出现这样的区域。由于在CoMFA法中也未出现该区域的等高线图，因此可以认为是对活性的显现没什么贡献的区域。该方法也会在A环3位附近出现使活性降低的区域；在类固醇侧链部分出现使活性增强的区域。结果如表4所示。
              表4  衰减函数对立体相互作用的影响
  衰减函数   G   H   I   J   K
  单位数   3   2   2   2   2
  r2   0.847   0.844   0.797   0.781   0.902
  q2   0.715   0.725   0.698   0.624   0.806
  影响活性的区域的阈值   0.03   0.01   0.01   0.02   0.02
  使活性增加的区域的数目   18   22   14   12   14
  使活性减弱的区域的数目   13   10   12   9   7
  对应图   图32   图33   图34   图35   图36
对活性影响的区域：各栏的系数×标准偏差
对静电相互作用，不管用怎样的方法都显示同样的结果。若将A环3位附近的静电效果进行比较，则在CoMSIA法中只出现正电荷使活性增强的区域，而在从(G)到(K)的衰减函数中，在正电荷使活性增强的区域的周围，也出现负电荷使活性增强的区域。这就表示由于本发明比CoMSIA法能减小代表点或晶格结点的间隔，因此能进行更加细致的3D QSAR解析。另外，与立体相互作用不同，使用SEAL的高斯函数(E)时能给予最佳的r2，而使用Fauchère式(H)能得到最佳的q2。结果用表5表示。表中的项目与表2相同。
            表5  衰减函数对静电相互作用的影响
  衰减函数   G   H   I   J   K
  单位数   4   4   4   4   6
  r2   0.970   0.970   0.949   0.903   0.983
  q2   0.761   0.776   0.586   0.579   0.719
  影响活性的区域的阈值   0.03   0.03   0.03   0.04   0.03
  使活性增加的区域的数目   11   8   19   14   9
  使活性减弱的区域的数目   10   10   12   9   12
  对应图   图37   图38   图39   图40   图41
对活性的影响的区域：各栏的系数×标准偏差
该衰减函数是将分子疏水场电位(MLP)的电位函数应用于本发明中的衰减函数，与预想的相反，未能得到良好的结果。MLP本来就是为计算疏水性相互作用而设计的电位函数，在计算AlogP等的logP的方法中使用已设计的固有的参数与衰减函数。用AlogP参数时，上述的SEAL高斯函数(J)得不到理想的结果，同样，3种衰减函数(G)、(H)、(I)也得不到理想的结果。结果用表6表示。表中的项目与表2相同。
      表6  使用AlogP的参数的衰减函数
           对疏水性相互作用的影响
  衰减函数  G   H   I   J
  单位数  -   2   2   2
  r2  -   0.700   0.612   0.666
  q2  -   0.254   0.171   0.408
  影响活性的区域的阈值  -   0.02   0.02   0.02
  使活性增加的区域的数目  -   7   6   3
  使活性减弱的区域的数目  -   16   17   16
  对应图   图42   图43   图44
对活性影响的区域：各栏的系数×标准偏差
在使用FLEXS的参数进行静电相互作用的讨论时，Audry式(G)得不到最佳的QSAR模型。H、J中疏水性相互作用使活性增强的区域及使活性降低的区域几乎相同，而r2、q2在使用各种Fauchère式(H)、SEAL高斯函数(J)时达到最佳值。结果用表7表示。表中的项目与表2相同。
          表7  使用FLEXS参数的衰减函数
               对疏水性相互作用的影响
  衰减函数   G   H   I
  单位数   4   3   5
  r2   0.934   0.924   0.950
  q2   0.705   0.741   0.744
  影响活性的区域的阈值   0.03   0.03   0.05
  使活性增加的区域的数目   12   7   10
  使活性减弱的区域的数目   16   14   11
  对应图   图45   图46   图47
对活性影响的区域：各栏的系数×标准偏差
根据上述结果综合判断，可以得出本发明的SEAL高斯函数或Fauchère式(式2)是合适的结论。
IV-4.使用环(加)氧酶(COX-2)抑制剂的3D QSAR解析
虽然在(10)的方法中得不到理想的结果，但是在(11)的方法中能得到十分高的q2及r2值。Soliva等对(i)中央的5元环部分(5MR)，(ii)砜/磺胺取代了的苯环部分(SR)，(iii)其它的取代基及无取代苯部分(BR)定义了部分结构，提出了结构与活性的关系(Soliva，R.；Almansa，C.；Kalko，S.G.；Luque，F.J.；Orozco，M.Theoretical Studies on the Inhibition Mechanism of Cyclooxygenase-2.Is Therea Unique Recognition Site？J.Med.Chem.2003，46，1372-1382)。在BR部分的附近出现了与Soliva等的解析结果大不相同的立体相互作用增强活性的部分。
这些被认为与CoMFA及CoMSIA的结果不同，且CoMFA及CoMSIA反映了分子周围的状况，而本方法是计算被分子占有部分的相互作用，因此可以推测本发明具有显示充分反映分子的哪一部分参与了活性增强的特征。
     表8  COX-2抑制剂的3D QSAR解析
  10   11
  q2   0.144   0.411
  r2   0.675   0.796
  单位数   3   2
  静电的贡献率   0.478   0.379
  立体的贡献率   0.156   0.244
  疏水的贡献率   0.366   0.377
  对应图   -   图48，49，50
另外，关于5MR附近的立体相互作用对活性不理想的部分得到与CoMFA及CoMSIA类似的结果。
如有时对立体不理想的区域出现在理想的区域的附近，本发明可以通过该现象以高于CoMFA及CoMSIA的精度，具体地提出分子的合成候补方案。
使用的评价函数除上述已有的评价式外，其他任何的评价式也可以利用。本发明者所讨论的评价式中，用SEAL的评价式的方法(1-B)及用模拟变量的方法(1-D)可以作为能够用通常的PC进行简便且良好的3D QSAR法的方法而应用于有效的药物设计。

Claims (6)

1.三维结构活性相关法，它是以虚拟空间内叠合的多个分子的原子坐标为基础，提取该化合物的特征并视觉化地表示的方法，其特征在于，包括以下工序：
在虚拟空间内使多个分子叠合的工序A，
对在虚拟空间内已叠合的多个分子的原子坐标进行组解析，制作代表点的工序B，
计算已叠合的多个分子的各原子与代表点的相互作用的工序C，
统计解析相互作用的工序D；
进行组解析的工序B还包含以下的工序：
寻求在虚拟空间内已叠合的多个分子所包含的各原子坐标的第1工序B1；
计算各原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2工序B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子的坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3工序B3；
在第3工序B3之后，返回到第2工序B2，包含在第3工序制作的原子再进行第2工序的第4工序B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束工序B的第5工序B5。
2.三维结构活性相关法，它是以虚拟空间内叠合的多个分子的原子坐标为基础，提取该化合物的特征并视觉化地表示的方法，其特征在于，包括以下工序：
在虚拟空间内使多个分子叠合的工序A，
对在虚拟空间内已叠合的多个分子的原子坐标进行组解析，制作代表点的工序B，
计算已叠合的多个分子的各原子与代表点的相互作用的工序C，
统计解析相互作用的工序D；
进行组解析的工序B还含有以下的工序：
在虚拟空间内已叠合的分子具备环结构或官能团时，根据需要在代表该环结构或官能团的位置虚拟原子的第1工序B1；
计算含有虚拟的原子的虚拟空间内的所有原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2工序B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子的坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3工序B3；
在第3工序B3之后，返回到第2工序B2，包含第3工序中制得的原子再进行第2工序的第4工序B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束工序B的工序B5。
3.如权利要求1或2所述的三维结构活性相关法，其特征还在于，通过工序C计算的相互作用包含立体相互作用、静电相互作用、疏水相互作用中的至少任一种。
4.程序，它是以虚拟空间内叠合的多个分子的原子坐标为基础、用计算机提取该化合物的特征、并以视觉表示的三维结构活性相关法所利用的程序，其特征在于，在计算机上进行如下的处理：
在虚拟空间内使多个分子叠合的处理A，
对在虚拟空间内已叠合的多个分子的原子坐标进行组解析，并制作代表点的处理B，
计算叠合的多个分子的各原子与代表点的相互作用的处理C，
统计解析相互作用的处理D；
进行组解析的处理B还包含以下的分处理：
寻求在虚拟空间内已叠合的多个分子所包含的各原子坐标的第1处理B1；
计算各原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2处理B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子的坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3处理B3；
在第3处理B3之后，返回到第2处理B2，包含在第3处理制作的原子再进行第2处理的第4处理B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束处理B的第5处理B5。
5.程序，它是以虚拟空间内叠合的多个分子的原子坐标为基础、用计算机提取该化合物的特征、并以视觉表示的三维结构活性相关法所利用的程序，其特征在于，在计算机上进行如下的处理：
在虚拟空间内使多个分子叠合的处理A，
对在虚拟空间内已叠合的多个分子的原子坐标进行组解析，并制作代表点的处理B，
计算叠合的多个分子的各原子与代表点的相互作用的处理C，
统计解析相互作用的处理D；
进行组解析的处理B还包含以下的分处理：
在虚拟空间内已叠合的分子具备环结构或官能团时，根据需要在代表该环结构或官能团的位置虚拟原子的第1处理B1；
计算含有虚拟的原子的虚拟空间内的所有原子与其它原子的原子间距离，对所计算的原子间距离中的最短的原子间距离及构成该最短的原子间距离的2个原子进行特定的第2处理B2；
所计算的最短原子间距离在规定的阈值以下时，将具有最短原子间距离的2个原子从三维空间删除的同时，在该删除的2个原子的坐标的加权平均坐标上制作代表这2个原子的原子的第3处理B3；
在第3处理B3之后，返回到第2处理B2，包含第3处理中制得的原子再进行第2处理的第4处理B4；
所计算的最短原子间距离超过规定的阈值时，结束处理B的第5处理B5。
6.如权利要求4或5所述的程序，其特征还在于，通过处理C计算的相互作用包含立体相互作用、静电相互作用、疏水相互作用中的至少任一种。
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