CN1703218A - 用于治疗疼痛的苯并噻二唑类化合物和cox－2抑制剂的组合 - Google Patents

用于治疗疼痛的苯并噻二唑类化合物和cox－2抑制剂的组合 Download PDF

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CN1703218A CNA2003801008180A CN200380100818A CN1703218A CN 1703218 A CN1703218 A CN 1703218A CN A2003801008180 A CNA2003801008180 A CN A2003801008180A CN 200380100818 A CN200380100818 A CN 200380100818A CN 1703218 A CN1703218 A CN 1703218A
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Abstract

本发明公开用于治疗疼痛的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别应用的说明书中所定义的苯并噻二唑衍生物与COX－2抑制剂的组合。本发明还提供了治疗受累于疼痛的患者的方法，该方法包括将有效量的所定义的苯并噻二唑衍生物以及有效量的COX－2抑制剂施用于患者。

Description

用于治疗疼痛的苯并噻二唑类化合物和COX-2抑制剂的组合
本发明涉及COX-2抑制剂，特别涉及COX-2抑制剂与肌肉松弛药的组合应用以及含有该组合的组合物。
因此，本发明提供了用于治疗疼痛的药物组合物，所述的药物组合物包含用于同时、依次或分别应用的下式I的苯并噻二唑衍生物与COX-2抑制剂的组合：
其中每个R1、R2和R3独立地为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、羟基或C1-C7烷硫基。
本发明还提供了COX-2抑制剂在制备用于与如上所定义的式I的苯并噻二唑衍生物组合来治疗疼痛的药物中的用途。
或者，本发明提供了如上所定义的式I的苯并噻二唑衍生物在制备用于与COX-2抑制剂组合来治疗疼痛的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗受累于疼痛的患者的方法，该方法包括将有效量的如上所定义的式I的苯并噻二唑衍生物以及有效量的COX-2抑制剂施用于患者。
另一方面，本发明还提供了：
(i)包装盒，该包装盒包含如上所定义的式I苯并噻二唑衍生物以及与COX-2抑制剂组合来治疗疼痛的使用说明，或者
(ii)包装盒，该包装盒包含COX-2抑制剂以及与如上所定义的式I苯并噻二唑衍生物组合来治疗疼痛的使用说明。
通常根据本发明可治疗疼痛，包括伤害性疼痛和炎性痛。特别地，本发明的组合治疗可用于治疗肌肉骨骼痛、尤其是腰痛(lower back pain)。
在本说明书中，术语“治疗”指预防性或防止性的治疗以及治愈或疾病缓和治疗，包括对有受累于疼痛的危险的患者和已经受累于疼痛的患者的治疗。
式中卤素优选表示溴或氯。
式I化合物是可互变异构的化合物，其互变异构体的使用也包括在本
发明的范围内。
优选的式I化合物包括：
7-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；
7-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；
5，7-二甲基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；
5，7-二氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
5，6-二甲基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3，-苯并噻二唑；
7-羟基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
5，6-二氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
6，7-二氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑；
5-溴-7-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
7-溴-5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；
4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；
4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑；
4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑；
5-乙基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；和
5-溴4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑。
用于本发明的最优选的式I化合物为5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑，或者也称为5-氯-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺、DS-103-282、松得乐和Ternelin。
制备式I化合物的方法在文献中有描述；例如在USP 3,843,668中有描述。
本发明的药物组合物和治疗方法中所用的COX-2抑制剂主要是如下的COX-2抑制剂：其COX-2抑制作用的IC50低于约2μM且COX-1抑制作用的IC50高于约5μM，例如当用由Brideau等人在Inflamm.Res.45：68-74(1996)中所描述的测定法测定时。优选COX-2抑制剂对COX-2的抑制作用比对COX-1的抑制作用的选择系数至少为10、更优选至少为40。
因此，例如，适用于本发明的COX-2抑制剂包括下述化合物或其衍生物、可药用盐或任意的水合物：罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或例如如下所定义的式V的5-烷基-2-芳氧基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂。
用于本发明的另外类别的COX-2抑制剂包括在美国专利US 6,136,804(Merck)中所描述的那些。
特别优选式V的COX-2抑制剂用于本发明。
因此在优选的实施方案中，用于本发明的COX-2抑制剂包括式V化合物：
Figure A20038010081800061
其中，R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；以及
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
在本发明的上文和其它部分中，术语“苯并噻二唑衍生物”和“COX-2抑制剂”在恰当时包括其可药用盐和酯。
特别优选的式V化合物为具有下述取代基定义的化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢；以及R5为氯、氟或甲基；其可药用盐以及其可药用酯。
特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢；以及R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物：其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；以及R5为氯、氟或甲基；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
另一实施方案为具有下述取代基定义的所述化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟；以及R5为氯或氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟；以及R5为氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物：其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢；以及R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物：
(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；以及R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯；
(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；以及R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯；
(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；以及R5为氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯；以及
(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；以及R5为甲基；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
最优选地，式V的COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其盐或酯。
式V化合物的可药用的前药酯是通过溶剂解或在生理条件下能转化为式V游离羧酸的酯衍生物。该酯例如是低级烷基酯(例如甲酯或乙酯)、羧基-低级烷基酯如羧甲基酯、硝基氧基(nitrooxy)-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。优选的前药为式Va化合物及其可药用盐：
Figure A20038010081800081
其中R和R1-R5具有上文式V化合物中所定义的含义。
式V和Va化合物以及它们的合成方法在公开的国际专利申请WO99/11605和WO 01/23346中有描述，其教导在此处被引入作为参考。
苯并噻二唑衍生物和COX-2抑制剂的药理学可接受的盐优选为与碱形成的盐，最好为源自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐如钾盐并尤其是钠盐，或者碱土金属盐且优选为钙盐或镁盐，还可以是与氨或有机胺形成的铵盐。
本发明的药物、即COX-2抑制剂和苯并噻二唑衍生物优选以药物制剂的形式使用，所述的药物制剂含有相关治疗有效量的每种活性成分(分别或组合)且任选联合或混合有适于施用的无机或有机、固态或液态的可药用载体。本发明的药物可存在于同一药物组合物中，但是它们优选存在于分开的药物组合物中。因此，活性成分可在同一时间(例如同时)或不同时间(例如依次)和经过彼此分开或重叠的不同时间段施用。
药物组合物可例如是用于肠内施用如口服、直肠、气溶胶吸入或经鼻施用的组合物、用于胃肠道外施用如静脉内或皮下施用的组合物或者用于透皮施用(例如被动或离子电渗)的组合物。
给药的具体模式和剂量可由主治医师酌情考虑患者的具体情形、尤其是年龄、体重、生活方式、活性水平和疾病状态而选择。
优选地，COX-2抑制剂和苯并噻二唑衍生物的药物组合物均可用于口服或胃肠道外(尤其是口服)施用。静脉内和口服施用且首先和首要是口服施用被认为是特别重要的。优选活性成分COX-2抑制剂为口服形式。
所施用的COX-2抑制剂的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况以及取决于施用模式。对约50至70kg的哺乳动物口服施用的单位剂量含有约5至1500mg、例如100至1000mg、优选200至800mg的活性成分。
单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单次剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约20％的活性成分。单次剂量单位形式如胶囊、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1500mg的活性成分。
单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单次剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约20％的活性成分。单次剂量单位形式如胶囊、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1500mg的活性成分。
类似地，所施用的苯并噻二唑衍生物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况以及取决于施用模式。通常，苯并噻二唑衍生物的每日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。适宜的单位剂型如糖衣丸、片剂或栓剂优选含有约10至约400mg的苯并噻二唑衍生物。口服施用的剂量单位优选含有10％至90％重量的苯并噻二唑衍生物。
用于肠内或胃肠道外施用的药物制剂例如是剂量单位形式的那些，例如糖衣丸、片剂、胶囊或安瓿。它们可以以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥法来制备。例如，用于口服施用的药物制剂可如下获得：将活性成分与固态载体混合且酌情将所得混合物制粒，将该混合物或颗粒制成片剂或糖衣丸芯，如果希望或者必须时可在加入适宜的辅料后将其制成片剂或糖衣丸芯。
其它可口服施用的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊剂和由明胶及增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊剂。干填充胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，所述的活性成分例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，其还可能加入稳定剂。
胃肠道外制剂尤其是在多种方式中均有效的可注射液体，所述的方式例如是静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下。该液体优选是临用前配制的等张水溶液或悬浮液，例如由仅含有活性成分或还含有可药用载体的冷冻干燥制剂来配制。药物制剂可以是灭菌的和/或含有辅料，所述的辅料例如是防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
适于透皮施用的制剂包括有效量的活性成分和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主皮肤。就特征而言，透皮装置为绷带剂形式，所述的绷带剂包括背衬和含有化合物及任选载体的储库，该绷带剂还可任选地包括控速屏障以将活性成分在较长时期内以控制和预定的速度传送至宿主皮肤上，并且该绑带剂还包括确保将装置保持在皮肤上的工具。
下述实施例用于解释本发明，而不应解释为对本发明的限制。
实施例
A.制剂实施例
实施例1
表1
  成分  200mg片剂每批次的量(kg)
  芯颗粒：药物物质5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸微晶纤维素，NF(PH 101) 50**12.85
  乳糖一水合物，NF交联羧甲基纤维素钠，NF聚维酮，USP二氧化钛，USP纯水***，USP颗粒外相：微晶纤维素，NF(PH102)交联羧甲基纤维素钠，NF二氧化钛，USP硬脂酸镁，NF   11.6514220.37513320.5
  包衣
  白色欧巴代黄色欧巴代红色欧巴代黑色欧巴代纯水***，USP   2.801****2.0****0.4****0.0504****29.758****
**药物物质的重量是参照基于测定值(因子分解)的干物质(100％)而定。重量差异用微晶纤维素的用量来调节。
***在加工过程中除去。
****包括50％过量用于在包衣过程中损失。
上述表1给出了一批约250，000片的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)-苯乙酸的速释薄膜包衣片的处方。为了制备该片剂，将二氧化钛分散在水中，之后加入聚维酮并混合20分钟，制备成聚维酮/二氧化钛悬浮液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合器(例如ColletteGral)中混合5分钟，形成药物混合物。将药物混合物在高剪切混合器中用聚维酮/二氧化钛悬浮液制粒。以3kg/min的速率将悬浮液泵入药物混合物中。在所有悬浮液加入后将所得混合物另外混合90秒。湿颗粒在流化床干燥器中干燥，进气口气温为50℃。残余水分目标为3.5％(容许范围为2.5-4.5％)。将干燥颗粒用研磨器(振荡器)和30目筛过筛。重复前述步骤进行第二次制粒。
将颗粒外相二氧化钛过60目手工筛。将干颗粒与颗粒外相微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壳混合器中混合300转，形成次末级混合物。将硬脂酸镁过60目手工筛，并与次末级混合物在双壳混合器中混合50转，形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片。
将包衣粉末(欧巴代)与纯水混合，制备得15％w/w的包衣悬浮液。在包衣锅中将片剂用该包衣悬浮液进行薄膜包衣，进气口气温为60℃至75℃。
表2给出了200mg的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内含物。
表2
  成分   理论量[mg]   功能
  芯：药物物质5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸微晶纤维素(PH 101)乳糖聚维酮二氧化钛交联羧甲基纤维素钠纯水*颗粒外相：微晶纤维素(PH 102)交联羧甲基纤维素钠二氧化钛硬脂酸镁芯重 20051.446.61684适量521282400 活性物质填充剂填充剂粘合剂着色剂崩解剂制粒液体填充剂崩解剂着色剂润滑剂
  包衣白色欧巴代(00F18296)黄色欧巴代(00F12951)红色欧巴代(00F15613)黑色欧巴代(00F17713)纯水* 7.46765.33121.06680.1344适量 着色剂着色剂着色剂着色剂包衣溶剂
  总重   414
*在加工过程中除去
另外，片剂制剂可含有约0.01至2％重量、更特别是约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
实施例2
表3中给出了可选择的处方，各栏分别为％w/w、mg/剂量以及kg/50,000片批次。
(a)表3可选择的制剂组合物
  ％w/w   成分   mg/剂量   kg/批次
65.042.156.6018.1223.562.150.5084.46   制粒药物物质5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)聚维酮K30，USP纯水，USP*混合微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)硬脂酸镁，NF(植物来源)薄膜包衣欧巴代，全白，00F18296 400.0013.2240.59适量144.9013.223.0715.2028 20.000.6612.029适量6.0660.5530.1280.296637
  14.031.51   欧巴代，全红，00F15613欧巴代，全黑，00F17713纯水，USP*   2.52540.2718适量   0.0492750.0053031.990218
  薄膜包衣片重   633.00
*终产物中不存在。用于制粒而加入的水的百分比基于药物和交联羧甲基纤维素钠的干重计。
该批次按照实施例1中的描述制粒。将颗粒干燥至残余水分(％LOD)为1.79％。配制工序与如上所述的研制批次的配制工序相同，除了另外用欧巴代在包衣锅中进行包衣的步骤。将包衣粉末(欧巴代)与纯水混合，制备得15％w/w的包衣悬浮液。在包衣锅中用包衣悬浮液将片剂薄膜包衣，进气口气温为60℃至75℃。基于脆碎度数据，使用18KN(16-20KN范围)的目标压力来压制该批次的剩余部分，获得可接受的脆碎度(少于0.5％)，崩解时间少于5分钟。在整个压制过程中推片力为约800N。这证明混合物是充分润滑的。225分钟后在冲头表面没有观察到粘冲。因此，使用高剪切制粒工序可获得较小尺寸而负荷有高药物含量(65％)的片剂，使用17×6.7mm卵形面工具得到具有可接受的硬度和脆碎度性质的片剂。
另外，片剂制剂可含有约0.01至2％重量、更特别是约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
实施例3
湿法制粒片剂组合物
  每片含量   成分
  25mg79.7mg79.7mg6mg8mg0.6mg   COX-2抑制剂微晶纤维素乳糖一水合物羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠氧化铁
 1mg   硬脂酸镁
通过改变总重和前三种成分的比例，可将片剂剂量强度调节为5至125mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例4
硬明胶胶囊组合物
  每粒胶囊的含量   成分
  25mg37mg37mg1mg1个胶囊   COX-2抑制剂微晶纤维素脱水乳糖硬脂酸镁硬明胶胶囊
通过改变总填充重量和前三种成分的比例，可将胶囊剂剂量强度调节为5至50mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例5
口服溶液
每5mL的含量            成分
50mg                   COX-2抑制剂
用聚氧乙烯400加至5mL
实施例6
静脉内输液
每200mL剂量的含量      成分
1mg                    COX-2抑制剂
0.2mg                  聚氧乙烯400
1.8mg                  氯化钠
加至200mL              纯水
实施例7
苯并噻二唑衍生物制剂
片剂组合物的实例包含40mg的5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑、70mg乳糖、5mg玉米淀粉、5mg滑石粉和0.1mg硬脂酸镁。
实施例8     患者的治疗
假定：
1)两种制剂：200mg Prexige加上300mg松得乐
            200mg Prexige加上600mg松得乐
2)b.i.d.给药
3)有限的剂量及维持
4)松得乐的有效剂量＝900-1200mg/天
Prexige的有效剂量＝400mg/天
5)样本量由统计学家评价
6)设置实验时间线以获得POC，但是可能不具有统计学差异
设计：双盲、安慰剂对照、平行、多中心
持续周期：4至6周，包括筛选
患者人群：
纳入标准-≥18周岁的男性或女性
        -可延伸至腿的腰痛(低于T6且高于臀沟)
        -持续疼痛长于3个月
        -7天中有5天出现疼痛
        -在最后7天中有4天的VAS评分≥40mm
        -有综合病史和包括神经系统专科检查在内的物理检查
排除标准-脊髓节段不稳定
        -神经学缺陷发展
        -所排除的药物：所有其它NSAID、阿片类、TCA、AED、
        除了用于治疗哮喘或皮肤病症的口服类固醇、类固醇注射剂
        -有其它可干扰腰痛评价的疼痛病症
        -以前用Prexige或松得乐治疗过的患者
        -对卡马西平、奥卡西平或lumiracoxib以及包括阿司匹林在
         内的其它非甾体抗炎药过敏的患者
        -有正在进行的致残赔偿请求或任何与神经根痛有关的诉讼
         的患者
变量：
主要效力变量-VAS
次要效力变量-响应速率、睡眠评价、SF-36、POMS、背部活动性和腰痛特定QOL的评价
建议的出诊方案：
第1次出诊(第14天至第1天)  筛选
第2次出诊(第1天)          随机取样、剂量递增方案和治疗
第3次出诊(第21天)         停药
第4次出诊(第28天)         最后出诊
可取消停药期而给予总计4周的治疗(1周剂量递增，3周维持)。剂量递增和维持剂量方案：
  天   AM剂量a   PM剂量a   总日剂量a
  1   0   200/300   200/300
  2   200/300   200/300   400/600
  3   200/300   200/300   400/600
  4   200/300   200/600   400/900
  5   200/300   200/600   400/900
  6   200/600   200/600   400/1200
  7-21   200/600   200/600   400/1200
  22-28   0   0   0
a以mg Prexige/mg松得乐表示

Claims (9)

1.用于治疗疼痛的药物组合物，该药物组合物包含用于同时、依次或分别应用的下式I的苯并噻二唑衍生物与COX-2抑制剂的组合：
其中每个R1、R2和R3独立地为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、羟基或C1-C7烷硫基。
2.COX-2抑制剂在制备用于与如权利要求1中所定义的式I的苯并噻二唑衍生物组合来治疗疼痛的药物中的用途。
3.如权利要求1中所定义的式I的苯并噻二唑衍生物在制备用于与COX-2抑制剂组合来治疗疼痛的药物中的用途。
4.治疗受累于疼痛的患者的方法，该方法包括将有效量的如上所定义的式I苯并噻二唑衍生物以及有效量的COX-2抑制剂施用于患者。
5.包装盒，该包装盒包含权利要求1所定义的式I苯并噻二唑衍生物以及与COX-2抑制剂组合来治疗疼痛的使用说明，或者
包装盒，该包装盒包含COX-2抑制剂以及与权利要求1所定义的式I苯并噻二唑衍生物组合来治疗疼痛的使用说明。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂选自罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂，或者其可药用盐或任意的水合物。
7.根据权利要求7中所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂为式V化合物或其可药用盐或酯：
其中，R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；以及
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
8.根据权利要求8中所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐或酯。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中苯并噻二唑衍生物为5-氯-4-(2-咪唑-2-基氨基)-2，1，3-苯并噻二唑。
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