CN1698753A - 可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂及其制备方法。乳剂组方中含有效剂量的大蒜素或大蒜油作为药物，并含有药用辅料，药∶油＝1∶1～1∶500。药用辅料包括注射用油、等渗调节剂、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂、抗氧剂；每100ml药液中含有：大蒜素或大蒜油0.01g～0.1g；注射用油0.1～5g；乳化剂适量；助乳化剂适量；等渗调节剂适量；pH调节剂适量；抗氧剂适量，其余为注射用水。本发明可用于抗菌和肿瘤的辅助治疗。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说，它是一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂组方及其制备方法
技术背景：
大蒜素是大蒜油中的有效成分之一，现已可人工合成，它具有多种药理活性，如抗菌、特别是对深部念珠菌的抗感染效果显著，其抑、杀真菌谱均较氟康唑要广[大扶康、大蒜素、大蒜油注射液对深部真菌的抑杀作用沈阳药科大学学报2000，17(3)：214～216]，是理想的预防性抗真菌药；它还可以增强人体抵抗力，刺激免疫细胞抗菌和抗病毒感染，增强自身免疫力；在抗癌作用方面，它可以抑制癌细胞新陈代谢、协同抗癌药物杀伤肿瘤细胞、阻止癌细胞产生及复制[大蒜素协同抗癌药对肿瘤细胞杀伤作用的研究 中国肿瘤临床2004，31(4)：193～196]，有助于排除肝脏内毒素、体内致癌物质及其它有害的化学物质，减少癌症发病率；此外，它还具有一定的抗氧化作用。目前，我国已批准五家企业生产大蒜素注射液，其标准也于2002年12月正式实行。临床上，将大蒜素注射液稀释在500～1000ml的5％～10％葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液中，缓慢静脉滴注，1次60～120mg，1日1次。主要用于治疗深部真菌和细菌感染，防治急慢性菌痢、肠炎，百日咳，肺部和消化道的真菌感染，白色念珠菌菌血症，隐球菌性脑膜炎和肺结核等症。
大蒜油是大蒜的主要有效成分。大量的药理实验证明，大蒜油具有较强的抗癌作用。使用大蒜油100mg/kg体重，腹腔局部注射，就能完全抑制U14，使其和S180癌细胞的有丝分裂，使大部分癌细胞在形态上发生核碎裂、核固缩，细胞质空泡化等肿瘤细胞的退行性变化。但大蒜油中主要成分的大蒜素稳定性较差，有文献记载，大蒜油中二烯丙基三硫的热稳定性，经100℃加热0.5h后，相对含量将下降19.45％[大蒜油中二烯丙基二硫与二烯丙基三硫的热稳定性实验研究中国中药杂志2001，26(7)：465～466]。有作者用大蒜素注射液(I)预防真菌性呼吸机相关肺炎，结果表明I可有效降低真菌性呼吸机相关肺炎的发生率，是理想的预防性抗真菌药(大蒜素注射液预防真菌性呼吸机相关肺炎的体会及意义中国急救医学2003，23(10)：717～718)；大蒜素还具有抗小鼠体内巨细胞病毒(MCMV)性肝炎作用(华中科技大学学报(医学版)2002，31(6)：680～681)。大蒜素具有抑制端粒酶活性的作用(蒜素对人胃腺癌SGC7901细胞株端粒酶活性和细胞凋亡的影响解放军医学杂志2003，28(5)：445～446)。最近的研究文献还有(大蒜素对肿瘤患者细胞免疫功能的影响 山东大学学报：医学版.2003，41(2).148-150；大蒜素治疗大鼠缺氧性肺动脉高压的研究 锦州医学院学报.2002，23(6).14-15；大蒜素清除氧自由基的实验研究 中日友好医院学报.2002，16(5).298-300；大蒜素治疗急性脑梗塞的临床观察 中国中医药大学学报：中医临床版.2003，10(2).-23-26；加用大蒜素注射液治疗肺结核空洞22例 中西医结合实用临床急救.1997，4(10).459-459；大蒜素对不稳定心绞痛血压影响的临床研究 北京中医药大学学报.1998，21(2).53-54；大蒜素注射液治疗细菌性慢性前列腺炎30例 广西中医药.2000，23(5).27-27；大蒜素诱导人肝癌BEL-7402细胞凋亡 解剖学报.2001，32(3).290-291，T016；大蒜素对恶性肿瘤患者红细胞免疫功能的影响 山东医科大学学报.2000，38(3).267-269)。
无论是大蒜素还是大蒜油，均存在着水中溶解性、稳定性差，刺激性大的问题。为解决上述问题，中国专利03111531.4公开的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法，采用羟丙基-β-环糊精包合大蒜素和大蒜油来提高大蒜素和大蒜油的水溶性和稳定性，以便更好地发挥大蒜素和大蒜油的治疗作用。但羟丙基-β-环糊精在用量较大时会产生溶血作用，对人体是很不利的。为降低大蒜素和大蒜油制剂的刺激性，中国专利200410013573.4公开的大蒜素脂肪乳及其制备工艺，其中用0.5％的大蒜素、10％的油、1％的乳化剂、1％的等张剂，pH2.5，制备出乳剂粒度为0.01um的脂肪乳剂。但我们通过数次试验，在同等条件下，均生产不出200410013573.4所列的乳剂技术指标；特别是其脂肪乳剂的高温灭菌工艺，还将会对大蒜素产生很大的破坏作用。此外，还有中国专利200410014731.8公开的、为解决大蒜素稳定性问题的复合溶媒的稀释后供静脉注射的大蒜素浓缩溶液，但上述专利申请在技术方案和效果方面都是与本发明完全不同的。
发明内容：
本发明的目的就是提高大蒜素和大蒜油制剂水溶性和稳定性、降低刺激性，提供一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂组方及其制备方法。它以中链油、维生素E、生育酚、油酸乙酯等作为油相，采用适当的处方和工艺，制备出小于250nm的可以过滤除菌的乳剂，从而大大提高了药物的稳定性。大蒜素或大蒜油乳剂是将有效剂量的大蒜素或大蒜油作为药物，并配以药用辅料，药用辅料包括注射用油、等渗调节剂、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂、抗氧剂；药物∶注射用油＝1∶1～1∶500。
可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂的组方如下：
100ml乳剂中含有：
大蒜素或大蒜油 0.01g～1g
注射用油 0.1～5g
乳化剂 适量
助乳化剂 适量
等渗调节剂 适量
pH调节剂 适量
抗氧剂 适量
其余为注射用水
所述的注射用油可以是辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)、辛葵酸甘油酯与植物油按1∶5～5∶1混合油，还可以是维生素E、生育酚、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等中的一种或几种混合物。
所述的乳化剂包括磷脂(蛋黄磷脂或大豆磷脂)(0.5％～5％)(w/v)、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)(0.1％～5％)(w/v)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(0.1％～5％)(w/v)、泊洛沙姆(0.05％～5％)(w/v)中的一种或几种混合物。
乳化剂中可以根据需要加入助乳化剂，如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA)、胆酸、去氧胆酸中的一种或几种混合物。
所述的等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种混合物。
所述的pH调节剂可以是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种。
所述的抗氧剂可以是惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，如维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
所制成乳剂的粒径范围为10nm～1000nm，平均粒度小于250nm。
可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂的制备方法如下：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，控制注射用油的温度20-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀。
2、在配制罐中制备水相：将水和甘油(等渗调节剂)在20～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。
3、在20～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。
4、调节pH值到3～9。
5、过均质仪：第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，用0.3um或小于0.3um的微孔滤膜进行过滤除菌，封装，即得本品。
经抗小鼠S180作用、小鼠扭体刺激性试验、稳定性试验结果表明本发明的制剂优于现市售制剂。溶血性试验试验结果表明，本发明无溶血现象和凝集反应出现，这说明本发明的处方解决了原注射液的溶血问题，也从根本上解决了大蒜素和大蒜油的水溶解性差、稳定性差、刺激性大和其制剂的溶血性问题。
具体实施方式：
实施例1：
组方：大蒜素0.1g，蛋黄磷脂0.5g，注射用中链油(辛葵酸甘油酯)0.1g，硫辛酸0.05g、葡萄糖5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将中链油加热至90℃，加入蛋黄磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至30℃，加入药物、硫辛酸，强烈搅拌5min；
2、在配制罐中制备水相：将葡萄糖加入注射用水中，在50□下搅拌5min，使之完全溶解(必要时用活性炭除热原)；
3、在30℃时，将油相加入水相，强烈搅拌10min，形成初乳；
4、加入盐酸溶液，调节pH值至3；
5、过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为187nm。
实施例2：
组方：大蒜素0.01g，TPGS 0.5g，泊洛沙姆0.05g，注射用维生素E0.1g，葡萄糖5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将维生素E加热至60℃，加入TPGS，强烈搅拌至溶解，降温至20℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和葡萄糖加入注射用水中，在40℃下搅拌溶解(必要时用活性炭除热原)；
3、在20℃时，将水相加入油相，强烈搅拌5min，形成初乳；
4、加入盐酸溶液，调节pH值至4；
5、过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为136nm。
实施例3：
组方：大蒜素0.6g，大豆磷脂5g，TPGS 0.5g，辛葵酸甘油酯0.5g，大豆油2.5g、甘油2.2g，盐酸(氢氧化钠)适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将辛葵酸甘油酯、大豆油加热至60℃，加入大豆磷脂、TPGS，强烈搅拌至溶解，降温至40℃，加入药物，强烈搅拌1min；
2、在配制罐中制备水相：将甘油加入注射用水中，在40℃下搅拌溶解(必要时用活性炭除热原)；
3、在40℃时，将水相加入油相，强烈搅拌5min，形成初乳；
4、加入盐酸(氢氧化钠)溶液，调节pH值至7；
5、过微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。30mg/5ml；60mg/10ml。粒径范围为5nm～900nm，平均粒径为221nm。
实施例4：
组方：大蒜素0.1g，大豆磷脂2g，泊洛沙姆0.5g，辛葵酸甘油酯1g，红花油1g、油酸0.01g，生育酚0.1g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将辛葵酸甘油酯、红花油加热至45℃，加入药物、油酸、生育酚，强烈搅拌5min；
2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在50℃下搅拌15min，使之完全混溶；
3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌12min，形成初乳；
4、加入氢氧化钠溶液，调节pH值至9；
5、过微射流仪，第一步调节匀化压力至7000psi，第二步再调节至15000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。粒径范围是5nm～700nm，平均粒径为198nm。
实施例5：
组方：大蒜素0.01g，大豆磷脂2g，TPGS 1g，泊洛沙姆0.5g，辛葵酸甘油酯4g，大豆油1g、亚油酸0.1g，硫辛酸0.1g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将辛葵酸甘油酯、大豆油加热至55℃，加入药物、亚油酸、硫辛酸、大豆磷脂、TPGS，强烈搅拌10min；
2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在65℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌10min，形成初乳；
4、加入氢氧化钠溶液，调节pH值至7；
5、过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。粒径范围为10nm～1000nm，平均粒径为238nm。
实施例6：
组方：大蒜素0.2g，生育酚0.2g，TPGS 1g，泊洛沙姆0.1g，木糖醇5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将豆油加热至60℃，加入生育酚、TPGS，搅拌至溶解，降温至20℃，加入药物，搅拌5min；
2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆、木糖醇加入注射用水中，在50℃下搅拌10min，使之完全溶解；
3、在20℃时，将水相加入油相，强烈搅拌10min，形成初乳；
4、加入盐酸溶液，调节pH值至5.5；
5、过微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至16000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。粒径范围为5nm～500nm，平均粒径为78nm。
实施例7：
组方：大蒜素1g，油酸乙酯2g，TPGS 1g，大豆磷脂0.5g，泊洛沙姆0.1g，油酸0.01g，生育酚0.1g，甘油2.2g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：
1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将油酸乙酯加热至60℃，加入TPGS、大豆磷脂、油酸、生育酚，强烈搅拌溶解，加入药物，搅拌5min；
2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在60℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌15min，形成初乳；
4、加入磷酸钠溶液，调节pH值至7；
5、过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。30mg/3ml；60mg/6ml，100mg/10ml。粒径范围为10nm～900nm，平均粒径为215nm。
实施例8：
组方：大蒜油0.1g，蛋黄磷脂0.5g，注射用中链油(辛葵酸甘油酯)0.1g，硫辛酸0.05g、葡萄糖5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例1相同，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为173nm。
实施例9：
组方：大蒜油0.01g，TPGS 0.5g，泊洛沙姆0.05g，注射用维生素E 0.1g，葡萄糖5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例2相同，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为143nm。
实施例10：
组方：大蒜油0.6g，大豆磷脂5g，TPGS 1g，辛葵酸甘油酯0.5g，大豆油2.5g、甘油2.2g，盐酸(氢氧化钠)适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例3相同，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为216nm。
实施例11：
组方：大蒜油0.1g，大豆磷脂2g，泊洛沙姆0.5g，辛葵酸甘油酯1g，红花油1g、油酸0.01g，生育酚0.1g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例4相同，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为188nm。
实施例12：
组方：大蒜油0.01g，大豆磷脂2g，TPGS 1g，泊洛沙姆0.5g，辛葵酸甘油酯4g，大豆油1g、亚油酸0.1g，硫辛酸0.1g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例5相同，封口即得本品。粒径范围为5nm～700nm，平均粒径为211nm。
实施例13：
组方：大蒜油0.2g，生育酚0.2g，TPGS 1g，泊洛沙姆0.1g，木糖醇5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例6相同，封口即得本品。粒径范围为5nm～400nm，平均粒径为86nm。
实施例14：
组方：大蒜油1g，油酸乙酯2g，TPGS 1g，大豆磷脂0.5g，泊洛沙姆0.1g，油酸0.01g，生育酚0.1g，甘油2.2g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
工艺：与实施例7相同，封口即得本品。粒径范围为10nm～700nm，平均粒径为202nm。
实施例15：
本发明与现有注射剂对比的抗小鼠S180作用试验：
以小鼠S180为动物模型，观察大蒜素注射乳剂对其抑制作用。
试验样品：由实施例1、6、10所得制剂和现有大蒜素注射剂。
给药途径：静脉注射，连续7天。剂量：25mg/kg。结果见表1，可见，本发明抗小鼠S180作用优于现有注射剂。
表1、抗小鼠S180作用试验结果
| 制剂 | 实施例1 | 实施例6 | 实施例10 | 现有注射剂 |
| 抑瘤率％ | 38.6 | 41.2 | 40.3 | 29.5 |
实施例16：
本发明与现有注射剂对比的刺激性小鼠扭体试验：
试验动物：昆明小鼠，每组10只，雌雄各半。
试验样品：由实施例1、3、10所得制剂和现有大蒜素注射剂，制剂浓度均用5％葡萄糖稀释成1mg/ml。
剂量及给药途径：小鼠腹腔注射，制剂0.5ml/只
试验结果：观察0.5小时内，小鼠扭体次数，结果见表2，可见，本发明制剂的刺激性远低于现有注射剂。
表2、刺激性小鼠扭体试验结果
| 制剂 | 实施例1 | 实施例3 | 实施例10 | 现有注射剂 |
| 扭体次数 | 0～6 | 0～5 | 0～7 | 3～11 |
实施例16：
本发明与现有注射剂对比的稳定性试验
试验样品：由实施例1、3、10所得制剂和现有大蒜素注射剂，
40℃加速试验一个月，HPLC检查试验前后药物含量变化，结果见表3，可见，本发明制剂的稳定性远高于现有注射剂。
表3、稳定性试验结果
| 制剂 | 实施例1 | 实施例3 | 实施例10 | 现有注射剂 |
| 含量下降％ | 2.2 | 1.6 | 1.3 | 20.5 |
| 实施例16： | ||||
本发明的溶血试验
现有注射液中加有吐温80等表面活性剂进行增溶，存在溶血问题。
试验条件：
室温：22℃，相对湿度：55％。
试验样品：由实施例1、2、3、4、5、6、7所得制剂和现有注射剂，制剂浓度均用5％葡萄糖稀释成0.1mg/ml。
试验方法与结果：
家兔耳缘静脉采血，以竹签搅拌去纤维蛋白后，用生理盐水洗涤后离心(2000rpm)，除掉上清液，再以生理盐水反复洗涤数次(均离心弃上清)直至上清液无红色，然后按体积比用生理盐水配成2％红细胞混悬液备用。取试管7支，按表4所示，各试管分别加入不同体积的药液和相同体积的红细胞混悬液，其中第6号试管不加药，为5％葡萄糖注射液(或10％葡萄糖注射液)空白对照，第号7试管加蒸馏水作完全溶血对照(阳性对照试管)。各试管轻轻摇匀后，置37℃水浴中温孵4小时，观察0.25小时至4.0小时内各试管是否有溶血及红细胞聚集现象，按表5标准判断[1]。结果见表6。
表4.体外溶血试验加样表
| 加样体积(ml) | 试管号 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 2％红细胞混悬液 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 5％葡萄糖注射液 | 2.0 | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.4 | 2.5 | 0 |
| 蒸馏水 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5 |
| 供试品溶液 | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 | 0 | 0 |
表5.溶血结果判断
| 程度 | 标识 | 现象 |
| 无溶血 | - | 红细胞全部下沉，上层液无色透明。 |
| 部分溶血 | + | 溶液澄明红色或棕红色，管底有少量红细胞。 |
| 全溶血 | + | 溶液澄明红色，管底无细胞残留。 |
| 凝集 | 红细胞聚集成块，摇匀后不分散。 |
表6.体外溶血试验结果
| 时间(小时) | 试管号 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 0.25 | + | + | + | + | - | - | + |
| 0.5 | + | + | + | + | - | - | + |
| 0.75 | + | + | + | + | - | - | + |
| 1.0 | + | + | + | + | - | - | + |
| 2.0 | + | + | + | + | - | - | + |
| 3.0 | + | + | + | + | - | - | + |
| 4.0 | + | + | + | + | - | - | + |
由表6可知，5％葡萄糖注射液组各试管在0.25～4.0小时内均无溶血现象，也无凝集反应；1、2、3、4号试管和蒸馏水组在各时间点完全溶血，产生红色透明溶液；5号试管中在0.25～4.0小时内均无溶血现象，也无凝集反应。
可见，基于实施例1～实施例14制成的本发明，在各试管中均无溶血现象，也无凝集反应，这说明本发明的处方解决了原注射液的溶血问题，也说明，采用本发明的处方、工艺所制备的制剂解决了大蒜素和大蒜油水溶解性差、稳定性差、刺激性大和其制剂的溶血性问题。
实施例17：
本发明试验的详细组分由下列条件给出，当然，亦可采用其他类似的试验条件。
粒度测定仪：本实验中应用PSS.NICOMPTM 380作为测定粒径的仪器、微射流仪(Microfluidic公司，美国)和均质机等。
HPLC分析：
色谱柱：spherisorb ODS柱(200mm×4.6mm)。
流动相：乙腈-水-四氢呋喃(10∶25∶1)；检测波长：240nm，流速1ml/min。
Claims (8)
1、可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：将有效剂量的大蒜素或大蒜油作为药物，并配以药用辅料制备成乳剂，其中药物∶注射用油＝1∶1～1∶500。
2、根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：药用辅料包括注射用油、等渗调节剂、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂、抗氧剂。
3、根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：100ml乳剂中含有：
大蒜素或大蒜油 0.01g～1g
注射用油 0.1～5g
乳化剂 适量
助乳化剂 适量
等渗调节剂 适量
pH调节剂 适量
抗氧剂 适量
其余为注射用水。
4、根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：所述的注射用油可以是辛葵酸甘油酯、辛葵酸甘油酯与植物油按1∶5～5∶1混合油，还可以是维生素E、生育酚、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯中的一种或几种混合物。
5、根据权利要求2所述的一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：所述的乳化剂可以是磷脂、HS15、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆中的一种或几种混合物；乳化剂中可以根据需要加入助乳化剂、油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA)、胆酸、去氧胆酸中的一种或几种混合物；所述的等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种混合物；所述的pH调节剂可以是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种；所述的抗氧剂可以是惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，如维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
6、根据权利要求5所述的一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂，0.5％～5％w/v、HS15为聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate，0.1％～5％w/v、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯TPGS0.1％～5％w/v、泊洛沙姆0.05％～5％w/v中的一种或几种混合物。
7、根据权利要求1或2或3所述的一种可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂，其特征在于：所制成乳剂的粒径范围为10nm～1000nm，平均粒度小于250nm。
8、一种如权利要求1所述的可过滤除菌的大蒜素和大蒜油乳剂的制备方法，其特征在于：
(1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，控制注射用油的温度20-90℃，加入乳化剂或加在水相中，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀；
(2)在配制罐中制备水相：将水和甘油或等渗调节剂在20～90℃下搅拌5min，使之完全混溶；
(3)在20～80℃时，将油相加入水相或水相加入油相，强烈搅拌混匀，形成初乳；
(4)调节pH值到3～9；
(5)过均质仪：第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，或用微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，用0.3um或小于0.3um的微孔滤膜进行过滤除菌。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100506962C (zh) * | 2005-12-09 | 2009-07-01 | 郭涛 | 大蒜油的精制方法及其乳剂和固体脂质纳米粒的制备工艺 |
| CN101112360B (zh) * | 2006-07-28 | 2010-09-29 | 谢开智 | 大蒜素脂肪乳注射液及其制备工艺 |
| CN103800913A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 沈阳药科大学 | 可消除tpgs起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用 |
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2005
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